JPH07258083A - 近視予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】近視予防・治療剤の提供。 【構成】一般式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ₁は水素また
は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂はプロトンを
放出し得る基を示す〕で表される化合物またはその塩を
含有してなる近視予防・治療剤。 【効果】本発明の近視予防・治療剤は、家兎毛様体筋お
よびヒト毛様体筋に対し、弛緩作用を示すのみならず、
さらに従来の近視予防・治療剤では効果がほとんどない
近視患者に対しても優れた近視予防・治療効果を示し、
また、散瞳作用（副作用）もないので、安全な近視予防
・治療剤として有利に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、近視の予防・治療剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近視は、遠方から来る平行光線が眼底に
ある網膜の手前で像を結ぶものであり、近いところはよ
く見えるが、遠くはボンヤリして見えにくいといった症
状が起こる。

【０００３】しかしながら、一般的に近視といっても、
それには次の２種類のものがある。まず、軸性近視とい
われるものがある。これは、水晶体の屈折力は正常であ
るのに、眼底までの奥行き（眼軸）が長すぎるために起
こるもので、これには強度の近視が多い。この軸性近視
は、普通幼児の時から始まり、次第に眼軸が延びてき
て、眼底に異常が起こってくる。すなわち、網膜や脈絡
膜が萎縮したり、色素が異常に増減したり、硝子体が濁
ったり、また、網膜が出血して、ついには剥離して失明
するに至ることさえある。

【０００４】次に、屈折性近視といわれるものがある。
これは、眼軸が正常にもかかわらず、角膜の湾曲が異常
であったり、読書、ＶＤＴ（ブイディーティー）作業な
どの眼に近い仕事（近業）により後天的に水晶体の厚み
が増し、角膜や水晶体の屈折力が強すぎるために起こ
る。また、偽近視（仮性近視）といわれるものがある
が、これは、毛様体筋の緊張が、亢進し未だ固定しない
状態をいい、調節麻痺剤点眼前には、屈折性近視状態と
同様、水晶体が厚くなった状態であるが、調節麻痺剤点
眼後は屈折値（屈折度）が遠視側に１Ｄ（ジオプトリ
ー）以上変化する状態のものである。

【０００５】しかし、これら２種の近視、すなわち軸性
近視および屈折性近視を明確に区別することはできず、
一般にこれら２種の近視が混在しているといわれてい
る。そして、現在のところ、近視の原因は未だ不明であ
るが、近業を続けることが近視発生の原因の一つである
ことは周知の事実である。すなわち、近業時には水晶体
を厚く調節する必要があるため、毛様体筋が緊張（収
縮）する。この状態が長く続くと、毛様体筋は元の状態
に戻らなくなり、毛様体筋に基質的変化が表れて屈折性
近視が起き、さらには眼球後部膜が脆弱化し、眼軸が延
びて軸性近視が発生するのではないかといわれている。

【０００６】そこで、毛様体筋の緊張状態を改善するこ
とにより、近視を治すことが可能であるといわれてい
る。そのため、毛様体筋の緊張を改善する方法として、
トロピカミド等の薬物（例えばミドリンＭ（登録商
標））の局所投与（点眼）が試みられているが、その効
果はヒトによって異なり、十分であるとはいえない。こ
の他、理学療法として低周波、超音波治療、望遠訓練な
どが行われているが、いずれも満足な効果は得られな
い。

【０００７】本発明の近視予防・治療剤の有効成分であ
る化合物は、例えば特開昭６１−１０５８７号公報に、
ＳＲＳ−Ａ生成抑制作用およびＳＲＳ−Ａに対する拮抗
作用を併有し、またＩｇＥ関与アレルギーによるヒスタ
ミン遊離を抑制する薬物であり、強力な抗アレルギー作
用、抗炎症作用を有することが記載されている。しか
し、これらの化合物が、優れた毛様体筋の弛緩作用を有
することは全く記載されていず、本願発明者等が初めて
見出したのである。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】上述のように、これま
でのところ、近視予防・治療方法および近視予防・治療
剤には未だ満足すべきものがないのが現状である。従っ
て、優れた近視予防・治療方法および近視予防・治療剤
の開発が、患者および医師の双方から強く望まれてい
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、このよう
な現状に鑑みて、優れた近視予防・治療効果を有する薬
物を求めて種々の化合物を探索した。その結果、本発明
者等は、本発明の化合物が、意外にも、従来用いられて
きたトロピカミドを有効成分とする薬物とは異なった、
水晶体の調節を司る毛様体筋を弛緩させる作用を示し、
この作用により近視状態の屈折度を正視状態に戻すこと
によって近視に対する優れた予防・治療効果を発揮する
ことを初めて見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、（１）一般式

【化４】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ₁は水素また
は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂はプロトンを
放出し得る基を示す〕で表される化合物またはその塩を
含有してなる近視予防・治療剤、（２）Ａ環がハロゲン
原子，ニトロ基，アルキル基，アルコキシ基，または
６，７，８，９位の隣接する２個の炭素原子とベンゼン
環を形成するブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−）で置換されていてもよい第１項記載の近視予防
・治療剤、（３）プロトンを放出し得る基がカルボキシ
ル基またはテトラゾリル基である第１項記載の近視予防
・治療剤、（４）化合物が一般式

【化５】 〔式中、Ｒはアルキル基を、Ｒ₁は水素または保護され
ていてもよいアミノ基を、Ｒ₂はプロトンを放出し得る
基を示す〕で表される第１項記載の近視予防・治療剤、
（５）アルキル基が炭素数１ないし６のアルキル基であ
る第４項記載の近視予防・治療剤、（６）アルキル基が
イソプロピル基である第４項記載の近視予防・治療剤、
（７）Ｒ₁がアミノ基である第１または４項記載の近視
予防・治療剤、（８）Ｒ₂がカルボキシル基である第１
または４項記載の近視予防・治療剤、（９）化合物が式

【化６】 で表される第１項記載の近視予防・治療剤、（１０）眼
局所投与用である第１項記載の近視予防・治療剤、（１
１）点眼剤である第１０項記載の近視予防・治療剤、
（１２）水性点眼剤である第１１項記載の近視予防・治
療剤、（１３）溶解補助剤をさらに含有してなる第１２
項記載の近視予防・治療剤、および（１４）溶解補助剤
がポリビニルピロリドンである第１３項記載の近視予防
・治療剤に関する。

【００１１】一般式〔Ｉ〕中、Ａ環における置換基とし
ては、例えばハロゲン原子，ニトロ基，アルキル基，ア
ルコキシ基，または６，７，８，９位の隣接する２個の
炭素原子とベンゼン環を形成するブタジエニレン基（−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。ここにおい
て、ハロゲン原子としては、例えば塩素，臭素，フッ素
等が挙げられる。アルキル基としては、好ましくは炭素
数１ないし６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基であ
る。該アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げら
れる。アルキル基は、好ましくは炭素数１ないし３の直
鎖もしくは分枝状のアルキル基である。アルコキシ基と
しては、好ましくは炭素数１ないし４のアルコキシ基で
ある。該アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシなどが挙げられる。Ａ環における置換基は、１また
は２以上、同一または異なってＡ環の任意の位置に置換
していてよい。

【００１２】一般式〔Ｉ〕，〔II〕中、Ｒ₁で表される
保護されていてもよいアミノ基における保護基として
は、例えば(1)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ
素等）、(b)炭素数１ないし７のアルカノイル基（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，イソプロピオニ
ル，ｎ−ブチリル，イソブチリル，ｎ−バレリル，イソ
バレリル，ピバロイル，ｎ−ヘキサノイル等）及び(c)
ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい炭素数２ないし７のアルカノイル基（例、ア
セチル，プロピオニル，イソプロピオニル，ｎ−ブチリ
ル，イソブチリル，ｎ−バレリル，イソバレリル，ピバ
ロイル，ｎ−ヘキサノイル等）、(2)上記(a)、(b)及び
(c)等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
もよい炭素数７ないし１１のアリールカルボニル基
（例、ベンゾイル，ｐ−トルオイル，１−ナフトイル，
２−ナフトイル等）、(3)上記(a)、(b)及び(c)等から選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数
２ないし７のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル，ｎ−プロポキシカルボ
ニル，イソプロポキシカルボニル，tert-ブトキシカル
ボニル等）、(4)上記(a)、(b)及び(c)等から選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数７ないし
１１のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカ
ルボニル等）、(5)上記(a)、(b)及び(c)等から選ばれる
１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数８ない
し１３のアラルキルカルボニル基（例、ベンジルカルボ
ニル，フェネチルカルボニル等）、(6)上記(a)、(b)及
び(c)等から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよい炭素数８ないし１３のアラルキルオキシカルボ
ニル基（例、ベンジルオキシカルボニル，フェネチルオ
キシカルボニル等）、(7)上記(a)、(b)及び(c)等から選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフタロ
イル基、(8)上記(a)、(b)及び(c)等から選ばれる１ない
し３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし１０
のアリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル，ト
シル等）、(9)上記(a)、(b)及び(c)等から選ばれる１な
いし３個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし６
のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，ｎ−プロピルスルホニル等）、(10)上記
(a)、(b)、(c)及びアミノ基等から選ばれる１ないし３
個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし６のアル
キル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロ
ピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブ
チル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル等）、(11)上記
(a)、(b)及び(c)等から選ばれる１ないし３個の置換基
を有していてもよい炭素数７ないし１９のアラルキル基
（例、ベンジル，フェネチル，ベンズヒドリル，トリチ
ル等）等が挙げられる。

【００１３】アミノ基における保護基は、上記のうち好
ましくは(a)ハロゲン原子、(b)炭素数１ないし７のアル
カノイル基及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３
個の置換基をそれぞれ有していてもよい、炭素数２ない
し７のアルカノイル基、炭素数７ないし１１のアリール
カルボニル基、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニ
ル基、炭素数７ないし１１のアリールオキシカルボニル
基、炭素数８ないし１３のアラルキルカルボニル基、炭
素数８ないし１３のアラルキルオキシカルボニル基等で
ある。

【００１４】一般式〔Ｉ〕，〔II〕中、Ｒ₂で表される
プロトンを放出し得る基は、具体的には例えばカルボキ
シル基，テトラゾリル基，トリフルオロメタンスルホニ
ルアミノ基（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃），ホスホノ基，スルホ
基などの容易にＨ⁺を放出してアニオン化しうる基が挙
げられ、これらの基は適当な置換基で置換されていても
よいアルキル基（例、メチル，ｎ−ブチル等の炭素数１
ないし４のアルキル基等）または置換されていてもよい
アシル基（例、ハロゲン原子等で置換されていてもよい
アセチル，プロピオニル等の炭素数２ないし４のアルカ
ノイル基、ハロゲン原子，アミノ等で置換されていても
よいベンゾイル基等）などで保護されていてもよく、生
物学的すなわち生理条件下（例えば生体内酵素等による
酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応など）
に、または化学的にプロトンを放出し得る基またはそれ
に変じ得る基であればいずれでもよい。プロトンを放出
し得る基は、好ましくはカルボキシル基，テトラゾリル
基等である。

【００１５】一般式〔II〕において、Ｒで表されるアル
キル基は、好ましくは炭素数１ないし６の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基である。該アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒは、さらに好ましくは
炭素数１ないし３の直鎖もしくは分枝状のアルキル基で
ある。Ｒは、特に好ましくはイソプロピル基である。

【００１６】一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、好まし
くは一般式〔II〕で表される化合物、特に好ましくは式
〔III〕で表される化合物である。

【００１７】一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、例えば
一般式

【化７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
と活性メチレン化合物またはアセチレンカルボン酸誘導
体とを反応させたのち、加水分解することによって製造
される。活性メチレン化合物としては、例えばアセト酢
酸メチル、アセト酢酸エチル、シアン酢酸メチル、シア
ン酢酸エチル、シアノアセトアミド、マロンニトリル、
オキザロ酢酸エチルエステル、マロン酸ジエチルエステ
ル、マロン酸ジメチルエステル、ベンゾイル酢酸エチ
ル、メチル ３−オキソ−ｎ−カプロエート等が挙げら
れる。これらの活性メチレン化合物の使用量は、通常原
料化合物〔IV〕またはその塩１モルに対し、実用上１〜
１０倍モル程度である。アセチレンカルボン酸誘導体と
しては、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステル，ア
セチレンジカルボン酸ジエチルエステル，プロピオール
酸メチル，プロピオール酸エチル等が挙げられる。プロ
ピオール酸エステルを用いる場合には、中間に生ずるア
ミノアクリレート誘導体を単離することもできるが、単
離せずにそのまま閉環反応を行うことができる。これら
のアセチレンカルボン酸誘導体の使用量は、通常原料化
合物〔IV〕またはその塩１モルに対し、実用上１〜１０
倍モル程度である。

【００１８】反応は一般に塩基の存在が望ましく、用い
られる塩基としては有機アミン類が、例えばｎ−ブチル
アミン，ベンジルアミン，アニリンなどの第一級アミ
ン、ジエチルアミン，ジプロピルアミン，ジブチルアミ
ン，ピペリジン，ピロリジン，モルホリンなどの第二級
アミン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−
ウンデセンやトリエチルアミンのような第三級アミンや
イミダゾール，２−メチルイミダゾールのような異項環
塩基が挙げられる。これらの有機塩基の使用量は、通常
原料化合物〔IV〕またはその塩１モルに対し、触媒量〜
５倍モル程度である。反応は一般に有機溶媒中で行うの
が好ましく、この溶媒としては、例えばメタノール，エ
タノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール
類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド等が挙げられる。反応温度、反応時間な
ど、その他の反応条件に特に制限はないが、室温〜用い
た溶媒の沸点付近で約１時間〜２４時間反応させるのが
一般的である。本製造過程において、所望により活性メ
チレン化合物であるシアノアセトアミドのアミノ基の保
護化反応を行ってもよい。該保護化反応は、本技術分野
における慣用の方法に従って行うことができる。加水分
解の条件としては、通常の酸性加水分解法が用いられ
る。例えば硫酸，塩酸，リン酸等を過剰に用い、その酸
のみで、あるいは有機溶媒例えば、ギ酸，酢酸等の有機
酸類、あるいは、メタノール，エタノール，プロパノー
ル，ブタノール等のアルコール類と共に、通常５０〜１
５０℃付近で加熱することにより行われる。反応時間は
化合物により異なるが、通常１時間〜数日間程度であ
る。

【００１９】化合物〔Ｉ〕は、薬理学的に許容される塩
として用いることもできる。このような塩としては、例
えば無機塩基，有機塩基などの塩基との塩、無機酸，有
機酸，塩基性または酸性アミノ酸などの酸付加塩が挙げ
られる。無機塩基としては、例えばナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属；ならびにアルミニウム、アンモニ
ウムなどが挙げられる。有機塩基としては、例えばエタ
ノールアミンなどの第一級アミン、ジエチルアミン，ジ
エタノールアミン，ジシクロヘキシルアミン，Ｎ，Ｎ'-
ジベンジルエチレンジアミンなどの第二級アミン、トリ
メチルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリ
ン，トリエタノールアミンなどの第三級アミンなどが挙
げられる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。塩基性
アミノ酸としては、例えばアルギニン、リジン、オルニ
チンなどが挙げられる。酸性アミノ酸としては、例えば
アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。化合
物〔Ｉ〕の塩は、例えば特開昭６１−１０５８７号公
報、特開昭６１−１０５８８号公報、特開昭５４−４８
７９８号公報、特開昭５４−８８２９８号公報等に記載
の方法またはこれに準じた方法により製造することがで
きる。

【００２０】化合物〔Ｉ〕またはその塩は、後述する試
験例より明らかなように、優れた毛様体筋の弛緩作用を
有するので、近視予防・治療剤として用いることができ
る。

【００２１】本発明の近視予防・治療剤は、毒性も低
く、哺乳動物（例、ヒト，ウサギ，イヌ，ネコ，ウシ，
ウマ，サル等）に対し、経口的もしくは非経口的に、安
全に投与することができる。

【００２２】本発明の近視予防・治療剤は、例えば化合
物〔Ｉ〕またはその塩と医薬として許容される担体とを
混合することにより製造することができる。医薬として
許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有
機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤におい
て、賦形剤，滑沢剤，結合剤，崩壊剤等が、液状製剤に
おいて、溶剤，溶解補助剤，懸濁化剤，増粘剤，等張化
剤，緩衝剤，無痛化剤等が適宜配合される。また、必要
に応じて、保存剤，キレート剤、抗酸化剤，着色剤，甘
味剤，着香剤，芳香剤等の製剤添加物を常法に従って用
いてもよい。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質
無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤の好適な例として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結
合剤の好適な例としては、例えば白糖、マンニトール、
マルチトール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、ト
ラガントガム、結晶セルロース、デキストリン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウ
ム、キチン、キトサン等が挙げられる。崩壊剤の好適な
例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、キチン、キトサン等が挙げられる。

【００２３】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、アルコール類（例、エタノール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、グリセリン等）、油脂類（例、オ
リーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、ヒマシ油、
トウモロコシ油等）等が挙げられる。溶解補助剤の好適
な例としては、例えばポリビニルピロリドン、シクロデ
キストリン、カフェイン、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤の好適な例として
は、例えばステアリルトリエタノールアミン，ラウリル
硫酸ナトリウム，ラウリルアミノプロピオン酸，レシチ
ン，モノステアリン酸グリセリン，ポリソルベート８０
等の界面活性剤、例えばポリビニルアルコール，ポリビ
ニルピロリドン，カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム，メチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，
ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセル
ロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，アラビ
アゴム，ゼラチン，アルブミン等の親水性高分子などが
挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば卵黄レ
シチン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガントガム、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナ
トリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン等が挙げら
れる。等張化剤の好適な例としては、例えばソルビトー
ル，グリセリン，ポリエチレングリコール，プロピレン
グリコール，グルコース，塩化ナトリウム等が挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸緩衝剤，
ホウ酸緩衝剤，クエン酸緩衝剤，酒石酸緩衝剤，酢酸緩
衝剤等が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例
えばベンジルアルコール等が挙げられる。

【００２４】保存剤の好適な例としては、例えばパラオ
キシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
またはその塩、パラクロルメタキシノール、クロルクレ
ゾール、チメロサール等が挙げられる。キレート剤の好
適な例としては、例えばエデト酸ナトリウム，クエン酸
ナトリウム，縮合リン酸ナトリウム等が挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸、α−トコフェロール、システイン等が挙げられ
る。着色剤の好適な例としては、例えばタール色素、カ
ンゾウエキス、リボフラビン、酸化亜鉛等が挙げられ
る。甘味剤の好適な例としては、例えばブドウ糖、ショ
糖、果糖、蜂蜜、サッカリン、甘草等が挙げられる。着
香剤の好適な例としては、例えばバニリン、メントー
ル、ローズ油等が挙げられる。芳香剤の好適な例として
は、例えばウイキョウ油、ボルネオール、メントール等
が挙げられる。上記した以外にも、医薬として許容され
る担体としては、例えば寒天、カゼイン、コラーゲン等
が挙げられる。

【００２５】さらに、製剤に他の近視予防・治療薬（例
えばメチル硫酸ネオスチグミン，トロピカミド等または
これらを有効成分として含有する薬剤等）、他の薬効を
有する成分等を適宜添加して用いてもよい。

【００２６】本発明の近視予防・治療剤を水性液剤の形
態で用いる場合のｐＨは、化合物〔Ｉ〕またはその塩の
安定性を考慮すると、４ないし９であることが好まし
い。

【００２７】経口投与用の製剤としては、例えば散剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤や乳剤、シロッ
プ剤、懸濁剤等の液状製剤が挙げられる。例えば錠剤
は、化合物〔Ｉ〕またはその塩に前記した賦形剤、崩壊
剤、結合剤または滑沢剤などを適宜添加して、圧縮成形
することにより製造される。この際、所望により、圧縮
成形に続いて、前記した甘味剤，着香剤，芳香剤等をさ
らに添加してもよいし、腸溶性あるいは持続性を目的と
して自体公知の方法によりコーティングを行ってもよ
い。コーティングの際に使用するコーティング剤として
は、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、エチルセルロース等が用いられる。懸濁剤は、例え
ば化合物〔Ｉ〕またはその塩を前記した溶剤中に懸濁さ
せることにより製造することができる。この際、所望に
より、前記した懸濁化剤等を適宜用いてもよい。

【００２８】非経口投与用の製剤としては、例えば注射
剤、眼局所投与用の製剤などが挙げられる。注射剤は、
皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤などを含むも
のである。注射剤は、水性もしくは非水性注射剤のいず
れでもよく、また、溶液であっても懸濁液であってもよ
い。眼局所投与用の製剤としては、例えば点眼剤、眼軟
膏剤、ゲル剤などが挙げられるが、特に好ましくは点眼
剤である。点眼剤は、水性もしくは非水性点眼剤のいず
れでもよく、また、溶液であっても懸濁液であってもよ
い。本発明の近視予防・治療剤は、眼局所投与用の製剤
として用いることが好ましく、さらに点眼剤、とりわけ
水性点眼剤として用いることが好ましい。

【００２９】注射剤は、例えば化合物〔Ｉ〕またはその
塩を、前記した保存剤，等張化剤等とともに注射用水に
溶解させることにより水性注射剤として、あるいはプロ
ピレングリコール，オリーブ油，ゴマ油，綿実油等に溶
解あるいは懸濁させることにより油性注射剤として製造
することができる。

【００３０】水性点眼剤は、例えば精製水を加熱し、保
存剤を溶解した後、溶解補助剤を加え、次いで化合物
〔Ｉ〕またはその塩を加えて完全に溶解させることによ
り製造することができる。この際、必要により緩衝剤、
等張化剤、キレート剤、増粘剤などを用いてもよい。溶
解補助剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、シクロ
デキストリン、カフェイン等であり、特に好ましくはポ
リビニルピロリドンである。ポリビニルピロリドンを使
用した場合、化合物〔Ｉ〕またはその塩の溶解性が著し
く改善され、しかも化合物〔Ｉ〕またはその塩の安定性
が特に増大する。（特開昭６２−１２３１１６号公報
（特公平４−７８６１４号公報）参照）例えばポリビニ
ルピロリドンは、平均分子量が約２５０００ないし約１
２００００、好ましくは約４００００のものが使用され
る。また、ポリビニルピロリドンの添加量は、通常０．
２ないし２０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．５ないし１
５（Ｗ／Ｖ）％、特に好ましくは１ないし１０（Ｗ／
Ｖ）％である。

【００３１】緩衝剤は、特に好ましくはホウ酸緩衝剤で
ある。緩衝剤としてホウ酸緩衝剤を使用する場合、他の
緩衝剤、例えばリン酸緩衝剤を使用する場合に比し、低
刺激性の液剤を得ることができる。この際、ホウ酸の添
加量は０．２ないし４（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．５
ないし２（Ｗ／Ｖ）％である。

【００３２】水性懸濁点眼剤は、上記の水性点眼剤に用
いられる添加剤の他に、さらに前記した懸濁化剤を適宜
選択して用いることにより製造することができる。上記
した水性点眼剤および水性懸濁点眼剤のｐＨは、好まし
くは４ないし９、特に好ましくは５ないし８である。

【００３３】非水性点眼剤は、化合物〔Ｉ〕またはその
塩をアルコール類（例、エタノール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、プロピレングリコール、グリセリ
ン等）等の水溶性溶剤や油脂類（例、オリーブ油、ゴマ
油、ラッカセイ油、綿実油、ヒマシ油、トウモロコシ油
等）等の油性溶剤に溶解あるいは懸濁させることにより
製造することができる。

【００３４】眼軟膏剤は、例えばワセリン、プラスチベ
ース、流動パラフィン等を基剤として適宜選択して用い
ることにより製造することができる。

【００３５】眼科用ゲル剤は、例えばカルボキシビニル
ポリマー，エチレン無水マレイン酸ポリマー，ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマ
ー，ゲランゴム等を基剤として適宜選択して用いること
により製造することができる。

【００３６】本発明の近視予防・治療剤の投与量は、投
与ルート，症状，患者の年齢，体重などによっても異な
るが、通常化合物〔Ｉ〕またはその塩の投与量として、
成人１人あたり、０．０１ないし５００ｍｇ／日程度が
用いられる。本発明の近視予防・治療剤は、例えば成人
の近視患者１人に対し、１眼につき、有効成分である化
合物〔Ｉ〕またはその塩を０．０５ないし２（Ｗ／Ｖ）
％、好ましくは０．１ないし１（Ｗ／Ｖ）％程度含有す
る水性点眼剤として、症状に応じて１回量１ないし数滴
を１日１ないし数回、好ましくは２ないし５回程度投与
することが望ましい。

【００３７】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳
細に説明し、試験例により本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。

【００３８】

【実施例】

実施例１ 水性点眼剤 （配合処方） 化合物〔III〕 ５ｇ ホウ酸 １６ｇ ホウ砂 １０ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量４００００） ２０ｇ カフェイン ２ｇ ポリエチレングリコール（平均分子量４０００） ５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１４ｇ 滅菌精製水を加えて全量で １０００ｍｌ （ｐＨ６．０）

【００３９】（調製法）滅菌精製水８００ｍｌを加熱
し、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピルを溶解した後、さらにホウ酸、ホウ砂、ポリビニ
ルピロリドン（平均分子量４００００）、カフェイン、
ポリエチレングリコールおよび化合物〔III〕を順次加
えて溶解した。冷後これに滅菌精製水を加えて全量で１
０００ｍｌとし、０．２２μｍメンブランフィルターで
滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、水性点眼剤を製
造した。

【００４０】実施例２ 水性点眼剤 （配合処方） 化合物〔III〕 ２．５ｇ ホウ酸 １６ｇ ホウ砂 ７ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量４０００） ２０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１４ｇ 滅菌精製水を加えて全量で １０００ｍｌ （ｐＨ７．５）

【００４１】（調製法）滅菌精製水８００ｍｌを加熱
し、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピルを加温して溶かし、室温まで冷却した。この液
に、ホウ酸、ホウ砂およびポリビニルピロリドンを加え
て溶かし、さらにこの液に化合物〔III〕を順次加えて
溶解した。これに滅菌精製水を加えて全量で１０００ｍ
ｌとし、０．２２μｍメンブランフィルターで滅菌濾過
した後、所定の容器に充填し、水性点眼剤を製造した。

【００４２】実施例３ 水性懸濁点眼剤 （配合処方） 化合物〔III〕 １０ｇ リン酸二水素ナトリウム ５０ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ ポリソルベート８０ ２０ｇ クロロブタノール ３ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水を加えて全量で １０００ｍｌ （ｐＨ５．０）

【００４３】（調製法）滅菌精製水８００ｍｌを加温
し、クロロブタノールを溶解後、さらにリン酸二水素ナ
トリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０を順次
加えて溶解し、室温まで冷却した。得られた液を水酸化
ナトリウムでｐＨ５．０に調整後、これに滅菌精製水を
加えて全量で１０００ｍｌとし、０．２２μｍのメンブ
ランフィルターで濾過滅菌した。これに予め滅菌した化
合物〔III〕を均一に分散させることにより、水性懸濁
点眼剤を製造した。

【００４４】実施例４ 油性点眼剤 （配合処方） 化合物〔III〕 ２０ｇ 綿実油を加えて全量で １０００ｍｌ

【００４５】（調製法）予め滅菌した綿実油に化合物
〔III〕を加え、油性点眼剤を製造した。

【００４６】実施例５ 眼軟膏剤 （配合処方） 化合物〔III〕 １０ｇ 流動パラフィン １００ｇ 白色ワセリンを加えて全量で １０００ｇ

【００４７】（調製法）流動パラフィン、白色ワセリン
を予め加熱滅菌した。次いで、化合物〔III〕を流動パ
ラフィンと十分研和後、白色ワセリンと十分に練り合わ
せて、眼軟膏剤を製造した。

【００４８】実施例６ ゲル剤 （配合処方） 化合物〔III〕 ５ｇ カルボキシビニルポリマー １０ｇ フェネチルアルコール ５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水を加えて全量で １０００ｇ （ｐＨ７．０）

【００４９】（調製法）滅菌精製水８００ｍｌにフェネ
チルアルコールを溶解後、０．２２μｍのメンブランフ
ィルターで濾過滅菌した。この液に予め滅菌した化合物
〔III〕を懸濁後、激しく攪拌しながら滅菌したカルボ
キシビニルポリマーを加え溶解した。得られた液を水酸
化ナトリウムでｐＨ７．０に調整後、滅菌精製水を加え
て全量で１０００ｇとし、ゲル剤を製造した。

【００５０】実施例７ 錠剤 （配合処方） 化合物〔III〕 １０ｍｇ ラクトース ３５ｍｇ コーンスターチ １５０ｍｇ 微結晶セルロース ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ

【００５１】（調製法）化合物〔III〕、ラクトース、
コーンスターチ、２／３量の微結晶セルロースおよび１
／２量のステアリン酸マグネシウムを混和した後、顆粒
化した。得られた顆粒に残りの微結晶セルロースおよび
ステアリン酸マグネシウムを加え、加圧成形し、錠剤を
製造した。

【００５２】実施例８ カプセル剤 （配合処方） 化合物〔III〕 １０ｍｇ ラクトース ９０ｍｇ 微結晶セルロース ７０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ

【００５３】（調製法）化合物〔III〕、ラクトース、
微結晶セルロースおよび１／２量のステアリン酸マグネ
シウムを混和した後、顆粒化した。得られた顆粒に残り
のステアリン酸マグネシウムを加えて、全体をゼラチン
カプセルに封入し、カプセル剤を製造した。

【００５４】実施例９ 注射剤 （配合処方） 化合物〔III〕 １０ｍｇ イノシトール １００ｍｇ ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ

【００５５】（調製法）化合物〔III〕、イノシトール
およびベンジルアルコールを全量２ｍｌになるように、
注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入した。全工程は
無菌状態で行った。

【００５６】試験例１ 有色家兎毛様体筋を用いたカルバコール収縮に対する化
合物〔III〕の拮抗作用 有色家兎毛様体筋を用いたカルバコール収縮に対する化
合物〔III〕の拮抗作用について検討した。 （実験材料）実験動物として、体重約２ｋｇの雄性有色
家兎（ダッチ種）を用いた。供試薬物として、毛様体筋
収縮作用を有するカルバコール（３×１０^-7Ｍ〜３×１
０^-3Ｍ）、化合物〔III〕（１０^-6Ｍ〜１０^-3Ｍ）およ
びムスカリン受容体拮抗作用を有するトロピカミド（１
０^-7Ｍ〜３×１０^-5Ｍ）〔ミドリンＭ（登録商標：参天
製薬株式会社製の散瞳および調節麻痺剤）の有効成分〕
を用いた。（ ）内は最終薬物濃度を示す（以下同
様）。本試験例中、カルバコールおよびトロピカミド
は、クレブス−リンゲル（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）
液溶液（ｐＨ７．６）として、化合物〔III〕は、リン
酸緩衝液（ｐＨ７．６）溶液として用いた。

【００５７】（実験方法） 標本作製：有色家兎の眼球を摘出後、眼球後部を切り取
り、眼球前部を２分の１に分割した。その１つから硝子
体、水晶体を取り去り、虹彩を切り離した。次いで、毛
様体筋を強膜より丁寧に剥がし取り、幅１ｍｍ，長さ１
０ｍｍの筋標本を作製した。 測定方法：上記によって作製した組織を、９５％Ｏ₂−
５％ＣＯ₂を通じ３７℃に保温したクレブス−リンゲル
液を満たした１０ｍｌの浴槽内に懸垂した。薬物に対す
る反応は、約３０ｍｇの静止張力下に等尺性に記録し
た。化合物〔III〕（３×１０^-5Ｍまたは１０^-4Ｍ）お
よびトロピカミド（１０^-6Ｍ）を５分間前処置後のカル
バコールの速やかな収縮に対する各供試薬物の抑制作用
と、カルバコール（３×１０^-5Ｍ）の速やかな収縮に続
いて起こる持続性収縮に対する化合物〔III〕（１０^-6
Ｍ〜１０^-3Ｍ）およびトロピカミド（１０^-7Ｍ〜３×１
０^-5Ｍ）の弛緩作用についての測定結果をそれぞれ図１
および図２に示す。

【００５８】（結果） （１）家兎毛様体筋は、１０^-6Ｍ〜１０^-4Ｍのカルバコ
ールにより、濃度依存的な収縮反応を示した（図１参
照）。 （２）トロピカミド（１０^-6Ｍ）は、カルバコールの用
量反応曲線を高濃度側に平行移動させた。すなわち、ト
ロピカミドは競合的拮抗薬である（図１参照）。化合物
〔III〕は、カルバコールによる最大収縮を、３×１０
^-5Ｍの濃度で約２５％、１０^-4Ｍの濃度では約７０％抑
制した。すなわち、化合物〔III〕は、カルバコールに
よる最大収縮を強く抑制したことより、非競合的拮抗薬
であると考えられる（図１参照）。 （３）トロピカミドは、３×１０^-7Ｍ以上の濃度で、カ
ルバコール（３×１０^-5Ｍ）による持続性収縮を濃度依
存的に弛緩させたが、静止張力以下には弛緩させなかっ
た（持続性最大収縮から静止張力までの弛緩を１００％
とした）（図２参照）。化合物〔III〕は、３×１０^-6
Ｍ以上の濃度で、カルバコール（３×１０^-5Ｍ）による
持続性収縮を濃度依存的に弛緩させた。さらに、化合物
〔III〕は静止張力以下に弛緩させた（１１６％）（図
２参照）。

【００５９】以上の結果より、化合物〔III〕は家兎毛
様体筋に対し弛緩作用を示すことが明らかとなった。ミ
ドリンＭの有効成分であるトロピカミドは、早い収縮を
抑制し、それに引き続いて起こる持続性収縮に対して弛
緩作用を示した。化合物〔III〕も同様の作用を示し
た。トロピカミドは、毛様体筋の神経性の収縮物質であ
るアセチルコリンと同様の作用を示すカルバコールと神
経終末部の受容体で競合的に拮抗作用を示すが、化合物
〔III〕は、神経終末部のコリン受容体と競合的には拮
抗せず、他の機序により毛様体筋に直接働き弛緩作用を
示した可能性が考えられる。従って、化合物〔III〕
は、アセチルコリンだけでなく、毛様体筋を収縮させる
他の神経伝達物質の毛様体筋の収縮を弛緩させることも
考えられる。このように近視の原因がアセチルコリン以
外の収縮にあるとすれば、化合物〔III〕は新しい近視
予防・治療薬としての開発が期待される。

【００６０】試験例２ ミドリンＭおよびミオピンを投与しても視力の回復しな
かった近視患者に対する本発明の近視予防・治療剤の効
果 ミドリンＭおよびミオピン（登録商標：メチル硫酸ネオ
スチグミンを有効成分とする参天製薬株式会社製の調節
機能改善剤）を投与しても視力の回復しなかった近視患
者５名に、実施例２で得られた水性点眼剤（以下、本剤
と略称することもある）を投与して、本発明の近視予防
・治療剤の効果を検討した。

【００６１】まず、視力が低下したことを訴えて来院し
た、表１に示すような年齢９ないし２８才の患者（Ａな
いしＥ）５名について、裸眼視力（右、左）、自動計測
屈折値（右、左）〔オートレフラクトメーターを使用、
単位：Ｄ（ジオプトリー）〕を測定した。その結果を表
１に示す。また、眼軸長および角膜曲率半径について
は、５名とも正常範囲内であった。

【００６２】患者ＡないしＥの両眼に、ミオピンを１回
１滴、１日３ないし４回、およびミドリンＭを就寝前に
１滴、３か月間点眼投与した。患者ＡないしＥについ
て、初回来院時から３か月後の来院時に、裸眼視力
（右、左）、自動計測屈折値（右、左）を測定した結果
を表１に示す。表１から明らかなように、５名とも、裸
眼視力および自動計測屈折値は初回測定値と殆んど変わ
らず、近視予防・治療効果は認められなかった。

【００６３】そこで次に、患者ＡないしＥの両眼に、ミ
オピンに代えて本剤を１回１滴、１日３ないし４回、お
よびミドリンＭを就寝前に１滴、３か月間点眼投与し
た。患者ＡないしＥについて、３か月後の来院時（初回
来院時から６か月後の来院時）に、裸眼視力（右、
左）、自動計測屈折値（右、左）を測定した結果を表１
に示す。表１から明らかなように、５名とも、裸眼視力
は１．０以上に回復し、また自動計測屈折値も明らかに
改善していた。

【００６４】

【表１】

【００６５】以上の試験結果より、本剤は、ミドリンＭ
と併用すると、従来の近視予防・治療剤であるミオピン
とミドリンＭの併用では効果がない近視患者に対して、
近視予防・治療効果を示した。従って、本剤の近視予防
・治療剤としての有用性が示された。

【００６６】試験例３ 近視患者に対する本発明の近視予防・治療剤の効果 実施例２で得られた水性点眼剤（本剤）を近視患者５名
に投与して、本発明の近視予防・治療剤の効果を検討し
た。まず、視力が低下したことを訴えて来院した、表２
に示すような年齢９ないし２８才の患者（ＦないしＪ）
５名について、裸眼視力（右、左）、自動計測屈折値
（右、左）〔オートレフラクトメーターを使用、単位：
Ｄ（ジオプトリー）〕を測定した結果を表２に示す。ま
た、眼軸長および角膜曲率半径については、５名とも正
常範囲内であった。

【００６７】患者ＦないしＪの両眼に、本剤を１回１
滴、１日３ないし４回、３か月間点眼投与した。患者Ｆ
ないしＪについて、３か月後の来院時に、裸眼視力
（右、左）、自動計測屈折値（右、左）を測定した結果
を表２に示す。表２から明らかなように、５名とも、裸
眼視力は１．０以上に回復し、また自動計測屈折値も明
らかに改善していた。

【００６８】

【表２】

【００６９】本発明の試験例に用いた患者は、上述のご
とく眼軸長が正常範囲内であり、また角膜曲率半径にも
変化がなかったことより、毛様体筋の緊張（収縮）が原
因と考えられる屈折性近視患者であると考えられた。従
って、本試験例における本剤の近視予防・治療効果は、
毛様体筋に作用し毛様体筋の収縮を弛緩させたことによ
ると考えられた。以上のことより、本剤は優れた近視予
防・治療効果を示し、近視予防・治療剤として有用であ
ることが判った。

【００７０】試験例４ カルバコール点眼によるサル急性屈折性近視に対する化
合物〔III〕の効果について検討した。 （実験材料）実験動物として、体重約３Ｋｇの雄性カニ
クイザル２頭を用いた。供試薬物として、毛様体筋を収
縮し、水晶体の屈折度を変化させて近視を引き起こすカ
ルバコール、瞳孔散大筋に作用し散瞳させるα受容体刺
激作用を持つフェニレフリン〔ネオシネジンコーワ５％
点眼液（登録商標：興和株式会社製の散瞳剤）の有効成
分〕および試験薬剤である化合物〔III〕を用いた。本
試験例中、カルバコールは、クレブス−リンゲル液溶液
（ｐＨ７．６）として、化合物〔III〕は、リン酸緩衝
液（ｐＨ７．６）溶液として用いた。 （実験方法）０．７５％カルバコールを両眼に３０分間
隔で点眼し、経時的に屈折度を測定した。測定はカルバ
コール点眼前およびカルバコール１回目点眼３０分後よ
り１５分間隔で行い、瞳孔径が約１ｍｍ以下となるまで
続けた。カルバコール点眼９０分前より５分間隔で、片
眼に試験薬剤である化合物〔III〕を、反対眼には生理
食塩液をそれぞれ４回点眼した。また、屈折度測定のた
めの散瞳維持を目的に、カルバコール点眼１２０分前よ
り５分間隔で、５％フェニレフリンを両眼に６回点眼し
た。いずれの薬物も点眼量はすべて２０μｌとした。以
下にプロトコールを示す。

【化８】 （結果）生理食塩液点眼眼では、カルバコール２回点眼
１５分後より１５Ｄの近視化が認めれたのに対し、１％
化合物〔III〕点眼眼では屈折度の変化はなかった。生
理食塩液点眼眼では、カルバコール３回点眼でさらに近
視化が認めれたが、化合物〔III〕点眼眼では、近視化
がほぼ完全に抑制された。（図３参照）

【００７１】試験例５ 式

【化９】 で表される７−イソプロピル−３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−１−アザキサントン（特開昭５４−４
８７９８号）を用い、試験例１と同様にして、該化合物
のカルバコール収縮に対する弛緩作用について検討した
ところ、該化合物は、３×１０^-6Ｍ以上の濃度でカルバ
コール（３×１０^-5Ｍ）による持続的収縮を濃度依存的
に弛緩させた。したがって、本化合物の近視予防・治療
剤としての有用性が示された。本試験例中、カルバコー
ルは、生理食塩液溶液として用いた。

【００７２】

【発明の効果】本発明の近視予防・治療剤は、家兎毛様
体筋およびヒト毛様体筋に対し、弛緩作用を示すのみな
らず、さらに従来の近視予防・治療剤ではほとんど効果
がない近視患者に対しても優れた近視予防・治療効果を
示し、また、散瞳作用（副作用）もないので、安全な近
視予防・治療剤として有利に用いることができる。本発
明の近視予防・治療剤は、近視の前兆である調節緊張け
いれん等にも適用することができる。

【００７３】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物〔III〕あるいはトロピカミド前処置後
のカルバコールの用量反応曲線（カルバコール単独の最
大収縮を１００％とした時の割合）を示すグラフであ
る。横軸はカルバコール濃度（Ｍ）の常用対数（ｌｏｇ
Ｍ）を、縦軸は収縮率（％）を示す。図中、○は、カル
バコール単独の用量反応曲線（ｎ＝８）を、▲は、化合
物〔III〕（３×１０^-5Ｍ）を５分間前処置後のカルバ
コールの用量反応曲線（ｎ＝７）を、△は、化合物〔II
I〕（１０^-4Ｍ）を５分間前処置後のカルバコールの用
量反応曲線（ｎ＝７）を、□は、トロピカミド（１０^-6
Ｍ）を５分間前処置後のカルバコールの用量反応曲線
（ｎ＝６）をそれぞれ表す。

【図２】カルバコール（３×１０^-5Ｍ）の持続性収縮に
対する化合物〔III〕およびトロピカミドの弛緩作用
（持続性最大収縮から静止張力までの弛緩を１００％と
した）を示すグラフである。横軸は薬物濃度（Ｍ）の常
用対数（ｌｏｇＭ）を、縦軸は弛緩率（％）を示す。図
中、△は、化合物〔III〕（ｎ＝７）を、□は、トロピ
カミド（ｎ＝７）をそれぞれ表す。

【図３】カルバコール点眼後の屈折度の変化を示したグ
ラフである。横軸は時間（分）を示し、カルバコール１
回目点眼直前を０分とした。縦軸は屈折度の初期値（カ
ルバコールの点眼直前の値）からの変化（Ｄ）を示す。
図中、△および▲はそれぞれ生理食塩液点眼眼または化
合物〔III〕点眼眼の屈折度の変化を表し、矢印はカル
バコールの点眼時を表す。各値は２頭の屈折度の変化の
平均および標準誤差を示す。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ₁は水素また
   は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂はプロトンを
   放出し得る基を示す〕で表される化合物またはその塩を
   含有してなる近視予防・治療剤。
2. 【請求項２】Ａ環がハロゲン原子，ニトロ基，アルキル
   基，アルコキシ基，または６，７，８，９位の隣接する
   ２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジエニレン
   基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）で置換されていても
   よい請求項１記載の近視予防・治療剤。
3. 【請求項３】プロトンを放出し得る基がカルボキシル基
   またはテトラゾリル基である請求項１記載の近視予防・
   治療剤。
4. 【請求項４】化合物が一般式 【化２】 〔式中、Ｒはアルキル基を、Ｒ₁は水素または保護され
   ていてもよいアミノ基を、Ｒ₂はプロトンを放出し得る
   基を示す〕で表される請求項１記載の近視予防・治療
   剤。
5. 【請求項５】アルキル基が炭素数１ないし６のアルキル
   基である請求項４記載の近視予防・治療剤。
6. 【請求項６】アルキル基がイソプロピル基である請求項
   ４記載の近視予防・治療剤。
7. 【請求項７】Ｒ₁がアミノ基である請求項１または４記
   載の近視予防・治療剤。
8. 【請求項８】Ｒ₂がカルボキシル基である請求項１また
   は４記載の近視予防・治療剤。
9. 【請求項９】化合物が式 【化３】 で表される請求項１記載の近視予防・治療剤。
10. 【請求項１０】眼局所投与用である請求項１記載の近視
    予防・治療剤。
11. 【請求項１１】点眼剤である請求項１０記載の近視予防
    ・治療剤。
12. 【請求項１２】水性点眼剤である請求項１１記載の近視
    予防・治療剤。
13. 【請求項１３】溶解補助剤をさらに含有してなる請求項
    １２記載の近視予防・治療剤。
14. 【請求項１４】溶解補助剤がポリビニルピロリドンであ
    る請求項１３記載の近視予防・治療剤。