JPH07258216A

JPH07258216A - ４−ハロキノリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH07258216A
Application number: JP5726094A
Authority: JP
Inventors: Yuuki Takuma; 勇樹詫摩; Takeshi Tanaka; 健田中
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1994-03-28
Publication date: 1995-10-09

Abstract

(57)【要約】【目的】医薬および農薬の中間体として有用な４−ハ
ロキノリン誘導体の工業的製造方法を提供する。【構成】下記一般式（Ｉ）【化１】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアル
コキシ基、またはアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子
を表す。）で表される２，４−ジハロキノリン誘導体を
還元することにより、下記一般式（II）【化２】（上記式中で，Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸはすでに定義したとお
りである。）で表される４−ハロキノリン誘導体を製造
する。【効果】入手が容易な原料を用い、高温反応を回避す
ることにより、４−ハロキノリン誘導体を簡便かつ高収
率で製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬及び農薬中間体と
して有用な４−ハロキノリン誘導体の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】４−ハロキノリン誘導体の製造方法とし
ては、例えば４−クロロキノリン誘導体の合成法とし
て、アニリン誘導体とアセチレンジカルボン酸エステル
より得られるエナミンを加熱環化しさらに脱炭酸させた
後、オキシ塩化リンで４−クロロキノリン誘導体とする
方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６８，１２４４
（１９４６））が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、アセチ
レンジカルボン酸エステルが工業原料として入手困難な
こと、環化及び脱炭酸の反応条件として２５０℃の高温
が必要とされることから、工業的製法としては不適当で
あった。

【０００４】

【問題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため、容易に入手できる原料を用い、高温反応
を回避した４−ハロキノリン誘導体の工業的製造法を提
供することを目的に鋭意検討した結果、２，４−ジハロ
キノリン誘導体を還元して選択的に２位を脱ハロゲン化
することにより４−ハロキノリン誘導体が簡便かつ高収
率で得られることを見いだし、本発明を完成した。即
ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化１３】

【０００６】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基、Ｃ
₁〜Ｃ₈のアルコキシ基、またはアリール基を表し、Ｘは
ハロゲン原子を表す。）で表される２，４−ジハロキノ
リン誘導体を還元することを特徴とする下記一般式（I
I）

【０００７】

【化１４】

【０００８】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは既に定
義したとおりである。）で表される４−ハロキノリン誘
導体の製造方法に存する。以下、本発明について詳細に
説明する。本発明では、下記一般式（Ｉ）

【０００９】

【化１５】

【００１０】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基、Ｃ
₁〜Ｃ₈のアルコキシ基、またはアリール基を表し、Ｘは
ハロゲン原子を表す。）で表される２，４−ジハロキノ
リン誘導体を塩基存在下、接触還元することにより下記
一般式（II）

【００１１】

【化１６】

【００１２】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは既に定
義したとおりである。）で表される４−ハロキノリン誘
導体を製造する。上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立
して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₈のアルコキシ基、またはアリール基を表し、Ｘ
はハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としてはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネオペン
チル基、tert-ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、
オクチル基等が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₈のアルコキシ基と
してはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキ
シ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペン
チルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基等が挙げら
れる。アリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフ
チル基等が挙げられる。

【００１３】この反応において、接触還元に用いられる
触媒としては、ラネーＮｉ、ラネーＣｏ等のラネー触媒
や、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ等の貴金属触媒が挙げられる
が、その中でも収率、コストの点からラネーＮｉが好ま
しい。用いられるラネーＮｉの量としてはキノリン誘導
体１重量部に対し０.０１〜１.０重量部、好ましくは
０.１〜０.７重量部である。

【００１４】接触還元に用いられる塩基としては、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基や、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基等が挙
げられるが、その中でも収率、コストの点から水酸化カ
リウムが好ましい。用いられる塩基の量としてはキノリ
ン誘導体に対し０.３〜３.０ｍｏｌ％、好ましくは０.
８〜１.３ｍｏｌ％である。

【００１５】水素圧力は０.１〜２０気圧、好ましくは
１〜１０気圧の範囲が、また反応温度は０〜１５０℃、
好ましくは２０〜１００℃の範囲が、反応速度や反応選
択率の点から選ばれる。得られた一般式（II）で表され
る化合物である４−ハロキノリン誘導体は、蒸留、クロ
マトグラフィー等によって反応液から容易に単離、生成
することができる。

【００１６】また、一般式（Ｉ）で表される化合物であ
る２，４−ジハロキノリン誘導体の由来は特に限定され
るものではないが、例えば、以下の工業的に有利な方法
によって容易に製造することができる。つまり、下記一
般式（III）

【００１７】

【化１７】

【００１８】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵は既に定義したと
おりである。）で表されるキノロン誘導体を各種ハロゲ
ン化剤でハロゲン化することにより、一般式（Ｉ）で表
される化合物である２，４−ジハロキノリン誘導体を製
造することができる。このハロゲン化反応で用いられる
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、塩化チオニ
ル、ホスゲン、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、臭化リ
ン、三臭化リン、ヨウ素等が挙げられる。この中でもオ
キシ塩化リンが好ましい。

【００１９】さらに、キノロン誘導体の由来についても
特に限定するものではないが、例えば、下記一般式（I
V）

【００２０】

【化１８】

【００２１】（上記式中で、Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₈のアルコキ
シ基を表し、Ｒ¹は既に定義したとおりである。）で表
されるマロン酸誘導体と、下記一般式（Ｖ）

【００２２】

【化１９】

【００２３】（上記式中で、Ｒ²〜Ｒ⁵は既に定義したと
おりである。）で表されるアニリン誘導体を加熱条件下
で縮合させて下記一般式（VI）

【００２４】

【化２０】

【００２５】上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁶は既に定義したとお
りである。）で表されるアミドまたは、下記一般式（VI
I）

【００２６】

【化２１】

【００２７】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵は既に定義したと
おりである。）で表されるジアミドを得て、次いでこれ
らを酸触媒の存在下、加熱により環化することによりキ
ノロン誘導体を製造することができる。上記式中でＲ⁶
のＣ₁〜Ｃ₈のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、
ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert-ペン
チルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、
オクチルオキシ基等が挙げられる。

【００２８】マロン酸誘導体とアニリン誘導体の縮合反
応において、マロン酸誘導体はアニリン誘導体に対して
等モル以上、好ましくは４〜１０倍モル用いるのが好ま
しい。この場合、マロン酸誘導体は反応溶媒としても作
用するが、適当な溶媒を使用することも可能である。か
かる溶媒としては例えばトルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素等を挙げることができる。反応は通常８０〜２
５０℃、好ましくは１００〜１５０℃の温度で実施され
る。反応後、過剰のマロン酸誘導体を減圧下留去しヘキ
サン等の低沸点炭化水素溶媒で希釈した後、沈澱物を濾
過することにより目的のアミドおよびジアミドを取り出
すことができる。

【００２９】また、アミドおよびジアミドを酸触媒の存
在下、加熱により環化する反応において、用いられる酸
触媒としては、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸と
五酸化リンの混合物、塩化アルミニウム、ポリリン酸、
硫酸等が挙げられる。中でも、反応、収率の点でメタン
スルホン酸と五酸化リンの混合物が好ましい。さらに、
メタンスルホン酸と五酸化リンの組成は、メタスルホン
酸１重量部に対し五酸化リン０．０１〜０．２重量部の
範囲で混合され、メタンスルホン酸と五酸化リンの混合
物はアミド及びジアミドの合計量に対して０.５〜１０
倍モル、好ましくは１〜２倍モル用いられる。反応温度
は８０〜２５０℃、好ましくは１００〜１８０℃の温度
範囲である。反応後、反応液を加水分解しそのまま濾過
することにより目的のキノロン誘導体を取り出すことが
できる。

【００３０】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。実施例１３，５−ジクロロアニリン２７ｇとマロン酸ジエチル２
００ｇの混合物を、攪拌下１４０℃で１０時間反応させ
た。反応後、過剰のマロン酸ジエチルを減圧下留去し、
２００ｍｌのｎ−ヘキサンで残渣を洗浄することにより
アミド４３ｇ（収率９３％）を得た。

【００３１】ついで、得られたアミド２５ｇを、メタン
スルホン酸３１ｇと五酸化リン３.２ｇの混合物を１０
０℃で２時間攪拌し完全に溶解させた溶液に加え、１６
０℃に昇温し１時間反応させた。反応後、氷冷水１５０
ｍｌを加え沈殿物を濾過し、脱塩水、ｎ-ヘキサンで洗
浄することによりキノロン１８ｇ（収率９０％）を得
た。

【００３２】さらに、得られたキノロン誘導体８.４ｇ
とオキシ塩化リン５０ｇの混合物を、還流下１時間反応
させた。放冷後、反応液を７００ｍｌの氷冷水に攪拌下
滴下し、ついで２０％ＮａＯＨ水溶液６００ｍｌで氷冷
下中和した。沈殿物を濾過し濾液が中性になるまで水洗
することにより、２，４，５，７−テトラクロロキノリ
ン９.２ｇ（収率９０％）を得た。

【００３３】得られた２，４，５，７−テトラクロロキ
ノリン３６０ｍｇ、水酸化カリウム１８０ｍｇ、ラネー
Ｎｉ１８０ｍｇ、ＥｔＯＨ３６ｍｌの混合物を１気圧、
２０℃で接触水素還元を８時間行った。反応混合物をＧ
Ｃ分析すると、４，５，７−トリクロロキノリンが収率
３０％で生成していた。

【００３４】

【発明の効果】本発明は、医薬及び農薬中間体として有
用な４−ハロキノリン誘導体を、入手が容易な原料を用
い、高温反応を回避することにより、簡便かつ高収率で
製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアル
コキシ基、またはアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子
を表す。）で表される２，４−ジハロキノリン誘導体を
還元することを特徴とする下記一般式（II）【化２】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは既に定義したとおり
である。）で表される４−ハロキノリン誘導体の製造方
法。
【請求項２】下記一般式（III）【化３】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵は既に定義したとおりであ
る。）で表されるキノロン誘導体をハロゲン化すること
により、下記一般式（Ｉ）【化４】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは既に定義したとおり
である。）で表される２，４−ジハロキノリン誘導体を
得て、次いでこれを還元することを特徴とする下記一般
式（II）【化５】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは既に定義したとおり
である。）で表される４−ハロキノリン誘導体の製造方
法。
【請求項３】下記一般式（IV）【化６】（上記式中で、Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₈のアルコキシ基を表し、
Ｒ¹は既に定義したとおりである。）で表されるマロン
酸誘導体と、下記一般式（Ｖ）【化７】（上記式中で、Ｒ²〜Ｒ⁵は既に定義したとおりであ
る。）で表されるアニリン誘導体を縮合させて下記一般
式（VI）【化８】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁶は既に定義したとおりであ
る。）で表されるアミドまたは、下記一般式（VII）【化９】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵は既に定義したとおりであ
る。）で表されるジアミドを得て、次いでこれを環化さ
せて得た下記一般式（III）【化１０】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵は既に定義したとおりであ
る。）で表されるキノロン誘導体をハロゲン化すること
により、下記一般式（Ｉ）【化１１】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは既に定義したとおり
である。）で表される２，４−ジハロキノリン誘導体を
得て、さらにこれを還元することを特徴とする下記一般
式（II）【化１２】（上記式中で、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＸは既に定義したとおり
である。）で表される４−ハロキノリン誘導体の製造方
法。