JPH07258258A

JPH07258258A - カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH07258258A
Application number: JP6071598A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Murakami; 猛村上; Toshiharu Kageyama; 俊治陰山; Tokuo Koide; 徳雄小出; Hidekazu Nakai; 英一中居; Tomio Araki; 富雄新木; Hiroyuki Hisamichi; 弘幸久道; Seiji Washisaki; 清司鷲崎
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-15
Filing date: 1994-03-15
Publication date: 1995-10-09

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式で示されるカルバペネム誘導体又
はその塩【化１】【効果】優れた抗菌活性を有し、医薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬，殊に抗菌剤として
有用な新規カルバペネム誘導体またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム化合物は，ペニシリン骨格
の硫黄原子が炭素原子に置換され，２位に不飽和結合を
有する化合物の総称である。例えば，初期のカルバペネ
ム系抗生物質としては，ストレプトミセスカトレア
（Streptomyces cattleya ) の発酵産物として得られる
チエナマイシンが挙げられる。このチエナマイシンは広
範囲にわたるグラム陽性菌，陰性菌に対して優れた抗菌
活性を有するものの，化学的安定性が悪く，実用化され
るまでには至っていない〔Antimicrob. Agents Chemoth
er.,22, 62, (1982)；同, 23, 300, (1983) 〕。次に，
このチエナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイミ
ドイル化したイミペネム（J. Med. Chem. 22, 1435, (1
979)〕が実用的抗菌剤として登場した。この化合物は，
優れた抗菌活性と化学的安定性はある程度確保されてい
るものの生体内において腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）により分解不活性化が生じやすくＤＨＰ阻害剤の一
種であるシラスタチンと併用したイミペネム／シラスタ
チン（ＩＰＭ／ＣＳ）の配合処方となっている〔Antimi
crob. Agents Chemother.12 (Supp1D), 1, (1983)〕。
また，カルバペネム骨格の２位にアルケニレン基で置換
されたヘテロ環チオ基を有する化合物を開示したものも
いくつか知られており，特開平５−２３９０５８号等が
あげられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，これらの化
合物とは構造上異なり，優れた抗菌活性を有する新規な
カルバペネム誘導体の提供を目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は，グラム陽
性及び陰性の広範囲の菌に対し優れた抗菌活性を有する
とともに，生体内における感染防御作用が強力なカルバ
ペネム誘導体を提供すべく研究を重ねた結果，ペネム環
の２位に置換ヘテロアミノアルケニルヘテロ環チオ基，
又は置換ヒドラジノアルケニルヘテロ環チオ基を有する
化合物が，新規であり，しかも，グラム陽性及び陰性菌
に対し優れた抗菌活性を有することを見出し，本発明を
完成した。即ち，本発明は下記一般式（Ｉ）で示される
カルバペネム誘導体，又はその塩である。

【０００５】

【化２】

【０００６】式（Ｉ）の記号の意味をさらに説明すると
次のとおりである。本明細書の一般式の定義において
「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個乃至直鎖又は分
枝状の炭素鎖を意味する。Ｒ¹，Ｒ³における「低級ア
ルキル基」としては，具体的には例えばメチル基，エチ
ル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブ
チル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペン
チル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基，
ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチ
ルブチル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル
基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メチ
ルペンチル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチ
ルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメ
チルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジ
メチルブチル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチ
ルブチル基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメ
チルプロピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，
１−エチル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−
メチルプロピル基等が挙げられる。Ｒ⁴，Ｒ⁵ における
「ヒドロキシ置換低級アルキル基」は，前記「低級アル
キル基」に任意の１又は２個以上のヒドロキシ基が置換
された基を意味し，中でも特に好ましいのはヒドロキシ
メチル基，ヒドロシキシエチル基である。

【０００７】Ｒ²における「エステル残基」としては，
生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基か，あ
るいはカルボキシル基の保護基となり得るエステル残基
が挙げられる。生体内で代謝を受け加水分解されるエス
テル残基としては，例えば，低級アルカノイルオキシ低
級アルキル基，低級アルケノイル低級アルキル基，シク
ロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基，低
級アルケノイルオキシ低級アルキル基，低級アルコキシ
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基，低級アルコキ
シ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシ低級
アルキル基，低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基，低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基，ベンゾイルオキシ低級アルキル基，
２−オキソテトラヒドフラン−５−イル基，２−オキソ
−５−アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ル基，テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル
基，３−フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げ
られる。

【０００８】また，カルボキシル基の保護基となり得る
エステル残基としては，例えば，低級アルキル基，低級
アルケニル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキ
シベンジル基，ニトロベンジル基，低級アルコキシベン
ズヒドリル基，ベンズヒドリル基などが挙げられる。ま
たＲ³の定義において，

【０００９】

【化３】

【００１０】に含まれるＡ環が意味する「窒素原子を１
乃至３個含有する置換又は未置換の５乃至６員の飽和複
素環」を形成する「窒素原子を１乃至３個含有する５乃
至６員の飽和複素環」の特に好ましい具体例としては，
以下に式示するものが挙げられる。

【化４】また，Ａ環における置換基としては，例えば，低級アル
キル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシ置換低級アルキル
基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−低級アルキ
ル置換カルバモイル基等が挙げられる。これらの置換基
は同一のもの又は異なったものが１乃至３個を置換され
ていてもよい。これらの置換基に含まれる「Ｎ−低級ア
ルキル置換カルバモイル基」としては例えばＮ−メチル
カルバモイル基，Ｎ−エチルカルバモイル基，Ｎ−プロ
ピルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基
又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。

【００１１】本発明化合物（Ｉ）のうち，好ましい化合
物は，Ｒ³ がジ低級アルキルアミノ基又は窒素原子を１
乃至２個含有する置換又は未置換の５乃至６員の飽和複
素環基である化合物である。また，更に好ましい化合物
は，Ｒ³ がジメチルアミノ基又は，ピロリジニル基で，
かつＲ¹ が低級アルキル基，Ｒ² が水素原子である化合
物である。中でも特に好ましい化合物は以下に記載の化
合物である。（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルヒドラジニル）−１
−プロペニル］−４−ピロリジニル］チオ］−６−
（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−
［（ピロリジン−１−イル）アミノ］−１−プロペニ
ル］−４−ピロリジニル］チオ］カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸；しかしながら当然の如く，本発明化
合物は上記に例示した化合物に限定されるものではな
く，前記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学
的に許容可能な塩の全てを包含するものである。

【００１２】本発明化合物は酸及び塩基と塩を形成す
る。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸や，ギ酸，酢酸，プロ
ピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール
酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，
炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げること
ができる。

【００１３】また塩基との塩としては例えばナトリウ
ム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウ
ム等無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノー
ルアミン等の有機塩基，リジン，オルニチン等の塩基性
アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。また本
発明化合物には不斉炭素原子，二重結合及びカルボニル
酸素が存在するため，これらに基づく光学異性体，ラセ
ミ体，ジアステレオマー，幾何異性体（シス，トラン
ス），互変異性体（ケトーエノール）等の複数の異性体
が存在する。本発明は，これら異性体の分離したもの又
は混合物を含む。更に本発明化合物は，置換基の種類に
よっては，その分子内塩の状態もとることができる。本
発明のカルバペネム環における好ましい異性体は５Ｒ，
６Ｓ配置で，かつ８位の炭素原子がＲ配置の化合物であ
る（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物である。または１
位にメチル基を有する場合は次式で示される（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，１８Ｒ）の立体配置を有するものであり，
又，ピロリジニル基に関しては，（２Ｓ，４Ｓ）の立体
配置を有するものである。更に本発明化合物にはその薬
学的に許容される溶媒和物あるいは水和物も含まれる。

【００１４】

【化５】（上式中の各記号は，前記と同様の意味を有する。）

【００１５】（製造法）以下に本発明化合物の製造法に
ついて説明する。第１製法

【００１６】

【化６】（式中，Ｒ⁶はカルボキシル基の保護基をＲ⁷はアミノ基
の保護基を示す。）また，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｐは前記
の意味を有する。以下同様）

【００１７】本発明化合物（Ｉ）は，一般式（II）で示
される化合物を一般式（III)で示される化合物と置換反
応を行ない（第Ｉ工程），所望により保護基を除去し，
あるいは所望によるエステル化反応あるいは造塩反応に
付することにより（第II工程）得ることができる。〔第Ｉ工程〕（第Ｉ−１工程）本工程は，化合物（II）に，塩基存在
下，メタンスルホニルクロリドを反応させる工程であ
る。この反応に用いられる溶媒としては，ジクロロメタ
ン，クロロホルム，ジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシド，アセトニトリル等あるいは，これらの混合
溶媒であってもよい。また本発明では反応を促進するた
めに塩基を添加することができる。この場合の塩基とし
ては，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミ
ン，ＤＢＵ，Ｎ−メチルモルホリン，キヌクリジン等の
有機塩基，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸カ
リウム等の無機塩基，ナトリウムメトキシド等の金属ア
ルコラート等である。反応温度は，冷却下乃至室温下，
好ましくは冷却下に設定される。

【００１８】（第Ｉ−２工程）本工程は，上記第Ｉ−１
工程で得られたメタンスルホニル化合物に，不活性溶媒
下，ハロゲン供与剤を反応させて，ハロゲノアルケニル
化合物とする工程である。ハロゲン供与剤としては，具
体的には，アルカリ金属，アルカリ土類金属などのハロ
ゲン化物，ハロゲン化トリアルキルシリル等のハロゲン
化シリル化合物又はハロゲン化トリアルキルスズ，ジハ
ロゲン化ジアルキルスズ，トリハロゲン化モノアルキル
スズ等のハロゲン化スズ化合物等が使用可能である。反
応溶媒は，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド，ジクロロメタン，クロロホルム，
テトラヒドロフラン等が好ましいものとして使用され
る。なお，第Ｉ−１工程と第Ｉ−２工程は連続して行っ
てもよい。

【００１９】（第Ｉ−３工程）本工程は，前記第Ｉ−２
工程で得られたハロゲノアルケニル化合物に式中，

【００２０】

【化７】

【００２１】で示される化合物を反応させる工程であ
る。本工程は，塩基存在下に反応を行なう。塩基として
は，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
ＤＢＵ，Ｎ−メチルモルホリン，キヌクリジン等の有機
塩基が用いられる。（第II工程）本工程は，保護基を有する化合物（IV）の
保護基を脱離する工程である。即ち，カルボキシル基又
はアミノ基の保護基（Ｒ⁶，Ｒ⁷）として，ｐ−ニトロベ
ンジル基，ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル基，ベン
ジル基，ベンズヒドリル基等を有する場合，これらの保
護基の除去は化合物（IV）を１）亜鉛又は鉄を使用する
還元，２）液安還元又は３）パラジウム−炭素又は水酸
化パラジウム−炭素を用いる接触還元することによって
行なうことができる。上記１）の還元法は化合物（IV）
を緩衝液（必要に応じて不活性溶媒を添加する）中に加
え，次いで反応対応量もしくは過剰量の亜鉛又は鉄を添
加し冷却下乃至加温下攪拌することにより行うことがで
きる。２）の還元法は化合物（IV）を液体アンモニア中
に加え，次いで金属ナトリウム添加し攪拌することによ
り行なうことができる。また，３）の還元法はパラジウ
ム−炭素又は水酸化パラジウム−炭素のような触媒存在
下，冷却下乃至加温下で行うことができる。上記反応の
反応時間は，原料や反応試薬等の反応条件により適宜変
動するが，数十分乃至数十時間，好ましくは数十分乃至
数時間である。第２製法

【００２２】

【化８】

【００２３】本発明化合物（Ｉ）は，一般式（Ｖ）で示
される化合物に，ジフェニルホスホリルクロリドを反応
させるか（第Ｉ−１工程），化合物（VI）に適当な酸化
剤を用いて酸化し（第Ｉ−２工程），化合物（VII)とし
たのち一般式(VIII)で示される化合物との置換反応を行
ない（第II工程），所望により保護基を除去し，あるい
は所望によるエステル化反応，あるいは造塩反応に付す
ることによっても（第III 工程）得ることができる。

【００２４】〔第Ｉ工程〕（第Ｉ−１工程）本工程は，化合物（Ｖ）にジフェニル
ホスホリルクロリドを反応させる工程である。この反応
に用いられる溶媒としては，アセトン，メチルエチルケ
トン等のケトン類，ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラ
ン，ジクロロメタン，クロロホルム，アセトニトリルあ
るいはこれらの混合溶媒であってもよい。また，本反応
では反応を促進するために塩基を添加することができ
る。この場合の塩基としては，前記第１製法第Ｉ−１工
程に記載したものとほぼ同様のものが適用される。（第Ｉ−２工程）本工程は，化合物（VI）を酸化し，化
合物（VII)とする工程である。化合物（VI）の酸化は，
ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩
基炭素等のハロゲン化炭化水素，アセトン，メチルエチ
ルケトン等のケトン類，酢酸，ピリジン，ジメチルホル
ムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル，テ
トラヒドロフラン，水，リン酸緩衝液等の溶媒中，過安
息香酸，ｍ−クロロ過安息香酸，過酢酸，二酸化セレ
ン，オゾン等により行われる。反応温度は，冷却下乃至
加温下である。ここで，カルボキシル基の保護基として
は，例えば，低級アルキル基，低級アルケニル基，ハロ
ゲノ低級アルキル基，ニトロベンジル基，低級アルコキ
シベンズヒドリル基などが挙げられる。

【００２５】〔第II工程〕次に，得られた化合物（VII)
は，一般式（VIII) で示される化合物と置換反応を行
う。尚，化合物（VII)は一旦単離してもよいし，第１工
程の反応を行なったのち単離せず，化合物（VIII) との
反応を行ってもよい。本工程の溶媒としては，好ましく
は第Ｉ−１工程で述べた溶媒が用いられる。また，本工
程は塩基の存在下に反応を行ってもよく，この場合の塩
基としては第１製法第Ｉ−１工程で述べた塩基が挙げら
れる。また，Ｍの意味するアルカリ金属としては，カリ
ウム，ナトリウム等が挙げられる。なお，上記式（VII
I) で示される化合物は，以下に説明する方法により，
合成することができる。

【００２６】

【化９】

【００２７】（式中，Ｒ⁹はメルカプト基の保護基を示
し，他は前記の意味を有する。）〔第Ａ１−工程〕本工程は，ＯＨ基を塩基存在下活性化
剤により活性化する工程である。活性化剤としては，メ
タンスルホニルクロリド，トリフルオロメタンスルホン
酸無水物，トルエンスルホニルクロリド，ジフェニルホ
スホリルクロリドなどが用いられる。塩基としては第１
製法に記載したものとほぼ同様のものが適用される。（第Ａ−２工程）本工程は，ハロゲン供与剤によりハロ
ゲノアルケニル化合物とする工程である。ハロゲン供与
剤としては，第１製法第Ｉ−２工程で述べたものとほぼ
同様のものが用いられる。（第Ａ−３工程）本工程は，第II−２工程で得たハロゲ
ノアルケニル化合物に，塩基存在下，

【００２８】

【化１０】

【００２９】を反応させる工程である。

【００３０】本工程では，塩基としてトリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，ＤＢＵ，Ｎ−メチル
モルホリン，キヌクリジンなどの有機塩基が用いられ
る。これらの案Ａ−１〜Ａ−３工程は，それぞれ中間体
を単離しても良く，また連続して行なっても良い。溶媒
としては，ジクロロメタン，クロロホルム，アセトニト
リル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等
が用いられる。反応温度は０℃〜７０℃が望ましい。

【００３１】（第Ｂ工程）第Ｂ工程は，メルカプト基の
保護基Ｒ⁹を除去する工程である。Ｒ⁹としては，パラメ
トキシベンジル基，ジフェニルメチル基，トリフェニル
メチル基等が用いられる。パラメトキシベンジル基の場
合は１）トリフルオロ酢酸中，アニソール，トリフルオロメ
タンスルホン酸２）トリフルオロ酢酸，トリフルオロ酢酸水銀３）トリフルオロ酢酸にて加熱還流４）フッ化水素，アニソール等を作用させることにより除去することができる。ジフ
ェニルメチル基の場合は，トリフルオロ酢酸，２．５％
フェノールにより除去することができる。トリフェニル
メチル基の場合は，１）５０％トリフルオロ酢酸，トリエチルシラン２）酢酸−水中，塩酸３）酢酸水銀−エタノール等により除去することができる。VII は，対応する有機
酸の塩として次の反応に用いても良く，または，単離し
て次の反応に用いてもよい。また，式（VIII）のうち，
式

【００３２】

【化１１】示される化合物（式中，Ｒ’及びＲ”は同一又は異なっ
て水素原子，低級アルキル基又はヒドロキシ置換低級ア
ルキル基を示す。）については以下に説明する方法によ
っても合成することができる。

【００３３】

【化１２】（式中，Ｒ⁹ はメルカプト基の保護基を，Ｒ⁷ はアミノ
基の保護基を，Ｐは０乃至３の整数を，Ｍは水素原子ま
たはアルカリ金属を，及びＲ’，Ｒ”は同一または異な
って，水素原子又は低級アルキル基又はヒドロキシ置換
低級アルキル基を示す。）［第１工程］本工程はアルコール化合物より，一級アミ
ノ化合物を得る工程である。（第１−ａ工程）本工程は，アルコール化合物とフタル
酸イミドを脱水縮合する工程である。縮合試薬として
は，トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチ
ルエステル等が用いられる。溶媒としてはエーテル，テ
トラヒドロフランなどが用いられる。また本工程はアル
コール化合物を活性化した後，ハロゲン化合物としフタ
ル酸イミドカリウム等と反応させても良い。アルコール
化合物の活性化方法としては，メタンスルホニルクロリ
ド，トルエンスルホニルクロリド，ジフェニルホスホリ
ルクロリド，トリフルオロメタンスルホン酸無水物など
の活性化剤を，塩基存在下に反応させれば良い。この場
合の塩基としては，トリエチルアミン，ジイソプロピル
エチルアミン，ＤＢＵ，Ｎ−メチルモルホリンキヌクリ
ジン等の有機塩基，水酸化カリウム，水酸化ナトリウ
ム，炭酸カリウム等の無機塩基，ナトリウムメトキシド
等の金属アルコラート等である。ハロゲン化合物は，上
記で得られた活性化されたアルコール化合物にハロゲン
供与剤を反応させることにより得ることができる。ハロ
ゲン供与剤としては，具体的には，アルカリ金属，アル
カリ土類金属などのハロゲン化物，ハロゲン化トリアル
キルシリル等のハロゲン化シリル化合物又はハロゲン化
トリアルキルスズ，ジハロゲン化ジアルキルスズ，トリ
ハロゲン化モノアルキルスズ等のハロゲン化スズ化合物
等が使用可能である。次に上記得られたハロゲン化合物
にフタル酸イミドカリウムを反応させてフタルイミドイ
ル化合物を得ることができる。この反応に用いられる溶
媒としては，ジクロロメタン，クロロホルム，ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル
等あるいは，これらの混合溶媒であってもよい。反応温
度は，冷却下乃至室温下であり，好ましくは冷却下であ
る。（第１−ｂ工程）本工程は，第１−ａ工程で得られたフ
タルイミドイル化合物より一級アミン化合物を得る工程
である。この場合の試薬としては，ヒドラジン，メチル
ヒドラジン，フェニルヒドラジン−トリブチルアミン等
が用いられる。この反応に用いられる溶媒としては，ジ
クロロメタン，クロロホルム，エタノール，水等が好ま
しい。反応温度は冷却下ないし室温下，好ましくは冷却
下に設定される。［第２工程］本工程は，一級アミン化合物より，無置換
ヒドラジン化合物を得る工程である。この方法としては
クロラミン水溶液を用いる方法（次亜塩素酸塩とアン
モニアから調整），アルカリ存在下，ヒドロキシルア
ミン−Ｏ−スルホン酸を用いる方法，Ｏ−メシトイル
ヒドロキシルアミンを用いる方法がある。の場合は，
反応温度は，冷却下に設定し，後に室温下に設定するの
が好ましい。の場合は，反応溶媒としては，水，メタ
ノール，エタノールなどが用いられる。反応温度として
は，冷却下に反応を行ない，後に室温下に設定するのが
好ましい。［第３工程］本工程は，無置換ヒドラジン化合物より無
置換および置換アルキルヒドラジン化合物を得る工程で
ある。この場合は，適当な塩基存在下，無置換および置
換アルキルハライドを反応させれば良い。この場合に用
いられる塩基としては，トリエチルアミン，ジイソプロ
ビルエチルアミン，ＤＢＵ，Ｎ−メチルモルホリン，キ
ヌクリジン等の有機塩基，水酸化カリウム，水酸化ナト
リウム，炭酸カリウム等の無機塩基，ナトリウムメトキ
シド，カリウム−ｔ−ブトキシド等の金属アルコラー
ト，水素化ナトリウム，水素化カリウム等である。無置
換および置換アルキルハライドとしては，ヨウ化メチ
ル，ヨウ化エチル，ヨウ化プロピル，ヨウ化ブチルノ臭
化ペンチル，ブロモエタノール，臭化ヘキシル，ブロモ
酢酸，臭化ヘプチル等が用いられる。反応温度は，冷却
下乃至室温下であり，好ましくは冷却下に設定される。［第４工程］本工程は，メルカプト基の保護基Ｒ⁹ を除
去する工程であり，第２製法第II工程第Ｂ工程に記載の
方法とほぼ同様にして行うことが可能である。

【００３４】〔第III 工程〕本工程は，保護基を有する
化合物（IX）の保護基を脱離する工程であり，第１製法
第II工程に記した方法とほぼ同様にして行なうことが可
能である。第３製法

【００３５】

【化１３】

【００３６】（式中，Ｒ¹⁰は３個のフェニル基，低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。以下同
様）本発明化合物（Ia）又はその塩は，化合物（Ｘ）又はそ
の塩を分子内 wittig反応に付したのち，保護基を除去
することにより得ることができる。分子内 wittig 反応
は，ベンゼン，トルエン等の不活性溶媒中，加熱下に行
うことができる。また，保護基の除去は，第１製法第II
工程で述べた方法が採用される。尚，上記化合物（Ｘ）
は，下式の化合物（XI）

【００３７】

【化１４】

【００３８】（式中，Ｒ¹¹はエトキシカルボニル基，イ
ソブチロキシカルボニル基，イミダゾリル基，トリメチ
ルシリル基等の活性脱離基を表わす。以下同様）に，下
式の化合物（VIII)

【００３８】

【化１５】

【００３９】を反応させることにより得ることができ
る。反応液から目的物質の単離，精製は，有機溶媒によ
る抽出，クロマトグラフィー，結晶化等を適宜組み合わ
せることによって常法により行われる。また，化合物
（Ｉ）がエステル残基を有する場合には常法によりアル
コール又はそのハライド，スルホネート，スルフェイ
ト，ジアゾ化合物等のエステル化剤を反応させることに
より，または，化合物（Ｉ）が塩を有する場合には，常
法の造塩反応を付することにより得ることができる。

【００４０】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）及びその塩は新規で
あり，種々のグラム陰性菌及びグラム陽性菌を含む広範
囲の菌に対し，抗菌活性を有する。特に，グラム陰性菌
のうち耐性菌として問題となっている緑膿菌に対しても
優れた抗菌活性を有する。以下に本発明化合物のＭＩＣ
（μｇ／ｍｌ）を示す。対照化合物ＩＰＭ／ＣＳ：イミペネム／シラスタチン

【００４１】

【表１】

【００４２】更に，腎における分解酵素デヒドロペプチ
ダーゼ（ＤＨＰ−１）に安定であり，血漿中消失半減期
が長く生物学的安定性が高い。

【００４３】一般式（Ｉ）で示された化合物の１種又は
２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化
に用いられる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調
剤される。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液
体の何れでもよく，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシ
ウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，
アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エ
チレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００４４】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与あるいは静注，筋注等の注
射剤，坐剤，経皮剤等による非経口投与の何れの形態で
あってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

【００４５】

【実施例】以上，本発明化合物及びその製造法について
説明したが，以下に実施例を掲記し，本発明化合物を更
に詳細に説明するが，本発明はこれによって何ら限定さ
れるものではない。

【００４６】実施例１

【００４７】（１）パラニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−パラニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラート３００ｍｇ
（０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液１０ｍ
ｌに，ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍｌ（１．１
ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド０．０４ｍｌ
（０．５２８ｍｍｏｌ）を加え，室温で２時間撹拌し
た。反応溶液にクロロホルム５０ｍｌを加え，水３０ｍ
ｌで洗浄後，有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後，残渣にアセトニトリル１０
ｍｌ，ヨウ化ナトリウム１３１．９ｍｇ（０．８８ｍｍ
ｏｌ）を加え，室温で３０分撹拌後，さらに，ジイソプ
ロピルエチルアミン０．１ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ），
１−アミノピペリジン８８．１ｍｇ（０．８７９ｍｍｏ
ｌ）を加え，室温で３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エ
チル６０ｍｌを加え，水（２５ｍｌ×２）で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留
去し，パラニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−［（Ｅ）−３−［（ピペリジン−１−イ
ル）アミノ］−１−プロペニルピロリジン−４−イル］
チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート３
２０ｍｇを粗生成物として得た。（ＨＰＬＣ純度６３
％）

【００４８】［理化学的性状］ＦＡＢＭＳ（Ｐｏｓ．ｍ／ｚ）７６５（Ｍ^＋＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ；１．１７（６Ｈ，ｍ），１．２４−１．９９（９Ｈ，
ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），
３．８０−４．１５（６Ｈ，ｍ），４．２０−４．６０
（３Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），５．１０−５．３１（３Ｈ，ｍ），５．２９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．０Ｈｚ），５．５８（２Ｈ，ｍ），５．８３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，
ｍ），７．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．２３（４
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ）（２）（１）で得られた化合物３０７ｍｇ（粗，ＨＰＬ
Ｃ純度６３％）をＴＨＦ１５ｍｌ，０．３５Ｍリン酸緩
衝液１５ｍｌに溶解した後，亜鉛末９００ｍｇを加え，
しばらく撹拌した後，リン酸二水素ナトリウム水溶液を
加え，ｐＨ６．１に調整した後，室温で１時間半撹拌し
た。亜鉛末を濾去した後，ろ液を酢酸エチルで洗浄し
た。水層をアンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（オルガノ社
製Ｎａ）３０ｍｌの樹脂カラムクロマトグラフィーに付
し，水１００ｍｌにて溶出した。これを１０ｍｌまで減
圧濃縮し，ダイヤイオンＨＰ−２０，３０ｍｌに吸着さ
せ，水，次いで２０％メタノール−水にて溶出した。目
的分画を集めて，減圧濃縮し，凍結乾燥して，（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）
−３−［（ピペリジン−１−イル）アミノ］−１−プロ
ペニル］−４−ピロリジニル］チオ］カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸４８ｍｇを得た。［化学構造式］

【００４９】

【化１６】

【００５０】［理化学的性状］ＦＡＢＭＳ（Ｐｏｓ．ｍ／ｚ）４５１（Ｍ^＋＋１）^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ；１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．１４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），１．３９−２．０
（９Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７５−４．
０（１１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｍ），５．６０−
５．８０（２Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｍ），６．１
２（１Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４５６，２９８０，１７５
６，１５９８，１３９０

【００５１】実施例２（１）パラニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペン−２−
エム−３−カルボキシラート３００ｍｇと１，１−ジメ
チルヒドラジン２２．８ｍｇから，実施例１（１）と同
様にして，パラニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−パラニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−［（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル
ヒドラジニル）−１−プロペニルピロリジン−４−イ
ル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト２００ｍｇを粗生成物として得た。（ＨＰＬＣ純度８
５％）

【００５２】［理化学的性状］ＦＡＢＭＳ（Ｐｏｓ．ｍ／ｚ）７２５（Ｍ^＋＋１）^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ；１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），１．２５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，
ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１９（４
Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，
ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），
５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１５−
５．３０（３Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ），５．８１（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４５Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｍ），７．６２
（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ），８．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）（２）（１）で得られた化合物１９５ｍｇ（粗，ＨＰＬ
Ｃ純度８５％）と亜鉛末３６００ｍｇから実施例１
（２）と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（２，２−ジ
メチルヒドラジニル）−１−プロペニル］−４−ピロリ
ジニル］チオ］−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸２４ｍｇを得た。［化学構造式］

【００５３】

【化１７】

【００５４】［理化学的性状］ＦＡＢＭＳ（Ｐｏｓ．ｍ／ｚ）４１１（Ｍ^＋＋１）^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ；１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．１４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），１．３１−１．４１
（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．
７５−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１０（２
Ｈ，ｍ），３．７２（５Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），３．８８−３．９５（２Ｈ，
ｍ），３．９６−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．８３−
５．８７（１Ｈ，ｍ），６．０６−６．１１（２Ｈ，
ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^１）３４６０，２９９０，１７５
８，１６００，１３９８

【００５５】実施例３（１）パラニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペン−２−
エム−３−カルボキシラート３００ｍｇと１−アミノ−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン８３．１ｍｇ
から実施例１（１）と同様にして，パラニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−
パラニトロベンジルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル−１
−アミノ］−１−プロペニル］ピロリジン−４−イル］
チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート２
８１ｍｇを粗生成物として得た。（ＨＰＬＣ純度５９．
３％）

【００５６】［理化学的性状］ＦＡＢＭＳ（Ｐｏｓ．ｍ／ｚ）８１０（Ｍ^＋＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ；０．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．１６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），１．３６−１．２０
（７Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈ
ｚ），１．８５（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．８７（４
Ｈ，ｂｒ），３．１４−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３
５−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２
Ｈ，ｍ），３．９７−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，
ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），
５．１０−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｍ），
５．８４（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｍ），７．６
５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７９Ｈｚ），８．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ）（２）（１）で得た化合物２８０ｍｇ（粗，ＨＰＬＣ純
度５９．３％）と亜鉛末８４０ｍｇから実施例１（２）
と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｅ）−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジニル−１−アミノ］−１−プロペニル］−４−ピロリ
ジニル］チオ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸３２ｍｇを得た。［化学構造式］

【００５７】

【化１８】

【００５８】［理化学的性状］ＦＡＢＭＳ（Ｐｏｓ．ｍ／ｚ）４９６（Ｍ^＋＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ；０．８５（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３２Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈ
ｚ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４４（２
Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，Ｓ），２．７０−２．９２
（４Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．
５０−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（２
Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），５．
６１−５．８０（３Ｈ，ｍ），５．８２−５．９４（２
Ｈ，ｍ），６．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４５０，２９９０，１７６
０，１６０５，１３９５実施例４（１）パラニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペン−２−
エム−３−カルボキシラート３００ｍｇと１−アミノピ
ロリジン塩酸塩６４．７ｍｇから，実施例１（１）と同
様にして，パラニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−パラニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−［（Ｅ）−３−［（ピロリジン−１
−イル）アミノ］−１−プロペニル］ピロリジン−４−
イル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート８０ｍｇを粗生成物として得た。（ＨＰＬＣ純度６
８．２％）

【００５９】［理化学的性状］ＦＡＢＭＳ（Ｐｏｓ．ｍ／ｚ）７５１（Ｍ^＋＋１）^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ；１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），１．３６
（３Ｈ，Ｓ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．
２０（４Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），３．３０−
３．５０（４Ｈ，ｂｒ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．
９７−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．０８（３
Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．３１
（３Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈ
ｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ），
５．５８（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｍ），６．０
９（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｂｒ），７．７１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ），８．２３（４Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）（２）（１）で得られた化合物２７０ｍｇ（粗，ＨＰＬ
Ｃ純度６８．２％）と亜鉛末８２０ｍｇから，実施例１
（２）と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−
［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−［（ピロリジ
ン−１−イル）アミノ］−１−プロペニル］−４−ピロ
リジニル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸４２ｍｇを得た。［化学構造式］

【化１９】

【００６０】［理化学的性状］ＦＡＢＭＳ（Ｐｏｓ．ｍ／ｚ）４３７（Ｍ^＋＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ；１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．１４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４０（１Ｈ，
ｍ），２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．２５−
２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８
０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（３Ｈ，ｍ），
３．３５−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），
４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．９４
（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４５６，２９８０，１７５
６，１５９８，１３９０以下に本発明の別の化合物（Ｂ−１〜８）の化学構造式
を表形式で掲載する。これらの化合物は前記実施例や製
造法に記載の方法とほぼ同様の方法や当業者が容易に実
施し得るそれらの変法を適用して製造することができ
る。

【００６１】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者中居英一千葉県松戸市小山35─２松戸パレス510 (72)発明者新木富雄茨城県つくば市二の宮２−５−９ルーミー筑波316 (72)発明者久道弘幸茨城県つくば市春日２−37−２−402 (72)発明者鷲崎清司埼玉県上尾市富士見１−11−30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】で示されるカルバペネム誘導体又はその塩。
【請求項２】Ｒ³ がジ低級アルキルアミノ基又は窒素
原子を１乃至２個含有する置換又は未置換の５乃至６員
の飽和複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ³ がジメチルアミノ基又はピロリジニ
ル基で，かつＲ¹ が低級アルキル基，Ｒ² が水素原子で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルヒ
ドラジニル）−１−プロペニル］−４−ピロリジニル］
チオ］−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【請求項５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−［［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−［（ピロリジン−１−
イル）アミノ］−１−プロペニル］−４−ピロリジニ
ル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸