JPH07258264A - 光学活性な３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン化合物の対応する鏡像異性体への反転方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 上記工程により、光学活性な３，４−エポキシ−３，４
−シヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物（Ｉ）を対
応する鏡像異性体（Ｉ’）へ反転させる方法。 【効果】 本発明の方法は、安価でしかも簡便な操作に
よって、光学活性な３，４−エポキシ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物を対応する鏡像異性
体へ反転させることができ、光学分割方法により得られ
た目的以外の光学活性体を無駄なく利用することが可能
となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性な３，４−エポ
キシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合
物の対応する鏡像異性体への反転方法に関する。本発明
の光学活性な３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン化合物は光学活性な医薬品の鍵中
間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】特開昭５
８−６７６８３号、特開昭５９−１４７５号および特開
昭６３−２０１１８２号公報には血圧降下作用、平滑筋
弛緩作用などを有する一群のベンゾピラン化合物が開示
されている。さらに、特開平２−２２３５７４号公報に
は４位にＮ−アシル−Ｎ−オキシ置換アミノ基またはヒ
ドラジノ基を有する新規なベンゾピラン化合物が血圧低
下作用、冠血流増加作用などを有することが開示されて
いる。

【０００３】近年、医薬としてキラルな炭素を有する化
合物が開発される際、薬理活性の増強、副作用の除去、
毒性の低減、吸収・代謝・分布・排泄の単純化、溶解性
の改良などの観点から対応する光学活性体（eutomer)の
開発が重要となってきている。上記ベンゾピラン化合物
の光学分割に関して、特開昭５９−１７６２８２号およ
び特開平１−１５１５７１号公報には、最終物をキラル
なイソシアネートと反応させて、カルバミン酸誘導体に
導いた後、分別結晶により分割する方法が開示されてい
る。しかし、これら最終物からの光学分割は遊離のアミ
ノ基またはカルボキシル基を有しないため、操作は煩雑
で必ずしも工業的に有利な方法とはいえない。

【０００４】また、現在知られているベンゾピラン化合
物の高薬理活性を有する光学活性体はすべてベンゾピラ
ン骨格の（３Ｓ，４Ｒ）の絶対配置を有することが知ら
れている。そこで、この（３Ｓ，４Ｒ）体を製造するの
に必要な中間体である３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物の（−）体を分割
方法により得て、これを用いて、光学活性な最終生成物
を得ることも行われている。

【０００５】たとえば、特開昭６３−３０３９７７号公
報には、分離に際して（−）カンファン酸などの光学分
割試薬を用い、得られたジアステレオマーをカラムクロ
マトにて分離する方法が、Tetrahedron Letters,第３２
巻、５０５５頁、１９９１年には、マンガン（サレン）
コンプレックス触媒を用いて３，４−オレフィンから不
斉合成する方法が、特開平３−１５３６９１号公報に
は、優先晶出法により鏡像異性体を分割する方法が、特
開平４−１８０９３号公報には、Ｌ−プロリン誘導体を
光学分割試薬として用い、得られたジアステレオマーを
通常の分別結晶により効率的に分割する方法が記載され
ている。

【０００６】しかしながら、光学活性体を得る方法のう
ち、不斉合成方法を除く一般の分割方法、すなわち上記
のジアステレオマー法、優先晶出法その他酵素分割法、
カラムクロマトによる直接分割法のいずれの方法にも共
通な問題として、用いたラセミ体の半量の目的物しか使
用しえず、あと半分の化合物は無駄に帰するという本質
的な問題を有していた。

【０００７】これに対して、目的物以外の化合物をラセ
ミ化させるか、または不斉炭素を有さない前駆体にいっ
たん戻して再利用することが考えられるが、ラセミ化は
多官能基を有する化合物では常に可能とは限らず、また
前駆体への変換は反応工程の増加をもたらすのみで、い
ずれも望ましい方法ではない。

【０００８】一方、J.Org.Chem.,第２６巻、第４７６８
頁、１９６１年、同第３１巻、第１９３７頁、１９６６
年、Ann.Chem.,第６８７巻、第１４頁、１９６５年およ
びBull.Chim.Soc.France, 第４５０６頁、１９６８年に
は、エポキシシクロアルカンのエポキシ基を、トランス
−２−トシル（またはメシル）−１−オールまたはトラ
ンス−２−トシル（またはメシル）−１−アセトキシ誘
導体に導き、メタノール性アルカリ処理によって再びエ
ポキシ化すると同時に反転させる方法が開示されてい
る。

【０００９】しかし、報告されている収率は低いもので
あり、実際に産業上、使用されている例は知られていな
い。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況の下、光学分割方法により得られた目的以外の光
学活性体を無駄なく利用する方法について鋭意研究を重
ねた結果、光学活性な３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物を対応する鏡像異
性体へ反転させる方法を見出し、本発明を完成するに至
った。

【００１１】すなわち、本発明は一般式

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｘはシアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、フルオロ低級ア
ルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、ナフチルスルホニルを示す。）により表される光学
活性な化合物と、一般式 ＲＣＯＯＡ （ＩＩ） （式中、Ｒは低級アルキル、置換基を有していてもよい
フェニル、置換基を有していてもよいナフチルを示し、
Ａは水素、アルカリ金属イオンを示す。）により表され
る化合物を反応し、一般式

【００１４】

【化８】

【００１５】および

【００１６】

【化９】

【００１７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物またはその混合物を得、次いで一般
式 Ｒ’−ＳＯ₂ Ｙ （ＩＶ） （式中、Ｒ’は低級アルキル、置換基を有していてもよ
いフェニル、置換基を有していてもよいナフチルを示
し、Ｙはハロゲンを示す。）により表される化合物を反
応して、一般式

【００１８】

【化１０】

【００１９】および

【００２０】

【化１１】

【００２１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物またはその混合物を得、さらに、ア
ルカリ処理することによって、一般式

【００２２】

【化１２】

【００２３】（式中、Ｘは前記と同義である。）により
表される化合物を得る一般式（Ｉ）の鏡像異性体への反
転方法に関する。

【００２４】本明細書中、Ｒ，Ｒ’における低級アルキ
ルとは、炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキ
ルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを示し、特にメチルが好ましい。Ｒ，Ｒ’に
おける置換基を有していてもよいフェニルとは、フェニ
ル核上にハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、水酸基、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４個のアルキル（メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルな
ど）、炭素数１〜４個のアルコキシ（メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシなど）などから任意に選ばれる１
〜３個の置換基を有していてもよいフェニルを示し、特
に、フェニルが好ましい。

【００２５】Ｒ，Ｒ’における置換基を有していてもよ
いナフチルとは、ナフチル核上にハロゲン（前記と同
義）、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、炭
素数１〜４個のアルコキシ（前記と同義）などから任意
に選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいナフチ
ルを示す。

【００２６】Ｘにおけるフルオロ低級アルキルとは、低
級アルキルとして炭素数１〜４個のアルキルを有するフ
ルオロ低級アルキルであって、フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジ
フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ
エチル、フルオロプロピル、フルオロブチルなどを示
し、特に、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
などが好ましい。

【００２７】Ｘにおける低級アルキルスルホニルとは、
低級アルキルとして炭素数１〜４個のアルキルを有する
低級アルキルスルホニルであって、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソブチルス
ルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、
第３級ブチルスルホニルなどを示し、特に、メチルスル
ホニルなどが好ましい。

【００２８】Ｘにおけるフェニルスルホニルとは、フェ
ニル核上にハロゲン（前記と同義）、アミノ、ニトロ、
シアノ、水酸基、トリフルオロメチル、炭素数１〜４個
のアルキル（前記と同義）、炭素数１〜４個のアルコキ
シ（前記と同義）などから任意に選ばれる１〜３個の置
換基を有していてもよいフェニルスルホニルを示す。Ｘ
におけるナフチルスルホニルとは、ナフチル核上にハロ
ゲン（前記と同義）、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸
基、トリフルオロメチル、炭素数１〜４個のアルキル
（前記と同義）、炭素数１〜４個のアルコキシ（前記と
同義）などから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有し
ていてもよいナフチルスルホニルを示す。

【００２９】Ａにおけるアルカリ金属イオンとは、リチ
ウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンなどを
示し、特にナトリウムイオン、カリウムイオンなどが好
ましい。

【００３０】本発明の方法を詳細に説明する。

【００３１】（方法）

【００３２】

【化１３】

【００３３】工程（ａ）の反応は、化合物（ＩＩ）のＡ
が水素である化合物を溶媒とし、化合物（ＩＩ）のＡが
アルカリ金属イオンである化合物を用いて反応させる
か、化合物（ＩＩ）をジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の非
プロトン性溶媒中で室温から溶媒の沸点以下の温度で、
１〜５時間反応することによって行われる。

【００３４】工程（ｂ−１）または（ｂ−２）の反応
は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在
下、必要であればジクロロエタン、クロロホルム、トル
エン、酢酸エチル等の溶媒中、氷冷下または室温下で反
応することによって行われる。

【００３５】工程（ｃ）の反応は、ソルボリシスを伴わ
ない非プロトン性溶媒（たとえば、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン）中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、カリウム第３級ブトキシなどの塩基
を２〜５当量加え、室温から溶媒の沸点以下の温度で反
応することによって行われる。

【００３６】本発明の方法により得られた一般式
（Ｉ’）の化合物は、有機化学の通常の手段、たとえば
抽出法、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の方法に
よって単離することができる。

【００３７】

【作用および発明の効果】本発明の方法は、安価でしか
も簡便な操作によって、光学活性な３，４−エポキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物を対
応する鏡像異性体へ反転させることができ、光学分割方
法により得られた目的以外の光学活性体を無駄なく利用
することが可能となる。

【００３８】したがって、本発明の方法は、当分野にお
ける従来の光学活性体を得る方法のうち、一般の分割方
法、たとえばジアステレオマー法、優先晶出法、酵素分
割法、カラムクロマト法などと組み合わせることによ
り、ラセミ体の全部を目的の光学活性体に効率よく導く
ことができる。

【００３９】本発明方法によって反転させて得られる一
般式（Ｉ’）の目的化合物は、たとえば、特開平２−２
２３５７４号公報に開示されているような持続性のある
血圧低下作用等を示す光学活性なベンゾピラン化合物に
導くことができる。たとえば、一般式（Ｉ’）に含まれ
る（−）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランと
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを反応させて、（＋）
−トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オールを得、さらにアセチルク
ロライドと反応させることによって、（＋）−トランス
−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（融点１４５〜１４
７℃）を合成することができる。

【００４０】

【実施例】以下に、本発明を実施例により説明するが、
本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

【００４１】実施例１ （＋）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン〔α
_D ²³＝＋８５．９°（ｃ＝１、塩化メチレン）〕３．５
ｇと酢酸ナトリウム２．０ｇを酢酸９．０ｍｌに懸濁さ
せ、浴温５０〜５５℃の水浴上で７０分間攪拌した。混
合物に塩化ナトリウムと氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、有機層を塩化ナトリウム水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して濾過、濃縮し、主として（３Ｒ，４Ｓ）−
４−アセトキシ−６−シアノ−３−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンよりなる油状物５．０ｇを得た。得られた油状物をピ
リジン１４ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホン
酸クロライド２．６ｍｌを滴下し、氷冷下、５分間攪拌
した。次に室温で約７０分間攪拌後、混合物に氷水、塩
化ナトリウムを加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層
を塩化ナトリウム水で洗浄し、濾過後、減圧濃縮して
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−メチルスルホニル
オキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランよりなる油状物７．６
ｇを得た。

【００４２】次に、得られた油状物全量を４０ｍｌのジ
オキサンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液２５
ｍｌを加えて、浴温４０〜５０℃で４０分間攪拌した。
混合物を減圧濃縮し、残渣に氷水を加え、析出する結晶
を濾取し、乾燥してヘキサン−エタノール混合物より再
結晶すると（−）−６−シアノ−３，４−エポキシ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン１．７ｇが得られた。融点１４２〜１４３℃、
〔α_D ²³〕＝−８６．９°（ｃ＝１、塩化メチレン）。

【００４３】実施例２ （＋）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン３．
５ｇをジメチルスルホキシド３２ｍｌに溶解し、これに
安息香酸ナトリウム２．４ｇと安息香酸２．７ｇを加
え、７０〜７５℃の水浴上で約２００分間攪拌した。混
合物に塩化ナトリウムと氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、塩化ナトリウム水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過、濃縮して、主として（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベ
ンゾイルオキシ−６−シアノ−３−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンよりなる油状物６．７ｇを得た。得られた油状物をピ
リジン１２ｍｌに溶解し、３．０ｍｌのメタンスルホン
酸クロライドと実施例１と同様に反応、処理して、主と
して（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンゾイルオキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−メチル
スルホニルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランよりなる結
晶性の残渣を得た。これを精製することなく、ジオキサ
ン４０ｍｌ、１０％水酸化ナトリウム水溶液２８ｍｌを
用いて、実施例１と同様に反応、処理を行い、得られた
粗製の結晶をヘキサン−エタノール混合物より再結晶す
ると、（−）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン２．１３ｇを得た。融点１４３〜１４３．５℃、α_D
²³＝−８６．２°（ｃ＝１、塩化メチレン）。再結母液
よりさらに０．２１ｇを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 瀬戸口 信郎 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬研究センター内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｘはシアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
   トリフルオロメチルチオ、フルオロ低級アルキル、低級
   アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルス
   ルホニルを示す。）により表される光学活性な化合物
   と、一般式 ＲＣＯＯＡ （ＩＩ） （式中、Ｒは低級アルキル、置換基を有していてもよい
   フェニル、置換基を有していてもよいナフチルを示し、
   Ａは水素、アルカリ金属イオンを示す。）により表され
   る化合物を反応し、一般式 【化２】 および 【化３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
   化合物またはその混合物を得、次いで、一般式 Ｒ’−ＳＯ₂ Ｙ （ＩＶ） （式中、Ｒ’は低級アルキル、置換基を有していてもよ
   いフェニル、置換基を有していてもよいナフチルを示
   し、Ｙはハロゲンを示す。）により表される化合物を反
   応して、一般式 【化４】 および 【化５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
   化合物またはその混合物を得、さらに、アルカリ処理す
   ることによって、一般式 【化６】 （式中、Ｘは前記と同義である。）により表される化合
   物を得る一般式（Ｉ）の鏡像異性体への反転方法。