JPH0725873A - キノロン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する抗菌剤 - Google Patents

キノロン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する抗菌剤

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JPH0725873A
JPH0725873A JP5170450A JP17045093A JPH0725873A JP H0725873 A JPH0725873 A JP H0725873A JP 5170450 A JP5170450 A JP 5170450A JP 17045093 A JP17045093 A JP 17045093A JP H0725873 A JPH0725873 A JP H0725873A
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JP
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compound
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lower alkyl
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Application number
JP5170450A
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English (en)
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Yasuhiro Kuramoto
康弘 倉本
Hideichiro Noda
秀一郎 野田
Haruyo Mochizuki
暖代 望月
Hirotaka Amano
浩貴 天野
Akira Yazaki
明 矢崎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシル基、アミノ基又はニトロ基を示し、Ｙはハ
ロゲン原子又は置換基を有していてもよい飽和環状アミ
ノ基を示し、Ｘは窒素原子又は−ＣＲ4＝（ここで、Ｒ4
は水素原子又はハロゲン原子を示す）を示し、Ｒ3は置
換基として低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を有
していてもよい４−又は５−チアゾリル基を示す〕で表
わされるキノロン誘導体又はその塩。 【効果】 抗菌剤として有用であり、人体及び動物用の
医薬品として、また魚病薬、農薬、食品保存剤等として
使用でき、さらに抗ＨＩＶ作用を有することが期待でき
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用と経口吸
収性を有する新規なキノロン誘導体又はその塩及びこれ
を含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化
合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルと
を有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多
く知られている。その中でも、ノルフロキサシン（特開
昭５３−１４１２８６号公報）、エノキサシン（特開昭
５５−３１０４２号公報）、オフロキサシン（特開昭５
７−４６９８６号公報）、シプロフロキサシン（特開昭
５８−７６６６７号公報）等は感染症治療剤として、臨
床において広く使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物は抗菌力、腸管吸収性、代謝安定性、副作用等
の点で未だ不充分であり、これらの要求を満足する新た
な化合物の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、臨床上優れた合成抗菌剤を得るべく鋭意検討
した結果、下記一般式（１）で表わされる化合物が、優
れた経口吸収性を有し、グラム陰性菌及びグラム陽性菌
に対し優れた抗菌性を示し、合成抗菌剤として極めて有
用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシ保
護基を示し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基又はニトロ基を
示し、Ｙはハロゲン原子又は置換基を有していてもよい
飽和環状アミノ基を示し、Ｘは窒素原子又は−ＣＲ4＝
（ここで、Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示す）を
示し、Ｒ3は置換基として低級アルキル基又はハロ低級
アルキル基を有していてもよい４−又は５−チアゾリル
基を示す〕で表わされるキノロン誘導体又はその塩を提
供するものである。
【０００８】本発明は、また、上記一般式（１）で表わ
されるキノロン誘導体又はその塩を有効成分として含有
する抗菌剤を提供するものである。
【０００９】なお、キノロン誘導体又はその塩（１）の
有する置換基について「低級」とは、該置換基が直鎖又
は分岐状である場合炭素数１〜７、好ましくは１〜５を
意味し、環状である場合炭素数３〜７を意味する。
【００１０】Ｒ1で示されるカルボキシ保護基とは、カ
ルボン酸エステルのエステル残基を指し、比較的容易に
開裂して、対応する遊離カルボキシル基を生じる任意の
ものを意味する。その具体例としては、例えば低級アル
キル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｔ−ブチル基など）、低級アルケニル基（例えばア
リル基など）アラルキル基（例えば、ベンジル基など）
あるいはアリール基（例えば、フェニル基など）等の加
水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより
脱離するもの、又は、低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基（例えば、アセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基など）、低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基（例えば、メトキシカルボニルオキシメチ
ル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基など）、
低級アルコキシメチル基（例えば、メトキシメチル基な
ど）、ラクトニル基（例えば、フタリジル基など）、ジ
低級アルキルアミノ低級アルキル基（例えば、１−ジメ
チルアミノエチル基など）、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の生体
内で容易に脱離するものなどが挙げられる。
【００１１】Ｒ2で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチ
ル基などが挙げられる。
【００１２】Ｒ2で示される低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基などが挙げられ
る。
【００１３】Ｒ3で示される低級アルキル基としては上
記Ｒ2で示されるものと同様のものが挙げられ、ハロ低
級アルキル基としては例えばフルオロメチル基、トリフ
ルオロメチル基、ジクロロメチル基などが挙げられる。
【００１４】Ｒ3で示される置換基として低級アルキル
基又はハロ低級アルキル基を有していてもよい４−又は
５−チアゾリル基の好ましい例としては、４−チアゾリ
ル基、２−メチル−４−チアゾリル基、５−メチル−４
−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−メチル−５−
チアゾリル基、４−メチル−５−チアゾリル基、４−ト
リフルオロメチル−５−チアゾリル基等が挙げられる。
【００１５】Ｒ4及びＹで示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられ、
これらのうちフッ素原子が好ましい。
【００１６】Ｙで示される置換基を有していてもよい飽
和環状アミノ基としては、当該環内に更に一又は二以上
の窒素原子、酸素原子、イオウ原子等の異種原子及びカ
ルボニル炭素を含んでいてもよく、更に単環であっても
２〜３環性であってもよい。単環式の場合は４〜７員
環、２環式の場合は７〜１１員環、３環式の場合は９〜
１５員環が好ましい。かかる環状アミノ基には、例え
ば、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピ
ロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−
１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、ピペリジノ等
の窒素原子１個を有する飽和単環式３〜７員の環状アミ
ノ基、例えば、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン
−１−イル等の窒素原子２個を有する飽和の単環式３〜
７員の環状アミノ基、例えば、オキサゾリジン−３−イ
ル、モルホリノ、１，３−オキサジン−３−イル、チア
ゾリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル等の窒
素原子以外に酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ
原子を有する飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基、例
えば、テトラヒドロキノリン−１−イル等の飽和の２〜
３環性の環状アミノ基、例えば２，８−ジアザスピロ
〔４．４〕ノナン−２−イル、７−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン−７−イル、２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノナン−２−イル、５−メチル−２，５
−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル、
２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−
イル、３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−３−イル等のスピロ式及び架橋式の飽和の５〜１２員
の環状アミノ基などが含まれる。
【００１７】これらの飽和環状アミノ基の環原子は適当
な置換基で置換されていてもよく、そのような置換し得
る基としては、例えばヒドロキシル基、低級アルキル
基、アミノ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子などが挙げら
れる。
【００１８】ここで低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基など、アミノ低級ア
ルキル基としては、例えばアミノメチル基、１−アミノ
エチル基、２−アミノエチル基、１−アミノ−１−エチ
ル基など、低級アルキルアミノ基としては、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基など、低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基など、ハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００１９】これら飽和環状アミノ基のうち、好ましい
基として下記の式（ａ）及び（ｂ）で示されるものが挙
げられる。
【００２０】
【化３】
【００２１】（式中、Ｗは窒素原子、酸素原子又は硫黄
原子を示し、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を示
し、ｅは３〜５の数を示し、ｆは１〜３の数を示し、ｇ
は０〜２の数を示し、Ｊ1、Ｊ2及びＪ3は、同一又は異
なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、低級ア
ルキル基、アミノ低級アルキル基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を示
す）上記Ｊ1、Ｊ2及びＪ3の置換基の定義についての説
明とそれらの好適な例は、上記環状アミノ基に置換し得
る基で説明したものと同じものが挙げられる。式（ａ）
で示される異項環基としては、例えばアゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジノ基が挙げられ、式（ｂ）で
示される異項環基としては、例えばピペラジニル基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、
チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、３−オキソ−
１−ピペラジニル基などが挙げられる。
【００２２】式（ａ）及び（ｂ）で示される基の特に好
ましい具体例を示せば次のとおりである。３−アミノア
ゼチジニル基、３−メチルアミノアゼチジニル基、３−
ジメチルアミノアゼチジニル基、３−メチルアゼチジニ
ル基、３−アミノ−２−メチルアゼチジニル基、
【００２３】ピロリジニル基、３−ヒドロキシピロリジ
ニル基、３，４−ジヒドロキシピロリジニル基、３−メ
トキシピロリジニル基、３−メチルピロリジニル基、３
−ヒドロキシ−４−メチルピロリジニル基、３−アミノ
ピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル基、３
−ジメチルアミノピロリジニル基、３−エチルアミノピ
ロリジニル基、３−ジエチルアミノピロリジニル基、３
−アミノメチルピロリジニル基、３−アミノ−３−メチ
ルピロリジニル基、３−アミノ−４−メチルピロリジニ
ル基、３−アミノ−５−メチルピロリジニル基、３−メ
チルアミノ−４−メチルピロリジニル基、３−ジメチル
アミノ−４−メチルピロリジニル基、３−エチルアミノ
−４−メチルピロリジニル基、３−ジエチルアミノ−３
−メチルピロリジニル基、３−ジエチルアミノ−４−メ
チルピロリジニル基、３−アミノメチル−４−メチルピ
ロリジニル基、３−メチルアミノメチル−４−メチルピ
ロリジニル基、３−ジメチルアミノメチル−４−メチル
ピロリジニル基、３−エチルアミノメチル−４−メチル
ピロリジニル基、３−（１−アミノエチル）−４−メチ
ルピロリジニル基、３−（２−アミノエチル）−４−メ
チルピロリジニル基、３−アミノ−４−エチルピロリジ
ニル基、３−メチルアミノ−４−エチルピロリジニル
基、３−ジメチルアミノ−４−エチルピロリジニル基、
３−エチルアミノ−４−エチルピロリジニル基、３−ジ
エチルアミノ−４−エチルピロリジニル基、３−アミノ
メチル−４−エチルピロリジニル基、３−メチルアミノ
メチル−４−エチルピロリジニル基、３−ジメチルアミ
ノメチル−４−エチルピロリジニル基、３−アミノ−３
−メチルピロリジニル基、３−メチルアミノ−３−メチ
ルピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−３−メチルピ
ロリジニル基、３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジ
ニル基、３−アミノ−４，４−ジメチルピロリジニル
基、３−アミノ−４，５−ジメチルピロリジニル基、３
−アミノ−２，４−ジメチルピロリジニル基、３−メチ
ルアミノ−３，４−ジメチルピロリジニル基、２−メチ
ル−３−アミノピロリジニル基、２−メチル−３−ジメ
チルアミノピロリジニル基、３−アミノ−４−メトキシ
ピロリジニル基、
【００２４】ピペラジニル基、４−メチルピペラジニル
基、３−メチルピペラジニル基、２−メチルピペラジニ
ル基、３，４−ジメチルピペラジニル基、３，５−ジメ
チルピペラジニル基、３，３−ジメチルピペラジニル
基、３，４，５−トリメチルピペラジニル基、
【００２５】ピペリジノ基、４−アミノピペリジノ基、
４−ジメチルアミノピペリジノ基、４−ヒドロキシピペ
リジノ基、モルホリノ基、２−アミノメチルモルホリノ
基、２−メチルアミノモルホリノ基、２−ジメチルアミ
ノモルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル
基、４−メチルホモピペラジニル基、チアゾリジニル
基、オキサゾリジニル基。
【００２６】キノロン誘導体（１）は酸付加塩又は塩基
付加塩の両方を形成することができる。なお、この塩に
はホウ素化合物とのキレート塩を形成したものも含まれ
る。酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸などの
鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸などの有機
カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
を、また塩基付加塩としては、例えば、（イ′）ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、（ロ′）カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩、（ハ′）アンモニウム塩、（ニ′）トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシル
アミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル
−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基と
の塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物として
は、フッ化ホウ素などのハロゲン化ホウ素、アセトキシ
ホウ素などの低級アシルオキシホウ素が挙げられる。
【００２７】キノロン誘導体（１）又はその塩は、未溶
媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在す
ることができる。従って、本発明の化合物は、そのすべ
ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物にも及ぶものであ
る。
【００２８】キノロン誘導体（１）又はその塩は、不斉
炭素原子を有するものも含まれ、光学活性体として存在
し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含さ
れる。更に、キノロン誘導体（１）の中には、２個以上
の不斉炭素原子を有するものもあり、それらは異なる立
体異性体（シス型、トランス型）として存在し得る。こ
れらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。
【００２９】キノロン誘導体（１）又はその塩は、置換
基の種類等によって、それにあった任意の方法によって
製造されるが、その好ましい例を挙げれば次のとおりで
ある。
【００３０】（工程−１） 一般式（１）で表わされる
化合物のうち、Ｒ1が水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｙがハロゲン原子である化合物の製造は、例えば以
下の反応式に表わされる一連の工程−１によって製造さ
れる。
【００３１】
【化４】
【００３２】すなわち、化合物（Ｃ）は化合物（Ａ）に
無水酢酸中オルトギ酸エチル又はオルトギ酸メチルなど
のオルトギ酸エステル類（Ｂ）を反応させた後、式Ｈ2
Ｎ−Ｒ3で表わされる化合物を反応させて得られる。化
合物（Ａ）とオルトギ酸エステル類との反応は通常０〜
１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で行なわれ、反応
時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは、１〜１０
時間である。またオルトギ酸エステル類の使用量は、化
合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍
モルが好ましい。
【００３３】上記式Ｈ2Ｎ−Ｒ3で表わされる化合物との
反応は適当な溶媒中で行なわれる。ここで使用される溶
媒としては、該反応に影響しないものであればいずれで
もよく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどのよ
うな芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライムなど
のようなエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
リグロインなどのような脂肪族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化
炭化水素類；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキ
シドなどのような非プロトン性極性溶媒；メタノール、
エタノール、プロパノールなどのようなアルコール類等
が挙げられる。本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは
０〜１００℃で行なわれ、反応時間は、通常１０分〜４
８時間である。式Ｈ2Ｈ−Ｒ3で表わされる化合物の使用
量は化合物（Ａ）に対して、等モル以上、好ましくは等
モル〜２倍モルである。
【００３４】また別法として、化合物（Ａ）にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−シ
メチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセター
ル類を反応させた後、式Ｈ2Ｎ−Ｒ3で表わされる化合物
を反応させて化合物（Ｃ）へ導くことができる。アセタ
ール類との反応に使用される溶媒としては、本反応に不
活性なものならいずれを用いてもよく、例えば、前述し
たものが挙げられる。本反応は通常０〜１５０℃、好ま
しくは室温〜１００℃で行われ、反応時間は、通常１０
分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。
【００３５】化合物（Ｃ）を環化反応に付して化合物
（Ｄ）を得る。本反応は、塩基性化合物の存在下適当な
溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、
反応に影響を与えないものであればいずれも使用でき、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳
香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグライムなどのようなエーテル
類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのよ
うなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノールなどのようなアルコール類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのよ
うな非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また使用され
る塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウ
ムなどのようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、水
素化カルシウムなどのような金属水素化物；水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどのような
無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのようなアルコキシ
ド類；フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどのような
金属フッ化物；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデセン（ＤＢＵ）などのような
有機塩基が挙げられる。本反応の反応温度は通常０〜２
００℃、好ましくは室温〜１８０℃がよく、反応は通常
５分〜２４時間で終了する。塩基性化合物の使用量は化
合物（Ｃ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜２
倍モルがよい。
【００３６】所望により、化合物（Ｄ）を加水分解する
ことによって化合物（Ｅ）が得られる。本反応は、通常
の加水分解反応に用いられる反応条件のいずれも適用で
きるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性化合物；塩
酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸；あるいはｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸等の存在下、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのようなケ
トン類、酢酸等の溶媒またはこれらの混合溶媒中で行わ
れる。本反応は通常室温〜１８０℃、好ましくは室温〜
１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間であ
る。
【００３７】（工程−２） 一般式（１）で表わされる
化合物のうち、Ｒ1が水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｙが置換基を有していてもよい飽和環状アミノ基で
ある化合物は、例えば以下の反応式に示される工程−２
によって製造される。
【００３８】
【化５】
【００３９】〔式中、Ｒ1bは水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｙ2は置換基を有していてもよい飽和環状ア
ミノ基示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹ1は前記と同じ意味を
有する。〕
【００４０】すなわち、（工程−１）で得た化合物
（Ｆ）に式Ｙ2−Ｈで表わされる化合物を反応させるこ
とにより化合物（Ｇ）が得られる。本反応は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化水素
類；メタノール、エタノールなどのようなアルコール
類；テトラヒロドフラン、ジオキサン、モノグライムな
どのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリドンなどのような非プロトン性極性溶媒；アセトニ
トリル、ピリジン等反応に影響を与えない溶媒中、必要
に応じて脱酸剤例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン（ＤＢＵ）な
どの存在下に室温〜１６０℃において行われる。反応時
間は数分〜４８時間好ましくは１０分〜２４時間であ
る。式Ｙ2−Ｈで表わされる化合物の使用量は化合物
（Ｆ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５倍モ
ルとするのがよい。なお、化合物（Ｇ）のＲ1bが低級ア
ルキル基である場合、所望により、加水分解することに
より水素原子に置換することができる。
【００４１】（工程−３） 一般式（１）で表わされる
化合物のうち、Ｒ1がカルボキシ保護基である化合物
は、例えば以下の反応式に示される工程−３によって製
造される。
【００４２】
【化６】
【００４３】（式中、Ｒ1cはカルボキシ保護基を示し、
Ｚ1はハロゲン原子を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは前記
と同じ意味を有する）
【００４４】化合物（Ｉ）は化合物（Ｈ）に式Ｒ1c−Ｚ
1で表わされるハロゲン化合物を反応させることによっ
て得られる。ここで使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエンなどのような芳香族炭化水素類；塩化メチ
レン、クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
のような非プロトン性極性溶媒類；アセトニトリルなど
の不活性溶媒を挙げることができる。反応温度は通常室
温〜１００℃付近である。本反応はトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような塩基性化合物の存在下に行うこと
が好ましい。
【００４５】上記の工程１〜３で使用される原料化合物
中に本反応に関与しないアミノ基、イミノ基、ヒドロキ
シ基、メルカプト基又はカルボキシル基等が存在する場
合、これらの基を保護した形で用い、反応完了後常法に
よってその保護基を除去してもよい。保護基としては、
反応によって形成される本発明の化合物の構造を破壊す
ることなく除去しうるものであればいかなるものでもよ
く、ペプチド、アミノ糖、核酸の化学の分野で通常用い
られている基が使用される。
【００４６】原料化合物（Ａ）は以下の文献に記載の方
法或いは、これに準じた方法で製造しうる。 １）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２２，
１０３３（１９８５） ２）Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．２９（１９８
７） ３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，９９１（１９８８） ４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５，９３０（１９７０） ５）特開昭６２−２４６５４１号 ６）特開昭６２−２６２７２号 ７）特開昭６３−１４５２６８号 ８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２３６３（１９８
６） ９）Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎ Ｃｈｅｍ．２８，３６１（１
９８５） １０）特開昭６３−１９８６６４号 １１）特開昭６３−２６４４６１号 １２）特開昭６３−１０４９７４号 １３）欧州特許出願第２３０９４８号 １４）特開平２−２８２３８４号 １５）特表平３−５０２４５２号 １６）Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２７，１６０９（１９９
０）
【００４７】このようにして得られた本発明の化合物
（１）は常法に従い単離、精製される。単離、精製条件
によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形で
得られるが、これらは所望により相互に変換され、目的
とする形の本発明の化合物が製造される。
【００４８】本発明化合物は、抗菌剤として、注射、経
直腸、点眼等の非経口投与、固形若しくは液体形態での
経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成
物を処方することができる。
【００４９】注射剤のための本発明抗菌剤組成物の形態
としては製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸
濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希
釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ
油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチ
ルが包含される。このような組成物は補助剤、例えば防
腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することがで
きる。これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる
濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の
減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態
で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加
えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加
えることができる。
【００５０】経口投与のための固形製剤にはカプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が包含される。この
固形製剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少な
くとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化に
おいて不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例
えばステアリン酸マグネシウム等）を包含させることが
できる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、緩衝剤
をも包含し得る。錠剤及び丸剤には更に腸溶性被膜を施
すこともできる。
【００５１】経口投与のための液体製剤には、当業者間
で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬
上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリ
キシール剤が包含される。かかる不活性希釈剤に加え
て、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、な
らびに甘味、調味及び香味剤をも配合することができ
る。経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合
物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックス
を含有していてもよい。
【００５２】本発明化合物の投与量は投与される化合物
の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因に
よって左右されるが、一般に一日当り約０．１〜１００
０mg／kg、特に約１〜１００mg／kgが好ましい。また、
所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与するこ
ともできる。
【００５３】
【発明の効果】本発明化合物は抗菌剤として極めて価値
あるものであり、人体及び動物用の医薬品として、また
魚病薬、農薬、食品保存剤等として使用することができ
る。更に本発明の化合物は抗ウイルス作用、特に抗ＨＩ
Ｖ（ヒト免疫不全ウイルス）作用を有することが期待で
き、エイズの予防又は治療に効果を有すると考えられ
る。
【００５４】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５５】実施例１ ６，７−ジフルオロ−１−（チアゾール−４−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（化合物１）の合成 ２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル２．５ｇ、オルトギ酸エチル２．５ml、無水酢酸２．
８mlを、１３０℃で３時間攪拌した。減圧下留去後、ク
ロロホルム３０ml、４−アミノチアゾール塩酸塩１．３
７ｇ、トリエチルアミン１．０１ｇを加え、室温で１日
攪拌した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマト（ＳｉＯ
2、クロロホルム：酢酸エチル（２０：１））に付し、
黄色油状物を得た。これをＴＨＦ５０mlに溶解した。室
温でＮａＨ（油性、６０％）４００mgを加え、１時間攪
拌した。溶媒を留去後、５％クエン酸３０mlを加え、生
じた固体を濾取した。水、エタノール、エーテルで洗浄
し、淡黄色固体の上記化合物を１．７５ｇ得た。
【００５６】融点；185.5−189.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.39(t,J=7Hz,3H), 4.38(q,J=7Hz,2
H),7.0(dd,J=11Hz,J=6Hz,1H), 7.71(d,J=2Hz,1H), 8.25
(dd,J=10Hz,J=9Hz,1H),8.54(s,1H), 9.0(d,J=2Hz,1H).
【００５７】実施例２ ６，７−ジフルオロ−１−（チアゾール−４−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（化合物２）の合成 化合物１ １．７ｇを、ＴＨＦ４０mlと６Ｎ−ＨＣｌ
８ml中で２時間リフラックスした。ＴＨＦを留去後、水
５０mlを加え、生じた固体を濾取した。黄色固体の上記
化合物を１．４６ｇ得た。
【００５８】融点；204.5−208.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；7.5(dd,J=11.5Hz,J=7Hz,1H),8.33
(dd,J=9Hz,J=7Hz,1H), 8.37(d,J=2Hz,1H), 8.91(s,1H),
9.36(d,J=2Hz,1H).
【００５９】実施例３ ６−フルオロ−７−（３−（ｓ）−アミノピロリジン−
１−イル）−１−（チアゾール−４−イル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、塩酸
塩（化合物３）の合成 化合物２ １５０mg、３−（ｓ）−アミノピロリジン６
５mg、トリエチルアミン１００mgをアセトニトリル３ml
中、８０℃で４時間攪拌した。冷後固体を濾取した。こ
れを６Ｎ−塩酸３mlに溶解した。留去後、エタノールを
加え、生じた固体を濾取し、黄色固体の上記化合物を１
８０mg得た。
【００６０】融点；276.0−278.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；1.9-2.35(m,2H), 3.3-3.95(m,5H),
6.17(d,J=7Hz,1H), 7.92(d,J=14Hz,1H), 8.72(s,1H),
9.37(s,1H).
【００６１】実施例４ 実施例３と同様に、表１〜表２に示す化合物４〜７を合
成した。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【表２】
【００６４】実施例５ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（チアゾール−４−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物８）の
合成 ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチ
ルエステル２８０mg、オルトギ酸エチル０．２５ml、無
水酢酸０．２８mlを１３０℃で２時間攪拌した。減圧下
留去後、クロロホルム５ml、４−アミノチアゾール塩酸
塩２１０mg、トリエチルアミン２００mgを加え、室温
で、１時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマ
ト（ＳｉＯ2、クロロホルム：酢酸エチル（２０：
１））に付し、黄色油状物を得た。これをＴＨＦ１０ml
に溶解し、室温で、ＮａＨ（油性、６０％）３６mgを加
え、１時間攪拌した。溶媒留去後、５％クエン酸１０ml
を加え、生じた固体を濾取した。水、エタノール、エー
テルで洗浄し、淡黄色固体の上記化合物を２１０mg得
た。
【００６５】融点；224.0−226.0℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.41(t,J=7Hz,3H), 4.41(q,J=7Hz,2
H), 8.01(s,1H),8.53(d,J=7Hz,1H), 8.88(s,1H), 9.33
(s,1H).
【００６６】実施例６ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（チアゾール−４−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸（化合物９）の合成 化合物８ １６０mgを、ＴＨＦ１２ml、６Ｎ−塩酸３ml
で、１４時間リフラックスした。溶媒を留去し、エタノ
ールを加え、生じた固体を濾取した。淡黄色固体の上記
化合物を１４０mg得た。
【００６７】融点；258.0−262.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；8.24(d,J=3Hz,1H), 8.75(d,J=7Hz,
1H), 9.19(s,1H),9.29(d,J=2Hz,1H).
【００６８】実施例７ 化合物９を用い、実施例３と同様の方法で表３に示す化
合物１０、１１を合成した。
【００６９】
【表３】
【００７０】実施例８ ５−メチル−６，７−ジフルオロ−１−（チアゾール−
４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（化合物１２）の合成 ２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル５２０mg、オルトギ酸エチル０．５ml、
無水酢酸０．６mlを１３０℃で３時間攪拌した。減圧下
留去後、クロロホルム１０ml、４−アミノチアゾール塩
酸塩３５０mg、トリエチルアミン２００mgを加え、室温
で１８時間攪拌した。留去後、残渣をカラムクロマト
（ＳｉＯ2、クロロホルム：酢酸エチル（２０：１））
に付し、黄色油状物を得た。これをＴＨＦ１０mlに溶解
し、ＮａＨ（油性、６０％）７６mgを加え、６０℃で２
時間攪拌した。留去後、５％クエン酸水２０mlを加え、
生じた固体を濾取した。水、エタノールで洗浄し、黄色
固体の上記化合物を５００mg得た。
【００７１】融点；193.0−195.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.37(t,J=7Hz,3H), 2.9(d,J=3Hz,3
H),4.37(q,J=7Hz,2H), 6.69(dd,J=11Hz,J=7Hz,1H), 7.6
4(d,J=2Hz,1H),8.41(s,1H), 9.0(d,J=2Hz,1H).
【００７２】実施例９ ５−メチル−６，７−ジフルオロ−１−（チアゾール−
４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（化合物１３）の合成 化合物１２ ５００mgをＴＨＦ２０ml、６Ｎ−塩酸４ml
中、７０℃で３時間攪拌した。ＴＨＦ留去後、生じた固
体を濾取した。黄色固体の上記化合物を３３０mg得た。
【００７３】融点；213.5−215.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；2.86(d,J=3Hz,3H), 7.2(dd,J=11H
z,J=7Hz,1H),8.34(d,J=2Hz,1H), 8.83(s,1H), 9.36(d,J
=2Hz,1H).
【００７４】実施例１０ 化合物１３を用い、実施例３と同様の方法で表４に示す
化合物１４を合成した。
【００７５】
【表４】
【００７６】実施例１１ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（５−メチルチアゾー
ル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化
合物１５）の合成 ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチノイル酢酸エ
チルエステル１．７ｇ、オルトギ酸エチル１．５ml、無
水酢酸１．７mlを１３０℃で３時間攪拌した。留去後、
クロロホルム２０ml、メタノール３ml、５−メチル−４
−アミノチアゾール塩酸塩１．１２ｇ、トリエチルアミ
ン１．２ｇを加え、室温で３０分攪拌した。留去後、残
渣をカラムクロマト（ＳｉＯ2、クロロホルム：酢酸エ
チル（２０：１））に付し、黄色油状物を得た。これを
ＴＨＦ２５mlに溶解し、ＮａＨ（油性、６０％）を２４
０mg加え、室温で１時間攪拌した。留去後、５％クエン
酸２０mlを加え、生じた固体を濾取した。無色固体の上
記化合物を１．１６ｇ得た。
【００７７】融点；239.5−243.0℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.4(t,J=7Hz,3H), 2.33(s,3H), 4.4
(q,J=7Hz,2H),8.48(d,J=7Hz,1H), 8.65(s,1H), 8.72(s,
1H).
【００７８】実施例１２ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（５−メチルチアゾー
ル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物１６の合
成） 化合物１５ １ｇを、ＴＨＦ６ml、６Ｎ−塩酸１２ml中
で、２時間リフラックスした。水１０mlを加え、生じた
固体を濾取し、水、エタノールで洗浄した。無色固体の
上記化合物を９１０mg得た。
【００７９】融点；257.0−259.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；2.28(s,3H), 8.75(d,J=8Hz,1H),
8.98(s,1H),9.08(s,1H).
【００８０】実施例１３ 化合物１６を用い、実施例３と同様の方法で表５に示す
化合物１７〜２０を合成した。
【００８１】
【表５】
【００８２】実施例１４ ６，７−ジフルオロ−１−（５−メチルチアゾール−４
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（化合物２１）の合成 ２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル１．５ｇ、オルトギ酸エチル１．５ml、無水酢酸１．
７mlを１３０℃で３時間攪拌した。留去後、クロロホル
ム２０ml、５−メチル−４−アミノチアゾール塩酸塩
１．１２ｇ、トリエチルアミン１．２ｇを加え、室温で
３０分攪拌した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマト
（ＳｉＯ2、クロロホルム：酢酸エチル（２０：１））
に付し、黄色油状物を得た。これをＴＨＦ２５mlに溶解
し、ＮａＨ（油性、６０％）２４０mgを加え、１時間攪
拌した。５％クエン酸を２０ml加え、生じた固体を濾取
した。水、エタノールで洗浄し、無色固体の上記化合物
を０．７８ｇ得た。
【００８３】融点；209.0−213.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.4(t,J=7Hz,3H), 2.37(s,3H), 4.39
(q,J=7Hz,2H),6.7(dd,J=11Hz,J=7Hz,1H), 8.3(dd,J=10.
3Hz,J=8.5Hz,1H), 8.44(s,1H),8.81(s,1H).
【００８４】実施例１５ ６，７−ジフルオロ−１−（５−メチルチアゾール−４
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（化合物２２）の合成 化合物２１ ０．６ｇをＴＨＦ２０ml、６Ｎ−塩酸９ml
中、２時間リフラックスした。水１０mlを加え、生じた
固体を濾取した。無色固体の上記化合物を０．５ｇ得
た。
【００８５】融点；216.5−219.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；2.32(s,3H), 7.3(dd,J=11Hz,J=6.4
Hz,1H),8.3(dd,J=12Hz,J=9Hz,1H), 8.92(s,1H), 9.16
(s,1H).
【００８６】実施例１６ 化合物２２を用い、実施例３と同様の方法で、表６に示
す化合物２３〜２６を合成した。
【００８７】
【表６】
【００８８】実施例１７ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（チアゾール−５−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２７）
の合成 ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチ
ルエステル２．８ｇ、オルトギ酸エチル２．５ml、無水
酢酸２．８mlを１３０℃で２時間攪拌した。留去後、ク
ロロホルム１０ml、５−アミノチアゾール１．０ｇを加
え室温で１時間攪拌した。留去後、残渣をカラムクロマ
ト（ＳｉＯ2、クロロホルム：酢酸エチル（２０：
１））に付し、黄色油状物を得た。これをＴＨＦ５０ml
に溶解し、ＮａＨ（油性、６０％）３４０mlを加え、室
温で、１時間攪拌した。留去後、５％クエン酸５０mlを
加え、生じた固体を濾取した。水、エタノールで洗浄
し、淡黄色固体の上記化合物を、１．９６ｇ得た。
【００８９】融点；222.0−224.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.42(t,J=7Hz,3H), 4.41(q,J=7Hz,2
H), 8.04(s,1H),8.48(d,J=7Hz,1H), 8.7(s,1H), 8.99
(s,1H).
【００９０】実施例１８ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（チアゾール−５−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸（化合物２８）の合成 化合物２７ １．５ｇをＴＨＦ４０mlと６Ｎ−塩酸５ml
中、９時間リフラックスした。冷後生じた固体を濾取
し、水、エタノールで洗浄し、淡黄色固体の上記化合物
を１．０６ｇ得た。
【００９１】融点；242.5−246.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；8.27(s,1H), 8.73(d,J=8Hz,1H),
8.99(s,1H),9.3(s,1H).
【００９２】実施例１９ 化合物２８を用い、実施例３と同様の方法で、表７に示
す化合物２９〜３２を合成した。
【００９３】
【表７】
【００９４】実施例２０ ６，７−ジフルオロ−１−（チアゾール−５−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（化合物３３）の合成 ２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル２．５ｇ、オルトギ酸エチル２．８ml、無水酢酸２．
５mlを１３０℃で６時間攪拌した。留去後、クロロホル
ム１０mlと、５−アミノチアゾール１ｇを加え、室温
で、１時間攪拌した。留去後、ショートカラム（ＳｉＯ
2 ４０ｇ，ＣＨＣｌ3／ＡｃＯＥｔ＝２０／１）に付し
て、黄色油状物を３．５ｇ得た。これを、ＴＨＦ１００
mlに溶解し、ＮａＨ（油性、６０％）４００mgを加え、
１時間攪拌した。ＴＨＦ留去後、５％クエン酸５０mlを
加え、生じた固体を濾取した。水、エタノールで洗浄
し、無色固体の上記化合物を２．３ｇ得た。
【００９５】融点；244.5−248.0℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.4(t,J=7Hz,3H), 4.4(q,J=7Hz,2H),
6.89(dd,J=11Hz,J=6Hz,1H), 8.08(s,1H), 8.27(dd,J=10
Hz,J=8.5Hz,1H),8.46(s,1H), 9.06(s,1H).
【００９６】実施例２１ ６，７−ジフルオロ−１−（チアゾール−５−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（化合物３４）の合成 化合物３３ ２．３ｇをＴＨＦ５０mlと６Ｎ−塩酸１０
ml中、６時間リフラックスした。冷後、生じた固体を濾
取し、水、エタノールで洗浄し、無色固体の上記化合物
を１．７ｇ得た。
【００９７】融点；236.0−239.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；7.49(dd,J=12Hz,J=7Hz,1H),8.3(d
d,J=12Hz,J=7Hz,1H), 8.33(s,1H), 8.88(s,1H), 9.37
(s,1H).
【００９８】実施例２２ 化合物３４を用い、実施例３と同様の方法で、表８〜表
１０に示す化合物３５〜４５を合成した。
【００９９】
【表８】
【０１００】
【表９】
【０１０１】
【表１０】
【０１０２】実施例２３ ５−メチル−６，７−ジフルオロ−１−（チアゾール−
５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（化合物４６）の合成 ２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル５２０mg、オルトギ酸エチル０．５ml、
無水酢酸０．６mlを１３０℃で５時間攪拌した。留去
後、クロロホルム１０mlと５−アミノチアゾール２００
mgを加え室温で１時間攪拌した。留去後、残渣をカラム
クロマト（ＳｉＯ2、クロロホルム：酢酸エチル（２
０：１））に付し、黄色油状物を得た。これをＴＨＦ１
０mlに溶解し、ＮａＨ（油性、６０％）５０mgを加え、
７０℃で２時間攪拌した。留去後５％クエン酸１０mlを
加え、生じた固体を濾取した。水、エタノールで洗浄
し、淡黄色固体の上記化合物を２７０mg得た。
【０１０３】融点；192.0−193.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.38(t,J=7Hz,3H), 2.89(d,J=3Hz,3
H),4.37(q,J=7Hz,2H), 6.68(dd,J=11Hz,J=7Hz,1H), 8.0
4(s,1H),8.33(s,1H), 9.04(s,1H).
【０１０４】実施例２４ ５−メチル−６，７−ジフルオロ−１−（チアゾール−
５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（化合物４７）の合成 化合物４６ ２７０mgをＴＨＦ１０mlと６Ｎ−塩酸２ml
中５０℃で１日攪拌した。溶媒留去後、エタノールを加
えて濾取し、黄色固体の上記化合物を２１０mg得た。
【０１０５】融点；149.5−152.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；2.85(d,J=3Hz,3H), 7.26(dd,J=10H
z,J=8Hz,1H),8.3(d,J=1Hz,1H), 8.81(s,1H), 9.37(d,J=
1Hz,1H).
【０１０６】実施例２５ 化合物４７を用い実施例３と同様の方法で表１１に示す
化合物４８を合成した。
【０１０７】
【表１１】
【０１０８】実施例２６ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化
合物４９）の合成 ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチ
ルエステル４２０mg、オルトギ酸エチル０．４ml、無水
酢酸０．４mlを１３０℃で２時間攪拌した。留去後、ク
ロロホルム５ml、５−アミノ−４−メチルチアゾール塩
酸塩２２０mg、トリエチルアミン２８０mgを加え、室温
で２日間攪拌した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマト
（ＳｉＯ2、クロロホルム：酢酸エチル（２０：１））
に付し、黄色油状物を得た。これをＴＨＦ１０mlに溶解
し、ＮａＨ（油性、６０％）５２mgを加え、室温で、１
時間攪拌した。５％クエン酸５mlを加え、ＴＨＦを留去
した。生じた固体を濾取し、水、エタノールで洗浄し、
無色固体の上記化合物を２４０mg得た。
【０１０９】融点；213.5−217.0℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.41(t,J=7Hz,3H), 2.32(s,3H), 4.4
2(q,J=7Hz,2H),8.47(d,J=7Hz,1H), 8.56(s,1H), 8.91
(s,1H).
【０１１０】実施例２７ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物５０）の合
成 化合物４９ ２００mgをＴＨＦ７mlと６Ｎ−塩酸３ml
中、７時間リフラックスした。冷後、水５mlを加え、生
じた固体を濾取し、水、エタノールで洗浄し、淡黄色固
体の上記化合物を１７０mg得た。
【０１１１】融点；219.0−223.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；2.21(s,3H), 8.75(d,J=7Hz,1H),
8.98(s,1H),9.21(s,1H).
【０１１２】実施例２８ 化合物５０を用い、実施例３と同様の方法で表１２に示
す化合物５１、５２を合成した。
【０１１３】
【表１２】
【０１１４】実施例２９ ６，７−ジフルオロ−１−（４−メチルチアゾール−５
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（化合物５３）の合成 ２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル４９０mg、オルトギ酸エチル０．６ml、無水酢酸０．
５mlを、１３０℃で２時間攪拌した。留去後、５−アミ
ノ−４−メチルチアゾール塩酸塩２９０mg、トリエチル
アミン３１０mgを加え、室温で２日間攪拌した。溶媒留
去後、残渣をカラムクロマト（ＳｉＯ2、クロロホル
ム：酢酸エチル（２０：１））に付し、黄色油状物を得
た。これをＴＨＦ１０mlに溶解し、ＮａＨ（油性、６０
％）６４mgを加え、室温で１時間攪拌した。５％クエン
酸５mlを加え、ＴＨＦを留去した。生じた固体を濾取
し、無色固体の上記化合物を４００mg得た。
【０１１５】融点；240.5−246.0℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.41(t,J=7Hz,3H), 2.32(s,3H), 4.4
(q,J=7Hz,3H),6.76(dd,J=10.7Hz,J=6Hz,1H), 8.3(dd,J=
10Hz,J=9Hz,1H), 8.42(s,1H),8.97(s,1H).
【０１１６】実施例３０ ６，７−ジフルオロ−１−（４−メチルチアゾール−５
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（化合物５４）の合成 化合物５３ ３５０mgをＴＨＦ１０mlと６Ｎ−塩酸４ml
中、７時間リフラックスした。ＴＨＦ留去後、水５mlを
加え、生じた固体を濾取した。エタノール、エーテルで
洗浄して、無色固体の上記化合物を２８０mg得た。
【０１１７】融点；249.5−253.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；2.2(s,3H), 7.4(dd,J=11Hz,J=6.4H
z,1H),8.35(dd,J=10.3Hz,J=8.5Hz,1H), 8.9(s,1H), 9.2
8(s,1H).
【０１１８】実施例３１ 化合物５４を用い実施例３と同様の方法で表１３に示す
化合物５５、５６を合成した。
【０１１９】
【表１３】
【０１２０】実施例３２ ６，７−ジフルオロ−１−（４−トリフルオロメチルチ
アゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物５
７）の合成 ２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル５００mg、オルトギ酸エチル０．５ml、無水酢酸０．
６mlを１３０℃で３時間攪拌した。留去後、クロロホル
ム５ml、５−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾー
ル塩酸塩４１０mg、トリエチルアミン４００mgを加え、
５０℃で１日攪拌した。留去後カラムクロマト（ＳｉＯ
2 １０ｇ，ＣＨＣｌ3／ＡｃＯＥｔ ２０／１）に付し、
無色固体の上記化合物を１２０mg得た。
【０１２１】融点；203.5−207.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.41(t,J=7Hz,3H), 4.41(q,J=7Hz,2
H),6.7(dd,J=10.3Hz,J=6Hz,1H), 8.29(dd,J=10Hz,J=9H
z,1H), 8.39(s,1H),9.13(s,1H).
【０１２２】実施例３３ ６，７−ジフルオロ−１−（４−トリフルオロメチルチ
アゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（化合物５８）の合成 化合物５７ ４８０mgをＴＨＦ１０mlと６Ｎ−塩酸２ml
中、８０℃で３時間攪拌した。ＴＨＦ留去後、生じた固
体を濾取し、無色固体の上記化合物を４００mg得た。
【０１２３】融点；217.5−220.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；7.71(dd,J=11Hz,J=6.4Hz,1H),8.32
(dd,J=10Hz,J=8Hz,1H), 9.19(s,1H), 9.49(s,1H).
【０１２４】実施例３４ 化合物５８を用い、実施例３と同様の方法で、表１４に
示す化合物５９を合成した。
【０１２５】
【表１４】
【０１２６】実施例３５ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（４−トリフルオロメ
チルチアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル（化合物６０）の合成 ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチ
ルエステル８４０mg、オルトギ酸エチル０．７５ml、無
水酢酸０．８５mlを１３０℃で２時間攪拌した。減圧下
留去後、クロロホルム５ml、５−アミノ−４−トリフル
オロメチルチアゾール塩酸塩６１０mg、ジイソプロピル
エチルアミン７７０mgを加え、５０℃で５時間攪拌し
た。留去後５％クエン酸２０mlを加え、生じた固体を濾
取し、水で洗浄した。淡黄色固体の上記化合物を０．８
９ｇ得た。
【０１２７】融点；189.5−191.0℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.4(t,J=7Hz,3H), 4.41(q,J=7Hz,2
H),8.45(d,J=7Hz,1H), 8.55(s,1H), 9.07(s,1H).
【０１２８】実施例３６ ６−フルオロ−７−クロロ−１−（４−トリフルオロメ
チルチアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合
物６１）の合成 化合物６０ ８９０mgをＴＨＦ１５mlと６Ｎ−塩酸５ml
中、４時間リフラックスした。ＴＨＦ留去後、水１０ml
を加え、生じた固体を濾取した。無色固体の上記化合物
を７９０mg得た。
【０１２９】融点；188.5−189.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ；8.74(d,J=8Hz,1H), 9.29(s,1H),
9.46(s,1H).
【０１３０】実施例３７ 化合物６１を用い実施例３と同様の方法で、表１５に示
す化合物６２を合成した。
【０１３１】
【表１５】
【０１３２】実施例３８ ５−ベンジルオキシ−６，７−ジフルオロ−１−（チア
ゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物６３）
の合成 ２−ベンジルオキシ−３，４，６−トリフルオロベンゾ
イル酢酸エチルエステル１．７６ｇ、無水酢酸１．５m
l、オルトギ酸エチル１．３mlを、１３０℃で３時間攪
拌した。減圧下留去後、クロロホルム２０ml、５−アミ
ノチアゾール５００mgを加え、室温で１日攪拌した。留
去後、ＤＭＦ４mlに溶解し、無水炭酸カリウム４１０mg
を加え、１２０℃で１０分攪拌した。５％クエン酸５０
mlを加え、生じた固体を濾取した。水、エタノール、エ
ーテルで洗浄した。淡黄色固体の上記化合物を０．５９
ｇ得た。
【０１３３】融点；231.0−234.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ；1.37(t,J=7Hz,3H), 4.37(q,J=7Hz,2
H), 5.29(s,2H),6.58(dd,J=11Hz,J=6.4Hz,1H), 7.3-7.7
(m,5H), 8.06(s,1H), 8.3(s,1H),9.04(s,1H).
【０１３４】実施例３９ 以上の実施例で得られた化合物について、その抗菌作用
及び吸収・排泄性について以下に示すように試験を行な
った。
【０１３５】（１）抗菌作用 日本科学療法学会標準法〔ケモテラピー（CHEMOTHERAP
Y）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（１９８１
年）〕に準じ、最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：μｇ／ml〕
を測定した。結果を表１６に示す。尚、表１６中の化合
物番号は上記実施例で合成したものをさす。
【０１３６】
【表１６】
【０１３７】（２）吸収・排泄 本発明化合物の経口投与における吸収性及び排泄性を次
の方法にて尿中回収率及び胆汁中回収率を測定すること
により試験した。 （ａ）尿中回収率 一夜絶食させた６週齢の雄性ＪＣＬ−ＳＤ系ラット１群
３匹に、被験化合物を０．５％メチルセルロース液で２
０mg／１０ml／kgに調整した後、経口ゾンデを用いて経
口投与した。サンプリングは０〜６時間及び６〜２４時
間の尿を採集することにより行なった。尿試料中の被験
化合物濃度をバチルス サブチリスATCC6633を試験菌と
する薄層ディスク法により検定し、２４時間の尿中排泄
率を求めた。 （ｂ）胆汁中回収率 被験化合物を尿中回収率測定の場合と同様に調整した
後、総胆管にポリエチレンチューブを挿入したラットに
経口投与し、２４時間にわたって採取した胆汁を採取し
た。胆汁中の被験化合物濃度を前記と同様の方法で検定
し、２４時間の胆汁中排泄率を求めた。得られた結果を
表１７に示す。
【０１３８】
【表１７】
【０１３９】上記の如く、本発明化合物（１）及びその
塩はいずれも新規化合物であり、グラム陰性菌及びグラ
ム陽性菌に対して極めて優れた抗菌活性を示し、かつ経
口吸収率も高いものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ａ (72)発明者 望月 暖代 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 天野 浩貴 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 矢崎 明 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
    Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
    ヒドロキシル基、アミノ基又はニトロ基を示し、Ｙはハ
    ロゲン原子又は置換基を有していてもよい飽和環状アミ
    ノ基を示し、Ｘは窒素原子又は−ＣＲ4＝（ここで、Ｒ4
    は水素原子又はハロゲン原子を示す）を示し、Ｒ3は置
    換基として低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を有
    していてもよい４−又は５−チアゾリル基を示す〕で表
    わされるキノロン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のキノロン誘導体又はその
    塩を有効成分とする抗菌剤。
JP5170450A 1993-07-09 1993-07-09 キノロン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する抗菌剤 Pending JPH0725873A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006123792A1 (ja) * 2005-05-19 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体

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WO2006123792A1 (ja) * 2005-05-19 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
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JP5087394B2 (ja) * 2005-05-19 2012-12-05 第一三共株式会社 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
US8476429B2 (en) 2005-05-19 2013-07-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative

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