JPH0725874A - 光学活性な３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｘ¹ ，Ｘ² は水素またはハロゲンを示す。）に
より表される３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジン化合物の光学活性な立体異性体を製造する方法。メ
タノール、エタノールなどの溶媒中、Ｄ−（−）−酒石
酸、Ｌ−（＋）−酒石酸などの光学活性な酸を用いて分
割することを特徴とする。 【効果】 本発明方法は公知方法に比べて工程が短く、
高価な分割試薬が不要で、かつ簡便な操作にて高い光学
純度を有する３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジン化合物を大量に合成することを可能にした。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬または医薬品の合成
中間体として有用な光学活性な３−アミノ−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン化合物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジョンＡ．ロー（John A. Lowe) らはジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med.
Chem.) 第３５巻、２５９１頁（１９９２年）にて光学
的に活性な３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ンの合成法を報告している。また、特表平５−５００６
６５号公報により光学的に活性な酸を用いて、光学活性
なＮ−（キヌクリジン−３−）アミドを製造する方法が
開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】３−アミノ−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン化合物は利尿剤ならびに医薬と
して有用なＰ物質拮抗剤の鍵中間体である〔ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)
第１８巻、５８７頁（１９７５年）および特表平３−５
０３７６８号公報〕。特にＰ物質拮抗作用に関しては、
光学異性体間においてその薬理作用が著しく異なり、し
たがって光学的に純粋なＰ物質拮抗剤を製造する方法と
して、光学的に活性な３−アミノ−２−ベンズヒドリル
キヌクリジン化合物を中間体として用いることが必要で
ある。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(J. Med. Chem.) 第３５巻、２５９１頁（１９９２年）
に記載の方法は、長い工程を要し、非常に高価な分割試
薬を用いている。また、その分割剤は反応の過程で分解
され、分割剤の回収再利用ができない等、実質的に有用
な合成方法とはいい難い。また、特表平５−５００６６
５号公報は、キヌクリジンの２位に置換基を有するもの
はなく、本発明とは異なる化合物の光学分割に関するも
のである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らの一連の研究
の結果、光学的に活性な酸を用いることにより、工程が
短く簡便な操作にて高い光学純度を有する３−アミノ−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン化合物を大量に製造で
きることを見いだし本発明を完成した。本発明は一般式
（Ｉ）で表されるラセミの３−アミノ−２−ベンズヒド
リルキヌクリジン化合物から光学的に活性な立体異性体
に分割する方法を提供する。

【０００５】すなわち、本発明は以下の通りである。 １．一般式

【化２】 （式中、Ｘ¹ ，Ｘ² は同一または異なって水素またはハ
ロゲンを示す。）により表される３−アミノ−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン化合物のラセミ体を溶媒中、光
学活性な酸と反応させてジアステレオマー混合物の塩を
形成させ、次いでこの塩を分別結晶により分取したの
ち、得られた光学的に活性な塩から無機塩基を用いて遊
離塩基を取得することを特徴とする一般式（Ｉ）の３−
アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン化合物の光学
活性な立体異性体を製造する方法。 ２．溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、テ
トラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンを用い、光
学活性な酸として、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｌ−（＋）−
酒石酸、Ｓ−（＋）カンファー−１０−スルホン酸、Ｒ
−（−）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−（−）
−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−（＋）−
リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、（＋）−ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、
２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリン、２−ニ
トロベンゼンスルホニル−Ｄ−プロリン、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アセチルグル
タミン酸またはＬ−アセチルグルタミン酸を用いること
を特徴とする前記１記載の方法。 ３．溶媒としてメタノールを用い、光学活性な酸として
Ｄ−（−）−酒石酸またはＬ−（＋）−酒石酸を用いる
ことを特徴とする前記１記載の方法。

【０００６】一般式（Ｉ）中のＸにおけるハロゲンとは
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。一般式
（Ｉ）の化合物にはシスおよびトランスの幾何異性体が
存在するが、立体配置が（２Ｓ，３Ｓ）または（２Ｒ，
３Ｒ）のシス異性体が好ましい。

【０００７】一般式（Ｉ）で表されるラセミ化合物と光
学的に活性な酸との塩の生成はあらゆる適宜な方法にて
行われる。たとえば、このラセミ化合物（Ｉ）を適切な
溶媒、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、テ
トラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンに溶解さ
せ、そしてたとえばこれらの溶媒に溶解させた光学活性
な酸を逐次添加することにより行われる。光学的に活性
な酸としては、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石
酸、Ｓ−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｒ−
（−）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−（−）−
マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−（＋）−リ
ンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、（＋）−ジベンゾイル
−Ｄ−酒石酸、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、２
−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリン、２−ニト
ロベンゼンスルホニル−Ｄ−プロリン、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アセチルグルタ
ミン酸、Ｌ−アセチルグルタミン酸ならびにこれら酸の
水和物があげられる。溶媒としてメタノールを用い、光
学活性な酸としてＤ−（−）−酒石酸またはＬ−（＋）
−酒石酸を用いる方法が好ましい。

【０００８】一般式（Ｉ）のジアステレオマー混合物は
周知の方法により分離される。好ましくはメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、酢
酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフランまたは１，
４−ジオキサンからの分別結晶があげられる。さらに、
一般式（Ｉ）の光学的に活性な３−アミノ−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン化合物は、光学分割を行った塩か
ら周知の方法にて遊離される。たとえば、無機塩基（水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）との処理および適切な溶媒（エーテル、クロロホル
ム、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジクロロメタンな
ど）による抽出により遊離塩基が得られる。

【０００９】

【実施例】以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明
するが、本発明は何らこれらに限定されるもではない。
また、実施例にて得られた光学活性な３−アミノ−２−
ベンズヒドリルキヌクリジンを用いて、Ｐ物質拮抗作用
を有し、疼痛、炎症、中枢神経系疾患、消化器系疾患な
どの治療薬として有用な化合物を得たので、参考例に示
した。

【００１０】なお、実施例、参考例において、光学純度
は光学活性なカラム（ダイセル社、キラルセル−ＯＤ、
０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘキサン：イソプロピルアル
コール＝１９：１で０．１％のジエチルアミンを含む溶
液を展開溶媒として用いた。）を用いた高速液体クロマ
トグラフィー分析により測定した。また％ｅ．ｅ．はエ
ナンチオマー過剰(enantiomer excess) 率を示す。

【００１１】実施例１：（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−ア
ミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンの製造法 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第１
８巻、５８７頁に記載の方法にて合成される（±）−シ
ス−３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン２
０．５ｇとＤ−（−）−酒石酸１０．５ｇとをメタノー
ル８０ｍｌに加熱しながら溶解させ、室温にて放置し
た。析出してくる結晶を濾過し、メタノールにて洗浄す
ることにより光学純度９８．５％（９７％ｅ．ｅ．）の
（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−アミノ−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジンのＤ−（−）−酒石酸塩１３．５４ｇを
得た。この粗結晶をメタノール１００ｍｌにて再結晶化
することにより光学純度９９．５％（９９％ｅ．ｅ．）
以上の表題化合物の酒石酸塩８．３１ｇを得た。融点２
６０℃（熱分解）、〔α〕_D −４４．５°（ｃ＝１、Ｈ
₂ Ｏ） かくして得られる（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−アミノ−
２−ベンズヒドリルキヌクリジンＤ−（−）−酒石酸塩
６３．４ｇを水酸化ナトリウム２０ｇを含む水３００ｍ
ｌと塩化メチレンに分配させ、２回抽出した。有機層を
集め食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧濃縮し、析出する固体をヘキサンで洗浄することによ
り、（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−アミノ−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン３２．５ｇを得た。融点１４３〜１
４５℃、〔α〕_D −６７．７°（ｃ＝１、ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ）

【００１２】実施例２：（２Ｒ，３Ｒ）−シス−３−ア
ミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンの製造法 光学活性な酸としてＬ−（＋）−酒石酸を用い実施例１
と同じ操作により、光学純度９９％以上の（２Ｒ，３
Ｒ）−シス−３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジンを得た。融点１４３〜１４４℃、〔α〕_D ＋６５．
４°（ｃ＝１、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）

【００１３】参考例１ （２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−アミノ−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジン２．０ｇと２−メトキシベンズアルデヒ
ド１．３６ｇをメタノール１０ｍｌと酢酸１０ｍｌの混
合溶媒に溶解させ、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム１．２６ｇを加え、３０分間攪拌した。反応液を濃
縮後、塩化メチレンと水酸化ナトリウム水溶液に分配さ
せ、有機層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮することにより目的化合物の粗結晶を得た。この粗
結晶をエタノールから再結晶することにより、純粋な
（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２−ベンズヒドリル−３−（２
−メトキシフェニル）メチルアミノキヌクリジン２．０
６ｇを得た。融点１５８〜１５９℃、〔α〕_D −２４．
１°（ｃ＝１、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）

【００１４】参考例２ ５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボキシルアルデヒド０．７２ｇと（２Ｓ，３
Ｓ）−シス−３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジン０．９３ｇをシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．４
０ｇを用いて参考例１と同じ操作をすることにより、
（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２−ベンズヒドリル−３−
〔（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−イル）メチル〕アミノキヌクリジン１．１８
ｇを得た。融点１４９〜１５０℃、〔α〕_D ＋３．７°
（ｃ＝１、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）

【００１５】

【発明の効果】本発明方法は公知の方法に比べて工程が
短く、高価な分割試薬が不要で、かつ簡便な操作にて高
い光学純度を有する３−アミノ−２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジン化合物を大量に合成することを可能にした。
また、本発明方法によって得られる光学活性な３−アミ
ノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン化合物は利尿剤と
して有用であり、またＰ物質拮抗作用を有し医薬として
有用な化合物を合成する中間体として重要である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｘ¹ ，Ｘ² は同一または異なって水素またはハ
   ロゲンを示す。）により表される３−アミノ−２−ベン
   ズヒドリルキヌクリジン化合物のラセミ体を溶媒中、光
   学活性な酸と反応させてジアステレオマー混合物の塩を
   形成させ、次いでこの塩を分別結晶により分取したの
   ち、得られた光学的に活性な塩から無機塩基を用いて遊
   離塩基を取得することを特徴とする一般式（Ｉ）の３−
   アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン化合物の光学
   活性な立体異性体を製造する方法。
2. 【請求項２】 溶媒としてメタノール、エタノール、イ
   ソプロピルアルコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸
   ブチル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン
   を用い、光学活性な酸として、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｌ
   −（＋）−酒石酸、Ｓ−（＋）−カンファー−１０−ス
   ルホン酸、Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン
   酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル
   酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、
   （＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジベンゾ
   イル−Ｌ−酒石酸、２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ
   −プロリン、２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｄ−プロ
   リン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン
   酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン
   酸、Ｄ−アセチルグルタミン酸またはＬ−アセチルグル
   タミン酸を用いることを特徴とする請求項１記載の方
   法。
3. 【請求項３】 溶媒としてメタノールを用い、光学活性
   な酸としてＤ−（−）−酒石酸またはＬ−（＋）−酒石
   酸を用いることを特徴とする請求項１記載の方法。