JPH07267908A - 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤 - Google Patents

興奮性アミノ酸受容体拮抗剤

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JPH07267908A
JPH07267908A JP6299390A JP29939094A JPH07267908A JP H07267908 A JPH07267908 A JP H07267908A JP 6299390 A JP6299390 A JP 6299390A JP 29939094 A JP29939094 A JP 29939094A JP H07267908 A JPH07267908 A JP H07267908A
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compound
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glutamic acid
alkyl
reaction
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JP6299390A
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Lawrence J Heinz
ローレンス・ジョゼフ・ハインツ
William Henry Walker Lunn
ウィリアム・ヘンリー・ウォーカー・ラン
Darryle D Schoepp
ダリル・ダーウィン・シェップ
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規化合物、それを含む製剤およびその新規
合成法のための新規中間体を提供する。 【構成】 式： 【化１】 で示される化合物は興奮性アミノ酸受容体に影響を与
え、神経学的疾患の処置のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は興奮性アミノ酸受容体に
おける興奮性アミノ酸の拮抗剤である新規双環化合物、
それらを含有する医薬的組成物およびそれらの製造に有
用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）におい
て、神経性インパルスの伝達は送付するニューロンが放
出するニューロトランスミッタおよび受容するニューロ
ンの興奮を招来するこの受容ニューロン上にある表面受
容体との間の相互作用により制御されている。Ｌ−グル
タメートはＣＮＳにおける最も豊富なニューロトランス
ミッタであり、哺乳類における主たる興奮経路を取次
ぎ、興奮性アミノ酸（ＥＥＡ）と呼称される。グルタメ
ートに反応する受容体は興奮性アミノ酸受容体（ＥＥＡ
受容体）と呼称される。ＷａｔｋｉｎｓとＥｖａｎｓ、
Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏ
ｌ．、２１巻、１６５頁（１９８１年）；Ｍｏｎａｇｈ
ａｎ、ＢｒｉｄｇｅｓとＣｏｔｍａｎ、Ａｎｎ．Ｒｅ
ｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２９巻、
３６５頁（１９８９年）；Ｗａｔｋｉｎｓ、Ｋｒｏｇｓ
ｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎとＨｏｎｏｒｅ、Ｔｒａｎ
ｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１１巻、２５頁（１９９０
年）参照。興奮性アミノ酸は生理学的に重要であって、
長期間の相互作用（学習および記憶）、シナプス形成性
の発達、運動制御、呼吸、心臓血管性調節および感覚的
知覚のような各種の生理学的過程に寄与している。
【０００３】興奮性アミノ酸受容体は二つの一般的タイ
プに大別される。ニューロンの細胞膜にあるカチオン・
チャネルの開口に直接的に関与する受容体は「イオノト
ロピック」と命名されている。このタイプの受容体は少
なくとも三種のサブタイプに分別されており、選択的作
動剤であるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤ
Ａ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオ
キサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイ
ニン酸（ＫＡ）の脱分極作用によって定義付けられる。
受容体の一般的タイプの第二はＧ−蛋白または第二のメ
ッセンジャーに関与する「メタボトロピック」な興奮性
アミノ酸受容体である。この第二のタイプはホスホイノ
シチドの加水分解強化、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ
ＡＭＰ形成の増加または減少およびイオンチャネル機能
の変化を導く多重な第二の伝達系に関連している。Ｓｃ
ｈｏｅｐｐとＣｏｎｎ、Ｔｒｅｎｄｓ・ｉｎ・Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１４巻、１３頁（１９９３
年）。両タイプの受容体は興奮性経路に沿った正常なシ
ナプス伝達を取次ぐのみならず、発育の間および生涯を
通じてシナプス性結合の修飾にも関与するように思われ
る。Ｓｃｈｏｅｐｐ、ＢｏｃｋａｅｒｔとＳｌａｄｅｃ
ｚｅｋ、Ｔｒｅｎｄｓ・ｉｎ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓ
ｃｉ．、１１巻、５０８頁（１９９０年）；ＭｃＤｏｎ
ａｌｄとＪｏｈｎｓｏｎ、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ・Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５巻、４１頁（１９９０年）。
【０００４】興奮性アミノ酸受容体の過剰または不適当
な刺激は毒性促進と呼ばれている機構によりニューロン
細胞の障害または喪失を導く。この過程は種々の状況下
にニューロン変性を媒介すると示唆されている。このよ
うなニューロン変性の医学的重要性はこれらの変性的神
経学的過程の阻止を重要な医療上の目標としている。メ
タボトロピックなグルタメート受容体は多重の第二のメ
ッセンジャー経路に関連する高度に異質的なグルタメー
ト受容体の一群である。これらの受容体はグルタメート
の前シナプチックな放出およびニューロン細胞のグルタ
メート興奮に対する後シナプチックな感受性を調節する
ように機能する。これらの受容体の拮抗剤は急性および
慢性ニューロ変性的症状の処置のため、抗精神病剤、抗
痙攣、鎮痛剤、抗不安剤、抗鬱剤および抗嘔吐剤として
有用である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は興奮性アミノ
酸受容体に影響を与える化合物を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】具体的には、本発明は
式：
【化３】 ［式中、ＺはＮＲ5、ＯまたはＳである。ＷはＣ
Ｈ(3-p)、−（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ(3-p)、−
（ＣＨ2）qＣＯ−、−（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＣ
Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ6、−（ＣＨ2）
qＣＨＯＨＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨ−、−（ＣＨ2）q
ＣＯＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）q−、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまた
はＳＯ2である。ｎは０または１であり、ｍは０または
１であり、ｐは０、１、２または３であり、ｑは０〜６
であり、ｒは１または２であり、ｓは０または１であ
る。但し、ｎ、ｍ、ｐおよびｓの合計は少なくとも１で
あるものとする。Ｒ1およびＲ2は独立にアリール、置換
アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環である。Ｒ3は
水素またはカルボキシ保護基である。Ｒ4は水素または
カルボキシ保護基である。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アル
キル、アシルまたはＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であ
る。Ｒ6はＣ1〜Ｃ10−アルキルである。
【０００７】但し、ｎが０であって、ｓが１である時
は、Ｒ1はテトラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、プテリジニル、１，２，４−トリア
ジン−３，５−ジオニル、ピラゾロニル、７Ｈ−プリニ
ル、キサンチニル、３−エチル−５−ヒドロキシ−１，
２，４−チアジアゾリル、３−ヒドロキシ−１，２，４
−チアジアゾリル、ロダニニル、ヒダントイニルおよび
シュードチオヒダントイニルから構成される群から選択
されるものとする。また、但し、ｎが１であり、ｍが１
であって、ＷがＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である
時は、ｓが１であるものとする。さらに、ｎが０であっ
て、ｓが０である時は、ｍは１であり、Ｗは−（Ｃ
Ｈ2）qＣＯ−、−（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨＲ6、
−（ＣＨ2）qＣＨＯＨ−、−（ＣＨ2）qＣＯＲ6、−Ｏ
（ＣＨ2）q−、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である
ものとする］で示される化合物またはその医薬的に許容
し得る塩に関する。
【０００８】本発明はまた式Ｉで示される化合物を医薬
的に許容しうる担体、希釈剤または添加剤１種またはそ
れ以上と組合せて含む医薬的組成物に関する。
【０００９】本発明はまた式：
【化４】 ［式中、Ｚ’はＯまたはＳである。ＷはＣＨ(3-p)、−
（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ(3-p)、−（ＣＨ2）q
ＣＯ−、−（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯ
ＨＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨ−、−（ＣＨ2）qＣＯ
Ｒ6、−Ｏ（ＣＨ2）q−、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳ
Ｏ2である。ｍは０または１であり、ｐは０、１、２ま
たは３であり、ｑは０〜６であり、ｒは１または２であ
り、ｓは０または１である。Ｒ1およびＲ2は独立にアリ
ール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であ
る。Ｒ7は水素またはカルボキシ保護基である。但し、
ｍが１であって、ＷがＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2
である時は、ｓは１であるものとする］で示される化合
物を（１）式：
【化５】 ［式中、Ｒ8はカルボキシ保護基である。ｒは１または
２である］で示される化合物と結合剤および式：ＨＺ’
Ｒ1Ｗm（Ｒ2）p［式中、Ｚ’、Ｒ1、Ｗ、Ｒ2、ｍ、およ
びｐは前記と同意義である］で示される化合物とを反応
させて３−置換ピログルタメート誘導体を製造し、
（２）該３−置換ピログルタメート誘導体を加水分解す
ることからなる方法により製造する方法を提供する。
【００１０】本発明はまた式：
【化６】 ［式中、ｎは０である。ＷはＣＨ(3-p)、−（ＣＨ2）q
−、−（ＣＨ2）qＣＨ(3-p)、−（ＣＨ2）qＣＯ−、−
（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）
q−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨＲ6、
−（ＣＨ2）qＣＨＯＨ−、−（ＣＨ2）qＣＯＲ6、−Ｏ
（ＣＨ2）q−、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であ
る。ｍは０または１であり、ｐは０、１、２または３で
あり、ｑは０〜６であり、ｒは１または２である。Ｒ2
はアリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ
環である。Ｒ9はテトラゾリル、トリアゾリル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、プテリジニル、１，２，４−ト
リアジン−３，５−ジオニル、ピラゾロニル、７Ｈ−プ
リニル、キサンチニル、３−エチル−５−ヒドロキシ−
１，２，４−チアジアゾリル、３−ヒドロキシ−１，
２，４−チアジアゾリル、ロダニニル、ヒダントイニル
およびシュードチオヒダントイニルから構成される群か
ら選択される。Ｒ10は水素またはカルボキシ保護基であ
る］で示される化合物の（１）式：
【化７】 ［式中、Ｒ8はカルボキシ保護基である。ｒは１または
２である］で示される化合物と結合剤と式：ＨＲ9Ｗ
m（Ｒ2）p［式中、Ｗ、Ｒ2、Ｒ9、ｍおよびｐは前記と
同意義である］で示される化合物とを反応させて３−置
換ピログルタメート誘導体を製造し、（２）該３−置換
ピログルタメート誘導体を加水分解することからなる製
造方法を提供する。
【００１１】本発明はまた式：
【化８】 ［式中、Ｒ8はカルボキシ保護基である。ｒは１または
２である］で示される化合物の（１）シクロペンタジエ
ンまたはシクロヘキサジエンと式：ＯＮＣＯ2Ｒ11［式
中、Ｒ11はベンジルまたは置換ベンジルである］で示さ
れるニトロソ化合物とをサイクロ付加させて式：
【化９】 ［式中、Ｒ11およびｒは前記と同意義である］で示され
る化合物を製造し、（２）式Ｖで示される該化合物を酸
化して式：
【化１０】 ［式中、Ｒ11とｒは前記と同意義である］で示される化
合物を製造し、（３）式ＶＩで示される該化合物のカル
ボキシ基を保護して式：
【化１１】 ［式中、Ｒ11とｒは前記と同意義である。Ｒ12およびＲ
13はカルボキシ保護基である］で示される化合物を製造
し、（４）式ＶＩＩで示される該化合物の窒素を脱保護
することからなる製造方法を提供する。
【００１２】本発明の別の側面には、式Ｉで示される化
合物を投与することからなる興奮性アミノ酸受容体１種
またはそれ以上に影響を与える方法ならびに興奮性アミ
ノ酸受容体に関連する神経学的疾患を処置する方法を含
む。式Ｉで示される化合物で処置される神経学的疾患の
例には心臓バイパス手術および移植術後の脳不全、発
作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー
病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイ
ズに起因する痴呆、筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、
痙攣、周産期の低酸素症、心拍停止、低血糖性ニューロ
ン損傷、阿片耐性と禁断症状、視力障害と網膜症、認識
障害、特発性および薬品誘発性パーキンソン病、不安、
嘔吐、脳水腫、慢性痛および晩発性ジスキネジーを含
む。式Ｉで示される化合物は鎮痛剤および抗鬱剤として
も有用である。
【００１３】用語「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」は炭素原子１
個から１０個を持つ直線状、分枝状または環状のアルキ
ル鎖を示す。典型的な直線状または分枝状Ｃ1〜Ｃ10ア
ルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、
２−メチルペンチル、ｎ−オクチル、デシルなどを含
む。用語「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」はその中に用語「Ｃ1〜
Ｃ6アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を含む。典
型的な環状Ｃ1〜Ｃ10アルキル基にはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなどを含む。典型的なＣ1〜Ｃ6アルキル基に
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
用語「アシル」はカルボニル基に結合した水素またはＣ
1〜Ｃ6アルキル基を示す。典型的なアシル基にはホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよ
びカプロイルを含む。
【００１４】用語「カルボキシ保護基」はここでは他の
官能基に反応している間にカルボン酸基を閉鎖または保
護するために通常に採用する該カルボン酸基のエステル
誘導体の一つを示す。カルボン酸基の保護はＭｃＯｍｉ
ｅ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９７
３年およびＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ、「有機合成におけ
る保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ
・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、
Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９９１
年に一般的に記載されている。そのようなカルボキシ保
護基の例にはメチル、エチル、ベンジル、４−ニトロベ
ンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベ
ンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−ト
リメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジ
ル、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチ
ル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ア
リル、１−（トリメチルシリルメチル）−プロパン−１
−エン−３−イルなどのようなＣ1〜Ｃ6アルキル、アリ
ール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、シリルおよびアルケニル基を
含む。用語「窒素保護基」はここではアミノ官能基を閉
鎖または保護するために通常に採用するアミノ基上の置
換基を示す。アミノ基の保護はＭｃＯｍｉｅ、「有機化
学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐ
ｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、
Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９７３年およびＧ
ｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎ
ｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、Ｊｏｈｎ・Ｗ
ｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９９１年に一般的に
記載されている。窒素保護基の例にはベンジル、ｔ−ブ
チル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリ
ル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロア
セチル、クロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、
メトキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボ
ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど
を含む。
【００１５】用語「アリール」はフェニルのような芳香
族残基およびナフチル（たとえば、１−ナフチルまたは
２−ナフチル）、フルオレニル（たとえば、２−フルオ
レニル）、アントラシルおよびフェナントリルのような
多核芳香族残基を示す。用語「置換アリール」はハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ7〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ
4アルコキシ、カルボキシ、アセチル、ホルミル、カル
ボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチ
ルまたはトリフルオロメチルから構成される群から選ば
れた基１個またはそれ以上で置換されたアリール基を示
すか、または２個の隣接する炭素原子上にＣ3〜Ｃ10ア
ルキレン、Ｃ2〜Ｃ10アルキレンオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アル
キレンジオキシ、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ5
〜Ｃ6−シクロアルキレンオキシ基により二置換され
て、結合しているアリール環に隣接する炭素原子２個と
ともに環を形成しているアリール基を示す。置換アリー
ル基の代表例には以下を含む：４−メチルフェニル、２
−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（イソ
プロピル）フェニル、４−シクロペンチルフェニル、４
−（１，１，４，４−テトラメチルブチル）フェニル、
４−アセチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、
２−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、６−ブロモ
ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、インダ
ン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−
５−イルおよび１，１，４，４−テトラメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イル。用語「置
換フェニル」はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、アセチル、
ホルミル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミ
ノ、アミノメチルまたはトリフルオロメチルから構成さ
れる群から選ばれた基１個またはそれ以上で置換された
フェニル基を示す。
【００１６】用語「ヘテロ環」は酸素、硫黄および窒素
から選択されたヘテロ原子１個から４個を含む５員また
は６員環を示し、要すれば、酸素、硫黄および窒素から
選択されたヘテロ原子１個から４個を含む第二の５員ま
たは６員環に縮合していてもよい。当業者は環の残余の
原子は炭素原子であることを容易に認識しよう。これら
５員または６員環は飽和または不飽和でありうる。ヘテ
ロ環基の例にはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリア
ゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニ
ル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オ
キサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキ
サチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキ
サトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、
ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニ
ル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、
ピラニル、フラニル、チオモルホリニル、１，２，４−
トリアジン−３，５−ジオニル、ピラゾロニル、プテリ
ジニル、キサンチニル、ロダニニル、シュードチオヒダ
ントイニル、ヒダントイニルおよびプリニルを含む。
【００１７】用語「置換ヘテロ環」はハロゲン、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボ
キシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル
およびトリフルオロメチルから構成される群から選ばれ
た基１個またはそれ以上で置換されたヘテロ環基を示
す。さらに、ヘテロ環基は、要すればアリール基１個ま
たは２個と縮合してベンゾオキサゾリル、ベンズイソオ
キサゾリル、ベンゾフラニル、ベンソチアゾリル、チア
ナフテニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、
インドリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル
などのようなベンゾ縮合基を形成していてもよい。置換
ヘテロ環基の代表例は次のものを含む：１，２，３，４
−テトラヒドロジベンゾフラニル、２−メチルベンゾフ
ラニルおよび３，５−ジメチルイソオキサゾリル。
【００１８】明確さを与える目的であるが、基：Ｚ
n（Ｒ1）sＷm（Ｒ2）pは、Ｚが０でｎが１である場合に
は、次を代表例として含む：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】 本発明はＺが硫黄またはＮＲ5基である化合物をも含
む。用語「影響を与える」は興奮性アミノ酸受容体１種
またはそれ以上において作動薬、部分的作動薬または拮
抗剤として作用する式Ｉの化合物を示す。用語「興奮性
アミノ酸受容体」はニューロンの細胞膜におけるイオン
チャネルの開口に直接的に関連する受容体であるイオノ
トロピックなグルタメート受容体およびＧＴＰ−結合蛋
白質を介して細胞エフェクターに関連する受容体である
メタボトロピックなグルタメート受容体を示す。用語
「ＮＭＤＡ興奮性アミノ酸受容体」はＮ−メチル−Ｄ−
アスパルテート（ＮＭＤＡ）によって選択的に活性化さ
れるイオノトロピックなグルタメート受容体を示す。用
語「神経学的疾患」は心臓バイパス手術および移植術後
の脳不全、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アル
ツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬
化症、エイズに起因する痴呆、周産期の低酸素症、心拍
停止、低血糖性ニューロン損傷、視力障害と網膜症、認
識障害、特発性および薬品誘発性パーキンソン病を含む
急性および慢性両方の神経変質性疾患を示す。この用語
はグルタメート機能障害によって起きる筋痙攣、偏頭
痛、尿失禁、精神病、阿片耐性と禁断症状、不安、嘔
吐、脳水腫、慢性痛、痙攣および晩発性ジスキネジーを
含む他の神経学的疾患も含む。
【００１９】本発明には式Ｉで示される化合物の医薬的
に許容しうる塩を含む。これらの塩は分子の酸性または
塩基性部分に結合して存在でき、酸付加塩、一級、二
級、三級または四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩ま
たはアルカリ土類金属塩として存在できる。一般に、酸
付加塩は酸と式Ｉで示される化合物との反応で製造され
る。アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は一般に所
望の金属の水酸化物型と式ＩでＲ3および／またはＲ4が
水素である化合物との反応により製造される。このよう
な塩を形成するために通常に採用される酸には塩化水素
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のよう
な無機酸ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸のような
有機酸および関連する無機および有機酸を含む。それで
この医薬的に許容しうる塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重
硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、アンモニウム
塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐
酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン
酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプリル酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、マ
レイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，
６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、
キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ａ
−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸
塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−
スルホン酸塩、マンデル酸塩、マグネシウム塩、テトラ
メチルアンモニウム塩、カリウム塩、トリメチルアンモ
ニウム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウム塩、カル
シウム塩などの塩を含む。
【００２０】式Ｉで示される化合物の格別な群では、Ｚ
はＯまたはＳであり、Ｗは−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ−、
−（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＣＨ
＝ＣＨ（ＣＨ2）q−、−Ｏ（ＣＨ2）q−であり、（ｉ）
ｎは０であり、ｓは１であり、ｍは０であり、ｐは０で
あり、Ｒ1はテトラゾリルまたはトリアゾリルである
か、
【００２１】（ｉｉ）ｎは１であり、ｓは１であり、ｍ
は０であり、ｐは０であり、Ｒ1はハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ7〜Ｃ10ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、カルボキシ、アセチル、ホルミル、カルボキシメチ
ル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチルおよびト
リフルオロメチルから構成される群から選ばれた置換基
１個または２個で置換されているか、Ｃ3〜Ｃ10アルキ
レン、Ｃ2〜Ｃ10アルキレンオキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
レンジオキシ、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ5〜
Ｃ6シクロアルキレンオキシ基により隣接する炭素原子
２個に二置換されて、それが結合しているアリール環内
の炭素原子２個とともに環を形成しているか、または無
置換であるフェニルまたはナフチルであるか、ピリミジ
ルまたは１−メチルテトラゾール−５−イルであるか、
（ｉｉｉ）ｎは１であり、ｓは１であり、ｍは０または
１であり、ｐは１または２であり、Ｒ1はフェニルまた
はトリアゾリルであり、各Ｒ2はハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ7〜Ｃ10ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、カルボキシ、アセチル、ホルミル、カルボキシメチ
ル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチルおよびト
リフルオロメチルから構成される群から選ばれた置換基
１個または２個で置換されたまたは無置換のピリジルお
よびフェニルから独立に選択され、ｑは０から６であ
り、ｒは１であり、Ｒ3およびＲ4は各々水素である。
【００２２】式Ｉで示される化合物の殊に格別な群で
は、ＺはＯまたはＳであり、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−
（ＣＨ2）ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）
4−、−（ＣＨ2）6−または−ＣＨ2Ｏ−であり、（ｉ）
ｎは０であり、ｓは１であり、ｍは０であり、ｐは０で
あり、Ｒ1はテトラゾール−１−イル、テトラゾール−
２−イルまたは１，２，４−トリアゾール−２−イルで
あるか、（ｉｉ）ｎは１であり、ｓは１であり、ｍは０
であり、ｐは０であり、Ｒ1はフェニル、２−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−イソプロピルフェニル、４−シクロペンチルフェニ
ル、４−（１，１，４，４−テトラメチルブチル）フェ
ニル、４−アセチルフェニル、４−トリフルオロメチル
フェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、
３−ヨードフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、６
−ブロモ−２−ナフチル、１，６−ジブロモ−２−ナフ
チル、３，４−メチレンジオキシフェニル、インダン−
５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、
１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフチル、フルオレン−２−イル、ジベンゾフ
ラン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロジベン
ゾフラン−２−イル、２−メチルベンゾフラン−５−イ
ル、ベンゾチオフェン−５−イル、ピリミジン−２−イ
ルまたは１−メチルテトラゾール−５−イルであるか、
または（ｉｉｉ）ｎは１であり、ｓは１であり、ｍは０
または１であり、ｐは１または２であり、Ｒ1はフェニ
ルまたは１，２，４−トリアゾール−２−イルであり、
各Ｒ2は２−ピリジル、フェニル、２−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニルおよび４−ニトロフェニルから
独立に選択され、ｒは１であり、Ｒ3およびＲ4は各々水
素である。
【００２３】本発明の式Ｉで示される化合物は全てメタ
ボトロピック興奮性アミノ酸受容体とＮＭＤＡ興奮性ア
ミノ酸受容体とに影響を与えるものと信じられるが、本
発明の化合物のあるものはそのような使用のために好適
である。好ましくは、ＺはＯまたはＳであり、ｎは１で
あり、ｓは１であり、Ｒ1はアリール、置換アリール、
ヘテロ環または置換ヘテロ環であり、ｍは０または１で
あり、Ｗは−（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ
−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）q−、−（Ｃ
Ｈ2）q−または−Ｏ（ＣＨ2）q−であり、ｑは０〜６で
あり、ｐは０または１であり、Ｒ2はアリール、置換ア
リール、ヘテロ環または置換ヘテロ環である。
【００２４】本発明のある化合物はメタボトロピックな
興奮性アミノ酸受容体および／またはＮＭＤＡ興奮性ア
ミノ酸受容体に影響を与えるための使用にはさらに好適
である。さらに好ましくは、ＺはＯであり、ｒは１であ
り、Ｒ1はアリールまたは置換アリールであり、Ｒ2はフ
ェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ3およびＲ4は水素
である。このさらに好適な化合物の群の代表的化合物は
３−（４−フェニルフェノキシ）グルタミン酸、３−
（３−フェニルフェノキシ）グルタミン酸、３−（４−
ベンジルオキシフェノキシ）グルタミン酸、３−（１，
６−ジブロモ−２−ナフチルオキシ）グルタミン酸、３
−（１−ナフチルオキシ）グルタミン酸、３−（５−イ
ンダニルオキシ）グルタミン酸、３−（２−メチル−５
−ベンゾフラニルオキシ）グルタミン酸および３−（５
−ベンゾチオフェンニルオキシ）グルタミン酸を含む。
【００２５】本発明のある化合物はメタボトロピック興
奮性アミノ酸受容体および／またはＮＭＤＡ興奮性アミ
ノ酸受容体に影響を与えるための使用には最も好適であ
る。最も好ましくは、式Ｉで示される化合物は３−（４
−メチルフェノキシ）グルタミン酸、３−（４−（６−
フェニルヘキシル）フェノキシ）グルタミン酸、３−
（４−（３−フェニルプロパン−２−エニル）フェノキ
シ）グルタミン酸、３−（２−ナフチルオキシ）グルタ
ミン酸、３−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）グル
タミン酸、３−（４−（２−（４−ニトロフェニル）エ
テニル）フェノキシ）グルタミン酸、３−（２−フルオ
レンオキシ）グルタミン酸、３−（２−ジベンゾフラン
オキシ）グルタミン酸および３−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ジベンゾフランオキシ）グルタミン酸
から構成される群から選択される。
【００２６】本発明の式Ｉで示される化合物は少なくと
も２個の不斉炭素原子を持つ。
【化１６】 不斉中心はＮＨ2基を持つ炭素原子（２）およびＺn（Ｒ
1）sＷm（Ｒ2）p基を持つ炭素原子（４または５）であ
る。それ自体として、この化合物はジアステレオマー、
エナンチオマーまたはラセミ修飾体（たとえば、ラセメ
ート）として存在できる。本発明は各エナンチオマーま
たはジアステレオマー、エナンチオマー混合物（ラセメ
ートを含む）およびジアステレオマー混合物を含む。ｒ
が１である時、好適なジアステレオマーの立体配置は２
Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓである。ｒが２である時、好
適なジアステレオマーの立体配置は２Ｓ，５Ｒおよび２
Ｓ，５Ｓである。ｒが１である化合物のための好適なラ
セメートは２ＳＲ，４ＲＳおよび２ＳＲ，４ＳＲであ
る。ｒが２である化合物のための好適なラセメートは２
ＳＲ，５ＲＳおよび２ＳＲ，５ＳＲである。最も好適な
立体異性体は下式に示す２Ｓ，４Ｓまたは２Ｓ，５Ｓで
ある。
【化１７】
【００２７】本発明の式Ｉで示される化合物は式ＩＶで
示される化合物から合成される。ｒが１である式ＩＶで
示される化合物の合成は文献に記載されている。Ｏｈｔ
ａ，ＨｏｓｏｉとＮｏｚｏｅ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、
２９管、３２９頁（１９８８年）およびＹｏｎｇ・Ｋｙ
ｕｎ・ＬｅｅとＴａｋｅｏ・Ｋａｎｅｋｏ、Ｂｕｌｌ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．、１９７３年、４６巻、１
１号、３４９４〜３４９８頁参照。シクロペンタジエン
またはシクロヘキサジエンからの式ＩＶで示される中間
体化合物の改良合成法を反応式Ｉに示す。 反応式Ｉ
【化１８】 一般的には、式Ｖで示される化合物はシクロペンタジエ
ンまたはシクロヘキサジエンへの式：ＯＮＣＯ2Ｒ11で
示されるニトロソ化合物のサイクロ付加によって製造す
る。サイクロ付加物を酸化して式ＶＩで示される化合物
であるジカルボン酸を得る。遊離のカルボン酸基を保護
すれば完全に保護した中間体ＶＩＩを得る。次に式ＩＶ
で示される化合物への環化に適当な条件下に窒素保護基
を除去する。
【００２８】本発明の一側面は中間体ＩＶの合成のため
の改良された工法である。式Ｖで示される化合物はシク
ロペンタジエンまたはシクロヘキサジエンとジエノファ
イルであるニトロソギ酸エステルとの反応で製造する。
ニトロソギ酸エステルはＮ−ヒドロキシカルバメートの
反応液中酸化で製造される。Ｎ−ヒドロキシカルバメー
トはＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、７０巻、５５４頁
（１９８７年）に記載された操作を実質的に用いて製造
される。この反応は好ましくは酸化剤の懸濁液または溶
液をＮ−ヒドロキシカルバメートとジエンとを含む冷溶
液に添加することによって実施する。このジエノファイ
ルを製造するための適当な酸化剤は過ヨウ素酸テトラブ
チルアンモニウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸
カリウムのようなものを含む。この酸化のために好適な
酸化剤は過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウムである。
この反応のために適当な溶媒は塩化メチレンまたはクロ
ロホルムのような有機溶媒である。反応は典型的には約
−２０℃から約０℃、好ましくは−５℃の温度で実施す
る。反応は１０％硫酸水素ナトリウム水溶液の注意深い
添加によってクエンチする。式Ｖで示される化合物はシ
リカゲル・フラッシュクロマトグラフィーを用いて便利
に精製される。
【００２９】式Ｖで示される化合物を酸化してジカルボ
ン酸中間体（ＶＩ）を製造する。この変換のために適当
な酸化剤はオゾン、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナト
リウムおよび過マンガン酸カリウムを含む。この変換の
ために好適な酸化剤は過マンガン酸カリウムである。酸
化は典型的には式Ｖで示される化合物を含む有機層およ
び過マンガン酸カリウムを含む無機層からなる二相混合
物として実施する。硫酸水素テトラブチルアンモニウム
のような相移動触媒を添加して酸化剤の有機層への移動
を促進しうる。反応は典型的には氷浴中で実施して反応
温度を約１５℃と約３０℃との間、好ましくは約１８℃
と約２７℃との間に維持する。有機層のために適当な溶
媒はトルエン、キシレンおよびベンゼンを含む。酸化は
典型的には約１時間後には完了する。両層の分離および
抽出による無機物質の除去後、反応生成物をさらに精製
することなしに次段に使用する。
【００３０】式ＶＩで示される化合物の遊離カルボン酸
基を保護して式ＶＩＩで示される化合物を製造する。カ
ルボキシル基の保護法は一般的にＭｃＯｍｉｅ、「有機
化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕ
ｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９７３年
およびＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ、「有機合成における保
護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏ
ｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、Ｊｏ
ｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９９１年に
一般的に記載されている。式Ｖで示される化合物の合成
における使用のためにはエステル保護基が好適である。
カルボン酸基はＣ1〜Ｃ6アルキル、置換アルキルまたは
アリールエステルとして保護しうる。好適なエステルは
Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステルであり、メチルエステルが最
も好適である。このジエステルはアミン塩基の存在下で
中間体ＶＩとテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニ
ウム塩との反応により製造する。適当なアミン塩基はト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンおよびピリジンを含む。この
変換に使用するために好適なアミン塩基はＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンである。反応は典型的には塩化
メチレンのような有機溶媒中で約２５℃から約４０℃、
好ましくは３３℃以下の温度で実施する。式ＶＩＩで示
される化合物はシリカゲル・フラッシュクロマトグラフ
ィーを使用して精製される。
【００３１】式ＶＩＩで示される化合物の窒素保護基を
式ＩＶで示される化合物が生成する分子内環化反応のた
めに適当な条件下に除去する。窒素保護基がベンジルオ
キシカルボニル基である時、この変換は接触水素化を使
用して容易に達成される。この窒素保護基除去のために
適当な触媒はパラジウム／炭、白金／炭、パラジウム／
アルミナ、酸化白金、ロジウム／アルミナまたはロジウ
ム／炭を含む。この変換のために好適な触媒は１０％パ
ラジウム炭である。反応のために適当な溶媒はテトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、メタノールおよびエタノール
のような極性有機溶媒を含む。テトラヒドロフランは反
応のために好適な溶媒である。還元は約４５ｐｓｉから
約６０ｐｓｉの水素圧および約２０℃から約４０℃、好
ましくは室温の温度で実施する。触媒は濾過により除去
し、式ＩＶで示される化合物はシリカゲル・フラッシュ
クロマトグラフィーおよび／または結晶化を使用して精
製しうる。
【００３２】本発明の化合物は一般式ＩＶで示される中
間体から多数の異なる経路により化学的に合成される。
ここに記載する各経路の具体的な合成段階は式Ｉで示さ
れる化合物を製造するために別途に組合せうる。以下の
説明は本発明の範囲を限定する意図ではなく、そのよう
に解釈すべきではない。式Ｉで示され、Ｚが酸素または
硫黄であり、ｎが１である化合物の合成を反応式ＩＩに
示す。 反応式ＩＩ
【化１９】 一般的には、式ＩＶで示される化合物を結合剤および
式：ＨＺ’（Ｒ1）sＷm（Ｒ2）p［式中、変数Ｒ1、Ｗ、
Ｒ2、ｍ、ｓおよびｐは前記と同意義であり、Ｚ’はＳ
またはＯである］で示される化合物と反応させて式ＶＩ
ＩＩで示される化合物である３−置換ピログルタメート
誘導体を製造する。この中間体を加水分解して式ＩＩで
示される化合物を製造する。要すれば、式ＩＩで示され
る化合物のカルボン酸基は修飾するか医薬的に許容しう
る塩を製造して式Ｉで示される化合物にしうる。より具
体的には、式ＩＶで示される化合物を式：ＨＺ’
（Ｒ1）sＷm（Ｒ2）pで示される化合物と反応させて一
般式ＶＩＩＩで示される３−置換ピログルタメート誘導
体を製造する。この反応のための好適な結合試薬はアゾ
ジカルボン酸ジアルキルとトリフェニルホスフィンとの
反応によって製造する光延試薬である。Ｍｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜２８頁（１９８１
年）。この反応のために有用なアゾジカルボン酸ジアル
キルはアゾジカルボン酸ジエチルである。好ましくは、
式ＩＶで示される化合物、トリフェニルホスフィンおよ
び式：ＨＺ’（Ｒ1）sＷm（Ｒ2）pで示される化合物を
有機溶媒中に含む溶液をアゾジカルボン酸ジエチル溶液
で処理する。この反応のために適当な有機溶媒はエーテ
ルまたはテトラヒドロフランのような無水非プロトン性
溶媒である。反応は約０℃から約２５℃、好ましくは最
初は約５℃の温度で実施する。反応は普通約１８時間後
には完了する。
【００３３】式ＶＩＩＩで示される中間体を次に加水分
解して式ＩＩ［式中、Ｒ7はカルボキシ保護基または水
素である］で示される化合物を製造する。この加水分解
は一般に水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのよう
な無機塩基を水／有機溶媒混合物中で使用して実施す
る。この反応のために適当な溶媒混合物は水とテトラヒ
ドロフランとの混合物である。加水分解は典型的には約
２５℃から約６５℃の温度、好ましくは約６０℃から約
６５℃の温度で実施する。式Ｉ［式中、Ｒ3およびＲ4は
水素以外である］で示される化合物は式ＩＩで示される
化合物から製造される。これらの化合物は標準的有機合
成技術を使用して製造される。例えば、式Ｉで示される
エステルはＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇ
ａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」またはＧｒｅｅｎｅ
とＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）」に記載されている操作を使用して製
造される。
【００３４】式Ｉ［式中、ｎが０であり、ｓが１であ
り、Ｒ1がテトラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、プテリジニル、１，２，４−トリア
ジン−３，５−ジオニル、ピラゾロニル、７Ｈ−プリニ
ル、キサンチニル、３−エチル−５−ヒドロキシ−１，
２，４−チアジアゾリル、３−ヒドロキシ−１，２，４
−チアジアゾリル、ロダニニル、ヒダントイニルまたは
シュードチオヒダントイニル基である］で示される化合
物の合成を反応式ＩＩＩに示す。 反応式ＩＩＩ
【化２０】 一般的には、式ＩＶで示される化合物をテラゾリルまた
はトリアゾリル化合物と結合して一般式ＩＸで示される
化合物である３−置換ピログルタメート誘導体を製造す
る。要すれば、この化合物はエステル化または医薬的に
許容しうる塩を製造して式Ｉで示される化合物を製造す
る。
【００３５】より具体的には、式ＩＶで示される化合物
を結合剤および式：ＨＲ9Ｗm（Ｒ2）p［式中、Ｒ9はテ
トラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、プテリジニル、１，２，４−トリアジン−３，５−
ジオニル、ピラゾロニル、７Ｈ−プリニル、キサンチニ
ル、３−エチル−５−ヒドロキシ−１，２，４−チアジ
アゾリル、３−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾリ
ル、ロダニニル、ヒダントイニルおよびシュードチオヒ
ダントイニルから構成される群から選択する。変数Ｗ、
ｍ、Ｒ2およびｐは前記と同意義である］で示される化
合物と反応させて式ＩＸで示される化合物である３−置
換ピログルタメートを製造する。この反応のために有用
な結合試薬はアゾジカルボン酸ジアルキルとトリフェニ
ルホスフィンとの反応で製造する光延試薬である。Ｍｉ
ｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜２８頁（１
９８１年）。この反応のために好適なアゾジカルボン酸
ジアルキルはアゾジカルボン酸ジエチルである。好まし
くは、式ＩＶで示される化合物、トリフェニルホスフィ
ンおよび式：ＨＲ9Ｗm（Ｒ2）pで示される化合物を有機
溶媒中に含む溶液をアゾジカルボン酸ジエチル溶液で処
理する。この反応のために適当な有機溶媒はエーテルま
たはテトラヒドロフランのような無水非プロトン性溶媒
である。反応は約０℃から約２５℃、好ましくは約５℃
の温度で実施する。反応は普通約１８時間後には完了す
る。
【００３６】式ＩＸで示される中間体は次に加水分解し
て式ＩＩＩ［式中、Ｒ10は水素またはカルボキシ保護基
である］で示される化合物を製造する。この加水分解は
一般に水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような
無機塩基を水性／有機溶媒混合物中で使用して実施す
る。この反応のために適当な溶媒混合物は水とテトラヒ
ドロフランとの混合物である。加水分解は典型的には約
２５℃から約６５℃の温度、好ましくは約６０℃から約
６５℃の温度で実施する。式Ｉ［式中、Ｒ3およびＲ4が
水素以外である］で示される化合物は式ＩＩＩで示され
る化合物から製造される。これらの化合物は標準的有機
合成技術を使用して製造する。例えば、式Ｉで示される
エステルはＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇ
ａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」またはＧｒｅｅｎｅ
とＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）」に記載されている操作を使用して製
造される。
【００３７】式Ｉ［式中、ＺはＯであり、ｎが１であ
り、ｓは０である］で示される化合物の合成を反応式Ｉ
Ｖに示す。 反応式ＩＶ
【化２１】 一般的には、式ＩＶで示される化合物をアルキル化剤と
反応させて式Ｘ［式中、ＺはＯであり、ｎは１であり、
Ｗ'はＣＨ(3-p)、−（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ
(3-p)、−（ＣＨ2）qＣＯ−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ6、−
（ＣＨ2）qＣＨＯＨＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨ−また
は−（ＣＨ2）qＣＯＲ6である］で示される３−置換ピ
ログルタメート誘導体を製造する。この中間体を加水分
解して式ＸＩで示されるカルボン酸化合物を製造する。
要すれば、この化合物をエステル化するか医薬的に許容
しうる塩を製造して式Ｉで示される化合物を製造する。
【００３８】より具体的には、式ＩＶで示される化合物
を式：ＸＷ'（Ｒ2）p［式中、Ｘはハライド、トリフレ
ート、メシレートまたはトジレートのような脱離基であ
り、変数Ｗ'、Ｒ2、ｑおよびｐは前記と同意義である］
で示される化合物と反応させる。好ましくは、式ＩＶで
示される化合物とアミン塩基とを有機溶媒中に含む溶液
をアルキル化試薬の溶液で処理する。適当なアミン塩基
はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびピリジンを含む。こ
の変換における使用のために好適なアミン塩基はＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンである。この反応のため
に適当な有機溶媒は塩化メチレン、エーテル、テトラヒ
ドロフランおよびアセトニトリルを含む。反応は好まし
くは約０℃から約８０℃の温度で実施する。アルキル化
試薬としてトリフレートを使用する時は、反応は好まし
くは約０℃から約２０℃の温度で実施する。アルキル化
試薬としてハライドを使用する時は、反応は好ましくは
約２５℃から約８０℃の温度で実施する。
【００３９】式Ｘで示される中間体を次に加水分解して
一般式ＸＩ［式中、Ｒ11は水素またはカルボキシ保護基
である］で示される化合物を製造する。この加水分解は
一般に水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような
無機塩基を使用して水性／有機溶媒混合物中で実施す
る。この反応のために適当な溶媒混合物は水とテトラヒ
ドロフランとの混合物である。加水分解は典型的には約
２５℃から約６５℃の温度、好ましくは約６０℃から約
６５℃の温度で実施する。式Ｉ［式中、Ｒ3およびＲ4は
水素以外である］で示される化合物は式ＸＩで示される
化合物から製造される。これらの化合物は標準的有機合
成技術を使用して製造する。例えば、式Ｉで示される化
合物のエステルはＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保
護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏ
ｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」またはＧｒｅｅ
ｎｅとＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」に記載されている操作を使用し
て製造される。
【００４０】式Ｉ［式中、ＺはＳであり、ｎは１であ
り、ｓは０である］で示される化合物の合成を反応式Ｖ
に示す。 反応式Ｖ
【化２２】 一般的には、式ＩＶで示される化合物を塩化アルキルス
ルホニル、アルキルスルホン酸無水物または塩化アリー
ルスルホニルと反応させて式ＸＩＸで示されるアルキル
スルホネートまたはアリールスルホネートを製造する。
この中間体を次に式：ＨＺnＷ’（Ｒ2）p［式中、Ｚは
Ｓであり、ｎは１であり、Ｗ’、Ｒ2およびｐは前記と
同意義である］で示される化合物と反応させる。この反
応の生成物を加水分解して式ＸＩで示されるカルボン酸
を製造する。要すれば、この化合物をエステル化または
医薬的に許容しうる塩を製造して式Ｉで示される化合物
を製造する。より具体的には、式ＩＶで示される化合物
をアミン塩基の存在下に塩化アルキルスルホニル、アル
キルスルホン酸無水物または塩化アリールスルホニルと
反応させて式ＸＩＸ［式中、Ｒ14はトルエンスルホニ
ル、メタンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホ
ニルのようなアルキルスルホニルまたはアリールスルホ
ニル基である］で示される化合物を製造する。典型的な
塩化アルキルスルホニル、アルキルスルホン酸無水物ま
たは塩化アリールスルホニルの例は塩化ｐ−トルエンス
ルホニル、塩化メタンスルホニルおよびトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物である。この変換のために適当な
アミン塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジンおよびジメチルアミノピリジ
ンを含む。反応は典型的には乾燥テトラヒドロフランま
たは乾燥塩化メチレンのような乾燥有機溶媒中で、約−
７８℃から約０℃の温度で実施する。好ましくは、式Ｉ
Ｖで示される化合物およびアミン塩基を乾燥有機溶媒中
に含む冷溶液を塩化アルキルスルホニル、アルキルスル
ホン酸無水物または塩化アリールスルホニルで処理す
る。
【００４１】式ＸＩＸで示される中間体を次に式：ＨＺ
nＷ’（Ｒ2）p［式中、ＺはＳであり、ｎは１であり、
Ｗ’、Ｒ2およびｐは前記と同意義である］で示される
化合物と反応させる。この反応は典型的にはトリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ンまたはジメチルアミノピリジンのようなアミン塩基の
存在下に実施する。この反応のために適当な溶媒は塩化
メチレン、エーテル、テトラヒドロフランおよびアセト
ニトリルである。反応は好ましくは約−２０℃から約５
０℃の温度で実施する。Ｒ14がトリフルオロメタンスル
ホニル基である時、反応は好ましくは約−２０℃から約
０℃の温度で実施する。この反応の生成物を次に加水分
解して一般式ＸＩ［式中、Ｒ11は水素またはカルボキシ
保護基である］で示される化合物を製造する。この加水
分解は一般的に水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム
のような無機塩基を水性／有機溶媒混合物中で使用して
実施する。この反応のために適当な溶媒混合物は水とテ
トラヒドロフランとの混合物である。加水分解は典型的
には約２５℃から約６５℃の温度、好ましくは約６０℃
から約６５℃の温度で実施する。式Ｉ［式中、Ｒ3おい
びＲ4は水素以外である］で示される化合物は式ＸＩ化
合物から製造される。これらの化合物は標準的有機合成
技術を使用して製造する。例えば、式Ｉで示される化合
物のエステルはＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護
基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒ
ｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」またはＧｒｅｅｎ
ｅとＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）」に記載されている操作を使用して
製造する。
【００４２】式Ｉ［式中、ＺはＮＲ5であり、ｎは１で
ある］で示される化合物の合成を反応式ＶＩに示す。 反応式ＶＩ
【化２３】 一般的には、式ＩＶで示される化合物を酸化して式ＸＩ
Ｉで示される化合物とする。この化合物を適当な還元試
薬の存在下にアミンと反応させて式ＸＩＩＩで示される
化合物を得る。この中間体を加水分解して式ＸＩＶで示
される化合物を製造する。要すれば、式ＸＩＶで示され
る化合物のカルボン酸基を修飾するか医薬的に許容しう
る塩を製造して式Ｉで示される化合物を製造する。より
具体的には、式ＩＶで示される化合物を適当な酸化剤で
酸化して一般式ＸＩＩでで示される３−ケトピログルタ
メート誘導体を製造する。ヒドロキシル基をスワーン酸
化剤または他のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に基
づく試薬のような酸化試薬と化学分野で公知の方法とで
ケトンに酸化する。Ｍａｎｃｕｓｏ、ＨｕａｎｇとＳｗ
ｅｒｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、２４８０〜
２４８２頁（１９７８年）。ＥｐｓｔｅｉｎとＳｗｅａ
ｔ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、６７巻、２４７〜２６０頁
（１９６７年）。Ｓｍｉｔｈ、Ｌｅｅｎａｙ、Ｌｉｎ、
ＮｅｌｓｏｎとＢａｌｌ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、２９
巻、４９〜５２頁（１９８８年）。好適な酸化試薬は塩
化オキサリルとジメチルスルホキシドとの組合せであ
る。一般的には、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリ
ルとを塩化メチレンのような有機溶媒中で、約−７８℃
で混合して酸化剤を生成する。約５分から約１５分後、
式ＩＶで示される化合物であるアルコール中間体の溶液
を冷酸化試薬溶液に添加する。この混合物を次にＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、得られる混合
物を約−７８℃から約−５０℃に冷却する。飽和塩化ア
ンモニウム溶液の添加で酸化をクエンチする。
【００４３】式ＸＩＩＩで示される化合物は中間体ＸＩ
Ｉの還元的アミノ化によって製造する。式ＸＩＩで示さ
れる化合物を式：ＨＺ”（Ｒ1）sＷm（Ｒ2）p［式中、
Ｚ”はＮＨまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキル）であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、ｓ、ｍおよびｐは前記と同意義である］
で示される化合物と適当な還元剤の存在下に直接に反応
させる。この反応のために適当な還元剤は水素化シアノ
ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウム、好ま
しくは水素化シアノホウ素ナトリウムを含む。この反応
のために好適な溶媒は無水メタノールである。反応は典
型的には室温で実施する。式ＸＩＩＩで示される中間体
を次に加水分解して式ＸＩＶ［式中、Ｒ12は水素または
カルボキシ保護基である］で示される化合物を製造す
る。この加水分解は一般的には水酸化リチウムまたは水
酸化ナトリウムのような無機塩基を使用して水性／有機
溶媒混合物中で実施する。この反応のための適当な溶媒
混合物は水とテトラヒドロフランとの混合物である。加
水分解は典型的には約２５℃から約６５℃の温度、好ま
しくは約６０℃から約６５℃の温度で実施する。式Ｉ
［式中、Ｒ3おいびＲ4は水素以外である］で示される化
合物は式ＸＩＶで示される化合物から標準的有機合成技
術を使用して製造する。例えば、式Ｉで示される化合物
のエステルはＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇ
ａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」またはＧｒｅｅｎｅ
とＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）」に記載されている操作を使用して製
造する。本発明の一部をなす化合物の製造された例を表
１および表２に掲載する。
【表１】
【表２】
【００４４】式Ｉで示される化合物は反応式ＶＩＩに示
すように立体選択的に製造される。 反応式ＶＩＩ
【化２４】 一般的には、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの窒素、カ
ルボキシ基およびヒドロキシ基を保護する。完全に保護
した化合物を酸化し、部分的に脱保護して式ＸＶＩＩで
示される化合物を製造する。式ＸＶＩＩ化合物を結合試
薬および式：ＨＺ’（Ｒ1）sＷm（Ｒ2）p［式中、変数
Ｒ1、Ｗ、Ｒ2、ｍ、ｓおよびｐは前記と同意義であり、
Ｚ’はＳまたはＯである］で示される化合物と反応させ
て式ＸＶＩＩＩで示される化合物である３Ｓ，５Ｓ−３
−置換ピログルタメート誘導体を製造する。この中間体
を加水分解して式ＩＩＡで示される化合物を製造する。
要すれば、式ＩＩＡで示される化合物のカルボン酸基を
修飾するか医薬的に許容しうる塩を製造して式Ｉで示さ
れる化合物を製造する。さらに具体的には、４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンを標準的合成方策を使用してメチル
エステルに変換する。エステル形成のために適当な方法
はＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」およびＧｒｅｅｎｅとＷｕｔ
ｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）」に記載されている。メチルエステルを次に標
準的合成技術を使用して完全に保護された誘導体に変換
する。好適な保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂ
ｏｃ）である。この化合物はトリエチルアミンとジメチ
ルアミノピリジンの存在下、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンメチルエステルとジ炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応に
より製造されて式ＸＶで示される化合物を生成する。
【００４５】式ＸＶＩで示される化合物は式ＸＶで示さ
れる化合物の酸化で製造する。この反応のために適当な
酸化剤は酸化ルテニウム（ＩＶ）と過ヨード酸ナトリウ
ムである。この酸化は酢酸エチルのような有機溶媒中の
ピロリドン化合物（ＸＶ）を含む有機層および過ヨード
酸塩の水溶液と酸化ルテニウム（ＩＶ）との多相混合物
として実施される。反応は典型的には約２日間後には完
了する。式ＸＶＩで示される化合物のアミノおよびヒド
ロキシ保護基を除去して式ＸＶＩＩで示される化合物を
製造する。両保護基は式ＸＶＩで示される化合物のトリ
フルオロ酢酸での処理によって好都合に除去される。こ
の変換は典型的には室温で実施し、約１から約４時間で
完了する。式ＸＶＩＩＩで示される化合物を次に実質的
に前記した操作を使用して式ＩＩＡで示される化合物に
変換する。反応式ＩＩおよびその反応式に続く説明参
照。
【００４６】以上に記載した式Ｉで示される化合物を製
造するための方法は全て同一の最終段階である式：
【化２５】 ［ここにＲ8は水素原子または、例えばメチルまたはエ
チルのようなＣ1〜Ｃ6アルキル基、ベンジルのようなア
リール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリメチルシリルのよ
うなシリル基またはアリルのようなアルケニル基のよう
なカルボキシル保護基を示す］で示される化合物の加水
分解を含むことが認識されるであろう。それ故、別の側
面からは、本発明は式ＸＩＸで示される化合物を加水分
解することからなる式Ｉで示される化合物またはその医
薬的に許容されうる塩を製造する方法を提供する。式Ｘ
ＩＸで示される化合物は新規であると思われ、本発明の
他の側面として提供される。
【００４７】
【作用】本発明の式Ｉで示される化合物は興奮性アミノ
酸受容体に影響を与える。具体的には、式Ｉで示される
化合物はメタボトロピックなグルタメート受容体および
ＮＭＤＡ興奮性アミノ酸受容体に影響を与える。故に、
本発明の別の側面は調節された興奮性アミノ酸神経伝達
を必要とする哺乳類に式Ｉで示される化合物の医薬的有
効量を投与することからなる哺乳類における興奮性アミ
ノ酸受容体に影響を与える方法である。用語「医薬的有
効量」は興奮性アミノ酸受容体に影響を与えることので
きる本発明化合物の量を示すために使用する。「影響を
与える」とは本発明の化合物が拮抗剤、部分的作動薬ま
たは作動薬として作用しうることである。この化合物が
拮抗剤として作用する時には、化合物はＥＡＡ受容体を
阻害し、それ故、受容体が天然リガンド（すなわち、Ｌ
−グルタメート）と相互作用することを阻止する。この
化合物が作動薬として作用する時は、化合物とＥＡＡ受
容体との相互作用はこの受容体とその天然リガンド（す
なわち、Ｌ−グルタメート）との相互作用の反応に類似
してくる。本発明の化合物の具体的投与用量は勿論投与
される化合物、投与経路、処置すべき症状、その他の配
慮を含むその症例をめぐる特定の状況によって決定す
る。これらの化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内または鼻腔内経路を含む種々の経路で投与で
きる。あるいは、この化合物は継続的点滴によっても投
与しうる。典型的な日用量は本発明の活性化合物約０．
０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。好まし
くは、日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／
ｋｇ、より好ましくは約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇで
あろう。
【００４８】種々の生理学的機能が過剰または不適当な
興奮性アミノ酸神経伝達の刺激によって影響を受けるこ
とが証明されている。本発明の式Ｉで示される化合物は
心臓バイパス手術および移植術後の脳不全、発作、大脳
虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期の低酸素症、心拍停
止、低血糖性ニューロン損傷のような急性神経学的疾患
を含むこの状況が関わる哺乳類の種々の神経学的疾患を
処置する能力を持つと信じられる。式Ｉで示される化合
物はアルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮
性側索硬化症、エイズに起因する痴呆、視力障害と網膜
症、認識障害および特発性または薬品誘発性パーキンソ
ン病のような種々の慢性神経学的疾患を処置する能力を
持つと信じられる。本発明はまた式Ｉで示される化合物
の有効量をそれを必要とする患者に投与することからな
るこれらの疾患を処置する方法を提供する。本発明の式
Ｉで示される化合物はまた、筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿
失禁、精神病、阿片耐性と禁断症状、不安、嘔吐、脳水
腫、慢性痛および晩発性ジスキネジーを含むグルタメー
ト機能不全に関わる哺乳類における種々の他の神経学的
疾患を処置する能力を持つと信じられる。式Ｉで示され
る化合物はまた抗鬱剤および鎮痛剤としても有用であ
る。故に、本発明は有効量の式Ｉで示される化合物をそ
れを必要とする患者に投与することからなるこれらの疾
患を処置する方法をも提供する。
【００４９】本発明の式Ｉで示される化合物の興奮性ア
ミノ酸受容体に影響を与える能力を証明する実験を行っ
た。メタボトロピックなグルタメート受容体への親和性
はラット脳細胞膜への１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ−感受性［
3Ｈ］グルタメート結合の選択的置換によって証明し
た。［3Ｈ］グルタメートの結合はラット前脳の粗製膜
を用いてＳｃｈｏｅｐｐとＴｒｕｅが記載したように行
った。ＳｃｈｏｅｐｐとＴｒｕｅ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ・Ｌｅｔｔ．、１４５巻、１００〜１０４頁（１
９９２年）、ＴｒｕｅとＳｃｈｏｅｐｐ、Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ・ｆｏｒ・Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ・Ａｂｓｔｒａ
ｃｔｓ、１９巻、４７０頁（１９９３年）およびＷｒｉ
ｇｈｔ、ＭｃＤｏｎａｌｄとＳｃｈｏｅｐｐ、Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ．、６３巻、９３８〜９４５頁（１９９
４年）。式Ｉで示される化合物が１００μＭ濃度におい
て［3Ｈ］Ｇｌｕを置換した百分率を表３に示す。
【表３】 a．別段の記載がない限り、化合物はエナンチオマー混
合物として検定した。b ．純２Ｓ，４Ｓ−エナンチオマーとして検定した。c ．２回またはそれ以上の実験の平均値。d ．化合物はＡおよびＢ異性体混合物（Ａ：Ｂ＝２．
３：１）として検定した。
【００５０】式Ｉで示される化合物のＮＭＤＡグルタメ
ート受容体に対する親和性をシナプトソーム性ラット前
脳膜結合［3Ｈ］ＣＧＳ１９７５５の置き換えにより証
明した。Ｍｕｒｐｈｙなど、Ｂｒｉｔｉｓｈ・Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．、９５巻、９３２〜９３８頁（１９８
８年）。一般に、１００ｍＭで検定した時、式Ｉで示さ
れる化合物は［3Ｈ］ＣＧＳ１９７５５の測定可能な置
換を引き起こした。
【００５１】本発明の化合物は好ましくは投与前に製剤
化する。故に、本発明の他の側面は式Ｉで示される化合
物を医薬的に許容しうる担体、希釈剤または添加剤１種
またはそれ以上との組合せで含む医薬的製剤である。本
発明の医薬的製剤は公知の操作により、公知の容易に入
手し得る成分を用いて製造する。本発明の組成物を製造
するに当り、通常は活性成分を担体と混合するか、担体
で希釈するか、または担体に封入するが、それはカプセ
ル、分包包装、紙または他の容器でありうる。担体が希
釈剤の役割をする時、これは活性成分のための基剤、添
加剤または媒体の役目をする固体、半固体または液状物
でありうる。組成物は錠剤、ピル、粉剤、ロゼンジ、分
包包装、オブラート剤、エリキシ−ル、懸濁剤、乳剤、
液剤、シロップ剤、エアロゾ−ル、例えば１０％重まで
の活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセ
ル剤、坐剤、無菌注射液剤および無菌包装粉末剤の形を
とることができる。
【００５２】適当な担体、添加剤および希釈剤の例には
乳糖、デキストロ−ス、ショ糖、ソルビト−ル、マンニ
ト−ル、澱粉、ゴム、アラビアゴム、燐酸カルシウム、
アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロ−ス、水、シロップ、メチルセルロ−ス、ヒドロキシ
安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油を含む。製剤はさらに滑沢剤、
湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または矯
味剤を含むことができる。本発明の組成物は当技術分野
でよく知られている操作を採用することにより、患者に
投与後に活性成分を急速、持続または遅延放出するよう
に製剤化しうる。組成物は、好ましくは各用量が約５ｍ
ｇから約５００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇから約
３００ｍｇの活性成分を含む単位用量剤の型に製剤化す
る。用語「単位用量剤」は各単位が所期の治療効果を示
すようにあらかじめ計算された量の活性物質を適当な医
薬的担体、希釈剤または添加剤と共に含むヒトまたは他
の動物用の単位用量として適する物理的に区別された単
位を示す。以下の製剤例は単なる例示に過ぎず、如何な
る意味においても本発明の範囲を限定する意図によるも
のではない。
【００５３】
【製剤例】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造
する。 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量
を充填する。製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する。 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤を造
る。
【００５４】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル液剤を製造する。 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラン
ト２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移
す。所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペ
ラントで希釈する。次にバルブ部品を容器に取付ける。製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤を以下のように
して製造する。 ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ジ− ベンゾフランオキシ）グルタミン酸 ６０ ｍｇ 澱粉 ４５ ｍｇ 微結晶セルロース ３５ ｍｇ ポリビニルピロリドン ４ ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ ｍｇ 合計 １５０ ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５番篩を通
し、よく混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られ
た粉末と混合し、米局方１４番篩を通す。得られる顆粒
を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。次にあらか
じめ米局方６０番篩を通しておいたナトリウムカルボキ
シメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ
重の錠剤を得る。
【００５５】製剤例５ 薬剤８０ｍｇを含むカプセル剤
を以下のようにして製造する。 ３−（４−（１−フェニル−１−プロペニル）− フェノキシ）グルタミン酸 ８０ ｍｇ 澱粉 ５９ ｍｇ 微結晶セルロース ５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ 合計 ２００ ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、４５番篩を通し、２００ｍｇ量を硬ゼ
ラチンカプセルに充填する。製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は以下のよう
にして製造しうる。 ３−（２−ナフチルオキシ）− グルタミン酸 ２２５ ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ ｍｇ 合計 ２２２５ ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、予め必要最小限の熱
量を用いて融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【００５６】製剤例７ ５ｍＬ用量当り薬剤５０ｍｇを
含む懸濁剤を以下のようにして製造する。 ３−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）− グルタミン酸 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸液 ０．１０ｍＬ 矯味料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて合計 ５ ｍＬ 薬剤を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよびシラップと混合してペーストとす
る。安息香酸液、矯味料および着色剤を少量の水で希釈
して撹拌しながら加える。次に充分な量の水を加えて所
定容量とする。
【００５７】製剤例８ 静脈内製剤を以下のようにして製造しうる。 ３−（２−フルオレンオキシ）− グルタミン酸 １００ ｍｇ マンニト−ル １００ ｍｇ ５Ｎ−水酸化ナトリウム ２００ μＬ 精製水を加えて合計 ５ ｍＬ
【００５８】
【実施例】以下の実施例で本発明化合物とその合成をさ
らに説明する。この実施例はいかなる側面からも本発明
の範囲を限定することを意図するものではなく、そのこ
とを理解すべきである。全ての実験は陽圧の乾燥窒素ま
たはアルゴン下に行った。乾燥テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）は使用前にナトリウムまたはベンゾフェノンケチ
ルナトリウムから蒸留して得た。他の溶媒と試薬はすべ
て入手したままで用いた。プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−
ＮＭＲ）スペクトルは３００．１５ＭＨｚのＧＥ・ＱＥ
−３００スペクトロメーター、５００ＭＨｚのブルカー
（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ−５００スペクトロメーターまた
は２００ＭＨｚのブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ−２０
０Ｐスペクトロメーターで、特に記載のない限りｄ6−
ＤＭＳＯを溶媒に用いて得た。自由原子衝撃質量スペク
トル（ＦＡＢＭＳ）はＶＧ・ＺＡＢ−２ＳＥ装置で測定
した。電界脱離質量スペクトル（ＦＤＭＳ）はＶＧ・７
０ＳＥまたはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＭＡＴ・７３１
装置のいずれかを用いて測定した。旋光度はパーキンエ
ルマー（Ｐａｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）・２４１旋光度計
で測定した。ウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｐｒｅｐ・
５００ＬＣ上のクロマトグラフィー分離は一般に本文中
に記載した溶媒の直線状傾斜を使用して実施した。反応
完了は一般に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用い
て監視した。薄層クロマトグラフィーはＥ．メルク
（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）キーゼルゲル６０・Ｆ254板、５ｃ
ｍ×１０ｃｍ、０．２５ｍｍ厚を用いて行った。スポッ
トはＵＶと化学的検出［板をモリブデン酸セリウムアン
モニウム液（モリブデン酸アンモニウム７５ｇと硫酸セ
リウム（ＩＶ）４ｇとの１０％硫酸水５００ｍＬ溶液）
に浸漬後、ホットプレート上で加熱］との組合せを用い
て検出した。フラッシュクロマトグラフィーはＳｔｉｌ
ｌなどが記載したようにして行った。Ｓｔｉｌｌ、Ｋａ
ｈｎとＭｉｔｒａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、
２９２３頁（１９７８年）。炭素、水素および窒素の元
素分析はコントロール・エクイップメント社（Ｃｏｎｔ
ｒｏｌ・Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ・Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）・４４０元素分析器で測定したか、またはコンプル
テンス大学分析センター（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ・Ｃ
ｏｍｐｌｕｔｅｎｓｅ・Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ・Ｃｅｎ
ｔｒｅ）（薬学部、マドリー、スペイン）で行った。融
点は開口硝子毛細管中でガレンカンプ熱空気浴（Ｇａｌ
ｌｅｎｋａｍｐ・ｈｏｔ・ａｉｒ・ｂａｔｈ）融点測定
器またはビュチ（Ｂｕｅｃｈｉ）融点測定器で測定した
が、未補正である。化合物名の後にある括弧内の番号は
化合物番号または一般式を示す。
【００５９】実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−５−エン（Ｖ）の製造 シクロペンタジエンはジシクロペンタジエンからビグル
ーカラム（８ｃｍ）を使用して蒸留し、留出物（沸点４
２℃）を冷却（ドライアイス／アセトン）した受器中に
集めた。塩化メチレン（１０００ｍＬ）を氷／アセトン
浴中で撹拌し、新しく蒸留したシクロペンタジエン（５
９．６ｇ）およびＮ−ヒドロキシカルバミン酸ベンジル
（１６６．５ｇ）で処理した。得られた溶液を温度を３
℃以下に留まるような速度で過ヨウ素酸テトラブチルア
ンモニウム（４２９ｇ）の塩化メチレン（９００ｍＬ）
懸濁液で処理した。過ヨウ素酸塩懸濁液の添加完了（約
２０分間）後、得られた反応混合物を−５℃で２時間撹
拌した。氷／アセトン浴をドライアイス／アセトン浴に
交換し、ドライアイスの添加により約−２５℃から約−
３０℃の温度に維持した。亜硫酸水素ナトリウム（３４
０．５ｇ）の水（１３５０ｍＬ）溶液を反応混合物の温
度が約−２℃と約６℃との間であるような速度で加え
た。約５０分後、亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加が完
了した。有機層を除き、水層に水（１０５０ｍＬ）を添
加してさらに有機層と水層とを分離させた。有機層を合
し、水（３×１６００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（１０５０ｍＬ）、水（１６００ｍＬ）および１Ｎ
−塩酸（１２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩化ナト
リウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空下に濃縮して褐色固体５４７．５ｇを得た。この固体
をジエチルエーテル（１４００ｍＬ）で処理し、得られ
た混合物を濾過した。濾液を蒸発して固体（２０６．０
ｇ）とした。この固体の塩化メチレン溶液をシリカゲル
（４１２ｇ）に添加し、得られた混合物を蒸発乾固し
た。ヘキサン／酢酸エチル（４：１、４×３Ｌ）、続い
てヘキサン／酢酸エチル（２：１、６×３Ｌ）で展開す
るフラッシュシリカゲル濾過で標記化合物を単離した。
標記化合物を含む画分を集め、真空下に濃縮して金黄色
の油を得た。この油に標記化合物の固体標品を接種して
標記化合物を１９４．９ｇの固体として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２３１
（Ｍ+）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３１（５Ｈ），
５．１７（４Ｈ），２．０１（ｄ．１Ｈ），１．７５
（ｄ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ13Ｈ13ＮＯ3として計算値：Ｃ，６７．５
２；Ｈ，５．６７；Ｎ，６．０６。実験値：Ｃ，６７．
２５；Ｈ，５．６９；Ｎ，５．９６。
【００６０】実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−３，５−ジカルボキシ−１，２−オキサゾリン（Ｖ
Ｉ） 過マンガン酸カリウム（１２３．２ｇ）を水（８００ｍ
Ｌ）中、５５℃で撹拌して過マンガン酸カリウム溶液を
製造した。一夜撹拌後、液体をデカントした。５５℃の
水（１００ｍＬ）で残渣を部分的に溶解した。溶液から
固体をデカンテーションして分離し、水（５０ｍＬ）で
洗浄した。これらの溶液を集めて以下で使用した。実施
例１に記載したようにして製造した化合物（６９．４
ｇ）のトルエン（６９４ｍＬ）溶液と水（１５０ｍＬ）
との二相混合物を硫酸水素テトラブチルアンモニウム
（１０．２ｇ）で処理した。得られた混合物をメカニカ
ル撹拌器で撹拌し、部分的にアセトン／ドライアイス浴
に沈めて約２℃の温度に冷却し、温度が６℃以下である
ような速度で過マンガン酸カリウム溶液で処理した。殊
に反応初期には水層が凍結しないように注意しなければ
ならない。５０分後、過マンガン酸カリウム溶液の添加
が完了した。得られたスラリーを氷／水浴中で２．２時
間機械的に撹拌した。反応混合物をセライト（３４８
ｇ）で処理し、押さえて短絡を予防しつつ乾燥セライト
床を通して濾過した。固体をメタノール／水（３６００
ｍＬ、４：１）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して約
４００ｍＬ容とした。この濃縮物を水（１００ｍＬ）と
酢酸エチル（６００ｍＬ）とで処理した。この混合物の
ｐＨを１８Ｎ−硫酸（１１０ｍＬ）の添加でｐＨ０．８
１に調整した。両層を分離し、水層を酢酸エチル（５０
０ｍＬ、４００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、塩化
ナトリウムと硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮した。純度約８５％のこの物質をさらに精製
することなしに次の反応に利用した。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．３１（５Ｈ），５．１１（２
Ｈ），４．７１（ｑ，１Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），
２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ）。
【００６１】実施例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−３，５−ジメトキシカルボニル−１，２−オキサゾリ
ン（ＶＩＩ） 実施例２に記載したようにして製造した粗製化合物（７
９．５ｇ）の塩化メチレン（１０００ｍＬ）溶液をアセ
トニトリル／ドライアイス浴で約−４０℃の温度に冷却
した。この冷溶液を７分間にわたってＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（６８．７ｇ）で処理した。冷溶液
を次にトリメチルオキソニウム・テトラフルオロボレー
ト（７８．５ｇ）で処理した。反応物の温度はアセトニ
トリル／ドライアイス浴で冷却することによって−３７
℃以下に維持した。約３時間後、反応混合物を１時間か
けて温めて−２５℃とし、次に冷却浴を除去した。反応
混合物を水（５００ｍＬ）で処理し、両層を分離した。
有機層を硫酸水素ナトリウム液（２×４００ｍＬ、１×
２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩化ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して８１．１８ｇを得
た。残渣を塩化メチレン（６００ｍＬ）に溶解し、シリ
カゲル（１５３ｇ）で処理した。この混合物を真空中で
濃縮して粉末とし、フラッシュ濾過に付した。標記化合
物はヘキサン／酢酸エチル（４：１、８Ｌ）、続いてヘ
キサン／酢酸エチル（２：１、１９Ｌ）で溶出した。標
記化合物を含む画分を集め、真空中で濃縮して黄橙色油
４９．４ｇを得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３２３
（Ｍ+）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．３１（５Ｈ），５．１２（ｓ，
２Ｈ），４．８７（ｑ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１
Ｈ），３．６３（ｄ，６Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），
２．５１（ｍ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ15Ｈ17ＮＯ7として計算値：Ｃ，５５．７
３；Ｈ，５．３０；Ｎ，４．３３。実験値：Ｃ，５５．
６３；Ｈ，５．３４；Ｎ，４．３８。
【００６２】実施例４ ３−ヒドロキシ−２−ピロリド
ン−５−カルボン酸メチル（ＩＶ） 実施例３に記載したようにして製造した化合物（７３．
１ｇ）と１０％パラジウム炭（２０．０ｇ）との混合物
をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中、室温の水素圧
４８ｐｓｉで水素化した。１８時間後、反応物を濾過
し、濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物の分析（ＴＬ
Ｃ）は還元が完了してないことを示した。粗製生成物を
１０％パラジウム炭（６．０ｇ）とテトラヒドロフラン
（４３０ｍＬ）とに混合し、室温で水素化した。１８時
間後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣
を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（１５０ｇ）
で処理した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、１０％ヘキサン／酢酸エチルから１０％
メタノール／酢酸エチルまでの傾斜で溶出した。標記化
合物を含む画分を集め、真空中で濃縮して褐色油を得
た。この油をアセトン（９０ｍＬ）に溶解し、得られた
溶液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ）で希釈すると直ちに結晶が生成した。混合物に酢酸
エチル（２５ｍＬ）を追加した。濾過によって結晶性物
質を集め、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。この物
質を真空中で乾燥して標記化合物１１．５４ｇを得た。
濾液は第二結晶が形成し始めるまで真空中で濃縮した。
これらの結晶を濾取し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄
し、真空中で乾燥して標記化合物２．５４ｇを得た。融
点：８５〜８６℃。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝１６０
（Ｍ+）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），５．５２
（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．０１
（ｑ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，
１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ6Ｈ9ＮＯ4として計算値：Ｃ，４５．２
８；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．８０。実施値：Ｃ，４５．
５４；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．５４。
【００６３】実施例５ ３−（２−メチルフェノキシ）
−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（ＶＩＩＩ） 実施例４に記載したようにして製造した化合物（０．６
９５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２５９ｇ）お
よびｏ−クレゾール（０．５１９ｇ）の混合物をテトラ
ヒドロフラン（６．３ｍＬ）中で５℃に冷却し、アゾジ
カルボン酸ジエチル（０．８６３ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１．８ｍＬ）溶液で６分間にわたって処理した。
添加完了後、反応物を室温まで温めた。約１８時間後、
反応液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈
し、不溶物を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を
少量の塩化メチレン（４ｍＬ）中に溶解し、５０％酢酸
エチル／ヘキサン、続いて７５％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出する分取遠心薄層クロマトグラフィーで精製し
た。標記化合物を含む画分を集め、真空中で濃縮して９
０５ｍｇを得た。この物質は不純物としてトリフェニル
ホスフィンオキシドを含む。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２４９。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．１２（５Ｈ），７．０５（１
Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），４．８４（１Ｈ），４．
２４（１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，
１Ｈ），２．０８（ｓ．３Ｈ），１．９９（１Ｈ）。
【００６４】実施例６ ３−（２−メチルフェノキシ）
グルタミン酸（４） 水酸化リチウム（０．０９３９ｇ）の水（１．５ｍＬ）
溶液とテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）との混合物を
実施例５に記載したようにして製造した化合物（０．３
２６ｇ）で処理し、約６２℃に加熱した。約２．７５時
間後、反応混合物を室温まで放冷した。さらに２時間
後、反応混合物を５Ｎ−塩酸（７８４ｍＬ）で処理し
た。得られた溶液を真空中で濃縮して油性固体を得た。
この物質をテトラヒドロフラン／水（１：１、１０ｍ
Ｌ）で処理し、得られた不溶物質を濾取した。固体をテ
トラヒドロフラン／水（１：１、２ｍＬ）、水（３ｍ
Ｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で順次洗浄
した。この物質を６０℃の真空中で約１８時間乾燥して
標記化合物８４ｍｇを得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５４。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．０９（２Ｈ），６．８１（１
Ｈ），６．５７（１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），３．
６６（ｔ，１Ｈ），２．１９（ｍ，５Ｈ）。
【００６５】実施例７ ３−（２−ナフタレンチオ）−
２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（ＶＩＩＩ） 実施例４に記載したようにして製造した化合物（０．５
５３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ）およ
び２−ナフタレンチオール（０．４７４ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（４．９ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。この
冷溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（０．６６５ｇ）の
テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液で１分間にわた
って処理した。添加完了後、反応物を室温まで温めた。
約２３時間後、反応液を真空中で濃縮した。残渣を塩化
メチレンで希釈した。不溶物を濾去し、塩化メチレン
（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。この残
渣を少量の酢酸エチルに溶解し、５０％酢酸エチル／ヘ
キサン、続いて７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
分取遠心薄層クロマトグラフィーで精製した。標記化合
物を含む画分を集め、真空中で濃縮して４１６ｍｇを得
た。この物質はトリフェニルホスフィンオキシドを不純
物として含む。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３０１。
【００６６】実施例８ ３−（２−ナフタレンチオ）グ
ルタミン酸（２４Ａ及び２４Ｂ） 実施例７に記載したようにして製造した化合物（１．５
３ｇ）のテトラヒドロフラン（１４．５ｍＬ）溶液と水
（５．１ｍＬ）との混合物を水酸化リチウム（０．３６
５ｇ）で処理し、約６０℃に加熱した。約３時間２０分
後、反応混合物を室温まで放冷した。さらに１時間後、
反応混合物を５Ｎ−塩酸（３．０４ｍＬ）で処理した。
得られた溶液を冷凍庫に一夜置いた。この溶液を真空中
で部分的に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残渣
を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層をカ
チオン交換クロマトグラフィーカラム（ＤＯＷＥＸ・５
０Ｘ−８）に入れた。カラムを水（２００ｍＬ）、５０
％テトラヒドロフラン／水（２００ｍＬ）および水（２
００ｍＬ）で順次に洗浄した。標記化合物を１０％ピリ
ジン／水を使用して溶出した。標記化合物を含む画分を
集め、約７０ｍＬ容まで真空中で濃縮して結晶化を誘導
した。結晶性物質を濾取し、水洗し、Ｐ2Ｏ5上室温で乾
燥してジアステレオマー混合物（Ａ／Ｂ＝２．３：１）
３０７ｍｇを得た。濾液を真空中で約５３ｍＬ容まで濃
縮すると、さらに結晶が生成した。これらの結晶を濾取
し、水洗した。この濾液を真空中で濃縮乾固してジアス
テレオマー混合物（Ｂ／Ａ＝２．３：１）２５０ｍｇを
得た。 化合物２４Ａ1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５１
（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｔ，
１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１
Ｈ）。 元素分析：Ｃ15Ｈ15ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，５９．
００；Ｈ，４．９５；Ｎ，４．５９；Ｓ，１０．５０。
実験値：Ｃ，５９．１９；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．３
８；Ｓ，１０．３０。 化合物２４Ｂ 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４７
（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５８（１
Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【００６７】実施例９ ３−フェノキシグルタミン酸（１） フェノールを使用すること以外は実質的に実施例５およ
び６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋
１），２２１（Ｍ-Ｈ2Ｏ），１９５（Ｍ-ＣＯ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２２（ｔ，２Ｈ），６．８８
（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｔ，
１Ｈ），３．６３（ｔ，１Ｈ），２．２２〜２．０８
（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ11Ｈ13ＮＯ5として計算値：Ｃ，５５．２
３；Ｈ，５．４８；Ｎ，５．８６。実験値：Ｃ，５５．
２３；Ｈ，５．２７；Ｎ，５．７２。
【００６８】実施例１０ ３−ベンゼンチオグルタミン酸（２） チオフェノールを使用すること以外は実質的に実施例５
および６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋
１），２３７（Ｍ-Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２７
（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），３．４３（１
Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【００６９】実施例１１ ３−（４−メチルフェノキ
シ）グルタミン酸（３） ｐ−クレゾールを使用すること以外は実質的に実施例５
および６に記載したようにして標記化合物を製造した。
標記化合物は１０％ピリジン／水で溶出するカチオン交
換クロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ・５０Ｘ−８）によ
り精製した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋
１），２３５（Ｍ-Ｈ2Ｏ），１６４（Ｍ＋１−Ｃ
Ｏ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．００（ｄ，２Ｈ），６．７２
（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｑ，１Ｈ），３．９６（ｍ，
１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２
Ｈ）。
【００７０】実施例１２ ３−（４−メトキシフェノキ
シ）グルタミン酸（５） ４−メトキシフェノールを使用すること以外は実質的に
実施例５および６に記載したようにして標記化合物を製
造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝６．７７（ｍ，４Ｈ），４．６８
（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，
２Ｈ）。 元素分析：Ｃ12Ｈ15ＮＯ6として計算値：Ｃ，５３．５
３；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．２０。実験値：Ｃ，５３．
２６；Ｈ，５．５５；Ｎ，４．９８。
【００７１】実施例１３ ３−（４−（イソプロピル）
フェノキシ）グルタミン酸（６） ４−イソプロピルフェノールを使用すること以外は実質
的に実施例５および６に記載したようにして標記化合物
を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．０９（ｄ，２Ｈ），６．６７
（ｄ，４Ｈ），４．７１（１Ｈ），３．６１（１Ｈ），
２．７６（１Ｈ），２．２３〜２．０７（ｍ，２Ｈ），
１．１２（ｄ，６Ｈ）。 元素分析：Ｃ14Ｈ19ＮＯ5として計算値：Ｃ，５９．７
８；Ｈ，６．８１；Ｎ，４．９８。実験値：Ｃ，５９．
１７；Ｈ，６．６９；Ｎ，４．８４。
【００７２】実施例１４ ３−（４−シクロペンチルフ
ェノキシ）グルタミン酸（７） ４−シクロペンチルフェノールを使用すること以外は実
質的に実施例５および６に記載したようにして標記化合
物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋
１），２１７（Ｍ-ＣＯ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．１０（ｄ，２Ｈ），６．６８
（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｔ，
１Ｈ），２．８４（１Ｈ），２．１８（ｍ、２Ｈ），
１．９３（２Ｈ），１．５７（６Ｈ）。 元素分析：Ｃ16Ｈ21ＮＯ5として計算値：Ｃ，６２．５
３；Ｈ，６．８９；Ｎ，４．５６。実験値：Ｃ，６２．
６１；Ｈ，６．８９；Ｎ，４．６０。
【００７３】実施例１５ ３−（４−（１，１，３，３
−テトラメチルブチル）フェノキシ）グルタミン酸
（８） ４−（ｔ−オクチル）フェノールを使用すること以外は
実質的に実施例５および６に記載したようにして標記化
合物を製造した。標記化合物は１０％ピリジン／水で溶
出するカチオン交換クロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ・
５０Ｘ−８）を使用して精製した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋
１），３０８（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２４（ｄ，２Ｈ），６．６７
（ｄ，２Ｈ），４．７２（１Ｈ），３．６３（１Ｈ），
２．２３〜２．０６（ｂｒｍ，２Ｈ），１．６５（２
Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．６５（ｓ，９Ｈ）。 元素分析：Ｃ19Ｈ29ＮＯ5として計算値：Ｃ，６４．９
４；Ｈ，８．３２；Ｎ，３．９９。実験値：Ｃ，６５．
１２；Ｈ，８．４７；Ｎ，３．８２。
【００７４】実施例１６ ３−（４−アセチルフェノキ
シ）グルタミン酸（９） ４−ヒドロキシアセトフェノンを使用すること以外は実
質的に実施例５および６に記載したようにして標記化合
物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ7−ＤＭＦ）：δ＝８．０８（ｄ，２
Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ），
４．１２（ｔ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４
９（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】実施例１７ ３−（４−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）グルタミン酸（１０） ４−トリフルオロメチルフェノールを使用すること以外
は実質的に実施例５および６に記載したようにして標記
化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．５９（ｄ，２Ｈ），６．９３
（ｄ，２Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，
１Ｈ），２．２１（ｂｒｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ12Ｈ12ＮＯ5として計算値：Ｃ，４６．９
１；Ｈ，３．９４；Ｎ，４．５６。実験値：Ｃ，４７．
１２；Ｈ，３．９３；Ｎ，４．４９。
【００７６】実施例１８ ３−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）グルタミン酸（１１） ３，４−ジクロロフェノールを使用すること以外は実質
的に実施例５および６に記載したようにして標記化合物
を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３０８
（Ｍ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０５
（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．８１
（ｔ，１Ｈ），３．６９（ｔ，１Ｈ），２．２１（ｍ，
２Ｈ）。 元素分析：Ｃ11Ｈ11ＮＯ5として計算値：Ｃ，４２．８
８；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．５５。実験値：Ｃ，４２．
３６；Ｈ，３．６７；Ｎ，４．３５。
【００７７】実施例１９ ３−（４−フェニルフェノキ
シ）グルタミン酸（１２） ４−フェニルフェノールを使用すること以外は実質的に
実施例５および６に記載したようにして標記化合物を製
造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．５５（４Ｈ），７．４０（ｔ，
２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２
Ｈ），４．８３（１Ｈ），３．６７（１Ｈ），２．３０
〜２．１６（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ5として計算値：Ｃ，６４．７
６；Ｈ，５．４３；Ｎ，４．４４。実験値：Ｃ，６５．
０１；Ｈ，５．４４；Ｎ，４．３４。
【００７８】実施例２０ ３−（３−フェニルフェノキ
シ）グルタミン酸（１３） ３−フェニルフェノールを使用すること以外は実質的に
実施例５および６に記載したようにして標記化合物を製
造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．５５（２Ｈ），７．４２（ｔ，
２Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１
Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），
６．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），３．
６５（ｔ，１Ｈ），２．３２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ5として計算値：Ｃ，６４．７
５；Ｈ，５．４３；Ｎ，４．４４。実験値：Ｃ，６４．
７９；Ｈ，５．４１；Ｎ，４．４３。
【００７９】実施例２１ ３−（４−ベンジルフェノキ
シ）グルタミン酸（１４） ４−ヒドロキシジフェニルメタンを使用すること以外は
実質的に実施例５および６に記載したようにして標記化
合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２６〜７．０７（７Ｈ），６．
６９（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），３．６２
（１Ｈ），２．２７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【００８０】実施例２２ ３−（２−ベンジルフェノキ
シ）グルタミン酸（１５） ４−ヒドロキシジフェニルメタンを使用すること以外は
実質的に実施例５および６に記載したようにして標記化
合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋
１），３１１（Ｍ-Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２１（４Ｈ），７．１０（３
Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），
４．７８（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｑ，２Ｈ），３．６
３（ｔ，１Ｈ），２．２８〜２．１５（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＮＯ5として計算値：Ｃ，６５．６
４；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５。実験値：Ｃ，６５．
４０；Ｈ，５．６９；Ｎ，４．０５。
【００８１】実施例２３ ３−（４−（６−フェニルヘ
キシル）フェノキシ）グルタミン酸（１６） （ｉ）酢酸エチル（１．３３５Ｌ）中の１，４−ジベン
ゾイルブタン（１１９ｇ）と５％パラジウム炭（１５．
０ｇ）および濃硫酸（１１．３ｍＬ）の混合物を水素圧
６０ｐｓｉで５０℃で水素化した。３時間後、反応物を
室温まで放冷した。反応混合物を水（２×５００ｍＬ）
で処理し、両層を分離した。有機層を１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩
化ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油
を得た。油を真空蒸留した。水銀柱０．２４ｍｍ、１４
１〜１５１℃の留分から１，６−ジフェニルヘキサン１
１９ｇを無色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２６〜７．２１（４Ｈ），７．
１５〜７．１１（６Ｈ），２．５２（ｔ，３Ｈ），１．
５４〜１．４８（４Ｈ），１．３０〜１．２６（４
Ｈ）。
【００８２】（ｉｉ）１，６−ジフェニルヘキサン（１
１９．０５ｇ）と無水酢酸（５０．９８ｇ）との１，
１，２，２−テトラクロロエタン（３７５ｍＬ）溶液を
アセトン／ドライアイス浴中で約−３８℃の温度に冷却
した。この溶液に温度を−１９℃以下に維持するような
速度で塩化アルミニウムを添加した。塩化アルミニウム
の添加終了後（約８０分）、得られた反応懸濁液を室温
まで温めた。室温で約１．７時間後、反応物を水／氷浴
中で約０℃に冷却し、次に温度を８℃以下に維持するよ
うな速度で６Ｎ−ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理した。反
応物を水（５００ｍＬ）で処理し、両層を分離した。水
層をクロロホルム（３×２５０ｍＬ）で処理し、両層を
分離した。有機層を集め、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、
塩化ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して
油を得たが、これは室温に放置すると固化した。この固
体の塩化メチレン溶液を水銀柱０．１ｍｍで２００〜２
１０℃で真空中で濃縮して４’−（６−フェニルヘキシ
ル）アセトフェノン６１．４５ｇを油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．８４（ｄ，２Ｈ），７．３０
（ｄ，１Ｈ），７．２６〜７．２１（２Ｈ），７．１５
〜７．１０（３Ｈ），２．６０（ｔ，１Ｈ），２．５２
（５Ｈ），１．５６〜１．５０（４Ｈ），１．２９（４
Ｈ）。
【００８３】（ｉｉｉ）４’−（６−フェニルヘキシ
ル）アセトフェノン（６１．３６ｇ）とｍ−クロロ過安
息香酸（１６６．１５ｇ）との塩化メチレン（５５０ｍ
Ｌ）二相溶液を還流した（註：この反応で使用したｍ−
クロロ過安息香酸はｍ−クロロ過安息香酸とｍ−クロロ
安息香酸の１：１混合物である）。２２時間後、反応物
を室温まで放冷した。反応混合物を濾過して不溶物を塩
化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液に水（２５０
ｍＬ）を添加した。二相溶液のｐＨを５Ｎ−ＮａＯＨ
（１４ｍＬ）で３．３４から５．９８に調整した。この
二相溶液に水（２５０ｍＬ）を追加して、両層を分離し
た。有機層を１０％炭酸カリウム水（２×２５０ｍ
Ｌ）、次に食塩水（３×５００ｍＬ）で処理した。有機
層を塩化ナトリウム、次に硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して半結晶性固体を得た。室
温で約１５分後、単離した物質が発熱した。約１０分
後、褐色油が生成していた。この油の塩化メチレン（１
Ｌ）溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水（３×５００ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して酢酸４−（６−フェニル
ヘキシル）フェニル４８．４６ｇを油として得た。
【００８４】（ｉｖ）メタノール（６２０ｍＬ）中の酢
酸４−（６−フェニルヘキシル）フェニルのメタノール
（６２０ｍＬ）と水（５５０ｍＬ）との混合物に炭酸ナ
トリウム（７１．８６ｇ）を添加した。得られた懸濁液
を還流した。２．５時間後、反応物を室温まで放冷し
た。１．５時間後、反応物を真空中で濃縮してメタノー
ルの大部分を除去した。水（６００ｍＬ）を反応混合物
に追加した。次に反応混合物をジエチルエーテル（４×
５００ｍＬ）で処理した。有機層を集め、１Ｎ−ＨＣｌ
（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次に濾過した。濾液に２３０〜４００メッシュの
シリカゲル（７０ｇ）を添加し、得られた混合物を蒸発
乾固した。所期の化合物をヘキサン／酢酸エチル（１：
０．００１２５、１×５００ｍＬ、６×２５０ｍＬ）、
次にヘキサン／酢酸エチル（１：０．０５、４×２５０
ｍＬ）、続いてヘキサン／酢酸エチル（１：０．１、４
×２５０）、最後にヘキサン／酢酸エチル（１：０．１
５、４×２５０ｍＬ）で溶出するフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーで単離した。１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−フェニルヘキサンを含む画分を集め、
真空中で濃縮して油２０．４２ｇを得た。室温に放置す
ると油は結晶化した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５４。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝９．０６（１Ｈ），７．２３（２
Ｈ），７．１３（３Ｈ），６．９２（２Ｈ），６．６１
（２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２
Ｈ），１．５６〜１．４１（４Ｈ），１．３１〜１．２
４（４Ｈ）。
【００８５】（ｖ）実施例４に記載したようにして製造
した化合物（３．６１２ｇ）、トリフェニルホスフィン
（６．７５９ｇ）および１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−フェニルヘキサン（６．５５５ｇ）の混合物
をテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中で約１〜２℃に冷
却し、アゾジカルボン酸ジエチル（４．０８０ｇ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液で１７分間にわたっ
て処理した。添加を完了後、反応懸濁液を室温にまで温
めた。約２４時間後、得られた褐色溶液を真空中で濃縮
した。残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、不溶
物を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。物質を塩化メチ
レンに溶解し、２３０〜４００メッシュのシリカゲル
（３６ｇ）を添加した。混合物を真空中で濃縮して粉末
とした。混合物をヘキサン／酢酸エチル（５：２、１０
×１００ｍＬ）、次にヘキサン／酢酸エチル（５：３、
７×１００ｍＬ、１×２００ｍＬ）、次にエチルエーテ
ル（１０×２００ｍＬ）、最後に酢酸エチル（２×２０
０ｍＬ、２×５００ｍＬ）で溶出するフラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付した。所期物質を含む画分
を真空中で濃縮して金色の油を得た。金色の油を塩化メ
チレン（２４ｍＬ）に溶解し、第一バンドが溶出するま
で５０％酢酸エチル／ヘキサンで、そこで溶媒を酢酸エ
チルに変えて溶出する分取遠心薄層クロマトグラフィー
（４ｍｍ板、流速＝８ｍＬ／分）で精製した。３−［４
−（６−ヘキシルフェニル）フェノキシ］−２−ピロリ
ドン−５−カルボン酸メチルを含む画分を集め、真空中
で濃縮して金色の油を得た。この油をジエチルエーテル
（１０ｍＬ）に溶解した。溶液が濁るまでヘキサンを添
加した。室温で４５分後、濁った溶液を真空中で濃縮し
て固体を形成させた。ジエチルエ−テル（１０ｍＬ）を
この物質に添加して、不溶物を濾去した。濾液を真空中
で濃縮して油を得、これは結晶化した。結晶性物質にジ
エチルエーテルを添加した。得られた懸濁液を３０分間
激しく撹拌した。不溶物を濾取して３−（４−（６−ヘ
キシルフェニル）フェノキシ］２−ピロリドン−５−カ
ルボン酸メチル３．９１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．５４（１Ｈ），７．２３（２
Ｈ），７．１３（３Ｈ），７．０４（２Ｈ），６．８５
（２Ｈ），４．８３（１Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），
２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５４〜２．３７（４Ｈ），
１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．４４（４Ｈ），
１．２９〜１．１４（４Ｈ）。
【００８６】（ｖｉ）水（９．３ｍＬ）中の水酸化リチ
ウム（０．７１２ｇ）とテトラヒドロフラン（２９ｍ
Ｌ）との混合物を３−［４−（６−ヘキシルフェニル）
フェノキシ］−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル
（３．９１ｇ）で処理し、５８℃に加熱した。約３．８
時間後、反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を
次に５Ｎ−ＨＣｌ（５．９４ｍＬ）で処理した。得られ
た明るい懸濁液に超音波を照射し、次に室温で１５分間
撹拌した。不溶物を濾取し、１：１テトラヒドロフラン
−水（１０ｍＬ）、次にテトラヒドロフラン（１０ｍ
Ｌ）、最後に水（１０ｍＬ）で洗浄した。標記化合物が
濾液から晶出し、これを濾取した。この物質を真空中で
乾燥して標記化合物１．０７７ｇを得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋
１），３８２（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２２（２Ｈ），７．１１（３
Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），
４．７０（ｑ，１Ｈ），３．６１（ｑ，１Ｈ），２．５
０（１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，５
Ｈ），１．２２（ｍ，５Ｈ）。 元素分析：Ｃ23Ｈ29ＮＯ5として計算値：Ｃ，６９．１
５；Ｈ，７．３２；Ｎ，３．５１。実験値：Ｃ，６９．
３２；Ｈ，７．２９；Ｎ，３．３０。
【００８７】実施例２４ ３−（４−（３−フェニルプ
ロパン−２−エニル）フェノキシ）グルタミン酸（１
７） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルプロパ
ン−１−エンを使用すること以外は実質的に実施例５お
よび６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．３７（２Ｈ），７．２７（３
Ｈ），７．１５（２Ｈ），６．７２（２Ｈ），６．３８
（２Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｑ，１
Ｈ），３．４２（２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】実施例２５ ３−（４−（２−（４−ニト
ロフェニル）エテニル）フェノキシ）グルタミン酸（１
８） １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ニトロフ
ェニル）エテンを使用すること以外は実質的に実施例５
および６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋
１），３４１（Ｍ＋１−ＮＯ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．１９（ｄ，２Ｈ），７．８０
（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，
２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．８４（ｔ，１
Ｈ），３．６９（１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ21ＮＯ5として計算値：Ｃ，６７．５
９；Ｈ，５．９６；Ｎ，３．９４。実験値：Ｃ，６７．
２９；Ｈ，５．８９；Ｎ，３．７４。
【００８９】実施例２６ ３−（４−フェノキシフェノ
キシ）グルタミン酸（１９） ４−フェノキシフェノールを使用すること以外は実質的
に実施例５および６に記載したようにして標記化合物を
製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３１
（Ｍ），３１３（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２９（２Ｈ），７．０２（１
Ｈ），６．９６〜６．７４（６Ｈ），４．７３（ｔ，１
Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），２．２９〜２．０８
（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ6として計算値：Ｃ，６１．６
３；Ｈ，５．１７；Ｎ，４．２３。実験値：Ｃ，６１．
８１；Ｈ，５．１２；Ｎ，４．２１。実施例２７ ３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）グ
ルタミン酸（２０） ４−ベンジルオキシフェノールを使用すること以外は実
質的に実施例５および６に記載したようにして標記化合
物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋
１），２５６（Ｍ＋１−ＣＯ2）。 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＮＯ6として計算値：Ｃ，６２．６
０；Ｈ，５．４５；Ｎ，４．０６。実験値：Ｃ，６２．
８１；Ｈ，５．６７；Ｎ，３．９７。
【００９０】実施例２８ ３−（２−ナフチルオキシ）
グルタミン酸（２１） ２−ナフトールを使用すること以外は実質的に実施例５
および６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．７６（３Ｈ），７．４０（ｔ，
１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１
Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｔ，１Ｈ），
２．４０〜２．１５（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ15Ｈ15ＮＯ5として計算値：Ｃ，６２．２
８；Ｈ，５．２３；Ｎ，４．８４。実験値：Ｃ，６１．
９８；Ｈ，５．２２；Ｎ，４．６６。
【００９１】実施例２９ ３−（６−ブロモ−２−ナフ
チルオキシ）グルタミン酸（２２） （ｉ）実施例４に記載したようにして製造した化合物
（０．４９８ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９３
２ｇ）および６−ブロモ−２−ナフトール（０．７９３
ｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）中で
約１〜２℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．
６１９ｇ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液で
１分間にわたって処理した。添加完了後、反応物を室温
まで温めた。約２３時間後、溶液を真空中で濃縮した。
残渣をクロロホルム（２ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾去
し、濾液を真空中で濃縮した。油を塩化メチレンに溶解
し、第一バンドが溶出するまで酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）で、そこで溶媒をヘキサン：酢酸エチル
（１：３）に切換えて溶出する分取遠心薄層クロマトグ
ラフィー（４ｍｍ板、流速＝８ｍＬ／ｍＬ）で精製し
た。標記化合物を含む画分を集め、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して３−（６−ブロモ
−２−ナフチルオキシ）−２−ピロリドン−５−カルボ
ン酸メチル（７７８ｍｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３６３，３６
５。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９
（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，
１Ｈ），７．６１〜７．４５（１Ｈ＋Ｏ＝ＰＰｈ3），
７．４２（１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），５．０４
（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，
３Ｈ），３．０９〜２．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２〜
２．０１（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】（ｉｉ）水（２．０ｍＬ）中の水酸化リチ
ウム（０．１５６ｇ）とテトラヒドロフラン（６．６ｍ
Ｌ）との混合物を３−（６−ブロモ−２−ナフチルオキ
シ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（０．６
１５ｇ）で処理し、６０℃に加熱した。約３．０時間
後、反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を５Ｎ
−ＨＣｌ（１．３０ｍＬ）で処理した。不溶物を濾取
し、ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およ
び水（５ｍＬ）で洗浄した。不溶物を一夜真空オーブン
中で６０℃で乾燥して標記化合物を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３６８，３５
０（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６
（２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，
１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｔ，１
Ｈ），３．７０３．７０（１Ｈ），２．３０〜１．７０
（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ15Ｈ14ＢｒＮＯ5として計算値：Ｃ，４
８．９３；Ｈ，３．８３；Ｎ，３．８０。実験値：Ｃ，
４８．６５；Ｈ，３．８１；Ｎ，３．６６。
【００９３】実施例３０ ３−（１，６−ジブロモ−２
−ナフチルオキシ）グルタミン酸（２３） １，６−ジブロモ−２−ナフトールを使用すること以外
は実質的に実施例５および６に記載したようにして標記
化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝４４７，３６
８（Ｍ−Ｂｒ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８１７（１Ｈ），７．９９（ｄ，１
Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，２
Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｔ，１Ｈ），
３．７８（ｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ15Ｈ13ＢｒＮＯ5として計算値：Ｃ，４
０．３０；Ｈ，２．９３；Ｎ，３．１４。実験値：Ｃ，
４０．３５；Ｈ，２．９２；Ｎ，３．１１。
【００９４】実施例３１ ３−（１−ナフチルオキシ）
グルタミン酸（２５） １−ナフトールを使用すること以外は実質的に実施例５
および６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．１８（１Ｈ），７．８５（１
Ｈ），７．４９（３Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），６．
６４（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），３．７５
（ｔ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ15Ｈ15ＮＯ5として計算値：Ｃ，６２．２
８；Ｈ，５．２３；Ｎ，４．８４。実験値：Ｃ，６２．
４９；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．８０。
【００９５】実施例３２ ３−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフチルオキシ）グルタミン酸（２６） ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールを使用
すること以外は実質的に実施例５および６に記載したよ
うにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋
１），２５０（Ｍ＋１−ＣＯ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝６．９５（１Ｈ），６．６２（ｄ，
１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），４．７２（１Ｈ），
３．６４（１Ｈ），２．６５〜２．１０（ｂｒｍ，６
Ｈ），１．６７（４Ｈ）。 元素分析：Ｃ15Ｈ19ＮＯ5として計算値：Ｃ，６１．４
２；Ｈ，６．５３；Ｎ，４．７８。実験値：Ｃ，６１．
４０；Ｈ，６．４３；Ｎ，４．７３。
【００９６】実施例３３ ３−（６，７−ジヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ）
グルタミン酸（２７） ６，７−ジヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２
−ナフトールを使用すること以外は実質的に実施例５お
よび６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９６
（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．７１（１Ｈ），３．
６１（１Ｈ），２．４４〜２．０７（ｂｒｍ，２Ｈ），
１．５７（４Ｈ），１．１７（１２Ｈ）。 元素分析：Ｃ19Ｈ27ＮＯ5として計算値：Ｃ，６５．３
１；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１。実験値：Ｃ，６５．
４７；Ｈ，７．８９；Ｎ，３．９５。
【００９７】実施例３４ ３−（５−インダニルオキ
シ）グルタミン酸（２８） ５−インダノールを使用すること以外は実質的に実施例
５および６に記載したようにして標記化合物を製造し
た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋
Ｈ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．０６（ｄ，１Ｈ），６．６３
（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（１
Ｈ），３．６２（１Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．
４４〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６（２Ｈ）。
【００９８】実施例３５ ３−（３，４−メチレンジオ
キシフェノキシ）グルタミン酸（２９） ３，４−（メチレンジオキシ）フェノールを使用するこ
と以外は実質的に実施例５および６に記載したようにし
て標記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝６．７４（ｄ，１Ｈ），６．４８
（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ），５．９０
（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｑ，１Ｈ），３．５９（ｑ，
１Ｈ），２．２０〜２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】実施例３６ ３−（２−フルオレンオキ
シ）グルタミン酸（３０） （ｉ）実施例４に記載したようにして製造した化合物
（０．４６２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．８６
４ｇ）および２−ヒドロキシフルオレン（０．６００
ｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）中で
約１〜２℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．
５７３ｇ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）溶液で
５分間にわたって処理した。添加完了後、反応物を室温
まで温めた。約２４時間後、得られた懸濁液を濾過し、
不溶物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄して３−
（２−フルオレンオキシ）−２−ピロリドン−５−カル
ボン酸メチル０．５２６ｇを得た。この物質を真空オー
ブン中で６０℃に約２４時間乾燥した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３２３。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７５
（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，
１Ｈ），７．１８（２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），
４．９５（ｔ，１Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），３．８
１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００〜
２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９８〜１．９０（ｍ，１
Ｈ）。
【０１００】（ｉｉ）水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチ
ウム（０．１１７ｇ）とテトラヒドロフラン（４．７ｍ
Ｌ）との混合物を３−（２−フルオレンオキシ）−２−
ピロリドン−５−カルボン酸メチル（０．５２６ｇ）で
処理し、６０℃に加熱した。約３．３時間後、反応混合
物を室温まで放冷した。反応混合物を５Ｎ−ＨＣｌ（９
７６ｍＬ）で処理した。得られたコロイド様懸濁液に１
０分間超音波を照射した。不溶物を濾取し、１：１ＴＨ
Ｆ：水（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１
０ｍＬ）で洗浄した。不溶物を真空オーブン中で一夜６
０℃で乾燥して標記化合物を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４８
（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，
１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１
Ｈ），４．８３（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），
３．６７（ｑ，１Ｈ），２．２２（ｂｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ18Ｈ17ＮＯ5として計算値：Ｃ，６６．０
５；Ｈ，５．２４；Ｎ，４．２８。実験値：Ｃ，６５．
８３；Ｈ，５．３０；Ｎ，４．２１。
【０１０１】実施例３７ ３−（２−ジベンゾフランオ
キシ）グルタミン酸（３１） （ｉ）実施例４に記載したようにして製造した化合物
（０．８００ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４５
０ｇ）および２−ヒドロキシジベンゾフラン（１．０１
９ｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中
で約２℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．９
６３ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液で２
分間にわたって処理した。添加完了後、反応物を室温ま
で温めた。約１５．５時間後、溶液を真空中で濃縮し
た。残渣をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾去
し、濾液を真空中で濃縮した。油を酢酸エチルに溶解
し、第一バンドが溶出するまで酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）で、次に溶媒をヘキサン／酢酸エチル（１：
３）に切換えて溶出する分取遠心薄層クロマトグラフィ
ー（４ｍｍ板、流速＝８ｍＬ／分）で精製した。標記化
合物を含む画分を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮して３−（２−ジベンゾフランオ
キシ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（４２
７ｍｇ）を得た。この物質はトリフェニルホスフィンオ
キシドを不純物として含む。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３２５。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０７
（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６４〜７．
４５（３Ｈ＋Ｏ＝ＰＰｈ3），７．３５（ｔ，１Ｈ），
７．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．
２６（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０５〜
２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．９４（ｍ，１
Ｈ）。
【０１０２】（ｉｉ）水（１．４ｍＬ）中のと水酸化リ
チウム（０．０９４３ｇ）とテトラヒドロフラン（４．
３ｍＬ）との混合物を３−（２−ジベンゾフランオキ
シ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（０．４
２７ｇ）で処理し、６１℃に加熱した。約２．４時間
後、反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を５Ｎ
−ＨＣｌ（７８７ｍＬ）で処理した。次に反応混合物を
水（３ｍＬ）で処理した。不溶物を濾取し、１：１テト
ラヒドロフラン／水（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン
（５ｍＬ）で洗浄した。不溶物を真空オーブン中で一夜
７０℃で乾燥して標記化合物を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋
１），３３１（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６３〜
７．５３（２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３２
（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），４．９１（１
Ｈ），３．６９（１Ｈ），２．３５〜２．１４（ｍ，２
Ｈ）。
【０１０３】実施例３８ ３−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ジベンゾフランオキシ）グルタミン酸
（３２） ２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロジベン
ゾフランを使用すること以外は実質的に実施例５および
６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋
１）、２８９（Ｍ＋１−ＣＯ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．３２（ｄ，２Ｈ），６．７９
（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７９（１
Ｈ），３．６４（１Ｈ），２．６５（２Ｈ），２．５１
〜１．７０（ｂｒｍ，８Ｈ）。 元素分析：Ｃ17Ｈ19ＮＯ6として計算値：Ｃ，６１．２
５；Ｈ，５．７４；Ｎ，４．２０。実験値：Ｃ，６０．
９６；Ｈ，５．７３；Ｎ，４．１６。
【０１０４】実施例３９ ３−（２−メチル−５−ベン
ゾフラニルオキシ）グルタミン酸（３３） ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフランを使用するこ
と以外は実質的に実施例５および６に記載したようにし
て標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋
１），２７６（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ），２４９（Ｍ＋１−Ｃ
Ｏ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．３１（ｄ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．４７
（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），３．６３（１
Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６〜２．１２
（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ14Ｈ15ＮＯ6として計算値：Ｃ，５７．３
４；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．７８。実験値：Ｃ，５７．
４５；Ｈ，５．１０；Ｎ，４．６４。
【０１０５】実施例４０ ３−（５−ベンゾチオフェニ
ルオキシ）グルタミン酸（３４） ５−ヒドロキシベンゾチオフェンを使用すること以外は
実質的に実施例５および６に記載したようにして標記化
合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋
１），２５１（Ｍ＋１−ＣＯ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６９
（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，
１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．８４（ｑ，１
Ｈ），３．６５（１Ｈ），２．３１〜２．１２（ｍ，２
Ｈ）。 元素分析：Ｃ13Ｈ13ＮＯ5Ｓとして計算値：Ｃ，５２．
８７；Ｈ，４．４４；Ｎ，４．７４。実験値：Ｃ，５
１．３８；Ｈ，４．３４；Ｎ，４．７０。
【０１０６】実施例４１ ３−（４−（４−クロロフェ
ニルピリジン−２−イルメチル）フェノキシ）グルタミ
ン酸（３５） ピリジン−２−イル−４−ヒドロキシ−４−クロロジフ
ェニルメタンを使用すること以外は実質的に実施例５お
よび６に記載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋
１），４２３（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ），３９７（Ｍ＋１−Ｃ
Ｏ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．４８（１Ｈ），７．７０（１
Ｈ），７．３５〜６．６６（１０Ｈ），５．６０（１
Ｈ），４．７３（１Ｈ），３．６１（１Ｈ），２．４７
（２Ｈ），２．２７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１０７】実施例４２ ３−（４−ベンジル−１，
２，４−トリアゾール−３−チオ）グルタミン酸（３
６） ４−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−チオー
ルを使用すること以外は実質的に実施例７および８に記
載したようにして標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋
１），３１９（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．６８および８．６６（１Ｈ），
７．３２〜７．２６（ｍ，１Ｈ），５．１９および５．
１６（２Ｈ），４．２０および４．３３（１Ｈ），３．
７１〜３．６３（ｍ，１Ｈ），２．４〜２．０（ｍ，２
Ｈ）。 元素分析：Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ4Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４８．６９；Ｈ，４．９６；Ｎ，１６．２２。
実験値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，４．９３；Ｎ，１６．３
７。
【０１０８】実施例４３ ３−（１−ベンジル−１，
２，４−トリアゾール−３−チオ）グルタミン酸（３
７） １−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−チオー
ルを使用すること以外は実質的に実施例７および８に記
載したようにして標記化合物を製造した。カチオン交換
クロマトグラフィーでジアステレオマー混合物２種、す
なわち３７Ｂ（Ａ／Ｂ＝１：４）および３７Ａ（Ａ／Ｂ
＝２：１）、を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋
１），３１９（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．６３および８．６１（１Ｈ），
７．３５〜７．２４（ｍ，５Ｈ），５．３３および５．
３１（２Ｈ），４．４６および４．３４（１Ｈ），３．
６６〜３．５７（１Ｈ），２．４〜２．０（ｍ，２
Ｈ）。 元素分析：Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，４９．
９９；Ｈ，４．７９；Ｎ，１６．６６；Ｓ，９．５３。
実験値：Ｃ，４９．９１；Ｈ，４．９１；Ｎ，１６．４
７；Ｓ，９．２６。
【０１０９】実施例４４ ３−（５−（（２−クロロフ
ェニル）エテニル）−１，２，４−トリアゾール−３−
チオ）グルタミン酸（３８） ５−（２−クロロフェニル）エテニル−１，２，４−ト
リアゾール−３−チオールを使用すること以外は実質的
に実施例７および８に記載したようにして標記化合物を
製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．０２（１Ｈ），７．８７（ｑ，
１Ｈ），７．５０〜７．２３（ｍ，４Ｈ），４．３０お
よび４．１３（１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６
３および３．６１（３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ16Ｈ17Ｎ4Ｏ4Ｓ・２Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，４４．４０；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．９４。実験
値：Ｃ，４４．１５；Ｈ，４．６４；Ｎ，１２．６７。
【０１１０】実施例４５ ３−（２−（ピリミジンチ
オ）グルタミン酸（３９） ２−ピリミジンチオールを使用すること以外は実質的に
実施例７および８に記載したようにして標記化合物を製
造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．５９および８．５８（２Ｈ），
７．１８（１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０お
よび３．５６（１Ｈ），２．４４〜２．０４（ｂｍ，２
Ｈ）。
【０１１１】実施例４６ ３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−チオ）グルタミン酸（４０） １−メチルテトラゾール−５−チオールを使用すること
以外は実質的に実施例７および８に記載したようにして
標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝４．５３及び４．３０（１Ｈ），
３．９３および３．８９（３Ｈ），３．７９および３．
６３（１Ｈ），２．１６（ｂｍ，２Ｈ）。
【０１１２】実施例４７ Ｎ−メトキシカルボニル−２
−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
５−エン（Ｖ） Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸メチル（１７．８１ｇ）の
塩化メチレン（３５０ｍＬ）懸濁液を約−１３℃に冷却
（氷／アセトン浴）し、１，３−シクロヘキサジエン
（１４．２４ｇ）および過ヨウ素酸テトラブチルアンモ
ニウム（８４．７３ｇ）の塩化メチレン（５５０ｍＬ）
懸濁液で順次に処理した。過ヨウ素酸塩懸濁液は１時間
にわたって添加して反応物の温度は最高−５℃迄の上昇
が起きた。過ヨウ素酸懸濁液の添加完了後、得られた反
応混合物を約−１０℃で３時間撹拌した。１０％亜硫酸
水素ナトリウム溶液（７５０ｍＬ）を反応混合物に氷／
アセトン浴中で冷却しながら注意深く添加した。約４５
分後、亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加が完了した。有
機層を取り、水（２×２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（２×５００ｍＬ）とで洗浄した。有機層を
塩化ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して
粗製生成物１８０ｇを得た。粗製生成物の塩化メチレン
溶液をシリカゲル（２００ｇ）に添加し、得られた混合
物を蒸発乾固した。標記化合物はヘキサン／酢酸エチル
（９：１、２Ｌ）およびヘキサン／酢酸エチル（７：
３、５００ｍＬ）で溶出するフラッシュ・シリカゲル濾
過で単離した。標記化合物を含む画分を集め、塩化ナト
リウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮して油２７．８５ｇを得た。この油を冷凍庫
に置いて結晶化を誘導した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝１６９。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝６．５２（２Ｈ），４．６６（２
Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．９２（２Ｈ），１．
３８（１Ｈ），１．２５（１Ｈ）。 元素分析：Ｃ8Ｈ11ＮＯ3として計算値：Ｃ，５６．８
０；Ｈ，６．５５；Ｎ，８．２８。実験値：Ｃ，５６．
６６；Ｈ，６．５４；Ｎ，８．４３。
【０１１３】実施例４８ Ｎ−メトキシカルボニル−
３，６−ジカルボキシ−１−オキサ−２−アザシクロヘ
キサン（ＶＩ） 実施例４７に記載のようにして製造した化合物（１．７
ｇ）のトルエン（２６ｍＬ）溶液を０．１Ｍ−硫酸水素
テトラブチルアンモニウム（０．２３ｇ）の水（７ｍ
Ｌ）溶液で処理した。この二相混合物を約−１０℃に冷
却（氷／アセテート浴）し、０．２Ｍ−過マンガン酸カ
リウム溶液（水９０ｍＬ中、ＫＭｎＯ4２．７６ｇ）で
処理した。過マンガン酸塩溶液は約１時間２０分にわた
って添加した。得られたスラリーを２時間機械的に撹拌
した。反応混合物を濾過し、不溶物を酢酸エチルと水で
洗浄した。濾液のｐＨを１Ｎ−塩酸の添加により約ｐＨ
８．２４から約ｐＨ２．０１に調整した。両相を分離
し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有
機層を集め、塩化ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して白色粉末２４５ｍ
ｇを得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋
１），２０３（Ｍ＋１−ＯＣＨ3），１４４（Ｍ＋１−
２ＣＯ2）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝４．７２（１Ｈ），４．２７（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６（１
Ｈ），１．８５（２Ｈ），１．５２（１Ｈ）。
【０１１４】実施例４９ ３−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ピロリドン−５−カルボン酸メ
チル（ＩＸ） 実施例４に記載のようにして製造した化合物（３１８ｍ
ｇ）、トリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ）および
１，２，４−トリアゾール（１５２ｍｇ）の混合物を乾
燥テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中で約５℃に冷却
し、アゾジカルボン酸ジエチル（３８３ｍｇ）で１０分
間にわたって処理した。添加終了後、反応物を室温まで
温めた。約１７時間後、反応溶液を真空中で濃縮し、減
圧下、室温に放置して結晶性固体を得た。この固体をク
ロロホルムで希釈し、酢酸エチル／ヘキサン（１：
１）、続いて酢酸エチル／ヘキサン（３：１）、酢酸エ
チル、酢酸エチル／メタノール（１９：１）および酢酸
エチル／メタノール（９：１）で溶出する遠心薄層クロ
マトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集
め、真空中で濃縮して２８０ｍｇを得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．７２（１Ｈ），８．５６（１
Ｈ），７．９６（１Ｈ），５．２７（１Ｈ），４．３５
（１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４３（１Ｈ）。 元素分析：Ｃ8Ｈ10Ｎ4Ｏ3として計算値：Ｃ，４５．７
２；Ｈ，４．８０；Ｎ，２６．６６。実験値：Ｃ，４
６．０２；Ｈ，４．７１；Ｎ，２６．９４。
【０１１５】実施例５０ ３−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）グルタミン酸（４１） 実施例４９に記載のようにして製造した化合物（４２０
ｍｇ）を５Ｎ−塩酸（１０ｍＬ）と処理し、得られた混
合物を加熱還流した。３２時間後、混合物を蒸発乾固し
た。残渣をアセトン（２０ｍＬ）で希釈し、超音波浴中
で超音波を照射し、濾過した。固体物質を真空中、室温
で約１８時間乾燥した。この物質を水（３ｍＬ）とＴＨ
Ｆ（０．２ｍＬ）に溶解し、水、続いてテトラヒドロフ
ラン／水（１：１）および１０％ピリジンで溶出するカ
チオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８）で
精製した。標記化合物を含む画分を集め、蒸発乾固し
た。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、再び蒸発乾固し
た。この操作をさらに３回反復した。残渣を減圧下に４
日間乾燥して白色ガラス状物を得た。このガラス状物を
アセトンで処理し、得られた混合物を濾過した。固体物
質を真空中で乾燥して標記化合物４０５ｍｇを得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋
１），１９７（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．５０および８．４６（１Ｈ），
７．９１および７．８９（１Ｈ），５．３８および５．
２６（１Ｈ），４．２１，３．６８および３．２３（１
Ｈ），２．９０〜２．２４（２Ｈ）。
【０１１６】実施例５１ ３−（テトラゾール−１−イ
ル）−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチルおよび３
−（テトラゾール−２−イル）−２−ピロリドン−５−
カルボン酸メチル（ＩＸ） 実施例４に記載のようにして製造した化合物（３１８ｍ
ｇ）、トリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ）およびテ
トラゾール（１５５ｍｇ）の混合物を乾燥テトラヒドロ
フラン（４．５ｍＬ）中で氷／水浴中で冷却し、アゾジ
カルボン酸ジエチル（３８３ｍｇ）で１０分間にわたっ
て処理した。添加完了後、反応物を室温まで温めた。約
１７．５時間後、反応溶液を真空中で濃縮してグリース
様結晶物質を得た。この物質をクロロホルム（１０ｍ
Ｌ）で希釈し、真空中で濃縮した。この操作を反復して
痕跡量のテトラヒドロフランを除去した。残渣をクロロ
ホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）、続いて酢酸エチル／ヘキサン（９：１）、
酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール（９：１）および
酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶出する遠心薄層
クロマトグラフィーによって精製した。第一に溶出した
異性体はテトラゾール−２−イル化合物で、第二に溶出
した異性体はテトラゾール−１−イル化合物であるっ
た。これら異性体各々を純粋に含む画分を集め、真空中
で濃縮した。残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）でかきま
ぜ、標記化合物を濾過して単離してテトラゾール−２−
イル化合物４６ｍｇおよびテトラゾール−１−イル化合
物２２７ｍｇを得た。 ３−（テトラゾール−１−イル）−２−ピロリドン−５
−カルボン酸メチル 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６
（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｔ，
１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．０７および２．５
０（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ7Ｈ9Ｎ5Ｏ3として計算値：Ｃ，３９．８
１；Ｈ，４．３０；Ｎ，３３．１６。実験値：Ｃ，４
０．０６；Ｈ，４．２５；Ｎ，３３．４２。 ３−（テトラゾール−２−イル）−２−ピロリドン−５
−カルボン酸メチル 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），９．００
（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｔ，
１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．１０および２．５
２（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ7Ｈ9Ｎ5Ｏ3として計算値：Ｃ，３９．８
１；Ｈ，４．３０；Ｎ，３３．１６。実験値：Ｃ，４
０．０２；Ｈ，４．３２；Ｎ，３２．８８。
【０１１７】実施例５２ ３−（テトラゾール−２−イ
ル）グルタミン酸（４２） 実質的に実施例５０に記載したようにして３−（テトラ
ゾール−２−イル）−２−ピロリドン−５−カルボン酸
メチル（７ｍｇ）から標記化合物を製造した。 1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．８８および８．８７（１Ｈ），
６．７０（ｍ，１Ｈ），３．９４および３．６５（１
Ｈ），２．８０〜２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８〜
２．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】実施例５３ ３−（テトラゾール−１−イ
ル）グルタミン酸（４３） ３−（テトラゾール−１−イル）−２−ピロリドン−５
−カルボン酸メチルから実質的に実施例５２に記載した
ようにして標記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ／ｄ−ＴＦＡ）：δ＝９．
５０，９．４８，８．４３（ｍ），５．４８（ｍ），
４．１３（ｍ），３．７８（ｍ），３．１７（ｍ），
２．８９〜２．６５（ｍ），２．２４（ｍ）。
【０１１９】実施例５４ （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル
オキシ）プロリンメチルエステル（ＸＶ） ４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩
（１ｇ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびＮ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３４ｍｇ）の塩化メチ
レン（５０ｍＬ）溶液をジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
（２．８ｍＬ）で処理した。室温で１８時間後、溶媒を
蒸発した。残渣をエーテルに溶解し、５％塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および食塩水で抽出した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。標記化
合物をヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して１．８ｇを得
た。 ［α］D＝−２９．７°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝５．１
５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７４
（ｓ，３Ｈ），３．９０〜３，５０（ｍ，２Ｈ），２．
６０〜２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５３，１．５０，
１．４５および１．４１（４ｓ，１８Ｈ）。
【０１２０】実施例５５ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル
オキシ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（Ｘ
ＶＩ） 酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（６０ｍｇ）と１０％過
ヨウ素酸ナトリウム水（３０ｍＬ）との混合物を実施例
５４に記載したようにして製造した化合物（１ｇ）の酢
酸エチル（１０ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物
を室温で激しく撹拌した。２日後、両層を分離し、水層
を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を集め、イソプロピ
ルアルコールで処理して残存する酸化ルテニウムを分解
した。得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾
液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃
縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出
するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て標記化合物９０６ｍｇを得た。 ［α］D＝＋１５．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝５．３
１（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），２．７０〜２，２５（ｍ，２Ｈ），１．
５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】実施例５６ （３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（ＸＶＩ
Ｉ） 実施例５５に記載したようにして製造した化合物（１．
５ｇ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液をトリフルオロ
酢酸（３．３ｍＬ）で処理した。室温で２時間後、溶媒
を蒸発した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物５３
６ｇを白色固体として得た。融点：９９〜１００℃。 ［α］D＝＋３８．０°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ＝４．２４
（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，
１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】実施例５７ （３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−
メチルフェノキシ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸
メチル（ＸＶＩＩＩ） 実施例５６に記載のようにして製造した化合物（４７７
ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８６５ｍｇ）および
ｐ−クレゾール（３５７ｍｇ）の混合物をテトラヒドロ
フラン（５ｍＬ）中で０℃に冷却し、アゾジカルボン酸
ジエチル（５２０μＬ）で処理した。室温で１８時間
後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をヘキサン／酢酸
エチル（３：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーで精製してトリフェニルホスフィンオキ
シドを含む標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１
６〜６．８０（４Ｈ），６．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．
８３（ｔ，１Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），３．１０〜２．９０（ｍ，１Ｈ），２．
４５〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】実施例５８ （２Ｓ，４Ｓ）−３−（４−
メチルフェノキシ）グルタミン酸（４４） 実施例５７に記載のようにして製造した化合物と６Ｎ−
塩酸との混合物を加熱還流した。約１８時間後、反応混
合物を蒸発乾固した。標記化合物を１０％ピリジン／水
で溶出するカチオン交換クロマトグラフィー（ＤＯＷＥ
Ｘ・５０Ｘ８−１００）で精製した。融点：１７７．８
℃（分解）。 ［α］D＝−３８．０°（ｃ＝１，１０％ピリジン／Ｈ2
Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ＋ＫＯＤ）：δ
＝７．０４〜６．８３（ｄ），４．２５（ｄｄ，１
Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．３６〜２．２７
（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．
９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】実施例５９ （２Ｓ，４Ｓ）−３−（２−
ナフチルオキシ）グルタミン酸（４５） ２−ナフトールを使用すること以外は実質的に実施例５
７および５８に記載したようにして標記化合物を製造し
た。融点：１７６〜１７７℃（分解）。 ［α］D＝−１４．０°（ｃ＝１，１０％ピリジン／Ｈ2
Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ＋ＣＤ3ＯＤ＋ＫＯ
Ｄ）：δ＝７．７４〜７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４０
〜７．１８（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），
３．５４（ｄｄ，１Ｈ），２．４７〜２．３８（ｍ，１
Ｈ），２．１１〜２．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】実施例６０ （２Ｓ，４Ｓ）−３−（４−
フェニルフェノキシ）グルタミン酸（４６） ４−フェニルフェノールを使用すること以外は実質的に
実施例５７および５８に記載したようにして標記化合物
を製造した。 ［α］D＝−５．８°（ｃ＝１，１０％ピリジン／Ｈ
2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ＋ＫＯＤ）：δ
＝７．５７〜６．９９（ｍ，９Ｈ），４．６４（ｄｄ，
１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．５〜２．３
（ｍ，１Ｈ），２．１〜１．９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２６】実施例６１ （２Ｓ，４Ｓ）−３−（２−
ジベンゾフラニルオキシ）グルタミン酸（４７） ２−ヒドロキシジベンゾフランを使用すること以外は実
質的に実施例５７および５８に記載したようにして標記
化合物を製造した。融点：１５４〜１５６℃。 ［α］D＝−３２．０°（ｃ＝０．５，１０％ピリジン
／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ＋ＫＯＤ）：δ
＝７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５４〜７．４２（ｍ，４
Ｈ），７．３（ｔｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１
Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１
Ｈ），２．５２〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１〜
１．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】実施例６２ ３−（４−（４−フェニルエ
テニル）フェノキシ）グルタミン酸（４８） トランス−４−ヒドロキシスチルベンを使用すること以
外は実質的に実施例５および６に記載したようにして標
記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３２
（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，
２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），４．７９（ｔ，１
Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ19Ｈ19ＮＯ5として計算値：Ｃ，６６．８
５；Ｈ，５．６１；Ｎ，４．１０。実験値：Ｃ，６６．
６３；Ｈ，５．４８；Ｎ，３．８７。
【０１２８】実施例６３ ３−（４−（２−フェニルエ
チル）フェノキシ）グルタミン酸（４９） ２−フェニルエチルフェノールを使用すること以外は実
質的に実施例５および６に記載したようにして標記化合
物を製造した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ7）：δ＝６．９１〜６．８４
（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｄ，
２Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｔ，１
Ｈ），２．４５〜２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０７
（ｔ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＮＯ5として計算値：Ｃ，６６．４
６；Ｈ，６．１６；Ｎ，４．０８。実験値：Ｃ，６６．
１９；Ｈ，６．２０；Ｎ，３．９７。
【０１２９】実施例６４ ３−（４−（３−フェニルプ
ロピル）フェノキシ）グルタミン酸（５０） （ｉ）ジベンゾイルメタン（１００ｇ）、５％パラジウ
ム炭（１０．０ｇ）、酢酸エチル（６００ｍＬ）および
濃硫酸（１５ｍＬ）の混合物を水素圧６０ｐｓｉで室温
で水素化した。２時間後、反応物を室温まで放冷した。
反応混合物をタルクを通して濾過した。濾液を水（２×
２５０ｍＬ）で処理し、両層を分離した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水（２５０ｍＬ）で処理した。有機
層を塩化ナトリウム、次に硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して１，３−ジフェニルプロ
パン７５．３４ｇを得た。
【０１３０】（ｉｉ）１，３−ジフェニルプロパン（７
５．３４ｇ）と無水酢酸（３９．１８ｇ）との１，１，
２，２−テトラクロロエタン（２８５ｍＬ）溶液をアセ
トン／ドライアイス浴中で約−３５℃の温度に冷却し
た。この溶液に塩化アルミニウムを添加した。塩化アル
ミニウムの添加終了（約６０分）後、得られた反応懸濁
液を室温まで温めた。室温で約４．６時間後、反応物を
水／氷浴中で約０℃に冷却し、次に６Ｎ−ＨＣｌ（１１
４ｍＬ）で１時間にわたって処理した。反応物を水（３
８０ｍＬ）で処理し、両層を分離した。水層をクロロホ
ルム（３×２００ｍＬ）で処理し、両層を分離した。有
機層を集め、水（２００ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油
を真空蒸留に付した。０．６ｍｍ水銀圧で２０４〜２１
３℃の留分から４’−（３−フェニルプロピル）アセト
フェノン３９．０７ｇを油として得た。
【０１３１】（ｉｉｉ）４’−（３−フェニルプロピ
ル）アセトフェノン（３９．０７ｇ）とｍ−クロロ過安
息香酸（１２４．４８ｇ）との塩化メチレン（４００ｍ
Ｌ）懸濁液を還流した（註：この反応に使用したｍ−ク
ロロ過安息香酸はｍ−クロロ過安息香酸とｍ−クロロ安
息香酸との１：１混合物であった）。２３．５時間後、
反応物を室温まで放冷した。室温で２時間後、反応混合
物を濾過し、不溶物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で洗
浄した。この濾液に水（５００ｍＬ）を添加した。二相
溶液のｐＨを５Ｎ−ＮａＯＨで３．３４から１０．４４
に調整し、両層を分離した。有機層を１０％炭酸カリウ
ム水（３×５００ｍＬ）、次に食塩水で処理した。有機
層を塩化ナトリウムと次に硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して４−（３−フェニルプロ
ピル）フェニルアセテート４３．４ｇを得た。
【０１３２】（ｉｖ）メタノール（６１０ｍＬ）中の酢
酸４−（３−フェニルプロピル）フェニルと水（５３０
ｍＬ）との混合物に炭酸ナトリウム（７２．３７ｇ）を
添加した。得られた懸濁液を還流した。２．７時間後、
反応混合物を室温まで放冷した。１５分後、反応混合物
を濃ＨＣｌ（１１７ｍＬ）で１５分間にわたって処理し
た。反応混合物を次に真空中で濃縮した。これを次に１
Ｎ−ＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理した。次いで、反応混
合物をジエチルエーテル（７５０ｍＬ）で処理し、両層
を分離した。水層をジエチルエーテル（３×５００ｍ
Ｌ）で処理した。有機層を集め、塩化ナトリウム、次に
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して
油とした。この油をアセトンに溶解し、次に２３０〜４
００メッシュのシリカゲル（７６ｇ）で処理し、得られ
た混合物を蒸発乾固した。所期の化合物をヘキサン／酢
酸エチル／メタノール（９６．５：２．５：１、８×２
５０ｍＬ）、次にヘキサン／酢酸エチル／メタノール
（９４：５：１、４×２５０ｍＬ）、続いてヘキサン／
酢酸エチル／メタノール（８９：１０：１）で溶出する
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離した。
４−（３−プロピルフェニル）フェノールを含む画分を
集め、真空中で濃縮して油を得た。この油を室温に放置
すると結晶化した。
【０１３３】（ｖ）実施例４に記載のようにして製造し
た化合物（０．５３４９ｇ）、トリフェニルホスフィン
（１．００ｇ）および４−（３−プロピルフェニル）フ
ェノール（０．８１００ｇ）の混合物をテトラヒドロフ
ラン（４．７ｍＬ）中で約１〜２℃に冷却し、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（０．６６４５ｇ）の溶液で２分間に
わたって処理した。添加完了後、反応懸濁液を室温まで
温めた。約２８．５時間後、得られた褐色の溶液を真空
中で濃縮した。残渣をクロロホルム（２ｍＬ）で希釈
し、不溶物を濾去し、濾液を真空中で濃縮して油とし
た。この油を塩化メチレンに溶解し、第一バンドが溶出
するまでは５０％酢酸エチル／ヘキサン、次に溶媒を１
００％酢酸エチルに切り換えて溶出する分取遠心薄層ク
ロマトグラフィー（４ｍｍ板、流速＝８ｍＬ／分）で精
製した。所期の化合物を含む画分を集め、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して３−（４−
（３−フェニルプロピル）フェノキシ］−２−ピロリド
ン−５−カルボン酸メチル０．９１６ｇを白色固体とし
て得た。
【０１３４】（ｖｉ）水酸化リチウム（０．０４６４
ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液とテトラヒドロフラン
（１．７ｍＬ）との混合物を工程（ｖ）の生成物（０．
２２８３ｇ）で処理し、６０℃に加熱した。約４．７５
時間後、反応混合物を室温まで放冷した。室温で約１時
間後、反応混合物を５Ｎ−ＨＣｌ（３８７ｍＬ）で処理
し、二相溶液を得た。反応混合物を次に真空中で濃縮し
て固体とした。固体物質をトルエン（１０ｍＬ）および
水（１０ｍＬ）とかきまぜた。不溶物を濾取して３−
［４−（３−フェニルプロピル）フェノキシ］−２−ピ
ロリドン−５−カルボン酸１４５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．４３（１Ｈ），７．２４（２
Ｈ），７．１６〜７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８６（２
Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），
２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３（４Ｈ），１．８８〜
１．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０１３５】（ｖｉｉ）水酸化リチウム（０．０３０５
ｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液とテトラヒドロフラン
（１．１ｍＬ）との混合物を工程（ｖｉ）の生成物
（０．１４４２ｇ）で処理し、６０℃に加熱した。約
６．０時間後、反応混合物を室温まで放冷した。反応混
合物を次に５Ｎ−ＨＣｌ（２５５ｍＬ）で処理した。不
溶物を濾取し、１：１テトラヒドロフラン：水（１０ｍ
Ｌ）、次にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、最後に水
（５ｍＬ）で洗浄した。標記化合物を真空オーブン中、
６０℃で一夜乾燥した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ7）：δ＝６．９１〜６．７１
（ｍ，７Ｈ），６．３９（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｔ，
１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），２．３８〜２．０２
（ｍ，６Ｈ），１．５２〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ23ＮＯ5として計算値：Ｃ，６７．２
１；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．９２。実験値：Ｃ，６６．
９８；Ｈ，６．３７；Ｎ，３．７８。
【０１３６】実施例６５ ３−（４−（４−フェニルブ
チル）フェノキシ）グルタミン酸（５１） （ｉ）１，４−ジベンゾイルエタン（２０ｇ）、５％パ
ラジウム炭（２．０ｇ）、酢酸エチル（３７５ｍＬ）、
エタノール（３７５ｍＬ）および濃硫酸（５ｍＬ）の混
合物を水素圧６０ｐｓｉで５０℃で水素化した。２時間
後、反応物を室温まで放冷した。反応混合物をタルクを
通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。物質を水
（２５０ｍＬ）で処理すると結晶形成が起きた。混合物
に超音波を照射し、結晶を濾取して１，６−ジフェニル
ブタン（１７．７５ｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２１０。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ7）：δ＝７．２４（４Ｈ），７．
１３（６Ｈ），２．５６（４Ｈ），１．５５（４Ｈ）。 元素分析：Ｃ16Ｈ18として計算値：Ｃ，９１．３７；
Ｈ，８．６３。計算値：Ｃ，９１．３９；Ｈ，８．６
１。
【０１３７】（ｉｉ）１，６−ジフェニルブタン（１
５．４２ｇ）と無水酢酸（７．４８ｇ）との１，１，
２，２−テトラクロロエタン（５４ｍＬ）溶液をアセト
ン／ドライアイス浴中で約−２０℃の温度に冷却した。
温度を−２０℃以下に維持するような速度でこの溶液に
塩化アルミニウム（１９．５５ｇ）を添加した。塩化ア
ルミニウムの添加終了（約４０分）後、得られた反応懸
濁液を室温まで温めた。室温で約２．７時間後、反応混
合物を水／氷浴中で約０℃に冷却し、次に６Ｎ−ＨＣｌ
（２２ｍＬ）で２０分間にわたって処理した。次に反応
混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、両層を分離した。
水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で処理し、両層を
分離した。有機層を集め、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄
し、濾過し、真空中で濃縮した。物質をジエチルエーテ
ルに溶解し、次に２３０〜４００メッシュのシリカゲル
（４２ｇ）で処理し、得られた混合物を蒸発乾固した。
この物質をヘキサン／酢酸エチル（４：１、１０×２５
０ｍＬ）で溶出するフラッシュシリカゲル濾過に付し
た。所期の物質を含む画分を真空中で濃縮して油を得
た。０．３ｍｍ水銀柱で１９７〜２１０℃の留分から
４’−（４−フェニルブタン）アセトフェノン７．７０
ｇを油として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５２。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ7）：δ＝７．８４（ｄ，２Ｈ），
７．３１〜７．２０（４Ｈ），７．１３（３Ｈ），２．
６４（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．５１
（ｓ，３Ｈ），１．５５（４Ｈ）。
【０１３８】（ｉｉｉ）４’−（４−フェニルブチル）
アセトフェノン（７．６３ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸
（２２．９５ｇ）との塩化メチレン（７５ｍＬ）懸濁液
を還流した（註：この反応に使用したｍ−クロロ過安息
香酸はｍ−クロロ過安息香酸とｍ−クロロ安息香酸との
１：１混合物であった）。２５．２５時間後、反応物を
室温まで放冷した。室温で２．３時間後、反応混合物を
濾過し、不溶物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄し
た。この濾液に水（１００ｍＬ）を添加した。二相溶液
のｐＨを５Ｎ−ＮａＯＨ（１２ｍＬ）で２．７７から１
０．１８に調整し、両層を分離した。有機層を１０％炭
酸カリウム水（３×５０ｍＬ）、次に食塩水（３×１０
０ｍＬ）で処理した。有機層を塩化ナトリウムと次に硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して
４’−（４−フェニルブチル）フェニルアセテート８．
３１ｇを得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２６８。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２６〜７．１４（７Ｈ），６．
６８（２Ｈ），２．５７（４Ｈ），２．２１（ｓ，３
Ｈ），１．５６（４Ｈ）。
【０１３９】（ｉｖ）メタノール（１１２ｍＬ）中の酢
酸４−（４−フェニルブチル）フェニル（８．２９ｍ
ｇ）と水（９７ｍＬ）との混合物に炭酸ナトリウム（１
３．１０ｇ）を添加した。反応物を還流した。３．５時
間後、反応混合物を室温まで放冷した。室温で２５分
後、反応混合物を５Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し
た。これを次に真空中で濃縮して存在したメタノールの
大部分を除去した。残渣にジエチルエーテル（２５０ｍ
Ｌ）を添加し、次にこの物質を１Ｎ−ＨＣｌ（３×１０
０ｍＬ）で処理し、両層を分離した。物質をジエチルエ
ーテルに溶解し、次に所期の化合物をヘキサン／酢酸エ
チル（２０：１、９２×１３ｍＬ）で溶出するフラッシ
ュシリカゲル濾過しで分離した。所期の化合物を含む画
分を集め、真空中で濃縮して４−（４−フェニルブチ
ル）フェノール１．５７ｇを油として得た。この油は室
温に放置すると結晶化した。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ、交換可能），
７．２３（２Ｈ），７．１２（３Ｈ），６．９１（２
Ｈ），６．６１（２Ｈ），２．５５（２Ｈ），２．４５
（２Ｈ），１．５７〜１．４５（４Ｈ）。
【０１４０】（ｖ）実施例４に記載のようにして製造し
た化合物（０．４３４ｇ）、トリフェニルホスフィン
（０．８１１３ｇ）および４−（４−フェニルブチル）
フェノール（０．７００ｇ）の混合物をテトラヒドロフ
ラン（３．８ｍＬ）中で約１〜２℃に冷却し、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（０．５３８６ｇ）の溶液で２分間に
わたって処理した。添加完了後、反応物を室温まで温め
た。約２３時間後、溶液を真空中で濃縮した。残渣をク
ロロホルム（１ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾去し、濾液
を真空中で濃縮した。得られた油を塩化メチレン（４ｍ
Ｌ）に溶解し、第一バンドが溶出するまでは５０％酢酸
エチル／ヘキサン、次に溶媒を１００％酢酸エチルに切
り換えて溶出する分取遠心薄層クロマトグラフィー（４
ｍｍ板、流速＝８ｍＬ／分）で精製した。所期の化合物
を含む画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮して３−［４−（４−フェニルブチ
ル）フェノキシ］−２−ピロリドン−５−カルボン酸メ
チル（５８３ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２３（２Ｈ），７．１３（３
Ｈ），７．０４（２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．
８３（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），３．６５
（ｓ，３Ｈ），２．９３〜２．８３（ｍ，１Ｈ），２．
５４（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５３
（４Ｈ）。
【０１４１】（ｖｉ）水酸化リチウム（０．０７２ｇ）
の水（０．９ｍＬ）溶液とテトラヒドロフラン（２．９
ｍＬ）との混合物を３−［４−（４−フェニルブチル）
フェノキシ］−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル
（０．３７０ｇ）で処理し、６０℃に加熱した。約４．
０時間後、反応混合物を室温まで放冷した。室温で約
２．２５時間後、反応混合物を５Ｎ−ＨＣｌ（６０４ｍ
Ｌ）で処理した。得られた二相溶液を５℃に約１８時間
冷却した。二相溶液を水（２ｍＬ）で処理した。得られ
た乳濁溶液に超音波を照射して結晶化を誘導した。結晶
を濾取し、１：１ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１
０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。結晶を次に
真空オーブン中で６０℃で一夜乾燥して標記化合物（１
０６ｍｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋
１）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３
（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄ，
２Ｈ），４．７１（１Ｈ），３．６２（１Ｈ），２．５
７〜２．５１（ｍ，３Ｈ），２．２６〜２．０６（ｍ，
３Ｈ），１．５６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ25ＮＯ5として計算値：Ｃ，６７．９
１；Ｈ，６．７８；Ｎ，３．７７。実験値：Ｃ，６８．
２０；Ｈ，６．９３；Ｎ，３．８５。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 ＡＡＫ 31/41 31/42 ＡＡＮ 31/445 31/505 31/535 ＡＡＦ Ｃ０７Ｃ 229/26 7537−4Ｈ 317/48 323/50 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 207/28 209/52 8217−4Ｃ 211/76 213/61 239/38 249/08 ５３２ 249/12 ５１２ 257/04 Ｚ 261/10 261/12 265/02 307/79 307/91 317/60 319/18 333/52 403/04 ２０７ 453/06 (72)発明者 ウィリアム・ヘンリー・ウォーカー・ラン アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・エイティー ス・ストリート1141番 (72)発明者 ダリル・ダーウィン・シェップ アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ワーブラー・ウェイ7722 番

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 ＺはＮＲ5、ＯまたはＳである。ＷはＣＨ(3-p)、−（Ｃ
    Ｈ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ(3-p)、−（ＣＨ2）qＣＯ
    −、−（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ
    2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ
    −、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨＲ6、
    −（ＣＨ2）qＣＨＯＨ−、−（ＣＨ2）qＣＯＲ6、−Ｏ
    （ＣＨ2）q−、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であ
    る。ｎは０または１であり、ｍは０または１であり、ｐ
    は０、１、２または３であり、ｑは０〜６であり、ｒは
    １または２であり、ｓは０または１である。但し、ｎ、
    ｍ、ｐおよびｓの合計は少なくとも１であるものとす
    る。Ｒ1およびＲ2は独立にアリール、置換アリール、ヘ
    テロ環または置換ヘテロ環である。Ｒ3は水素またはカ
    ルボキシ保護基である。Ｒ4は水素またはカルボキシ保
    護基である。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アシル
    またはＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である。Ｒ6はＣ1〜
    Ｃ10−アルキルである。但し、ｎが０であって、ｓが１
    である時は、Ｒ1はテトラゾリル、トリアゾリル、ピリ
    ダジニル、ピリミジニル、プテリジニル、１，２，４−
    トリアジン−３，５−ジオニル、ピラゾロニル、７Ｈ−
    プリニル、キサンチニル、３−エチル−５−ヒドロキシ
    −１，２，４−チアジアゾリル、３−ヒドロキシ−１，
    ２，４−チアジアゾリル、ロダニニル、ヒダントイニル
    およびシュードチオヒダントイニルから構成される群か
    ら選択されるものとする。また、但し、ｎが１であり、
    ｍが１であって、ＷがＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2
    である時は、ｓは１であるものとする。さらに、ｎが０
    であって、ｓが０である時は、ｍは１であって、Ｗは−
    （ＣＨ2）qＣＯ−、−（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ
    Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨ
    Ｒ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨ−、−（ＣＨ2）qＣＯＲ6、
    −Ｏ（ＣＨ2）q−、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で
    あるものとする］で示される化合物またはその医薬的に
    許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ＺがＮＲ5、ＯまたはＳであり、 ＷがＣＨ(3-p)、−（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ
    (3-p)、−（ＣＨ2）qＣＯ−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ
    （ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
    ＨＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＣ
    ＯＲ6、−（ＣＨ2）qＣＯＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）q−、ＮＲ
    5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、 ｎが０または１であり、ｍが０または１であり、ｐが
    ０、１、２または３であり、ｑが０〜６であり、ｒが１
    または２であり、ｓが０または１であり、 Ｒ1およびＲ2が独立にアリール、置換アリール、ヘテロ
    環または置換ヘテロ環であり、 Ｒ3が水素またはカルボキシ保護基であり、 Ｒ4が水素またはカルボキシ保護基であり、 Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリールまたはＳＯ
    2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、 Ｒ6がＣ1〜Ｃ10−アルキルであるが、 但し、ｎが０である時は、ｓが１であって、Ｒ1はテト
    ラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニ
    ル、プテリジニル、１，２，４−トリアジン−３，５−
    ジオニル、ピラゾロニル、７Ｈ−プリニル、キサンチニ
    ル、３−エチル−５−ヒドロキシ−１，２，４−チアジ
    アゾリル、３−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾリ
    ル、ロダニニル、ヒダントイニルおよびシュードチオヒ
    ダントイニルから構成される群から選択されるものと
    し、 また、但し、ｎが１であり、ｍが１であって、Ｗが−Ｏ
    （ＣＨ2）q−、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である
    時は、ｓは１であるものとするものである請求項１の化
    合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 ＺがＯまたはＳであり、 Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
    Ｈ2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）
    6−または−ＣＨ2Ｏ−であり、さらに、 （ｉ）ｎが０であり、ｓが１であり、ｍが０であり、ｐ
    が０であって、Ｒ1がテトラゾール−１−イル、テトラ
    ゾール−２−イルまたは１，２，４−トリアゾール−２
    −イルであるか、 （ｉｉ）ｎが１であり、ｓが１であり、ｍが０であり、
    ｐが０であり、Ｒ1がフェニル、２−メチルフェニル、
    ４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソ
    プロピルフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−
    （１，１，４，４−テトラメチルブチル）フェニル、４
    −アセチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
    ル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ヨ
    ードフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、６−ブロ
    モ−２−ナフチル、１，６−ジブロモ−２−ナフチル、
    ３，４−メチレンジオキシフェニル、インダン−５−イ
    ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，１，
    ４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
    ナフチル、フルオレン−２−イル、ジベンゾフラン−２
    −イル、５，６，７，８−テトラヒドロジベンゾフラン
    −２−イル、２−メチルベンゾフラン−５−イル、ベン
    ゾチオフェン−５−イル、ピリミジン−２−イルまたは
    １−メチルテトラゾール−５−イルであるか、または （ｉｉｉ）ｎが１であり、ｓが１であり、ｍが０または
    １であり、ｐが１または２であり、Ｒ1がフェニルまた
    は１，２，４−トリアゾール−２−イルであって、各Ｒ
    2が２−ピリジル、フェニル、２−クロロフェニル、４
    −クロロフェニルおよび４−ニトロフェニルから独立に
    選択されるものであり、 ｒが１であり、 Ｒ3およびＲ4が各々水素であるものである請求項１の化
    合物。
  4. 【請求項４】 ２Ｓ，４Ｓまたは２Ｓ，５Ｓ−配置にあ
    る請求項１から３までのどれか一つの化合物。
  5. 【請求項５】 ３−（４−メチルフェノキシ）グルタミ
    ン酸、３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェノキ
    シ）グルタミン酸、３−（４−（３−フェニルプロパン
    −２−エニル）フェノキシ）グルタミン酸、３−（２−
    ナフチルオキシ）グルタミン酸、３−（６−ブロモ−２
    −ナフチルオキシ）グルタミン酸、３−（４−（２−
    （４−ニトロフェニル）エテニル）フェノキシ）グルタ
    ミン酸、３−（２−フルオレンオキシ）グルタミン酸、
    ３−（２−ジベンゾフランオキシ）グルタミン酸、３−
    （５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ジベンゾフラン
    オキシ）グルタミン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−３−（６−ブ
    ロモ−２−ナフチルオキシ）グルタミン酸および（２
    Ｓ，４Ｓ）−３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェ
    ノキシ）グルタミン酸から選択される請求項１の化合
    物。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物を医薬的に許容しうる
    担体、希釈剤または添加剤１種またはそれ以上と組合せ
    て含む神経学的疾患を処置するために有用な医薬的製
    剤。
  7. 【請求項７】 式： 【化２】 ［ここに、 ＺはＮＲ5、ＯまたはＳである。ＷはＣＨ(3-p)、−（Ｃ
    Ｈ2）q−、−（ＣＨ2）qＣＨ(3-p)、−（ＣＨ2）qＣＯ
    −、−（ＣＨ2）qＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）q−、−（Ｃ
    Ｈ2）qＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＨ＝Ｃ
    ＨＣＯＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨＲ6、−（ＣＨ2）qＣ
    ＨＯＨ−、−（ＣＨ2）qＣＯＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）q−、
    ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である。ｎは０または
    １であり、ｍは０または１であり、ｐは０、１、２また
    は３であり、ｑは０〜６であり、ｒは１または２であ
    り、ｓは０または１である。但し、ｎ、ｍ、ｐおよびｓ
    の合計は少なくとも１であるものとする。Ｒ1およびＲ2
    は独立にアリール、置換アリール、ヘテロ環または置換
    ヘテロ環である。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ア
    シルまたはＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である。Ｒ6はＣ
    1〜Ｃ10−アルキルである。但し、ｎが０であって、ｓ
    が１である時は、Ｒ1はテトラゾリル、トリアゾリル、
    ピリダジニル、ピリミジニル、プテリジニル、１，２，
    ４−トリアジン−３，４−ジオニル、ピラゾロニル、７
    Ｈ−プリニル、キサンチニル、３−エチル−５−ヒドロ
    キシ−１，２，４−チアジアゾリル、３−ヒドロキシ−
    １，２，４−チアジアゾリル、ロダニニル、ヒダントイ
    ニルおよびシュードチオヒダントイニルから構成される
    群から選択されるものとする。また、但し、ｎが１であ
    り、ｍが１であって、Ｗが−Ｏ（ＣＨ2）q−、ＮＲ5、
    Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である時は、ｓは１であるも
    のとし、さらに、ｎが０であって、ｓが０である時は、
    ｍは１であって、Ｗは−（ＣＨ2）qＣＯ−、−（Ｃ
    Ｈ2）qＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ
    6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨＲ6、−（ＣＨ2）qＣＨＯＨ
    −、−（ＣＨ2）qＣＯＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）q−、ＮＲ5、
    Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であるものとする。Ｒ8は水素
    またはカルボキシ保護基を示す］で示される化合物また
    はその塩。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005504016A (ja) * 2001-06-22 2005-02-10 サントリー株式会社 ベンゼン環上にアミノ基を有するβ−ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体
JP2013503207A (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 ロンザ リミテッド （１ｓ，４ｒ）−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンの製造方法
JP2013514974A (ja) * 2009-12-21 2013-05-02 イーライ リリー アンド カンパニー Ｍｇｌｕ２アゴニスト

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824662A (en) * 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
PL332413A1 (en) 1996-09-27 1999-09-13 Guilford Pharm Inc Compositions containing inhibitors of naaladase as well as methods of treating glutamatic anomaly and influencing neuronic functions among animals
JP3936418B2 (ja) * 1996-10-25 2007-06-27 サントリー株式会社 β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体
CA2289190A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
DE19801647A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte beta,gamma-annellierte Lactone
DE19801636A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte bicyclische Lactone
DE19801646A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte alpha,beta-annellierte Butyrolactone
US6307090B1 (en) 1999-01-22 2001-10-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
CA2368733C (en) * 1999-03-23 2014-10-07 Terrence R. Burke, Jr. Phenylalanine derivatives
AU2241400A (en) 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
JP2003512334A (ja) 1999-10-22 2003-04-02 アメリカ合衆国 Ｇｒｂ−２ｓｈ−２ドメインの阻害剤による細胞運動性及び脈管形成の阻害
US7871981B2 (en) * 1999-10-22 2011-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis
WO2001041707A2 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Vanderbilt University Modulation of in vivo glutamine and glycine levels in the treatment of autism
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
AU2001285133A1 (en) * 2000-08-22 2002-03-04 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
US20040138104A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-15 The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, Peptides
US20050119163A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
PT2721012T (pt) 2011-06-17 2016-07-27 Lilly Co Eli Derivados do ácido biciclo(3.1.0)hexano-2,6¿dicarboxílico como agonista do recetor mglu2
CN102633657B (zh) * 2012-03-30 2014-05-14 甘肃科瑞生物科技有限公司 一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法
CN104193612B (zh) * 2014-08-12 2016-03-02 深圳市道尔顿电子材料有限公司 一种2,3,5-三羧基环戊基乙酸的制备方法
CN107936040B (zh) * 2017-12-08 2019-04-09 珠海联邦制药股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4428960A (en) * 1982-04-19 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 3-Amino-6-substituted thio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-6-en-2-one-7-carboxylic acids
DK160941C (da) * 1988-06-28 1991-10-21 Novo Nordisk As Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
DE69019610D1 (de) * 1989-07-06 1995-06-29 Banyu Pharma Co Ltd Cyclische Derivate des Amidinylthiocarbapenems.
GB9324872D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005504016A (ja) * 2001-06-22 2005-02-10 サントリー株式会社 ベンゼン環上にアミノ基を有するβ−ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体
JP2013503207A (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 ロンザ リミテッド （１ｓ，４ｒ）−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンの製造方法
JP2016028038A (ja) * 2009-08-31 2016-02-25 ロンザ リミテッドＬｏｎｚａ Ｌｉｍｉｔｅｄ （１ｓ，４ｒ）−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンの製造方法
JP2013514974A (ja) * 2009-12-21 2013-05-02 イーライ リリー アンド カンパニー Ｍｇｌｕ２アゴニスト

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