JPH072694A - 血漿中のメラトニン濃度を補正する方法およびメラトニンを含む薬学的製剤 - Google Patents
血漿中のメラトニン濃度を補正する方法およびメラトニンを含む薬学的製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、血漿中のメラトニン濃度の不足ま
たは乱れ、およびヒトのメラトニンの特性を補正する方
法およびメラトニンを含み薬学的な制御を受けて薬物を
放出する製剤に関する。 【構成】 薬学的な制御を受けて薬物を放出する製剤
は、少なくとも１つの薬学的な担体、希釈液またはコー
ティング剤と組み合わせたメラトニンから成り、そして
現存の特性を考慮に入れて、正常な内存性のメラトニン
の特性をもつヒトの血漿の特性をシミュレートする特性
に従って、予定の期間にわたってメラトニンを放出する
ために適応させる。本発明はさらに、幼児の幼児急死症
候群の予防における臨床への応用のための薬物の製造に
おいて、少なくとも１つの希釈液、担体、コーティング
剤またはアジュバントと組み合わせたメラトニンから成
る製剤の使用法に関するものである。
たは乱れ、およびヒトのメラトニンの特性を補正する方
法およびメラトニンを含み薬学的な制御を受けて薬物を
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現存の特性を考慮に入れて、正常な内存性のメラトニン
の特性をもつヒトの血漿の特性をシミュレートする特性
に従って、予定の期間にわたってメラトニンを放出する
ために適応させる。本発明はさらに、幼児の幼児急死症
候群の予防における臨床への応用のための薬物の製造に
おいて、少なくとも１つの希釈液、担体、コーティング
剤またはアジュバントと組み合わせたメラトニンから成
る製剤の使用法に関するものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血漿中のメラトニン濃
度の不足または乱れおよびヒトのメラトニンの特性を補
正する方法およびメラトニンを含み薬学的な制御を受け
て薬物を放出する製剤に関するものである。
度の不足または乱れおよびヒトのメラトニンの特性を補
正する方法およびメラトニンを含み薬学的な制御を受け
て薬物を放出する製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】メラトニンはすべての脊椎動物において
松果体から分泌される重要なホルモンである。哺乳動物
が夜行性または昼行性であるかどうかにはかかわらず、
ヒトも含めて現在まで研究されたすべての哺乳動物にお
いて松果体によるメラトニンの合成は夜間に上昇するこ
とが明らかであり、そして逆に体内でのメラトニンの合
成は光によって強く抑制される。メラトニンは光周期お
よび生理学的な過程の調整に関与しており、例えば時間
的な体温の調節に対して光周期の変化を用いる動物にお
いては、体温調節系への一過性の信号は暗期の間のメラ
トニンの持続における１日単位の周期によって制御され
ている。多くの研究からメラトニンは生殖腺の活動に強
い影響を及ぼすことが知られている。
松果体から分泌される重要なホルモンである。哺乳動物
が夜行性または昼行性であるかどうかにはかかわらず、
ヒトも含めて現在まで研究されたすべての哺乳動物にお
いて松果体によるメラトニンの合成は夜間に上昇するこ
とが明らかであり、そして逆に体内でのメラトニンの合
成は光によって強く抑制される。メラトニンは光周期お
よび生理学的な過程の調整に関与しており、例えば時間
的な体温の調節に対して光周期の変化を用いる動物にお
いては、体温調節系への一過性の信号は暗期の間のメラ
トニンの持続における１日単位の周期によって制御され
ている。多くの研究からメラトニンは生殖腺の活動に強
い影響を及ぼすことが知られている。
【０００３】メラトニンを投与する時期はその生物学的
な活性のために重要であることが示されている。例えば
持続的に光をあてて概日リズムがくずされたかまたは周
期が乱されたラットの場合および持続的な暗さの中で自
由に生活しているラットの場合にも、ラットの周期は毎
日のメラトニンの注射に同調し、対照的にメラトニンが
血液循環中に常時存在するかまたは午前中にメラトニン
を注射すると午後のメラトニンへの生殖腺の応答が時々
なくなることが示されている。例えばジサペル（Ｚｉｓ
ａｐｅｌ）ら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
４０：１０２（１９８５）中において発明者はラット
の視床下部からのドパミンによるメラトニンの刺激放出
による阻害は初期の時期において最も高く、午後の早い
時に１番低いことを示した。
な活性のために重要であることが示されている。例えば
持続的に光をあてて概日リズムがくずされたかまたは周
期が乱されたラットの場合および持続的な暗さの中で自
由に生活しているラットの場合にも、ラットの周期は毎
日のメラトニンの注射に同調し、対照的にメラトニンが
血液循環中に常時存在するかまたは午前中にメラトニン
を注射すると午後のメラトニンへの生殖腺の応答が時々
なくなることが示されている。例えばジサペル（Ｚｉｓ
ａｐｅｌ）ら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
４０：１０２（１９８５）中において発明者はラット
の視床下部からのドパミンによるメラトニンの刺激放出
による阻害は初期の時期において最も高く、午後の早い
時に１番低いことを示した。
【０００４】メラトニンの信号へ応答する動物またはヒ
トの能力はメラトニンのレセプターに依存しているかも
しれない。したがってシリアンハムスターでは１４時間
の明所／１０時間の暗所という１日の時間割りにする
と、別の脳の領域（視床下部、脊髄−脳橋および海馬）
中のメラトニン結合サイトの密度は異なるパターンおよ
び位相を伴って２４時間以上にわたって有意に変動する
が、しかしその他の脳の領域（線条、頭頂皮質、小脳）
中ではそのような変動は見られないということが示され
た。メラトニン結合サイトのピークまたは谷の時期およ
び組織のメラトニン含量の頂上または谷の時期の間には
わずかに部分的な一致が存在するのみだったので、メラ
トニン結合サイトの周期は内存性のホルモンによるレセ
プターの自己調節によるものではないかもしれない。こ
の点について、若いラットまたはハムスターへの午前ま
たは午後の遅い時間の外部からのメラトニンの注射は大
部分の脳の領域中のメラトニンの結合サイトの密度また
は昼間の変動に影響を及ぼさない；海馬および中脳にお
いては午前中にメラトニンを注射すると、通常見られる
午後の遅い時間のメラトニンの結合サイトの増加が起き
ず、一方で午後の遅い時間にメラトニンを注射すると中
脳のみにおいてメラトニンの結合サイトの夜間の増加が
抑制されることが示されている。
トの能力はメラトニンのレセプターに依存しているかも
しれない。したがってシリアンハムスターでは１４時間
の明所／１０時間の暗所という１日の時間割りにする
と、別の脳の領域（視床下部、脊髄−脳橋および海馬）
中のメラトニン結合サイトの密度は異なるパターンおよ
び位相を伴って２４時間以上にわたって有意に変動する
が、しかしその他の脳の領域（線条、頭頂皮質、小脳）
中ではそのような変動は見られないということが示され
た。メラトニン結合サイトのピークまたは谷の時期およ
び組織のメラトニン含量の頂上または谷の時期の間には
わずかに部分的な一致が存在するのみだったので、メラ
トニン結合サイトの周期は内存性のホルモンによるレセ
プターの自己調節によるものではないかもしれない。こ
の点について、若いラットまたはハムスターへの午前ま
たは午後の遅い時間の外部からのメラトニンの注射は大
部分の脳の領域中のメラトニンの結合サイトの密度また
は昼間の変動に影響を及ぼさない；海馬および中脳にお
いては午前中にメラトニンを注射すると、通常見られる
午後の遅い時間のメラトニンの結合サイトの増加が起き
ず、一方で午後の遅い時間にメラトニンを注射すると中
脳のみにおいてメラトニンの結合サイトの夜間の増加が
抑制されることが示されている。
【０００５】午後の遅い時間に投与すると、外から投与
されたメラトニンはハムスターまたは未熟なラットにお
いて生殖腺の活動に拮抗する応答を引き起こし、血清中
のテストステロンの濃度を減少させるが、一方松果体切
除して長期間おいたハムスターにおいて、長期間にわた
って１０時間の点滴注射を行なうとハムスターにおいて
生殖腺の退行を引き起こし、ところが一方で短期間予め
さらした後にメラトニンの４〜６時間の点滴注射を行な
うと生殖腺を刺激するということも知られている。
されたメラトニンはハムスターまたは未熟なラットにお
いて生殖腺の活動に拮抗する応答を引き起こし、血清中
のテストステロンの濃度を減少させるが、一方松果体切
除して長期間おいたハムスターにおいて、長期間にわた
って１０時間の点滴注射を行なうとハムスターにおいて
生殖腺の退行を引き起こし、ところが一方で短期間予め
さらした後にメラトニンの４〜６時間の点滴注射を行な
うと生殖腺を刺激するということも知られている。
【０００６】さらには、ラットおよびヒトも含めていく
つかの種においては、松果体における夜間のメラトニン
の合成が年齢とともに衰えることが知られている。さら
にはメラトニンの結合サイトにおけるメラトニンの２４
時間の平均値の低下および１日周期の変動の喪失が、
125Ｉ−メラトニンをプローブとして用いたときに示さ
れるように（ロードン（Ｌａｕｄｏｎ）ら，Ｎｅｕｒｏ
ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，４８：５７７，１９８
８）、年をとったラットの脳の別の領域において起こる
ことが見い出された。メラトニンの周期はラットの脳で
記録される 125Ｉ−メラトニンの結合の周期の原因では
ないかもしれないが、メラトニンの周期の振幅の減少は
位相の分散につながり、脳のメラトニン結合サイトの周
期性の消滅をもたらすという可能性が存在する。換言す
るならば、年齢に関連したメラトニン濃度および結合サ
イトの密度の減少は光周の伝達に応答する神経内分泌系
の能力の衰えにつながるかもしれない。
つかの種においては、松果体における夜間のメラトニン
の合成が年齢とともに衰えることが知られている。さら
にはメラトニンの結合サイトにおけるメラトニンの２４
時間の平均値の低下および１日周期の変動の喪失が、
125Ｉ−メラトニンをプローブとして用いたときに示さ
れるように（ロードン（Ｌａｕｄｏｎ）ら，Ｎｅｕｒｏ
ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，４８：５７７，１９８
８）、年をとったラットの脳の別の領域において起こる
ことが見い出された。メラトニンの周期はラットの脳で
記録される 125Ｉ−メラトニンの結合の周期の原因では
ないかもしれないが、メラトニンの周期の振幅の減少は
位相の分散につながり、脳のメラトニン結合サイトの周
期性の消滅をもたらすという可能性が存在する。換言す
るならば、年齢に関連したメラトニン濃度および結合サ
イトの密度の減少は光周の伝達に応答する神経内分泌系
の能力の衰えにつながるかもしれない。
【０００７】米国特許第４，６００，７２３号には、昼
間から夜間への移行による仕事のパターンの変化または
ジェット機による時差（ジェット症候群）の場合におき
るかもしれないような、身体の動作および機能の１日の
周期の乱れの不利な効果を軽減するためまたは防ぐため
のメラトニンの投与が記載されている。慣用的な経口投
与は良い例ではあるが、睡眠の期間全体にわたって高い
血漿濃度を保つために低速度で放出が起きる形でメラト
ニンを投与する可能性が言及されている。
間から夜間への移行による仕事のパターンの変化または
ジェット機による時差（ジェット症候群）の場合におき
るかもしれないような、身体の動作および機能の１日の
周期の乱れの不利な効果を軽減するためまたは防ぐため
のメラトニンの投与が記載されている。慣用的な経口投
与は良い例ではあるが、睡眠の期間全体にわたって高い
血漿濃度を保つために低速度で放出が起きる形でメラト
ニンを投与する可能性が言及されている。
【０００８】米国特許第４，６５４，３６１号には、眼
圧が異常に高いヒトにおいて眼圧を低下させるためのメ
ラトニンの投与が記載されている。慣用的な経口投与お
よび局所投与が言及されている。
圧が異常に高いヒトにおいて眼圧を低下させるためのメ
ラトニンの投与が記載されている。慣用的な経口投与お
よび局所投与が言及されている。
【０００９】米国特許第４，９４５，１０３号には、症
状を軽減するのに十分な薬物濃度でメラトニンを投与す
ることにより、月経前の症候群を治療する方法が述べら
れている。メラトニンを経口でまたは非経口で、または
長期間メラトニンの放出を可能にするインプラントまた
は座薬の形で投与してもよい。
状を軽減するのに十分な薬物濃度でメラトニンを投与す
ることにより、月経前の症候群を治療する方法が述べら
れている。メラトニンを経口でまたは非経口で、または
長期間メラトニンの放出を可能にするインプラントまた
は座薬の形で投与してもよい。
【００１０】ＰＣＴ特許出願第ＷＯ８８／０７３７０に
はヒトの女性の乳癌を予防するとともに、排卵を阻害し
て、それにより避妊をもたらすことを目的とするメラト
ニンの投与が記載されている。メラトニンを経口でまた
は非経口で、または長期間のメラトニンの放出を可能に
するインプラントの形で投与してもよい。
はヒトの女性の乳癌を予防するとともに、排卵を阻害し
て、それにより避妊をもたらすことを目的とするメラト
ニンの投与が記載されている。メラトニンを経口でまた
は非経口で、または長期間のメラトニンの放出を可能に
するインプラントの形で投与してもよい。
【００１１】ＰＣＴ特許出願第ＷＯ８９／０４６５９号
には高齢化の影響を阻止するための医薬組成物中の成分
としての、メラトニンまたは関連化合物の使用が記載さ
れている。
には高齢化の影響を阻止するための医薬組成物中の成分
としての、メラトニンまたは関連化合物の使用が記載さ
れている。
【００１２】ヨーロッパ特許出願第０３３０６２５Ａ２
号には、様々な治療上の目的のために経口で、筋肉注射
でまたは静脈注射で投与されるメラトニンの使用ととも
に、メラトニンおよびその類縁体の生産が記載されてい
る。エイズの治療のためにアジドチミジンと組み合わせ
たメラトニンの投与も記載されている。
号には、様々な治療上の目的のために経口で、筋肉注射
でまたは静脈注射で投与されるメラトニンの使用ととも
に、メラトニンおよびその類縁体の生産が記載されてい
る。エイズの治療のためにアジドチミジンと組み合わせ
たメラトニンの投与も記載されている。
【００１３】米国特許第４，６００，７２３号、米国特
許第４，６５４，３６１号、米国特許第４，９４５，１
０３号、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ８８／０７３７０号、Ｐ
ＣＴ特許出願第ＷＯ８９／０４６５９号およびヨーロッ
パ特許出願第０３３０６２５Ａ２の内容のすべては引用
により本明細書の一部をなす。
許第４，６５４，３６１号、米国特許第４，９４５，１
０３号、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ８８／０７３７０号、Ｐ
ＣＴ特許出願第ＷＯ８９／０４６５９号およびヨーロッ
パ特許出願第０３３０６２５Ａ２の内容のすべては引用
により本明細書の一部をなす。
【００１４】メラトニンを主題とした学術的な文献も、
上に述べたあらゆる特許または公表された特許出願もメ
ラトニンの不足した患者において、正常な血漿中のメラ
トニンの特性をもつヒトの血漿の特性をシミュレートす
るために、ヒトの体内でメラトニンを放出するように、
メラトニンを処方することまたは投与することの可能性
または望ましさは記載されておらずまたは示唆されてい
ない。
上に述べたあらゆる特許または公表された特許出願もメ
ラトニンの不足した患者において、正常な血漿中のメラ
トニンの特性をもつヒトの血漿の特性をシミュレートす
るために、ヒトの体内でメラトニンを放出するように、
メラトニンを処方することまたは投与することの可能性
または望ましさは記載されておらずまたは示唆されてい
ない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は１つの観点で
は、血漿のメラトニン濃度の不足または乱れおよびヒト
のメラトニンの特性を補正する方法で、それがそのよう
な不足または乱れがあると診断されたヒトへ、少なくと
も夜間の一部を含む予定している期間にわたって、制御
を受けた放出の形で相当量のメラトニンを、現存の特性
を考慮に入れて、正常な内存性のメラトニンの血漿の特
性をもつヒトの血漿における特性をシミュレートする特
性に従って、メラトニンを放出するように投与すること
を含む方法を提供する。
は、血漿のメラトニン濃度の不足または乱れおよびヒト
のメラトニンの特性を補正する方法で、それがそのよう
な不足または乱れがあると診断されたヒトへ、少なくと
も夜間の一部を含む予定している期間にわたって、制御
を受けた放出の形で相当量のメラトニンを、現存の特性
を考慮に入れて、正常な内存性のメラトニンの血漿の特
性をもつヒトの血漿における特性をシミュレートする特
性に従って、メラトニンを放出するように投与すること
を含む方法を提供する。
【００１６】別の観点では本発明は、少なくとも１つの
薬学的な担体、希釈液またはコーティング剤と組み合わ
せたメラトニンを含み、薬学的な制御を受けて薬物を放
出する処方、およびヒトの患者への予定している期間に
わたって、現存の特性を考慮に入れて、正常な内存性の
メラトニンの特性をもつヒトの血漿の特性をシミュレー
トする特性により、メラトニンの放出が起こるような投
与量でメラトニンを放出させるために適応させた処方を
提供する。
薬学的な担体、希釈液またはコーティング剤と組み合わ
せたメラトニンを含み、薬学的な制御を受けて薬物を放
出する処方、およびヒトの患者への予定している期間に
わたって、現存の特性を考慮に入れて、正常な内存性の
メラトニンの特性をもつヒトの血漿の特性をシミュレー
トする特性により、メラトニンの放出が起こるような投
与量でメラトニンを放出させるために適応させた処方を
提供する。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明に従った処方は、
経口、非経口、直腸への、および皮下への投与から選択
した投与法のために調剤してもよく、そして例えば投薬
単位当たり１ng〜８０mgのメラトニンを含んでもよい。
経口、非経口、直腸への、および皮下への投与から選択
した投与法のために調剤してもよく、そして例えば投薬
単位当たり１ng〜８０mgのメラトニンを含んでもよい。
【００１８】本発明に従った調剤の現在の好ましい態様
では、メラトニンはコーティングされた粒子を含む粒状
形をとり、そして好ましい放出の特性は以下の特質の少
なくとも１つによって達成される、すなわち： （ａ）メラトニンの粒子の大きさの変化による； （ｂ）ヒトの体内で異なる速度で溶解する少なくとも２
つの異なるコーティング剤の使用による；および （ｃ）異なる厚さのひとつまたは複数のコーティング剤
でコーティングされた粒子のメラトニンがヒトの体内で
異なる速度で溶解するようにコーティング剤の厚さを多
様にすることによる。
では、メラトニンはコーティングされた粒子を含む粒状
形をとり、そして好ましい放出の特性は以下の特質の少
なくとも１つによって達成される、すなわち： （ａ）メラトニンの粒子の大きさの変化による； （ｂ）ヒトの体内で異なる速度で溶解する少なくとも２
つの異なるコーティング剤の使用による；および （ｃ）異なる厚さのひとつまたは複数のコーティング剤
でコーティングされた粒子のメラトニンがヒトの体内で
異なる速度で溶解するようにコーティング剤の厚さを多
様にすることによる。
【００１９】本発明のそのような態様では、製剤は、例
えば天然重合体または合成重合体のコーティング剤から
選択した少なくとも１つの重合体のコーティング剤でコ
ーティングされた粒子のメラトニンを含んでもよい。
えば天然重合体または合成重合体のコーティング剤から
選択した少なくとも１つの重合体のコーティング剤でコ
ーティングされた粒子のメラトニンを含んでもよい。
【００２０】本発明の製剤は、血漿中のメラトニンの特
性の好ましいシミュレーションを達成するために予め選
択された時刻に、例えば毎日１回または２回投与しても
よい。製剤を就寝前に投与して、患者の睡眠中に好まし
い特性を達成することが好ましい。
性の好ましいシミュレーションを達成するために予め選
択された時刻に、例えば毎日１回または２回投与しても
よい。製剤を就寝前に投与して、患者の睡眠中に好まし
い特性を達成することが好ましい。
【００２１】薬学的な技術に熟練した人々は、既知の低
速放出または制御を受けた放出が可能な製剤に関連した
技術に熟練した人々の知識と組み合わせて、本明細書中
に与えられている情報を基礎として、本発明の、制御を
受けて放出される製剤を調剤することができる。
速放出または制御を受けた放出が可能な製剤に関連した
技術に熟練した人々の知識と組み合わせて、本明細書中
に与えられている情報を基礎として、本発明の、制御を
受けて放出される製剤を調剤することができる。
【００２２】本発明に従ったメラトニンの投与は、メラ
トニンレセプターの特性の位相の位置または形状を変化
させる１つ以上の物質とともに投与することを含む。メ
ラトニンレセプターの特性のそのような修飾剤の例は、
これに限定されるわけではないが、オキサゼパムであ
り、これはレセプターの位相の位置に影響を及ぼすこと
によってメラトニンへの応答を増強する。本発明の態様
に従って、そのような修飾剤の少なくとも１つ、例えば
オキサゼパムを本発明の薬学的な製剤に含めてもよい。
トニンレセプターの特性の位相の位置または形状を変化
させる１つ以上の物質とともに投与することを含む。メ
ラトニンレセプターの特性のそのような修飾剤の例は、
これに限定されるわけではないが、オキサゼパムであ
り、これはレセプターの位相の位置に影響を及ぼすこと
によってメラトニンへの応答を増強する。本発明の態様
に従って、そのような修飾剤の少なくとも１つ、例えば
オキサゼパムを本発明の薬学的な製剤に含めてもよい。
【００２３】本発明は、あらゆる特定部分の、ヒトの夜
間の血漿中のメラトニン濃度の時間的調節、持続時間ま
たは傾斜度の異常を補正するのに役立つかもしれないと
評価されるだろう。図１はＪ．Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，４：１７７〜１８３（１９８７）中のマック
インチレ（ＭｃＩｎｔｙｒｅ）らの発表をもとにしたも
のであるが、正常なヒトの血漿の特性のみの例であり、
これは本発明に従ってシミュレートされる。他のヒトの
血漿中のメラトニンの特性のシミュレーションは患者の
年齢または性別または１年間の季節の相違のために図１
のものと異なるかもしれないが、これらはもちろん本発
明の範囲内に含まれる。
間の血漿中のメラトニン濃度の時間的調節、持続時間ま
たは傾斜度の異常を補正するのに役立つかもしれないと
評価されるだろう。図１はＪ．Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，４：１７７〜１８３（１９８７）中のマック
インチレ（ＭｃＩｎｔｙｒｅ）らの発表をもとにしたも
のであるが、正常なヒトの血漿の特性のみの例であり、
これは本発明に従ってシミュレートされる。他のヒトの
血漿中のメラトニンの特性のシミュレーションは患者の
年齢または性別または１年間の季節の相違のために図１
のものと異なるかもしれないが、これらはもちろん本発
明の範囲内に含まれる。
【００２４】以下の実施例は本発明の潜在的な有用性を
示唆するものと信じている。実施例１〜５は生体内での
実験に関する。
示唆するものと信じている。実施例１〜５は生体内での
実験に関する。
【００２５】
【００２６】
【実施例１】にせの手術を施した（同じ頭蓋内の手術を
施し、松果体にピンセットで触れたが除去しなかった）
若い雄のラットおよび松果体切除を施した若い雌のラッ
トの５つの別個の脳の領域中のメラトニン結合サイトの
分布を、手術後１８日目に１４時間照明／１０時間暗黒
の周期の中で照明を施した後に５，１３および１９時間
の間隔で、 125Ｉ−メラトニンをプローブとして用いて
調査した。松果体切除を施したラットにおいては、視床
下部、海馬および脊髄−脳橋中で 125Ｉ−メラトニンの
結合サイトの密度が明らかな昼間の変動を示し、これは
にせの手術を施したラットの対応する脳の領域中でのそ
の大きさに似ていた；これらの脳の領域中での結合サイ
トの密度は、調べた日の他の時間よりも照明後１３時間
目に、にせの手術を施した動物においてより高かった
が、しかし松果体切除を施した動物においてはより低か
った。松果体がメラトニンレセプターの周期の概日時計
への連結を媒介するが、約２３．５時間の間、松果体が
存在しないとメラトニンレセプターの周期は統制を受け
なくなり；約８時間の位相の前進（１日当たり約０．５
時間）は従って、位相の頂上が手術後の１８日間中の外
部の照明−暗黒の周期から「移動した」時間を表現して
いるのかもしれないことがこのデータから示唆された。
施し、松果体にピンセットで触れたが除去しなかった）
若い雄のラットおよび松果体切除を施した若い雌のラッ
トの５つの別個の脳の領域中のメラトニン結合サイトの
分布を、手術後１８日目に１４時間照明／１０時間暗黒
の周期の中で照明を施した後に５，１３および１９時間
の間隔で、 125Ｉ−メラトニンをプローブとして用いて
調査した。松果体切除を施したラットにおいては、視床
下部、海馬および脊髄−脳橋中で 125Ｉ−メラトニンの
結合サイトの密度が明らかな昼間の変動を示し、これは
にせの手術を施したラットの対応する脳の領域中でのそ
の大きさに似ていた；これらの脳の領域中での結合サイ
トの密度は、調べた日の他の時間よりも照明後１３時間
目に、にせの手術を施した動物においてより高かった
が、しかし松果体切除を施した動物においてはより低か
った。松果体がメラトニンレセプターの周期の概日時計
への連結を媒介するが、約２３．５時間の間、松果体が
存在しないとメラトニンレセプターの周期は統制を受け
なくなり；約８時間の位相の前進（１日当たり約０．５
時間）は従って、位相の頂上が手術後の１８日間中の外
部の照明−暗黒の周期から「移動した」時間を表現して
いるのかもしれないことがこのデータから示唆された。
【００２７】
【実施例２】老齢の雄のラットにおける中枢のメラトニ
ン結合サイトおよび血清のテストステロンへの外部から
投与したメラトニンの衝突を調査した。即ち、生後２３
カ月の雄のラットに飲料水を媒介として３０日間メラト
ニンを処理した。老齢のラットにこのようにメラトニン
を補うと視床下部、脊髄−脳橋、視床および皮質中のメ
ラトニン結合サイトが著しく増加し、そしてステロイド
依存領域（視床および海馬）中のメラトニン結合サイト
へのテストステロンの抑制的な効果が薄らいだ。メラト
ニンで処理した動物の血清のテストステロン濃度と無処
理の対照の値とは顕著に異ならなかった。
ン結合サイトおよび血清のテストステロンへの外部から
投与したメラトニンの衝突を調査した。即ち、生後２３
カ月の雄のラットに飲料水を媒介として３０日間メラト
ニンを処理した。老齢のラットにこのようにメラトニン
を補うと視床下部、脊髄−脳橋、視床および皮質中のメ
ラトニン結合サイトが著しく増加し、そしてステロイド
依存領域（視床および海馬）中のメラトニン結合サイト
へのテストステロンの抑制的な効果が薄らいだ。メラト
ニンで処理した動物の血清のテストステロン濃度と無処
理の対照の値とは顕著に異ならなかった。
【００２８】
【実施例３】飲料水を媒介としたメラトニン（４mg／
ｌ）を長期間（約１８カ月）投与した、生後８〜１０カ
月の成熟したラットの生存、中枢のメラトニン結合サイ
ト、および血清のテストステロンへの効果を調査した。
メラトニンを補うと２４〜２９月齢のラットの生存数が
著しく増加した。さらに詳細に述べると、対照の集団で
は１６匹の動物の中で２６〜２８月齢では８匹のみが生
き残り、２７〜２９月齢では７匹が生き残ったが、一方
メラトニンで処理した集団では１５匹の動物の中で２６
〜２８月齢では１３匹が生き残り、これらは２７〜２９
月齢まで生き続け、このときの実験は動物の犠牲によっ
て終了した。生存における有意差はピアーソン（Ｐｅａ
ｒｓｏｎ）のカイ二乗検定による２に従ってＰ＝０．０
１であった。さらにはメラトニンで処理した動物は肺炎
にかからないか、またはとても弱い症状が表れるのみで
ある；対照の集団では生存した７匹の中で５匹が重症の
肺炎にかかった。メラトニンを補うと老齢のラットの脊
髄および視床下部中のメラトニン結合サイトが有意に増
加し、そして動物が老齢であるにもかかわらずメラトニ
ン結合領域中の概日の変動はまだ明確であった。メラト
ニンで処理した動物における血清のテストステロン濃度
は無処理の対照における値よりも有意に高かった。
ｌ）を長期間（約１８カ月）投与した、生後８〜１０カ
月の成熟したラットの生存、中枢のメラトニン結合サイ
ト、および血清のテストステロンへの効果を調査した。
メラトニンを補うと２４〜２９月齢のラットの生存数が
著しく増加した。さらに詳細に述べると、対照の集団で
は１６匹の動物の中で２６〜２８月齢では８匹のみが生
き残り、２７〜２９月齢では７匹が生き残ったが、一方
メラトニンで処理した集団では１５匹の動物の中で２６
〜２８月齢では１３匹が生き残り、これらは２７〜２９
月齢まで生き続け、このときの実験は動物の犠牲によっ
て終了した。生存における有意差はピアーソン（Ｐｅａ
ｒｓｏｎ）のカイ二乗検定による２に従ってＰ＝０．０
１であった。さらにはメラトニンで処理した動物は肺炎
にかからないか、またはとても弱い症状が表れるのみで
ある；対照の集団では生存した７匹の中で５匹が重症の
肺炎にかかった。メラトニンを補うと老齢のラットの脊
髄および視床下部中のメラトニン結合サイトが有意に増
加し、そして動物が老齢であるにもかかわらずメラトニ
ン結合領域中の概日の変動はまだ明確であった。メラト
ニンで処理した動物における血清のテストステロン濃度
は無処理の対照における値よりも有意に高かった。
【００２９】実施例２および３の結果は、老齢の動物の
単なる短期間の処理と比較して、老齢の動物の概日の系
の混乱が始まる前に長期間メラトニン処理することの利
益を説明している。
単なる短期間の処理と比較して、老齢の動物の概日の系
の混乱が始まる前に長期間メラトニン処理することの利
益を説明している。
【００３０】
【実施例４】短期間作用するベンゾジアゼピンであるオ
キサゼパムの１４日間以上の毎日の注射のラットの脳内
のメラトニン結合サイトへの効果を、松果体の存在下ま
たは非存在下で調査した。にせの手術を施したラットに
おいては、調査したすべての脳の領域中の 125Ｉ−メラ
トニンの特異的な結合は明らかな昼間の変動を示した。
しかし、無処理のラットにおいては照明後１３時間にこ
れらの脳の領域中の結合サイトの密度のピークが記録さ
れるのに対して、オキサゼパムで処理したラットにおい
ては真夜中に（すなわち照明後１９時間）より高くなっ
た。松果体切除したラットにおいては、視床下部、海馬
および脊髄−脳橋中のメラトニン結合は明らかな昼間の
変動も示したが、無傷のまたはにせの手術を施した対照
と比較すると位相が移動していた；これらの脳の領域中
の結合サイトの密度は照明後１３時間で、１日の他の時
間よりも低かった。毎日オキサゼパムを注射すると照明
後１９時間でメラトニン結合サイトは減少したが、１日
の他の時間では結合に有意の変化をもたらさなかった。
キサゼパムの１４日間以上の毎日の注射のラットの脳内
のメラトニン結合サイトへの効果を、松果体の存在下ま
たは非存在下で調査した。にせの手術を施したラットに
おいては、調査したすべての脳の領域中の 125Ｉ−メラ
トニンの特異的な結合は明らかな昼間の変動を示した。
しかし、無処理のラットにおいては照明後１３時間にこ
れらの脳の領域中の結合サイトの密度のピークが記録さ
れるのに対して、オキサゼパムで処理したラットにおい
ては真夜中に（すなわち照明後１９時間）より高くなっ
た。松果体切除したラットにおいては、視床下部、海馬
および脊髄−脳橋中のメラトニン結合は明らかな昼間の
変動も示したが、無傷のまたはにせの手術を施した対照
と比較すると位相が移動していた；これらの脳の領域中
の結合サイトの密度は照明後１３時間で、１日の他の時
間よりも低かった。毎日オキサゼパムを注射すると照明
後１９時間でメラトニン結合サイトは減少したが、１日
の他の時間では結合に有意の変化をもたらさなかった。
【００３１】飲料水を媒介としたメラトニンの投与は記
録をとった任意の時間において松果体切除したラットの
様々な脳の領域中の 125Ｉ−メラトニン結合に効果をも
たらさなかった。にせの手術を施したラットにおいて
は、メラトニンを投与すると海馬および中脳において照
明後１３時間で 125Ｉ−メラトニン結合の減少をもたら
した。
録をとった任意の時間において松果体切除したラットの
様々な脳の領域中の 125Ｉ−メラトニン結合に効果をも
たらさなかった。にせの手術を施したラットにおいて
は、メラトニンを投与すると海馬および中脳において照
明後１３時間で 125Ｉ−メラトニン結合の減少をもたら
した。
【００３２】これらの結果が示すのは以下のことであ
る、（ａ）ラットの脳中の 125Ｉ−メラトニン結合サイ
トの昼間の変動は松果体が作っているものではない；
（ｂ）オキサゼパムは松果体の存在下でラットの脳中の
125Ｉ−メラトニン結合サイトの昼間の変動を修飾し、
そして松果体の非存在下では効果が弱い；（ｃ）松果体
の非存在下では、ラットの脳中のメラトニン結合サイト
の昼間の周期は概日時計に同調していない；（ｄ）松果
体切除したラットへ飲料水を媒介としてメラトニンを補
うと 125Ｉ−メラトニン結合の周期の位相の前進が逆転
しない。
る、（ａ）ラットの脳中の 125Ｉ−メラトニン結合サイ
トの昼間の変動は松果体が作っているものではない；
（ｂ）オキサゼパムは松果体の存在下でラットの脳中の
125Ｉ−メラトニン結合サイトの昼間の変動を修飾し、
そして松果体の非存在下では効果が弱い；（ｃ）松果体
の非存在下では、ラットの脳中のメラトニン結合サイト
の昼間の周期は概日時計に同調していない；（ｄ）松果
体切除したラットへ飲料水を媒介としてメラトニンを補
うと 125Ｉ−メラトニン結合の周期の位相の前進が逆転
しない。
【００３３】考察 松果体切除したラットの脳中のメラトニン結合サイトの
周期の位相を移動させるためのメラトニンの補足の失敗
はその投与の時間および方法に関連しているかもしれな
い。実際に内存性のメラトニンの生産の時間に（暗期の
終わりの２時間前）メラトニンの注射による夜間の松果
体からのメラトニンの放出の刺激は松果体切除したハム
スターにおいて午後遅い時間のメラトニンの注射への反
応性を回復させるが、１日のうち他の時間では注射は無
効であることを示した（ワトソン−ホワイトミレ（Ｗａ
ｔｓｏｎ−Ｗｈｙｔｍｙｒｅ）およびステットソン（Ｓ
ｔｅｔｓｏｎ），Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１
２：７６３（１９８３))。
周期の位相を移動させるためのメラトニンの補足の失敗
はその投与の時間および方法に関連しているかもしれな
い。実際に内存性のメラトニンの生産の時間に（暗期の
終わりの２時間前）メラトニンの注射による夜間の松果
体からのメラトニンの放出の刺激は松果体切除したハム
スターにおいて午後遅い時間のメラトニンの注射への反
応性を回復させるが、１日のうち他の時間では注射は無
効であることを示した（ワトソン−ホワイトミレ（Ｗａ
ｔｓｏｎ−Ｗｈｙｔｍｙｒｅ）およびステットソン（Ｓ
ｔｅｔｓｏｎ），Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１
２：７６３（１９８３))。
【００３４】それゆえ、メラトニンのピークの正確な時
間的調節および特性はメラトニンの結合サイトの周期を
同調させるために重要であるかもしれない。この問題は
ヒトにおいてはいっそうさらに重要である。夜間ではラ
ットは暗期の最初と最後で特に活動的であり、その間に
水も飲む。その結果としてラットへ経口投与したメラト
ニンは、内存性のメラトニンと同様に主に夜間に摂取さ
れるかもしれない。対照的にヒトにおいては、ヒトが昼
行性の種であり、午前２時頃のメラトニンの合成のピー
クを睡眠中にむかえるので、慣用的な経口摂取によるメ
ラトニンのピークを刺激することは困難であるかもしれ
ない。従ってメラトニンの夜間の増加の喪失を補償する
ためにおよびヒトのメラトニンのピークの形状および位
相の位置の乱れを補正するために、本発明に調和させ
て、１年の様々な季節で子供または成人に存在するよう
な様々な形状およびパターンに適合するように設計した
低速で薬物を放出する組成物を媒介としてメラトニンを
投与することを提唱する。
間的調節および特性はメラトニンの結合サイトの周期を
同調させるために重要であるかもしれない。この問題は
ヒトにおいてはいっそうさらに重要である。夜間ではラ
ットは暗期の最初と最後で特に活動的であり、その間に
水も飲む。その結果としてラットへ経口投与したメラト
ニンは、内存性のメラトニンと同様に主に夜間に摂取さ
れるかもしれない。対照的にヒトにおいては、ヒトが昼
行性の種であり、午前２時頃のメラトニンの合成のピー
クを睡眠中にむかえるので、慣用的な経口摂取によるメ
ラトニンのピークを刺激することは困難であるかもしれ
ない。従ってメラトニンの夜間の増加の喪失を補償する
ためにおよびヒトのメラトニンのピークの形状および位
相の位置の乱れを補正するために、本発明に調和させ
て、１年の様々な季節で子供または成人に存在するよう
な様々な形状およびパターンに適合するように設計した
低速で薬物を放出する組成物を媒介としてメラトニンを
投与することを提唱する。
【００３５】
【実施例５】照明のついた部屋で夜間に働く７人の病院
の医療従事者の血液循環中のメラトニンを測定した。２
／７は有意なメラトニンの周期がまったくなく、３／７
は周期がそこなわれていた。そのような事例は本発明の
応用の適当な問題であるように見えるだろう。
の医療従事者の血液循環中のメラトニンを測定した。２
／７は有意なメラトニンの周期がまったくなく、３／７
は周期がそこなわれていた。そのような事例は本発明の
応用の適当な問題であるように見えるだろう。
【００３６】
【実施例６】以下はこれに限定されるわけではないが、
本発明に調和させた薬学的な製剤の例である。
本発明に調和させた薬学的な製剤の例である。
【００３７】持続的に薬物を放出する製剤の例 ＳＲ−Ｍ：メラトニンの持続的に薬物を放出する経口投
与用の形態はアクリル性の樹脂であるユードラジット
（ローム ファルマ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍ))をすりつ
ぶした粉末状の練薬とともに直接圧縮することによって
調製した。メラトニン（２mg；ヘルシン社（Ｈｅｌｓｉ
ｎｎ Ｃｏ.)，スイス）を乾燥状態で、すりつぶしたテ
ーブルの練薬（２００mg；ユードラジットＲＳ１００）
中へ混合して、混合物を直径７mmの円筒型打錠機中で
２．５トンで圧縮した。
与用の形態はアクリル性の樹脂であるユードラジット
（ローム ファルマ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍ))をすりつ
ぶした粉末状の練薬とともに直接圧縮することによって
調製した。メラトニン（２mg；ヘルシン社（Ｈｅｌｓｉ
ｎｎ Ｃｏ.)，スイス）を乾燥状態で、すりつぶしたテ
ーブルの練薬（２００mg；ユードラジットＲＳ１００）
中へ混合して、混合物を直径７mmの円筒型打錠機中で
２．５トンで圧縮した。
【００３８】Ｌ−Ｍ：通例の投与用の形態は、ユードラ
ジットの代わりにラクトース（２００mg）を用いて同様
な方法で調製した。
ジットの代わりにラクトース（２００mg）を用いて同様
な方法で調製した。
【００３９】錠剤からのメラトニンの放出速度を試験管
内で３７℃において蒸留水中で分析した。
内で３７℃において蒸留水中で分析した。
【００４０】薬物の放出（最初の含有量の％での表示：
各投与の形態についての６錠の平均値）： 時間 （時間） 0.08 0.5 1 2 3 4 6 8 10 ＳＲ−Ｍ（％） 2 7.3 12.6 29.4 47.0 61.7 83.8 89.9 100 Ｌ−Ｍ （％） 35 80.8 92.6 95.5 98.5 100 100 100 100
各投与の形態についての６錠の平均値）： 時間 （時間） 0.08 0.5 1 2 3 4 6 8 10 ＳＲ−Ｍ（％） 2 7.3 12.6 29.4 47.0 61.7 83.8 89.9 100 Ｌ−Ｍ （％） 35 80.8 92.6 95.5 98.5 100 100 100 100
【００４１】
【発明の効果】ヒトまたは動物の体内におけるメラトニ
ンの機能および有用性は、最近の数年間で発表された多
くの学術論文および多くの特許で取り扱われている複雑
な問題である。発明者が知っているかぎりでは、この問
題についての熱心な研究および多くの出版物があるにも
かかわらず、健康状態に関連したメラトニンの不足また
は乱れの治療のための特定の方法および製剤は今まで提
唱されていなかった。本発明は健康状態に関連したメラ
トニンの不足または乱れの治療の向上を可能にするだろ
うと信じられている。
ンの機能および有用性は、最近の数年間で発表された多
くの学術論文および多くの特許で取り扱われている複雑
な問題である。発明者が知っているかぎりでは、この問
題についての熱心な研究および多くの出版物があるにも
かかわらず、健康状態に関連したメラトニンの不足また
は乱れの治療のための特定の方法および製剤は今まで提
唱されていなかった。本発明は健康状態に関連したメラ
トニンの不足または乱れの治療の向上を可能にするだろ
うと信じられている。
【００４２】本発明の潜在的な応用の一般性を非難する
ことなしに、幼児急死症候群（ＳＩＤＳ）または揺籃死
は生後１〜１２カ月の一見健康な幼児が通常睡眠中に突
然死する現象であることは注目に値する。同じ年齢の対
照の幼児およびＳＩＤＳの幼児の体重および脳の重量に
顕著な差はなかったが、ＳＩＤＳの幼児の松果体の大き
さは有意に小さかったことが示されている（ｐ＜０．０
００；スパークス（Ｓｐａｒｋｓ）およびハンサカー
（Ｈｕｎｓａｋｅｒ），Ｊ．Ｐｉｎ．Ｒｅｓ．５：１１
１（１９８８）、およびヨーロッパ松果体研究会第５回
討論会，ギルフォード，イギリス，１９９０年９月２日
の要旨集第１２７号）。そのうえ、ＳＩＤＳの幼児の血
液中のメラトニンの濃度は対照の幼児と比較すると約５
０％にまで低下していた（ｐ＜０．０５；（ウルトマン
（Ｗｕｒｔｍａｎ）およびリンチ（Ｌｙｎｃｈ），ヨー
ロッパ松果体研究会第５回討論会，ギルフォード，イギ
リス，１９９０年９月２日の要旨集第２４号）。これら
の報告からもっともらしく見えるように、もしメラトニ
ンがヒトの幼児の睡眠の機能において重大な役割を果た
しているならば、本発明に調和した制御を受けて薬物を
放出する製剤の方法または使用によるメラトニンの信号
のシミュレーションは幼児におけるＳＩＤＳの予防を可
能にするだろう。
ことなしに、幼児急死症候群（ＳＩＤＳ）または揺籃死
は生後１〜１２カ月の一見健康な幼児が通常睡眠中に突
然死する現象であることは注目に値する。同じ年齢の対
照の幼児およびＳＩＤＳの幼児の体重および脳の重量に
顕著な差はなかったが、ＳＩＤＳの幼児の松果体の大き
さは有意に小さかったことが示されている（ｐ＜０．０
００；スパークス（Ｓｐａｒｋｓ）およびハンサカー
（Ｈｕｎｓａｋｅｒ），Ｊ．Ｐｉｎ．Ｒｅｓ．５：１１
１（１９８８）、およびヨーロッパ松果体研究会第５回
討論会，ギルフォード，イギリス，１９９０年９月２日
の要旨集第１２７号）。そのうえ、ＳＩＤＳの幼児の血
液中のメラトニンの濃度は対照の幼児と比較すると約５
０％にまで低下していた（ｐ＜０．０５；（ウルトマン
（Ｗｕｒｔｍａｎ）およびリンチ（Ｌｙｎｃｈ），ヨー
ロッパ松果体研究会第５回討論会，ギルフォード，イギ
リス，１９９０年９月２日の要旨集第２４号）。これら
の報告からもっともらしく見えるように、もしメラトニ
ンがヒトの幼児の睡眠の機能において重大な役割を果た
しているならば、本発明に調和した制御を受けて薬物を
放出する製剤の方法または使用によるメラトニンの信号
のシミュレーションは幼児におけるＳＩＤＳの予防を可
能にするだろう。
【００４３】従って、本発明はさらに、幼児における幼
児急死症候群の予防のための方法を提供し、それは次の
段階から成る：（ａ）血漿のメラトニン濃度を求めるた
めの幼児を検査すること；（ｂ）（ａ）の段階において
血漿のメラトニン濃度が不足していることが示された幼
児を選択すること；そして（ｃ）現存の特性を考慮に入
れて、正常な内存性のメラトニンの血漿特性をもつほぼ
同じ年齢の幼児の血漿の特性をシミュレートする特性に
従ってメラトニンを放出するような、制御を受けて薬物
を放出する形状で、相当量のメラトニンを、予定してい
る期間にわたって、（ｂ）の段階で選択した幼児に投与
すること。
児急死症候群の予防のための方法を提供し、それは次の
段階から成る：（ａ）血漿のメラトニン濃度を求めるた
めの幼児を検査すること；（ｂ）（ａ）の段階において
血漿のメラトニン濃度が不足していることが示された幼
児を選択すること；そして（ｃ）現存の特性を考慮に入
れて、正常な内存性のメラトニンの血漿特性をもつほぼ
同じ年齢の幼児の血漿の特性をシミュレートする特性に
従ってメラトニンを放出するような、制御を受けて薬物
を放出する形状で、相当量のメラトニンを、予定してい
る期間にわたって、（ｂ）の段階で選択した幼児に投与
すること。
【００４４】こうして正常なメラトニンの血漿の特性を
シミュレートする、そのような投与をいつ中止するのが
安全かを決定するために、本発明に調和して治療した幼
児を監視することができるということは高く評価される
だろう。
シミュレートする、そのような投与をいつ中止するのが
安全かを決定するために、本発明に調和して治療した幼
児を監視することができるということは高く評価される
だろう。
【００４５】本発明に調和した治療が有効であるかもし
れない他の適応症には、一例として、原因は不明だが、
メラトニンのピークの時間的調節が不適当であることが
原因かもしれない、不妊症；メラトニンのピークの位相
の前進を伴う感情の障害および偏頭痛；およびメラトニ
ンのピークの不適当な持続または形状のための季節への
適応力の低下の治療が含まれる。
れない他の適応症には、一例として、原因は不明だが、
メラトニンのピークの時間的調節が不適当であることが
原因かもしれない、不妊症；メラトニンのピークの位相
の前進を伴う感情の障害および偏頭痛；およびメラトニ
ンのピークの不適当な持続または形状のための季節への
適応力の低下の治療が含まれる。
【００４６】本発明の特定の態様を上に述べてきたが、
熟練した人々にとっては明らかであるように、多くの変
化および修正を加えることも可能であるので、本発明は
それらに限定されるわけではないことは高く評価される
だろう。ここでは詳述しなかったそのような変化および
修正は本発明と明らかに同等であると考えられる。例え
ば、ヒトの体内でメラトニンの機能を実質的に模倣した
メラトニンの類似体はメラトニンの明らかな化学的等価
物と考えられる。本発明の本質的な概念、精神および範
囲は特許請求の範囲の観点から、さらによく理解できる
だろう。
熟練した人々にとっては明らかであるように、多くの変
化および修正を加えることも可能であるので、本発明は
それらに限定されるわけではないことは高く評価される
だろう。ここでは詳述しなかったそのような変化および
修正は本発明と明らかに同等であると考えられる。例え
ば、ヒトの体内でメラトニンの機能を実質的に模倣した
メラトニンの類似体はメラトニンの明らかな化学的等価
物と考えられる。本発明の本質的な概念、精神および範
囲は特許請求の範囲の観点から、さらによく理解できる
だろう。
【図１】健康な成人におけるメラトニン濃度の夜間の特
性を説明した図であり、本発明によりシミュレートされ
る特性を例示する。
性を説明した図であり、本発明によりシミュレートされ
る特性を例示する。
Claims (13)
- 【請求項１】 薬学的な制御により薬物を放出し、少な
くとも１つの薬学的な担体、希釈液またはコーティング
剤と組み合わせたメラトニンを含む製剤であり、ヒトの
患者への予定している期間にわたって現存の特性を考慮
に入れて、正常な内存性のメラトニンの血漿の特性をも
つヒトの血漿における特性をシミュレートする特性に従
って、メラトニンの放出が起きるような量での投与によ
り、メラトニンを放出することに適応させた製剤。 - 【請求項２】 経口、非経口、直腸へのおよび皮下への
投与から選択した投与法のために調剤された、請求項１
記載の製剤。 - 【請求項３】 投薬単位の形態をとり、投薬単位当たり
１ngから８０mgのメラトニンを含む、請求項２記載の製
剤。 - 【請求項４】 メラトニンはコーティングされた粒子を
含む粒状形であり、そして所望の放出の特性が： （ａ）メラトニンの粒子の大きさの変化によって（ｂ）
ヒトの体内で異なる速度で溶解する少なくとも２つの異
なるコーティング剤の使用によって；および（ｃ）異な
る厚さのコーティング剤でコーティングされた粒子のメ
ラトニンがヒトの体内で異なる速度で溶解するようにコ
ーティング剤の厚さを多様にすることのうち少なくとも
１つの特質によって達成される、請求項１ないし３のい
ずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項５】 少なくとも１つの重合体のコーティング
剤でコーティングされた粒子のメラトニンを含む、請求
項４記載の製剤。 - 【請求項６】 薬物の製造において、少なくとも１つの
希釈液、担体、コーティング剤またはアジュバントと組
み合わせたメラトニンを含む製剤を幼児の幼児急死症候
群の予防における臨床に応用するための使用法。 - 【請求項７】 現在の特性を考慮に入れて、正常な内存
性のメラトニンの血漿の特性をもつほぼ同じ年齢の幼児
の血漿の特性をシミュレートする特性に従ってメラトニ
ンが放出されるように、制御を受けて薬物を放出する形
状の製剤中にメラトニンが存在することを特徴とする、
請求項６記載の使用法。 - 【請求項８】 経口、非経口、直腸へのおよび皮下への
投与から選択した投与法のために前記の製剤を調剤する
ことを特徴とする、請求項６または７記載の使用法。 - 【請求項９】 前記の製剤が投薬単位当たり１ngから８
０mgのメラトニンを含む、請求項６ないし８のいずれか
１項に記載の使用法。 - 【請求項１０】 前記の製剤中でメラトニンがコーティ
ングされた粒子を含む粒状形で存在し、好ましい放出の
特性が： （ａ）メラトニンの粒子の大きさの変化によって（ｂ）
ヒトの体内で異なる速度で溶解する少なくとも２つの異
なるコーティング剤の使用によって；および（ｃ）異な
る厚さのコーティング剤でコーティングされた粒子のメ
ラトニンがヒトの体内で異なる速度で溶解するようにコ
ーティング剤の厚さを多様にすることのうち少なくとも
１つの特質によって達成されることを特徴とする、請求
項６ないし９のいずれか１項に記載の使用法。 - 【請求項１１】 前記の製剤が少なくとも１つの重合体
のコーティング剤でコーティングされた粒子のメラトニ
ンを含む、請求項１０記載の使用法。 - 【請求項１２】 少なくとも１つのメラトニンレセプタ
ーの特性の修飾剤、好ましくはオキサゼパムをさらに含
むことを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１項
に記載の製剤。 - 【請求項１３】 前記の製剤は少なくとも１つのメラト
ニンレセプターの特性の修飾剤、好ましくはオキサゼパ
ムをさらに含むことを特徴とする、請求項６ないし１１
のいずれか１項に記載の使用法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69771491A | 1991-05-09 | 1991-05-09 | |
| US697714 | 1991-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072694A true JPH072694A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=24802245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4117581A Pending JPH072694A (ja) | 1991-05-09 | 1992-05-11 | 血漿中のメラトニン濃度を補正する方法およびメラトニンを含む薬学的製剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5500225A (ja) |
| EP (1) | EP0518468B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072694A (ja) |
| AT (1) | ATE181670T1 (ja) |
| DE (2) | DE69229490T2 (ja) |
| DK (1) | DK0518468T3 (ja) |
| ES (1) | ES2134789T3 (ja) |
| GR (1) | GR3031257T3 (ja) |
| LU (1) | LU91378I2 (ja) |
| NL (1) | NL300306I1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0672874A (ja) * | 1992-06-24 | 1994-03-15 | Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi | 概日リズム障害疾患用薬剤 |
| JP2003519181A (ja) * | 2000-01-05 | 2003-06-17 | ニューリム ファーマシューティカルズ（１９９１）リミテッド | 抗高血圧剤に対する抵抗性及び関連状態を処置する方法及び処方物 |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707652A (en) * | 1990-12-04 | 1998-01-13 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm phase disorders |
| US6638963B1 (en) | 1990-12-04 | 2003-10-28 | Oregon Health And Science University | Methods for treating circadian rhythm disorders |
| DK0565296T3 (da) * | 1992-04-07 | 1996-12-09 | Neurim Pharma 1991 | Anvendelse af melatonin til fremstilling af et lægemiddel til behandling af godartet prostatahyperplasi |
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| WO1995003043A1 (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-02 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Sustained release oral compositions containing melatonin |
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