JPH07277966A - 心肥大の予防および治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 心肥大の予防および治療剤として有用な医薬
品組成物を提供する。 【構成】 下記式で表されるトラニラストまたはその薬
理学的に許容される塩を有効成分として含有することを
特徴とする心肥大の予防および治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は心肥大の予防および治療
剤として有用な医薬品組成物に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、式

【０００３】

【化２】

【０００４】で表される２−（３，４−ジメトキシシン
ナモイル）アミノ安息香酸またはその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有することを特徴とする心肥
大の予防および治療剤に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明の式（Ｉ）で表される２−（３，
４−ジメトキシシンナモイル）アミノ安息香酸（一般
名：トラニラスト）およびその薬理学的に許容される塩
は、アレルギー反応に起因するケミカルメディエーター
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｄｉａｔｏｒ）の遊離を抑制
する作用、線維芽細胞のコラーゲン過剰合成を抑制する
作用等を有し、アレルギー性疾患およびケロイド、肥厚
性瘢痕などの治療剤として極めて有用な化合物である。

【０００６】本発明の式（Ｉ）で表されるトラニラスト
を有効成分として含有する医薬品組成物は、アレルギー
性気管支炎、喘息、ケロイド、肥厚性瘢痕等の治療剤と
して既に用いられている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】心肥大は、主として高
血圧、大動脈狭窄症等による圧負荷の増大、弁膜症等に
よる容量負荷の増大等により惹起される。また、心肥大
は心筋梗塞の発生後、損傷組織における自発的な機能回
復反応に伴い形成されることもある。このようにして形
成された心肥大においては、一般的に、心臓の拡張機能
が比較的早期から障害を受け、また収縮機能を維持する
ため心臓の壁厚の増大が起こる。さらに、過負荷状態が
持続することにより心筋の収縮力が次第に低下するな
ど、心機能の低下を招き、心室性不整脈、心臓虚血、冠
動脈疾患、うっ血性心不全へと進展する危険性があり、
ときには突然死を招くことがある。また、心筋症等、原
因不明の心筋障害が起こることにより心肥大を招くこと
がある。このような疾患には効果的な治療法がなく、上
記と同様に種々の危険な状態、症状に進展することがあ
る。

【０００８】心肥大自体の治療を目的とした薬剤は開発
されていないが、例えば、高血圧等による心肥大の場
合、原因である高血圧症を治療することにより心肥大も
改善される場合があり、心肥大に対する退縮作用が確認
されているものもある。しかしながら、その作用は満足
できるものではなく、しかも血圧降下剤には全く効果が
ないものもある。また、高血圧症状が改善され、正常化
した場合であっても、心肥大が全然退縮しないか、また
はかなり肥大した状態で残ることが多く、依然として二
次的な疾患が発症する危険性は残存する。それ故、高血
圧治療において、心肥大の改善が非常に重大な問題であ
る。

【０００９】心肥大それ自体の治療に有効な薬剤がな
く、しかも上述のような問題から、心肥大の症状の悪化
を抑制し、または改善させるため、また上記の二次的な
疾患の発症を未然に防ぐために有用な、心肥大を退縮さ
せる効果を有する化合物の早期開発が嘱望されている。

【００１０】本発明者らは、心肥大の退縮効果を有する
化合物を見出すべく鋭意研究した結果、トラニラストが
心肥大の退縮に極めて有効であるという知見を得、本発
明を成すに至った。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、式（Ｉ）
のトラニラストが高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）を用
いた心肥大のモデルにおいて、経口投与により、左心室
および右心室の肥大を有意に抑制することを見出した。

【００１２】また、トラニラストが、高血圧自然発症ラ
ット（ＳＨＲ）を用いた心筋硬化度を測定する試験にお
いて、経口投与により心臓壁の硬化を有意に抑制させ、
弾力性を保持させる効果を有することを見出した。

【００１３】このように、トラニラストは、心肥大を直
接的に退縮させる効果を有しており、また、心臓壁の硬
化を抑制させる効果も有しており、心機能を改善させる
非常に有用な作用を示す化合物である。

【００１４】すなわち、トラニラストは直接的に心肥大
の退縮効果を示す上に、心肥大に伴う心臓壁の硬化を改
善する効果を有しているため、例えば、上述したような
高血圧、大動脈狭窄症状、弁膜症、心筋梗塞または心筋
症等に起因した心肥大に非常に有用である。

【００１５】また、例えば、高血圧に起因して心肥大が
発症した場合、トラニラストは血圧に影響しないため、
種々の高血圧治療剤と併用することができる。高血圧治
療においてトラニラストを併用することにより、より効
率的に、より効果的に心肥大を退縮させ、心機能を改善
させることができる。また、心不全など血圧を低下させ
ることが好まれないような場合にも、より効率的に、よ
り効果的に心肥大を退縮させ、心機能を改善させること
ができる。このように、トラニラストは心肥大の治療に
非常に有用であり、また薬物による高血圧治療等の予後
を改善し、二次的な疾患の発症率も低下させることがで
きる。

【００１６】さらに、高血圧症の患者等、心肥大に発展
する危険性のある患者等にトラニラストを使用すること
により、心肥大の形成を抑制し、心肥大を予防すること
ができる。

【００１７】このようにトラニラストは心肥大の治療及
び予防効果を有しており、従って、トラニラストを有効
成分として用いることにより、心肥大の予防および治療
剤として有用な医薬品組成物を製造することができる。

【００１８】有効成分であるトラニラストおよびその塩
の製法は種々知られており（特公昭５６−４０７１０
号、特公昭５７−３６９０５号、特公昭５８−１７１８
６号、特公昭５８−４８５４５号、特公昭５８−５５１
３８号、特公昭５８−５５１３９号、特公平０１−２８
０１３号、特公平０１−５０２１９号、特公平０３−３
７５３９号他）、例えば、式

【００１９】

【化３】

【００２０】で表される３，４−ジメトキシ桂皮酸の酸
ハライド、酸無水物等の反応性官能的誘導体と式

【００２１】

【化４】

【００２２】で表されるアントラニル酸とを常法に従い
反応させ、所望によりその塩に変換させることにより製
造することができる。

【００２３】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ
のような剤型としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、細粒剤、ドライシロップ剤、注射剤、座剤などを挙
げることができる。

【００２４】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合し、
常法に従い調剤することにより、製造することができ
る。

【００２５】例えば、散剤は、トラニラストまたはその
塩に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加え、よく
混和して散剤とする。

【００２６】錠剤は、トラニラストまたはその塩に必要
に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加
え、常法に従い打錠して錠剤とする。錠剤はまた必要に
応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣
錠、腸溶性皮錠とすることができる。

【００２７】カプセル剤は、例えば必要に応じ、適当な
賦形剤、滑沢剤等を加え、よく混和した後、適当なカプ
セルに充填してカプセル剤とする。さらに、常法により
顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。

【００２８】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１００〜１０
００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり３０
〜３００ｍｇの範囲内で投与される。

【００２９】その投与は、一定期間、持続的に行うのが
好ましく、通常１ヵ月〜６ヵ月程度である。また、患者
の症状および治療効果の相違により、その期間は適宜増
減することができる。

【００３０】

【実施例】本発明の内容を以下の実施例でさらに詳細に
説明する。 実施例１ ２４週令の高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）を用い、使
用したＳＨＲを３群（投与前の対照群、トラニラスト投
与群、トラニラスト無投与群）に分け、トラニラスト投
与群にはトラニラスト３００ｍｇ／ｋｇを、対照群（ト
ラニラスト無投与群）には０．５％ＣＭＣを、それぞれ
１０ｍｌ／ｋｇの割合で１日１回、４週間連続投与し
た。投与前の２４週令のＳＨＲ、投与終了後のトラニラ
スト投与群およびその対照群のＳＨＲを、それぞれハロ
セン麻酔下に心臓を摘出し、３７℃に保温しておいた生
理食塩水に入れ、心臓を右心室および左心室に分け、左
心室重量および右心室重量を測定した。この結果は以下
の図１および図２の通りである。

【００３１】

【図１】

【００３２】

【図２】

【００３３】〔実験結果〕全重量に対する左心室および
右心室重量の割合は、トラニラスト投与群の方が対照群
（トラニラスト無投与群）よりも有意に低く、左心室の
場合は投与前の状態よりも低下しており、心室肥大は抑
制され、退縮している。この結果は、トラニラストが心
肥大を抑制し、退縮させる効果を有していることを示し
ている。実施例２

【００３４】実施例１で摘出した左心室を用い、大動脈
開口部よりｄｏｕｂｌｅ−ｌｕｍｅｎ ｃａｎｎｕｌａ
を左心室内に挿入し、片側のｌｕｍｅｎより生理食塩水
を０．３４ｍｌ／分で持続注入し、反対側のｌｕｍｅｎ
より圧トランスデューサーを介して左心室内圧が３０ｍ
ｍＨｇになるまで容量を測定した。これに基づき圧−容
量曲線を作成し、以下の図３の結果を得た。

【００３５】

【図３】

【００３６】〔実験結果〕同一の圧を与えた場合、２４
週令時の左心室とトラニラスト投与群の左心室の容量は
殆ど変化ないのに対し、対照群では有意に容量が減少し
ている。このことは、対照群の左心室は拡張率が低下し
ており、硬化が進行しているのに対し、トラニラストを
投与することにより、硬化が抑制されることを示してい
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】高血圧自然発症ラットから摘出した左心室の全
重量に対する重量変化を示したグラフであり、縦軸は全
重量のうちの１ｇに対する左心室の占める重量（ｍｇ／
ｇ）、横軸はＳＨＲラットの年齢（週）を表す。

【図２】高血圧自然発症ラットから摘出した右心室の全
重量に対する重量変化を示したグラフであり、縦軸は全
重量のうちの１ｋｇに対する右心室の占める重量（ｍｇ
／ｋｇ）、横軸はＳＨＲラットの年齢（週）を表す。

【図３】高血圧自然発症ラットから摘出した左心室の圧
負荷に対する容量変化を示したグラフであり、縦軸は負
荷した圧力（ｍｍＨｇ）、横軸は左心室の容量（ｍｌ）
を表す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 で表される２−（３，４−ジメトキシシンナモイル）ア
   ミノ安息香酸またはその薬理学的に許容される塩を有効
   成分として含有することを特徴とする心肥大の予防およ
   び治療剤。