JPH072845A - 薬剤化合物 - Google Patents

薬剤化合物

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JPH072845A
JPH072845A JP6050918A JP5091894A JPH072845A JP H072845 A JPH072845 A JP H072845A JP 6050918 A JP6050918 A JP 6050918A JP 5091894 A JP5091894 A JP 5091894A JP H072845 A JPH072845 A JP H072845A
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pyrrolyl
hydroxy
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Andrew C Williams
カーウィン ウィリアムス アンドリュー
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Lilly Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 リウマチ、肝硬変、癌、自己免疫症等に効果
のある薬剤を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）を有する化合物及びその塩、な
らびに当該化合物を含む製剤。 〔式中、Ａ−−−ＢはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであ
り；環Ｘはピリジン又はベンゼンであり；Ｒ１はＣｌ，
Ｆ，ＣＯＯＨ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２等であり；Ｒ２は
フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル等であり；Ｒ
３はＣＮ，ＣＯＯＲ８（Ｒ８はＨ、エステル基）等であ
り；ｎはＸ環がピリジンのときは０、Ｘ環がベンゼンの
ときは０，１，２であり；その具体例として、３，４−
（メチレンジオキシ）ベンジリデンマロニトリル、２−
アミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
４Ｈ−ナフト[1,2-b] ピラン−３−カルボニトリル、等
が挙げられる。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬剤化合物、その製法
および使用に関する。
【課題を解決するための手段】本発明は、次式の化合物
及びそれらの塩を含む。
【０００２】
【化３】 〔式中、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ2 又はＣＨ＝ＣＨ
であり、Ｘはピリジン又はベンゼン環であり、Ｘがピリ
ジンのときｎは０であり、Ｘがベンゼンのときｎは０、
１又は２であり、Ａ−−−ＢがＣＨ2 −ＣＨ2 であると
き、Ｒ1 は７〜１０の位置のいずれかに結合し、Ａ−−
−ＢがＣＨ＝ＣＨのときは、Ｒ1 は５〜１０の位置のい
ずれかに結合する。各Ｒ1 は、ハロ、カルボキシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ、ヒドロ
キシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、窒素含有異節環、ニトロ、トリフルオロメト
キシ、−ＣＯＯＲ5 （Ｒ5 はエステル基）、−ＣＯ
Ｒ6 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 又は−ＮＲ6 Ｒ7 （Ｒ6 及びＲ
7はそれぞれ水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル）基である。
Ｒ2 はフェニル、ナフチル、又はチエニル、ピリジル、
ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベン
ツイミダゾリルから選ばれる異節環アリール基で、前記
フェニル、ナフチル及び異節環アリール基は置換されて
いてもよく、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルで置換されていて
もよいフラニルである。Ｒ3 はニトリル、カルボキシ、
−ＣＯＯＲ8（Ｒ8 はエステル基）、−ＣＯＮＲ9 Ｒ10
（Ｒ9 及びＲ10はそれぞれ水素又はＣ 1 〜Ｃ4 アルキ
ル）、又は−ＳＯ2 Ｒ11（Ｒ11は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されてい
てもよいフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）である。Ｒ4
は、１−ピロリル、１−イミダゾリル又は１−ピラゾリ
ルであり、前記１−ピロリル、１−イミダゾリル及び１
−ピラゾリルは、１つ又は２つのＣ1 〜Ｃ4 アルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、又は−
ＣＨＯ基で置換されていてもよく、又は１−（１、２、
４−トリアゾリル）、１−（１、３、４−トリアゾリ
ル）又は２−（１、２、３−トリアゾリル）で、前記ト
リアゾリル基は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 パ
ーフルオロアルキル基で置換されていてもよく、又はＣ
1 〜Ｃ4 アルキルで置換されていてもよい１−テトラゾ
リルである〕。
【０００３】上記式（Ｉ）において、Ａ−−−ＢはＣＨ
2 −ＣＨ2 又はＣＨ＝ＣＨであり、ジヒドロナフト、ナ
フト、キノリニル及びジヒドロキノリニル型の化合物が
包含される。Ｘがピリジンの時は、次の構造の化合物が
包含される。
【０００４】
【化４】 これらの化合物の中で、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉ
ｉ）で示される様な融合したピリジン環を持つ化合物が
好ましい。好ましい化合物は、次式のもの及びそれらの
塩である。
【０００５】
【化５】 （式中、ｎは、０、１又は２であり、Ａ−−−Ｂは、Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ1 は、Ａ−−−
ＢがＣＨ2 −ＣＨ2 であるとき、７〜１０の位置のいず
れかに結合し、Ａ−−−ＢがＣＨ＝ＣＨのときは、５〜
１０の位置のいずれかに結合し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及び
Ｒ4 は、式（Ｉ）において上記で定義したものと同じで
ある）。
【０００６】本発明の化合物は、免疫疾患及び過度の細
胞増殖又は酵素放出が重要な役割を演じる疾病の治療の
効果確認テストでその活性が見出された。上記式中で、
ハロは、例えばフルオロ、クロロ又はブロモであり、特
にクロロである。Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基は、例えばメチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルを含み、好ましいの
は、メチル又はエチルである。Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基
は、アルキル基が酸素を介してアリール核に結合したも
のであり、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオは、アルキル基が硫
黄を介してアリール核に結合したものである。ヒドロキ
シアルキル及びヒドロキシアルコキシは好ましくは、そ
れぞれに式、ＨＯ（ＣＨ2 ）X −及びＨＯ（ＣＨ2 ）X
Ｏ−のものであり、ｘは１〜４である。置換フェニル基
は、１つ以上、好ましくはハロ、トリフルオロメチル、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキ
シ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、−ＣＯＯＲ12
（Ｒ12はエステル基）、−ＣＯＮＲ13Ｒ14又は−ＮＲ13
Ｒ14（Ｒ13及びＲ14はそれぞれ水素又はＣ1 〜Ｃ4 アル
キル）から選ばれるそれぞれ１つ又は２つの置換基であ
る。Ｒ12がエステル基の時は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルが好
ましく、特にメチル又はエチルである。置換ナフチル及
び異節環アリール基は、同様に置換されていてもよい。
更に置換フェニルは、隣接原子が−Ｏ（ＣＨ2 ）m Ｏ−
（ｍは１、２又は３）で置換されるフェニル基を含む。
ｎが２の時は、核上には２つの置換基が存在し、それら
は同じものでも又異なることもできる。核は未置換のも
のが好ましい。
【０００７】Ｒ1 が−ＣＯＯＲ5 のときは、Ｒ5 はどの
様なエステル基でも良く、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、特にメチル又はエチルである。Ｒ1 が窒素含有異節
環である時は、2-ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ及び４−モルフォ
リニルから選ばれるものが好ましい。Ｒ1 の好ましい例
は、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ及び−ＣＯＯＲ5 である。
【０００８】Ｒ2 が異節環アリール基であるときは、２
−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチ
エニル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾ
フラニル、３−ベンゾフラニル、２−ベンツイミダゾリ
ル、２−フラニル又は3-フラニルが好ましい。ナフチル
基は１又は２位で結合する。その様な基は、置換可能な
いずれの位置でも置換できるが、未置換のものが好まし
い。好ましいＲ2 は、２−チエニル、３−チエニル、３
−ピリジル、４−ピリジル、フェニル又は置換フェニル
である。特に好ましいＲ2 は、置換されていてもよいフ
ェニルで、単一置換基、特にニトロ又はトリフルオロメ
チル置換のフェニルが好ましい。
【０００９】Ｒ3 基はニトリルが好ましい。Ｒ3 が、−
ＣＯＯＲ8 であるときは、Ｒ8 はどの様なエステル基で
も良く、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、特にメチル又
はエチルである。Ｒ4 基は、１−ピロリル、１−イミダ
ゾリル、１−ピラゾリル、１−（１、２、４−トリアゾ
リル）、１−（１、３、４−トリアゾリル）、２−
（１、２、３−トリアゾリル）又は１−テトラゾリルで
ある。その様な基は、任意に置換出来、好ましい基は次
の様に表されるものである。
【００１０】
【化６】 （式中、Ｒ′及びＲ′′はそれぞれ水素、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
又は−ＣＨＯ、Ｒ′′′は水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又
はＣ1 〜Ｃ4 パーフルオロアルキル、Ｒ′′′′は、水
素又はＣ1 〜Ｃ4アルキルである。最も好ましいＲ4 基
は、１−ピロリルである。式（Ｉ）で特に好ましい化合
物は次式のもの及びそれらの塩である。
【００１１】
【化７】 （式中、Ａ−−−Ｂは上記で定義されたものであり、Ｒ
1 は、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ又は−ＣＯＯＲ5 であり、Ｒ2 は
置換されていてもよいフェニル、Ｒ4 は、置換されてい
てもよい１−ピロリルである）。
【００１２】例えば、Ｒ1 又はＲ3 がカルボキシ、又は
Ｒ2 がカルボキシで置換されたフェニルである時は、塩
が形成される機会が存在することは自明である。それら
は公知の塩基から造ることができる。塩基性塩の例に
は、脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒド
ロキシアルキルアミンから造られる塩と同様、水酸化ア
ンモニウム、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、
炭酸塩及び重炭酸塩から造られるものがある。その様な
塩の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水
酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチ
レンジアミン、シクロヘキシルアミン及びエタノールア
ミンが含まれる。カリウム、ナトリウム及びリチウム塩
の形が特に好ましい。
【００１３】本発明には、薬理的に受容可能な塩に加え
て、他の塩も含まれる。それらは、化合物の精製段階で
の中間体として、或いは他の、例えば薬理的に受容可能
な酸付加塩の製造における中間体として、又は同定、特
性決定又は精製に有用なものとして使われる。カルボキ
シ基で造られた塩は、更にそれら同じ基でエステルを形
成できる。好ましいエステルは、アルコール、特にＣ1
〜Ｃ4 アルコールから造られるもので、例えばメチル又
はエチルエステルである。
【００１４】本発明の化合物は、鏡像異性体を生じる４
−位の不斉炭素原子を含むものである。この化合物は、
ラセミ体として普通造られ、その様に使用されるが、個
々の鏡像異性体は、必要ならば通常の技術で単離でき
る。ラセミ体及び個々の鏡像異性体は、本発明の一部を
なすものである。
【００１５】本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の製造
方法を含む。その製造方法は、次の反応を含む。 １）次式の化合物、
【００１６】
【化８】 を、次式の化合物、
【００１７】
【化９】 （式中、ＲＯ−は、酸性条件下で脱離する基で、好まし
くはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ) と反応させて、Ｒ4 が１−
ピロリルである式（Ｉ）の化合物を与える反応。 ２）式（III)の化合物と、次式の化合物、
【００１８】
【化10】 を反応させて、Ｒ4 が１−ピロリルである式（Ｉ）の化
合物を与える反応。 ３）式（III)の化合物と、次式の化合物、
【００１９】
【化11】 （式中、Ｒ1 、ｎ、Ａ−−−Ｂ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ′、
Ｒ′′及びＲ′′′は上記で定義したものである。）を
反応させて、Ｒ4 が置換されていてもよい１−ピロリ
ル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−（１、
３、４−トリアゾリル）又は２−（1、2、3-トリアゾリ
ル）である式（Ｉ）の化合物を与える反応。 ４）次式の化合物、
【００２０】
【化12】 （式中、Ｒ15は脱離する基）と、式、ＨＮ＝ＣＲ′′′
−ＮＨ2 、のホルムアミジンを反応させて、Ｒ4 が１−
（１、２、４−トリアゾリル）である式（Ｉ）の化合物
を与える反応。或いは、 ５）式（III)の化合物とアジドと反応させて、Ｒ4 が１
−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物を与える反応。
【００２１】製法１）に関し、本発明の化合物でＲ4 が
置換されていてもよい１−ピロリルである化合物は、式
（III)のアミンと、式（IV) のテトラヒドロフラン誘導
体とを酸性条件下で、例えば酢酸の存在下で、好ましく
は50〜100 ℃の間の温度で反応させることにより調製さ
れる。Ａ−−−ＢがＣＨ2 −ＣＨ2 であり、Ｘがベンゼ
ンである式（III)の反応体は、次式のアリリデンテトラ
ロンと、
【００２２】
【化13】 Ｒ3 がニトリルとなる化合物をあたえるマロニトリルと
の反応により、或いは次式の化合物、
【００２３】
【化14】 （式中、Ｒ4 は保護されたアミノ基）を、Ｒ3 がカルボ
キシ、−ＣＯＯＲ8 又は−ＣＯＮＲ9 Ｒ10である化合物
に転化することにより調製できる。式（VI) の化合物は
公知のものであり、公知の方法で容易に合成できる。例
えば、次式の化合物、
【００２４】
【化15】 を、式、Ｒ2 ＣＨＯのアルデヒドと、酸性触媒、例えば
トルエンスルホン酸の存在下で、或いはＲ2 がピリジル
の様な酸感応性基である時は、例えば水酸化カリウムと
エタノールの塩基性条件下で反応させることにより調製
できる。Ａ−−−ＢがＣＨ＝ＣＨであり、Ｘがベンゼン
である式（III)の反応体は、次式の化合物と、
【００２５】
【化16】 次式の化合物、
【００２６】
【化17】 ( 式、Ｒ3 ＣＨ2 ＣＮのニトリルと式、Ｒ2 ＣＨＯのア
ルデヒドとの反応で調製できる）とを反応させることに
より調製できる。Ｘがピリジンである式（III)の化合物
は、ヒドロキシキノリン又はヒドロキシイソキノリンを
出発物質として同様の方法で調製できる。
【００２７】製法２）に関しては、この反応は、好まし
くは、温度０℃〜１００℃で、有機溶媒中で、例えばト
ルエン中で、酸性触媒、例えば酢酸又はｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下で行われる。製法２）に関して使用さ
れる一般式の化合物は公知であり、通常の手段で容易に
調製される。
【００２８】製法３）に関しては、本発明の化合物は、
式（III)のアミンと酸素を含む異節環化合物との反応で
調製できる。この反応は好ましくは、温度０℃〜１５０
℃で、有機溶媒中で、例えばトルエン又はジメチルホル
ムアミド中で行われる。この型の反応は、「Comprehens
ive Heterocyclic Chemistry」(Vol. 5, p. 156 以降、
Pergamon Press Ltd., 1984 ) に記述されている。
【００２９】製法4 ）に関しては、この反応は、好まし
くは、温度０℃〜１0 ０℃で、有機溶媒中で、例えばジ
メチルホルムアミド中で行われる。ホルムアミヂン反応
体は、常法により調製でき、式（Ｖ）の化合物は、式
（III)の化合物とトリエチルオルソホルメートの様な試
薬と反応させることにより、脱離基Ｒ15がエチルである
式（Ｖ）の化合物を調製できる。
【００３０】製法５）に関しては、この反応は、好まし
くは、温度０℃〜１0 ０℃で、有機溶媒中で、例えばジ
メチルホルムアミド中で行われる。使用されるアジドは
アルカリ金属アジド、特にナトリウムアジドが好まし
い。
【００３１】上述の通り、本発明に係る化合物は薬理活
性を持つものである。これらの化合物は、細胞分裂の際
の抗増殖効果を有し、過度な細胞増殖又は酵素放出が重
要な病理学的側面である疾病の治療に使用される。例え
ば、本発明の化合物は、２０マイクロモル以下のＩＣ50
濃度で、３Ｔ３線維芽細胞の自然増殖を抑制する。更
に、この化合物は、Lacombe P.等の試験(FEBS, 3048, 1
91, 227-230)で、コンカナバリンＡ誘発Ｔ細胞の増殖を
抑制することによって免疫応答を変更する事を示した。
一般に、本発明の化合物は、この試験で、10マイクロモ
ル以下のＩＣ50値を持つ。
【００３２】この化合物は、又、ＮＳ−１マウスのＢ−
リンパ腫系での細胞増殖、及びウシの網膜毛細管内皮細
胞中のフォルボールエステル刺激プラスミノーゲンアク
チベーターの合成を阻害する。軟骨細胞中でのマクロフ
ァージ調整媒地で誘発された中性プロテアーゼの放出抑
制が、K.Deshmukh-Phadke, M.Lawrence 及びS. Nanda等
の試験(Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978, 85, 4
90-496) でも観察された。
【００３３】この様な性質は、この化合物が、広い範囲
の疾患の治療、例えば、慢性関節リウマチ、アテローム
硬化症、肝硬変、線維症及び癌等の治療に、更に自己免
疫疾患、例えば全身性狼瘡の治療、及び移植片拒絶防止
に効果を持つ事を示す。これらは、又骨関節炎及び糖尿
性合併症の治療を示す。更に、本発明の化合物は、血管
の平滑細胞増殖を抑制する事を示した。これは、兎の大
動脈からの培養平滑細胞を使い、増殖がＤＮＡ合成の測
定で確認されることにより証明された。細胞は、Rossの
記述するような外植法〔J. of Cell Bio. 50: 172 (197
1)〕で得られる。細胞は、96ウエルマイクロタイタープ
レート中に５日間置かれる。培養は、集密的となり、成
長が停止される。次いでこの細胞を、0.5 〜2%の血小板
貧血漿と、2mM のL-グルタミン、100 U/mlのペニシリ
ン、100 μg/mlのストレプトマイシン、1 μC/mlの3H-
チミジン、20ｎg/mlの血小板由来の成長因子及び本発明
の化合物の様々な濃度のものを含むダルベッコの変性イ
ーグル媒地（Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(DM
EM) に移す。化合物の貯蔵溶液はジメチルスルホキシド
中で調製され、次いで前記の試験媒地中で、適当な濃度
(0.01 〜10μg/ml) に希釈される。次いで細胞は、３７
℃で、２４時間、５％ＣＯ2/95% 空気の下で保温培養さ
れる。24時間後、細胞はメタノール中で固定される。次
いで、ＤＮＡへの3H- チミジンの取込みが、Bonin 等の
記述の様にシンチレーションカウンターで測定された(E
xp. Cell Res. 181: 475-482，1989) 。
【００３４】本発明の化合物による平滑筋細胞増殖の抑
制は、更に指数関数的に成長する細胞に対するそれらの
効果を確認する事により証明される。兎の大動脈からの
平滑筋細胞は、１０％の胎仔ウシ血清、2mM のL-グルタ
ミン、100 U/mlのペニシリン、100 μg/mlのストレプト
マイシンを含むDMEM中の、１２ウエルの組織培養プレー
トに種付けされた。24時間後、細胞が付着し、媒地は、
2%の血小板貧血漿と、2mM のL-グルタミン、100 U/mlの
ペニシリン、100 μg/mlのストレプトマイシン、40ng/m
l の血小板由来の成長因子及び本発明の化合物の様々な
濃度のものを含むDMEMで置換えられる。細胞は４日間成
長させられる。細胞は、トリプシン処理され、それぞれ
の培養細胞の数が、ZM-Coulterカウンターで数えて確認
される。
【００３５】上記試験での活性は、本発明の化合物が、
外傷への応答としての平滑筋細胞の移動および増殖で特
徴づけられる再狭窄の治療に効果的である事を示す。本
発明は、又式(I) の化合物、或いは薬理的に受容可能な
それらの塩と共に、薬理的に受容可能な希釈剤又は担体
を含む薬剤組成物を含む。この化合物は、様々な経路
で、例えば経口又は直腸経由で、局所的に又は腸管外的
に、例えば注射で、普通は薬剤組成物の形態で投与でき
る。その様な組成物は、本発明の一部を形成し、製剤分
野で公知の方法で調製され、普通少なくとも１つの活性
化合物を、薬理的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含
む。本発明の組成物を造るに当り、活性成分は通常担体
と一緒に混合されるか、担体で希釈されるか、及び／又
は担体と一緒に封入（この場合の担体は、例えばカプセ
ル、分包、紙又は他の容器であっても良い）される。担
体が希釈剤として使われる場合、それは、活性成分に対
し溶剤、賦形剤又は媒体として作用する固体、半固体又
は液体であっても良い。本発明に係る組成物は、錠剤、
トローチ剤、分包、カシェ剤、エリキシル剤、固体とし
て又液体媒体中の懸濁剤、例えば１０％までの活性化合
物を含む外用薬、ソフトゼラチンカプセルとハードゼラ
チンカプセル、坐薬、注射溶液及び懸濁剤、及び無菌包
装粉末の形態であっても良い。適当な担体の例として
は、ラクトース、デキストロース、サッカロース、ソル
ビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カ
ルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、シ
ロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピル−ヒ
ドロキシベンゾエート、タルクステアリン酸マグネシウ
ム及び鉱油等が挙げられる。注射組成物は、当該技術分
野において公知の如く、患者に投与後、活性成分が、迅
速に、継続的に或いは遅効的に放出される様に造られ
る。
【００３６】組成物が単位投与量形態で調製される時
は、それぞれの単位投与量形態は、５ｍｇ〜５００ｍ
ｇ、例えば２５ｍｇ〜２００ｍｇ含む事が好ましい。
「単位投与量形態」と言う言葉は、人間及び動物に対す
る単位投与量として適当な物理的に別々の単位を意味
し、それぞれは、必要とされる薬理担体と一緒に、望ま
しい治療効果を発揮する様に計算された、予め決められ
た量の活性物質を含んでいる。この活性化合物は、広範
囲の投与量で有効であり、例えば１日当りの投与量は、
普通０．５〜３００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には５〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲である。然しながら、投与される
量は、治療条件、投与化合物の選択、投与径路等を考慮
して医師によって決められるものである。それ故、上記
の投与量範囲は、いずれの場合でも本発明の範囲を限定
するものではない。本発明を、以下の実施例を以て例示
する。
【００３７】
【実施例１】3-ニトロベンツアルデヒド４０ｇとマロニ
トリル１７．６ｇをエタノール２００ｍｌに溶解した。
溶液を還流温度まで加熱し、次いでピペリジン０．５ｍ
ｌを添加した。活発な反応が治まった時点で加熱を再開
し、還流温度に３０分間保った。溶液を室温まで冷却し
た。それによって、３−ニトロベンジリデンマロニトリ
ルの、薄い、クリーミーイエローの沈殿物が沈殿した。
これを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥した。融点１０
８℃。次の化合物を同様の方法で調製した。3,4-( メチ
レンジオキシ）ベンジリデンマロニトリル、融点201 〜
202 ℃。3-( トリフルオロメチル) ベンジリデンマロニ
トリル、融点81℃。3,4-( ジメトキシ）ベンジリデンマ
ロニトリル、融点137 ℃。α- メタンスルフォニル-3-
ニトロシンナモニトリル、融点157 ℃。3,4-( ジクロ
ロ）ベンジリデンマロニトリル、融点154 ℃。1-(3- ピ
リジル) メチリデンマロニトリル、融点89℃。3-メトキ
シベンジリデンマロニトリル、融点102 ℃。3-カルボメ
トキシベンジリデンマロニトリル、融点125 ℃。
【００３８】
【実施例２】1-ナフトール２．２ｇを、周囲温度でエタ
ノール２０ｍｌに攪拌混合した。この懸濁液に３−ニト
ロベンジリデンマロニトリル３ｇとピペリジン１．５ｍ
ｌを添加した。全ての固体を溶解し、加熱を徐々に開始
し、最初の活発な反応が治まった時点で加熱を始め、還
流温度に１５分間維持した。２−アミノ−４−（３−ニ
トロフェニル）−４Ｈ−ナフト[1,2−ｂ] ピラン−３−
カルボニトリルの結晶が溶液から形成され、溶液を周囲
温度まで冷却した後、濾過して結晶を集め、エーテルで
洗浄し、乾燥した。融点２１４．５〜２１６℃。次の化
合物を同様の方法で調製した。2-アミノ-4-(3,4-メチレ
ンジオキシフェニル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3- カ
ルボニトリル、融点249 〜252 ℃。[(2-アミノ)-4-(3-
ニトロフェニル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3-yl]メチ
ルスルフォン、融点173 ℃。2-アミノ-4-(3,4-ジメトキ
シフェニル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3- カルボニト
リル、融点207 〜209.5 ℃。2-アミノ-4-(3,4-ジクロロ
フェニル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3- カルボニトリ
ル、融点247 〜249 ℃。2-アミノ-4-(3-メトキシフェニ
ル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3- カルボニトリル、融
点139 〜142.5 ℃。2-アミノ-4-(3-ピリジル)-4H- ナフ
ト[1,2-b] ピラン-3- カルボニトリル、融点205 〜207
℃。メチル 3-(2-アミノ-3- シアノ-4H-ナフト[1,2-b]
ピラン-4-yl)ベンゾエート、融点235 〜236 ℃。
【００３９】
【実施例３】 １）３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン２
１．９ｇ、３−ニトロベンツアルデヒド２２．６ｇ及び
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物５０ｍｇとトルエン２
５０ｍｌの混合物を、水を分離しながら４．５時間、還
流で混合した。褐色溶液を１昼夜冷却し、得られたオレ
ンジイエローの固体を濾過し、トルエンで洗浄し、真空
乾燥して、黄色い針状の２−（３−ニトロベンジリデ
ン）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを
得た。 ２）２−[ １−（３−ピリジル）メチリデン] −３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンは、J. Sam及び
K. Aparajithanの方法(J. Pharm. Sci., 1967,56(5), 6
44)により調製した。次の化合物を上記と同様の方法で
調製した。2-(3,4- ジクロロベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1(2H)- ナフタレノン。2-(3,4- ジメトキシベンジリ
デン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン。3,4-メチレ
ンジオキシベンジリデン-3,4- ジヒドロ-1(2H)- ナフタ
レノン。7-メトキシ-2-(2-チエニリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン。
【００４０】
【実施例４】エタノール５０ｍｌ中の２−[ １−（３−
ピリジル）メチリデン] −３，４−ジヒドロ−１（２
Ｈ）−ナフタレノン８ｇとマロニトリル２．５ｇの攪拌
懸濁液を還流温度まで加熱し、次いでピペリジン３．５
ｍｌを添加し、溶液を還流温度に、１時間維持した。次
いで、周囲温度まで冷却し、それにより、白色固体が沈
殿し、これを濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥
し、白色粉末の２−アミノ−４−（３−ピリジル）−４
Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−
カルボニトリルを得た。融点１６５〜１６６℃。次の化
合物を上記方法で調製した。２−アミノ−４−（３−ニ
トロフェニル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，
２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点175 〜176
℃。２−アミノ−４−（３,4−ジメトキシフェニル）−
４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３
−カルボニトリル、融点190 〜191 ℃。２−アミノ−４
−（３,4−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−５，６
−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニト
リル、融点250 〜252 ℃。２−アミノ−４−（３−ジク
ロロフェニル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[１，
２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点215 〜216
℃。２−アミノ−９−メトキシ−４−（２−チエニル）
−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−
３−カルボニトリル、融点198 〜199 ℃。
【００４１】
【実施例５】ジヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸
２５ｇをエタノール５００ｍｌに溶解した。これに塩化
チオニル２５ｍｌを添加した。この溶液を、還流下に４
時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、得られ
た固体を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。オレンジ相
を、それぞれ１Ｍの炭酸カリウム／酢酸カリウム水溶液
３５０ｍｌで３回洗浄した。オレンジ相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去し、黄色固体
のエチル３，５−ジヒドロキシナフタレン−２−カルボ
キシレートを得た。
【００４２】
【実施例６】エタノール４０ｍｌ中のエチル３，５−ジ
ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート４．５ｇ
溶液に３−ニトロベンジリデンマロニトリル３．９ｇと
ピペリジン１．９５ｍｌを添加した。混合物を、還流下
に１５分間加熱する事により、黄色沈殿物が形成される
のが観察された。混合物を室温まで冷却し、エーテル１
００ｍｌで希釈し、固体を濾過して黄色粉末のエチル２
−アミノ−３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８
−カルボキシレート、融点260 〜261 ℃。( 分解 )。次
の化合物を同様の方法で調製した。エチル２−アミノ−
３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−（３,4−メチレンジ
オキシフェニル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−
８−カルボキシレート、融点262 〜263 ℃。( 分解 )。
エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−
（３,4−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト[ １，２
-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点222 〜223
℃。エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒドロキシ−
４−（３,4−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ナフト[ １，
２-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点261 〜262
℃。( 分解 )。エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒ
ドロキシ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−ナフト[ １，
２-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点259 〜261
℃。( 分解 )。エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒ
ドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点21
2 〜214℃。エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒド
ロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４
Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレー
ト、融点234 〜236 ℃。
【００４３】
【実施例７】３−カルボメトキシベンジリデンマロニト
リル３．０８ｇと８−ヒドロキシキノリン２．１１ｇを
エタノール１５ｍｌ中に懸濁させた。ピペリジン４滴を
添加し、混合物を、３０分かけて還流温度付近まで加温
した。得られた暗黒色溶液を、冷却器中で１時間冷却
し、結晶性沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し
て、メチル３−（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラ
ノ[ ３，２−ｈ] キノリン−４−ｙｌ）ベンゾエートを
得た。融点２０８〜２１０℃。同様の方法で、２−アミ
ノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラノ[ ３，
２−ｈ ]キノリン−３−カルボニトリル、融点１９８〜
２００℃を調製した。
【００４４】
【実施例８】３−カルボメトキシベンジリデンマロニト
リル３．１３ｇと５−ヒドロキシキノリン２．１４ｇを
エタノール１２ｍｌ中に懸濁させ、加熱により暗黒色溶
液となった。ピペリジン２滴を添加し、混合物を、４５
分かけて還流温度付近まで加熱した。フラスコを室温ま
で冷却し、次いで溶媒を減圧下に除去し、赤色油状生成
物を得た。これを、エタノール１０ｍｌとエーテル５０
ｍｌと一緒に粉にし、得られた赤色固体を濾過して除去
し、濾過物を蒸発乾固してオレンジブラウンの固体を得
た。これをエーテルと共に粉にし、オレンジ固体のメチ
ル３−（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラノ[ ２，
３−ｆ] キノリン−４−ｙｌ）ベンゾエートを得た。融
点２０３〜２０６℃。
【００４５】
【実施例９】３−カルボメトキシベンジリデンマロニト
リル３．０１ｇと５−ヒドロキシイソキノリン２．０６
ｇをエタノール１４ｍｌ中に懸濁させた。ピペリジン４
滴を添加し、混合物を、２時間かけて還流温度付近まで
加熱し、次いで室温まで冷却した。エーテル３０ｍｌを
添加し、固体沈殿物を濾過して集め、エーテル２０ｍｌ
で２回洗浄し、乾燥して純白でない固体のメチル３−
（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラノ[ ２，３−
ｆ] イソキノリン−４−ｙｌ）ベンゾエートを得た。融
点２２９〜２３０℃。同様の方法で、２−アミノ−４−
（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラノ[ ２，３−ｆ ]
イソキノリン−３−カルボニトリル、融点２３９〜２４
３℃を調製した。
【００４６】
【実施例10】２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）
−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニトリ
ル１ｇを氷酢酸２５ｍｌに溶解した。この溶液に、２，
５−ジメトキシテトラヒドロフラン０．４２ｍｌを添加
した。この溶液を還流温度まで３０分間加熱し、周囲温
度ま冷却してからブライン２００ｍｌ中に注ぎ入れた。
酢酸エチル１００ｍｌを添加し、水相と有機相を分離
し、水相を更に２度にわり酢酸エチル１００ｍｌで抽出
した。集めた有機抽出物を２０％の炭酸カリウム２００
ｍｌで２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過して除去し、溶媒を減圧下に除去してイエロー
ブラウンの発泡体状の粗４−（３−ニトロフェニル）−
２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラ
ン−３−カルボニトリルを得た。融点１９７．５〜１９
８．５℃。次の化合物を同様の方法で調製した。４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（１−ピ
ロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カル
ボニトリル、融点１７６℃。４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト
[１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１８４
〜１８５℃。４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−
３−カルボニトリル、融点１５３〜１５４℃。４−（３
−ピリジル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１８８〜
１８９℃。４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１６２
℃。４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−ピ
ロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b]
ピラン−３−カルボニトリル、融点１６０℃。４−（３
−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−
５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−カル
ボニトリル、融点１８３℃。４−（３−ピリジル）−２
−（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１６３〜
１６４℃。９−メトキシ−２−（１−ピロリル）−４−
（２−チエニル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１７１
℃。メチル３−[ ３−シアノ−２−（１−ピロリル）−
４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−４−ｙｌ] ベンゾエ
ート、融点１９４〜１９５℃。４−（３−メトキシフェ
ニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２
-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１４２〜１４３
℃。４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１６３〜
１６５℃。メチル３−[ ３−シアノ−２−（１−ピロリ
ル）−４Ｈ−ピラノ[ ３，２−ｈ]キノリン−４−ｙｌ]
ベンゾエート、融点２０２〜２０３℃。メチル３−[
３−シアノ−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ピラノ[
２，３−ｆ]イソキノリン−４−ｙｌ] ベンゾエート、
融点１６４〜１６６℃。メチル３−[ ３−シアノ−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−ピラノ[ ２，３−ｆ]キノリ
ン−４−ｙｌ] ベンゾエート、融点２００〜２０１℃。
４−（３−ニトロフェニル−２−（１−ピロリル）−４
Ｈ−ピラノ[ ２，３−ｆ] イソキノリン−３−カルボニ
トリル、融点２２５〜２２７℃。エチル３−シアノ−９
−ヒドロキシ−４−（３−ピリジル）−２−（１−ピロ
リル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボ
キシレート、融点２３２℃。（分解）。エチル３−シア
ノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−９−ヒドロキ
シ−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b]
ピラン−８−カルボキシレート、融点２４０〜２４１
℃。エチル３−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−９−ヒドロキシ−２−（１−ピロリル）−４Ｈ
−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレート、
融点２３５℃。エチル３−シアノ−９−ヒドロキシ−４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（１−
ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カ
ルボキシレート、融点２５１〜２５２℃。エチル３−シ
アノ−９−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−
２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラ
ン−８−カルボキシレート、融点２３３℃。４−（３−
ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ピラ
ノ[ ３，２-h] キノリン−３−カルボニトリル、融点２
３４〜２３５℃。[ ４−（３−ニトロフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−
３−ｙｌ] メチルスルフォン、融点２３７．５〜２３９
℃。
【００４７】
【実施例11】エチル３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ
−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレート４
ｇを乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解した。固体の炭酸カリウ
ム２．３ｇと臭化メチル1.05mlを添加し、混合物を室温
で１６時間攪拌した。溶液を水４００ｍｌに注ぎ入れ、
酢酸エチル２００ｍｌで４回抽出した。集めた有機抽出
物を水２５０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで、溶媒を減圧下に除去し褐色固体を得た。
これをエーテル１０ｍｌで粉にし、この固体を濾過、乾
燥し、ダークイエロー固体のエチル３−シアノ−９−メ
トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロ
リル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボ
キシレート、融点１９０〜１９１℃を得た。同様の方法
で、エチル３−シアノ−９−エトキシ−４−（３−ニト
ロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[
１，２-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点２０２
〜２０３℃を得た。
【００４８】
【実施例12】エチル３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ
−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレート
１．９１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解した。水１ｍｌと水
酸化リチウム１水和物１８０ｍｇを添加し、溶液を室温
で４５分間攪拌した。更に水酸化リチウム１水和物１８
０ｍｇを添加し、溶液を還流下に１時間加熱した。溶液
を水１００ｍｌ中に注ぎ入れ、氷酢酸５０ｍｌを添加し
た。固体塩化ナトリウムを、それが溶解しなくなるまで
添加し、次いで混合物を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽
出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで溶媒を減圧下に除去し、ブラウンイエローの
固体を得た。これをエーテル１０ｍｌで粉にし、この固
体を濾過、乾燥し、３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ
−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボン酸、融点２
３０℃以上を得た。
【００４９】
【実施例13】２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）
−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニトリ
ル１ｇを氷酢酸２５ｍｌに溶解した。この溶液に、２，
５−ジメトキシテトラヒドロフラン０．４２ｍｌを添加
した。この溶液を還流温度まで３０分間加熱し、周囲温
度ま冷却してからブライン２００ｍｌ中に注ぎ入れた。
酢酸エチル１００ｍｌを添加し、水相と有機相を分離
し、水相を更に２度にわり酢酸エチル１００ｍｌで抽出
した。集めた有機抽出物を２０％の炭酸カリウム２００
ｍｌで２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過して除去し、溶媒を減圧下に除去してイエロー
ブラウンの発泡体状の粗４−（３−ニトロフェニル）−
２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラ
ン−３−カルボニトリルを得た。これをフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、3:1 〜1:1 のヘキサン/ エー
テルで溶出してクリーミーイエローの固体生成物を得
た。融点１９７．５〜１９８．５℃。次の化合物を同様
の方法で調製した。４−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，
２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１７６℃。４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピロリ
ル）−４Ｈ−ナフト[１，２-b] ピラン−３−カルボニ
トリル、融点１８４〜１８５℃。４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１５３〜
１５４℃。４−（３−ピリジル）−２−（１−ピロリ
ル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニ
トリル。４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル。４−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−
５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−カル
ボニトリル。４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−
ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-
b] ピラン−３−カルボニトリル。４−（３−ピリジ
ル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロ
ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニトリル。９−
メトキシ−２−（１−ピロリル）−４−（２−チエニ
ル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラ
ン−３−カルボニトリル。
【００５０】
【実施例14】ソフトゼラチンカプセル それぞれのソフトゼラチンカプセルは、 活性成分 １５０ｍｇ アラキスオイル（Arachis oil) １５０ｍｇ を含む。一緒に混合した後、混合物を適当な装置を使っ
てソフトゼラチンカプセルに詰めた。
【００５１】
【実施例15】ハードゼラチンカプセル それぞれのハードゼラチンカプセルは、 活性成分 ５０ｍｇ PEG4000 ２５０ｍｇ を含む。PEG4000 は活性成分と一緒に溶かして、混合し
た。溶融に間に混合物をカプセル殻に充填し、冷却し
た。
【００５２】
【実施例16】活性成分１０ｍｇを含むそれぞれの錠剤を
次の様にして造った。 活性成分 １０ｍｇ 澱粉 １６０ｍｇ 微結晶セルロース １００ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） １３ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 １４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 合計 ３００ｍｇ 活性成分、澱粉及びセルロースを良く混合した。ポリビ
ニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、篩にかけ
る。そうして造られた粒を乾燥し、再度篩にかける。混
合後、錠剤機で加圧されてそれぞれ３００ｍｇの錠剤と
された粒に、ナトリウムカルボキシメチル澱粉とステア
リン酸マグネシウムを加えた。
【００５３】
【実施例17】活性成分２０ｍｇを含むそれぞれのカプセ
ルを次の様にして造った。 活性成分 ２０ｍｇ 乾燥澱粉 １７８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩にか
け、２００ｍｇの量をハードゼラチンカプセルに充填し
た。
【００５４】
【実施例18】本発明の化合物の活性を確認する為に、鼠
の脾臓細胞のコンカナバリンＡ応答を第１の試験管内分
析に使用した。コンカナバリンＡ応答を確認する為の幾
つかの方法が文献に記載されている。採用した方法は、
Lacombe P.等の記述するもの(FEBS 3048 191, 227-230)
と同様のものであった。本発明者は培養ウエル当り、2x
105 の細胞を使用し、コンカナバリンＡは１μｇ／ｍｌ
で使用した。２−メルカプトエタノールは、2x10M -5が
必要量であり、トリチウム標準チミジンの0.25μCiが、
細胞収穫前に６時間添加された。例えば、次の化合物
が、０．０１〜０．７μＭの範囲のＩＣ50を持つ。３−
シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロ
リル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン。４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピロリル）−４
Ｈ−ナフト[１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル。
４−（３−ピリジル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−
５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−カル
ボニトリル。４−（３−ピリジル）−２−（１−ピロリ
ル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニ
トリル。４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロ
リル）−４Ｈ−ピラノ[ ３，２-h] キノリン−３−カル
ボニトリル。４−（２−チエニル）−２−（１−ピロリ
ル）−９−メトキシ−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＣＳ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＢＣ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 311/92 １０１ 491/052 7019−4Ｃ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物及びそれらの塩。 【化１】 〔式中、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ2 又はＣＨ＝ＣＨ
    であり、Ｘはピリジン又はベンゼン環であり、Ｘがピリ
    ジンのときｎは０であり、Ｘがベンゼンのときｎは０、
    １又は２であり、Ａ−−−ＢがＣＨ2 −ＣＨ2 であると
    き、Ｒ1 は７〜１０の位置のいずれかに結合し、Ａ−−
    −ＢがＣＨ＝ＣＨのときは、Ｒ1 は５〜１０の位置のい
    ずれかに結合する。各Ｒ1 は、ハロ、カルボキシ、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ
    1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ、ヒドロ
    キシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 ア
    ルコキシ、窒素含有異節環、ニトロ、トリフルオロメト
    キシ、−ＣＯＯＲ5 （Ｒ5 はエステル基）、−ＣＯ
    Ｒ6 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 又は−ＮＲ6 Ｒ7 （Ｒ6 及びＲ
    7はそれぞれ水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル）基である。
    Ｒ2 はフェニル、ナフチル、又はチエニル、ピリジル、
    ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベン
    ツイミダゾリルから選ばれる異節環アリール基で、前記
    フェニル、ナフチル及び異節環アリール基は置換されて
    いてもよく、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルで置換されていて
    もよいフラニルである。Ｒ3 はニトリル、カルボキシ、
    −ＣＯＯＲ8（Ｒ8 はエステル基）、−ＣＯＮＲ9 Ｒ10
    （Ｒ9 及びＲ10はそれぞれ水素又はＣ 1 〜Ｃ4 アルキ
    ル）、又は−ＳＯ2 Ｒ11（Ｒ11は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
    ル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されてい
    てもよいフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）である。Ｒ4
    は、１−ピロリル、１−イミダゾリル又は１−ピラゾリ
    ルであり、前記１−ピロリル、１−イミダゾリル及び１
    −ピラゾリルは、１つ又は２つのＣ1 〜Ｃ4 アルキル、
    カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、又は−
    ＣＨＯ基で置換されていてもよく、又は１−（１、２、
    ４−トリアゾリル）、１−（１、３、４−トリアゾリ
    ル）又は２−（１、２、３−トリアゾリル）で、前記ト
    リアゾリル基は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 パ
    ーフルオロアルキル基で置換されていてもよく、又はＣ
    1 〜Ｃ4 アルキルで置換されていてもよい１−テトラゾ
    リルである〕。
  2. 【請求項２】 次式の請求項１記載の化合物及びそれら
    の塩。 【化２】 （式中、ｎは、０、１又は２、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ2 −
    ＣＨ2 又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ1 は、Ａ−−−ＢがＣ
    Ｈ2 −ＣＨ2 であるとき、７〜１０の位置のいずれかに
    結合し、Ａ−−−ＢがＣＨ＝ＣＨのときは、５〜１０の
    位置のいずれかに結合し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ
    4 は、請求項１記載のもの）。
  3. 【請求項３】 Ｒ4 が、１−ピロリルである請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が置換されていてもよいフェニルで
    ある請求項２及び３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3 がニトリルである請求項２から４の
    いずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが０である請求項２から５のいずれか
    １項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 薬剤として使用する、請求項１記載の化
    合物または薬理的に受容可能なそれらの塩。
  8. 【請求項８】 請求項１の化合物又は薬理的に受容可能
    なそれらの塩、薬理的に受容可能な担体又はそれらの希
    釈剤を含む製剤。
JP6050918A 1993-03-24 1994-03-23 薬剤化合物 Pending JPH072845A (ja)

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