JPH072855A - 三環性キノキサリンジオン誘導体 - Google Patents

三環性キノキサリンジオン誘導体

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JPH072855A
JPH072855A JP6084415A JP8441594A JPH072855A JP H072855 A JPH072855 A JP H072855A JP 6084415 A JP6084415 A JP 6084415A JP 8441594 A JP8441594 A JP 8441594A JP H072855 A JPH072855 A JP H072855A
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JP
Japan
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group
compound
quinoxaline
dihydro
pyrido
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Pending
Application number
JP6084415A
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English (en)
Inventor
Tatsu Nagata
龍 永田
Norihiko Tanno
紀彦 丹野
Hiroshi Yamaguchi
浩史 山口
Toru Takado
透 高堂
Nobuyuki Ae
申行 阿江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to JP6084415A priority Critical patent/JPH072855A/ja
Publication of JPH072855A publication Critical patent/JPH072855A/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の選択的
拮抗剤を提供する。 【構成】一般式１で表される三環性キノキサリンジオン
誘導体またはその塩。 【化１】 式中、Ｘは水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチルまたはニトロ；Ｒ1は水素、アルキル、シ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｇは式：
−ＣＯＮＲ2−または−ＮＲ2ＣＯ−(Ｒ2は水素またはア
ルキル)；Ｊは酸性基または生体内で酸性基に変換され
得る基；Ｅは塩基性基または生体内で塩基性基に変換さ
れ得る基；Ｙは単結合、アルキレン、アルケニレン、置
換アルキレン、または式：Ｙ1−Ｑ−Ｙ2(Ｙ1は単結合ま
たはアルキレン、Ｙ2はアルキレンおよびＱは酸素また
はイオウ)；およびＺはアルキレン。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な三環性キノキサリ
ンジオン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は脳
移行性に優れる、副作用の少ないＮＭＤＡ(Ｎ−メチル
−Ｄ−アスパラギン酸)受容体のグリシン結合部位拮抗
剤に関する。本発明化合物は例えば脳卒中、低血糖症、
心臓停止、周産期仮死等の際の虚血あるいは低酸素状態
により引き起こされる中枢神経系の損傷を最小にするの
に有効であり、癲癇、ハンチントン舞踏病、パーキンソ
ン氏病、アルツハイマー病等の神経細胞変性障害の予防
または治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】三環性キノキサリンジオンである、６,
７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キ
ノキサリン−２,３−ジオンおよび５,６−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジ
オンは本発明の優先権主張日のあと公開されたＷＯ／９
３／０８１８８に、ＮＭＤＡ受容体やＡＭＰＡ(２−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾー
ルプロピオン酸)受容体などのグルタミン酸受容体の選
択的拮抗剤として開示されている。しかしながら、本発
明の化合物はインビボでＷＯ／９３／０８１８８に例示
の化合物より全身投与下でずっと高い活性を示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はＮＭＤＡ(Ｎ
−メチル−Ｄ−アルパラギン酸)受容体のグリシン結合
部位の選択的拮抗剤である新規な三環性キノキサリンジ
オン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物
は全身投与下でＮＭＤＡ受容体の励起に対してインビボ
で拮抗作用を示し、そのため例えば脳卒中、低血糖症、
心臓停止、周産期仮死等の際の虚血あるいは低酸素状態
により引き起こされる中枢神経系の損傷を最小にするの
に特に有用である(Ｊ.マッキュロッホ、Ｂｒ.Ｊ.Ｃｌｉ
ｎ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,３４,１０６(１９９２))。本
発明の化合物は癲癇、ハンチントン舞踏病、パーキンソ
ン氏病、アルツハイマー病等を含む多くの神経細胞変性
障害の治療剤として有用である(Ｇ.ジョンソン、Ａｎｎ
ｕ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２４,４１(１９８９)およ
びＧ.ジョンソンおよびＣ.Ｆ.ビッグ、同,２６,１１(１
９９１))。本発明化合物はこれらＮＭＤＡ−グリシン拮
抗作用に基づく鎮痛作用、抗鬱作用、抗不安作用および
抗精神分裂作用も示すとされている(例えば、Ａ.Ｈ.デ
ィッケンソンおよびＥ.アイダー、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｅ Ｌｅｔｔ.,１２１,２６３(１９９１)、Ｒ.チュル
ラスおよびＰ.スコルニック、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ.,１８５,１(１９９０)、Ｊ.Ｈ.ケーンら、Ｅｕ
ｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１９３,２８３(１９９
１)、Ｐ.Ｈ.ハトソンら、Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.,１０３,２０３７(１９９１))。これらの文献ではＮ
ＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に影響を及ぼす試薬は
このような作用も有するとしている。神経細胞およびグ
リア細胞からのグルタミン酸および／またはグリシンの
過剰遊離はＮＭＤＡ受容体−Ｃａ2+チャネル複合体の過
剰励起と引き続く細胞内への大量のＣａ2+流入を引き起
こしそれにより神経細胞死を起こす。本発明で表すＮＭ
ＤＡ−グリシン拮抗剤は神経細胞の正常活性を保持する
ためにＮＭＤＡ受容体−Ｃａ2+チャネル複合体のグリシ
ン調節部位からのＣａ2+流入量を調節していると考えら
れる。従って、本発明化合物は上記の疾病の他にグルタ
ミン酸および／またはグリシンの過剰遊離により引き起
こされる、ヒトをふくむ動物の疾病の強力な治療剤とな
りうる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は下記式(１)で示
される新規な三環性キノキサリンジオン誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩を提供する。
【化３】 式中、Ｘは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基；Ｒ1は水
素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはシクロア
ルキルアルキル基；Ｇは式：−ＣＯＮＲ2−または−Ｎ
Ｒ2ＣＯ−(Ｒ2は水素原子またはアルキル基)で示される
基；Ｊは酸性基または生体内で酸性基に変換され得る
基；Ｅは塩基性基または生体内で塩基性基に変換され得
る基；Ｙは単結合、アルキレン基、アルケニレン基、置
換されたアルキレン基または式：Ｙ1−Ｑ−Ｙ2(Ｙ1は単
結合またはアルキレン基、Ｙ2はアルキレン基、および
Ｑは酸素原子およびイオウ原子から選ばれるヘテロ原
子)で示される基；Ｚはアルキレン基を表す。
【０００５】本発明化合物はＪで示される基とＥで示さ
れる基が同時に分子内に存在することで、それらの一方
のみを有する化合物と比べインビボでより高い活性を発
現することができる。
【０００６】本発明はまた下記一般式６で示され、一般
式１の化合物の合成に有用な中間体であるアニリン誘導
体に関する。
【化４】 (式中、Ｒ2、ＹおよびＺは前記と同意義である；Ｊ0は
保護されたカルボキシル基；Ｅ0は式：−ＮＨＬ1、−Ｎ
ＨＣ(＝ＮＬ1)ＮＨＬ1(Ｌ1はアミノ基またはグアニジノ
基の保護基である)で示される基である)。
【０００７】本発明において、保護されたカルボキシル
基としては、例えば式：−ＣＯ2Ｒ6(Ｒ6はアルキル、置
換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキ
ル、あるいはアルケニルである)で示される基が挙げら
れ、好ましい例としては−ＣＯ2Ｍｅが挙げられる。
【０００８】アミノ基またはグアニジノ基の保護基とし
ては、例えば式：−ＣＯ2Ｒ0(Ｒ0はアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換され
たアリール、アリールアルキル、置換されたアリールア
ルキル、あるいはアルケニルである)で示される基が挙
げられ、好ましい例としてはｔ−ブトキシカルボニルが
挙げられる。
【０００９】アリールアルキル基としては、例えば炭素
数１５以下の、アリール基と結合した直鎖または分枝鎖
アルキル基が挙げられ、具体例としてはベンジル、フェ
ニルエチル、１−または２−ナフチルメチル、および１
−または２−ナフチルプロピルが挙げられる。
【００１０】アリール基としては、例えば炭素数１０以
下のアリール基が挙げられ、具体例としてはフェニル、
ナフチルが挙げられる。
【００１１】置換されたアリール基または置換されたア
リールアルキル基の置換基の数は３程度までであり、置
換基としてはアルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル、アルコキシが挙げられる。
【００１２】置換されたアルキル基の置換基の数は３程
度までであり、置換基としてはアルコキシ、ハロゲン原
子、トリメチルシリルが挙げられる。
【００１３】アルキル基としては、例えば炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、具体例とし
てはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−
ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００１４】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とくに塩素と臭素が
挙げられる。
【００１５】アルコキシ基としては、例えば炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、具体例
としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペ
ントキシ、ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。
【００１６】シクロアルキル基としては、例えば炭素数
３〜７のシクロアルキル基が挙げられ、具体例としては
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１７】シクロアルキルアルキル基としては、例え
ば炭素数１３以下の、シクロアルキル基が結合した直鎖
または分枝鎖アルキル基が挙げられ、具体例としてはシ
クロプロピルメチル、２−シクロペンチルエチル、シク
ロヘキシルメチルおよび３−シクロヘキシルプロピルが
挙げられる。
【００１８】塩基性基とは生体内で容易にプロトン化さ
れてカチオンとなる基が挙げられ、具体例としては−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＲ3E、−ＮＲ3EＲ4E、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)
−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ3E、および−Ｎ
Ｈ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ3EＲ4E(Ｒ3EおよびＲ4Eは独立し
てアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはシクロ
アルキルアルキル、またはＲ3EとＲ4Eは結合して環状ア
ミンを形成する)が挙げられる。
【００１９】アルケニル基としては、例えば炭素数３〜
６の直鎖または分枝鎖アルケニル基でそのオレフィン炭
素は窒素原子あるいは酸素原子と直接には結合していな
いものが挙げられ、具体例としてはアリル、２−ブテニ
ルおよび３−ブテニルが挙げられる。
【００２０】生体内で塩基性基に変換され得る基として
は、例えば−ＮＨＬ、−ＮＬＲ3E、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＬ)
−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＬ)−ＮＨＲ3Eおよび−ＮＨ
−Ｃ(＝ＮＬ)−ＮＲ3EＲ4E(ここではＲ3EおよびＲ4Eは
前記と同じ意味を表し、Ｌは生体内で加水分解される
基、たとえばアルカノイル基またはアルコキシカルボニ
ル基である)が挙げられる。
【００２１】アルカノイル基としては、例えば炭素数１
〜６の直鎖または分枝鎖アルカノイル基が挙げられ、具
体例としてはホルミル、アセチル、プロパノイル、ｎ−
ブタノイルおよびピバロイルが挙げられる。
【００２２】アルコキシカルボニル基としては、例えば
炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル
基が挙げられ、具体例としてはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルおよびｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２３】酸性基としては、例えば生体内で容易に脱
プロトン化しアニオンとなる基が挙げられ、具体例とし
てはカルボキシルおよびテトラゾリルが挙げられる。
【００２４】生体内で酸性基に変換され得る基とは生体
内で加水分解により酸性基を生じる基をいい、具体例と
しては−ＣＯＯＲ3J、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(ＯＨ)
Ｈ、−ＣＯＮＨＲ3J、−ＣＯＮ(ＯＨ)Ｒ3J、−ＣＯＮ
(ＯＲ5J)Ｒ3Jおよび−ＣＯＮＲ3JＲ4J(Ｒ3JおよびＲ4J
は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
リールアルキル、置換されたアリールアルキル、または
シクロアルキルアルキルを表すか、またはＲ3JおよびＲ
4Jは結合して環状アミンを形成し、Ｒ5Jはアルキルを表
す)が挙げられる。
【００２５】Ｒ3EとＲ4E、またはＲ3JとＲ4Jが結合して
形成する環状アミンとしては、例えばアゼチジン、ピロ
リジン、ピペリジンなどの３〜７員環状アミンやピペラ
ジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンのような酸素
原子または窒素原子を含有しその酸素または窒素原子は
常に隣接するアルキレン基に結合している５〜７員環状
アミンが挙げられる。
【００２６】アルキレン基としては、例えば炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられ、具体例
としてはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメ
チレン、１,１−ジメチルメチレン、ペンタメチレンお
よびヘキサメチレンが挙げられる。
【００２７】アルケニレン基としては、例えば炭素数２
〜６の直鎖または分枝鎖アルケニレン基が挙げられ、具
体例としてはビニレン、１−プロペニレン、２−プロペ
ニレン、３−ブテニレン、２−エチル−３−ブテニレ
ン、４−ペンテニレン、３−メチル−４−ペンテニレン
および１−ヘキセニレンが挙げられる。
【００２８】置換されたアルキレン基の置換基として
は、例えば水酸基、−ＯＲ3S、−ＯＣＯＲ3S、アミノ、
−ＮＨＣＯＲ3S、−ＮＨＣＯ2Ｒ3S、カルボキシル基お
よびＣＯ2Ｒ3S(Ｒ3Sはアルキル、シクロアルキル、アル
ケニルまたはシクロアルキルアルキルを表す)が挙げら
れ、置換されたアルキレン基の具体例としては、−ＣＨ
(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＡｃ)−、−ＣＨ(ＣＯ2−ｔｅｒｔ
−Ｂｕ)−および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯ2Ｅｔ)−が
挙げられる。置換基とＪで示される基は同一炭素原子に
結合しているのが望ましい。
【００２９】Ｙ1−Ｑ−Ｙ2の具体例としては−Ｏ−ＣＨ
2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2
−Ｓ−ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)−
が挙げられる。
【００３０】薬理的に許容しうる塩とは、非毒性酸付加
塩および塩基付加塩の両者を含む。
【００３１】一般式(１)で示される化合物と非毒性塩を
形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸等の無機酸、および酢酸、シュウ酸、クエン酸、
乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。一方、非毒性
塩基付加塩としては、たとえばリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、アルミニウムおよびバリウム
塩等の無機金属塩およびアンモニウム、トリエチルアン
モニウム、テトラブチルアンモニウム、ピリジニウム、
ピロリジニウム、ピペリジニウム塩等の有機四級アンモ
ニウム塩が挙げられる。
【００３２】本発明化合物はＣ−５位置に不斉中心をも
つ。Ｃ−５位置に関するエナンチオマー混合物は本発明
の範囲内に含まれるが、Ｃ−５位置の好ましい絶対配置
はＳである。本発明化合物が２つ以上の不斉中心をもつ
場合は、ジアステレオマーとしても存在する。そのよう
なジアステレオマー的に純粋な化合物とこれらのジアス
テレオマー混合物もまた本発明の範囲内に包含される。
【００３３】本発明の三環性キノキサリンジオン誘導体
は通常の医薬製剤、たとえば経口投与では錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤に、また非経
口投与または直腸投与では無菌注射液または坐剤にそれ
ぞれ製剤される。錠剤のような固体製剤は有効成分を乳
糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許
容しうる担体または賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ヒドキシプルピルメチル
セルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊
剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑
沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。非経口
投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水
溶液などの生理的に許容しうる担体に溶解または懸濁
し、これは補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整
用塩または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。投与
量は特定の疾病の程度、患者の年、体重、性別および投
与方法などにより広範囲に変動する。具体的には、有効
投与量は経口投与で成人患者一人あたり１〜１０００ｍ
ｇ／日、好ましくは１０〜５００ｍｇ／日が挙げられ、
一日一回または数回にわけて投与することができる。非
経口投与では、患者一人あたり０.１〜５００ｍｇ／
日、さらに好ましくは３〜１００ｍｇ／日の投与量が挙
げられ、一日一回または数回に分けて投与することがで
きる。
【００３４】本発明の範囲内の化合物を以下に例示す
る。(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フ
ェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,
５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−
ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−５−(ｐ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル−ｏ−カルボキシフェニル
カルバモイルメチル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−
ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン；(Ｓ)−９−クロロ−５−(ｐ−アミノメチル−ｏ−
カルボキシフェニルカルバモイルメチル)−６,７−ジヒ
ドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリ
ン−２,３−ジオン塩酸塩；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−
(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイルメチル]−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−５
−(ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−
ｏ−カルボキシフェニルカルバモイルメチル)−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−５−(ｐ−
アミノメチル−ｏ−カルボキシフェニルカルバモイルメ
チル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３
−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩；(±)−９
−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フェニルカルバ
モイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(±)
−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(メトキシ
カルボニル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(メト
キシカルボニルメチル)フェニルカルバモイルメチル]−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−５
−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−
ｏ−(カルボキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−
５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(カルボキシメチル)フェ
ニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５
Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジ
オン塩酸塩；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカル
ボニルメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(カ
ルボキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ
−アミノメチル−ｏ−(カルボキシメチル)フェニルカル
バモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリ
ド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；
(±)−９−ブロモ−５−[ｐ−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルグアニジノメチル)−ｏ−(メトキシ
カルボニルメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,
７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キ
ノキサリン−２,３−ジオン；
【００３５】(±)−９−ブロモ−５−[ｐ−(２,３−ジ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチル)−
ｏ−(カルボキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(±)−９−ブロモ−
５−[ｐ−グアニジノメチル−ｏ−(カルボキシメチル)
フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１
Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３
−ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(２−メトキシカ
ルボニルエチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−
(２−カルボキシエチル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−
５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(２−カルボキシエチル)
フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１
Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３
−ジオン塩酸塩；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(３−メト
キシカルボニルプロピル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−
５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−ｏ−(３−カルボキシプロピル)フェニルカルバモイル
メチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,
３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブ
ロモ−５−[アミノメチル−ｏ−(３−カルボキシプロピ
ル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−
１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,
３−ジオン塩酸塩；(５Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(１−
メトキシカルボニル−１−アセトキシメチル)フェニル
カルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−
ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン；(５Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−ｏ−(１−カルボキシ−１
−ヒドロキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン；(５Ｓ)−９−ブロモ−
５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(１−カルボキシ−１−ヒ
ドロキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン塩酸塩；(５Ｓ)−９−クロロ
−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−ｏ−(１−メトキシカルボニル−１−アセトキシメ
チル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン；(５Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(１−カル
ボキシ−１−ヒドロキシメチル)フェニルカルバモイル
メチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,
３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(５Ｓ)−９−
クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(１−カルボキシ
−１−ヒドロキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩；(Ｓ)−９−ク
ロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−ｏ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ)
フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１
Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３
−ジオン；
【００３６】(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチ
ル−ｏ−(カルボキシメトキシ)フェニルカルバモイルメ
チル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３
−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩；(Ｓ)−９
−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−ｏ−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニ
ルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ
−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン；(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−
(エトキシカルボニルメトキシ)フェニルカルバモイルメ
チル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３
−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩；(Ｓ)−９
−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−ｏ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメト
キシ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメ
チル−ｏ−(カルボキシメトキシ)フェニルカルバモイル
メチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,
３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩；(Ｓ)−
９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチル−ｏ−(４−エトキシカルボニルブチル)フ
ェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,
５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−
ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル−ｏ−(４−カルボキシブ
チル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメ
チル−ｏ−(４−カルボキシブチル)フェニルカルバモイ
ルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,
２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩；
(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジエトキシカルボニ
ルプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(３,３
−ジカルボキシプロピル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−クロロ−
５−[アミノメチル−ｏ−(３,３−ジカルボキシプロピ
ル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−
１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,
３−ジオン塩酸塩；(Ｓ)−９−クロロ−５−[アミノメ
チル−ｏ−(３−カルボキシプロピル)フェニルカルバモ
イルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸
塩；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジエトキシカル
ボニルプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−
(３,３−ジカルボキシプロピル)フェニルカルバモイル
メチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,
３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン；(Ｓ)−９−ブ
ロモ−５−[アミノメチル−ｏ−(３,３−ジカルボキシ
プロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒ
ドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリ
ン−２,３−ジオン塩酸塩；およびその塩。
【００３７】本明細書における三環性キノキサリン系の
位置番号を下記の図に示す。
【化５】 本発明の化合物は以下の方法で合成することができる。
【００３８】合成法Ａ−１ 一般式１の化合物は、例えばそれ自体本発明の化合物に
含まれる重要な中間体化合物３から誘導することができ
る。
【化６】 (式中、Ｘ、Ｒ1、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ｊ、Ｅ、Ｅ0およびＪ0は
前記と同意義である)。
【００３９】合成法Ａ−２ 一般式３ａの重要中間体化合物は、例えば一般式４の化
合物を一般式６の化合物と縮合させて合成することがで
きる。
【化７】 (式中、Ｘ、Ｒ1、Ｚ、Ｅ0、Ｙ、Ｊ0およびＲ2は前記と
同意義であり、Ｇ1は式：−ＣＯＮＲ2−で示される基で
ある)。縮合反応は、例えば１−エチル−３−(３’−ジ
メチルアミノプロピル)カルボキシイミド−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、イソ酪酸無水物−トリエチルアミ
ン、およびＮ,Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル)ホスフィン酸クロリド−トリエチルアミンなどの
縮合剤の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの
不活性溶媒中室温で実施できる。
【００４０】合成法Ａ−３ 化合物４は、例えば一般式６２の化合物を出発原料とし
て下記図で示すようにして合成できる。
【化８】 (式中、ＸとＲ1は前記と同意義である)。
【００４１】一般式６２の化合物は文献記載の方法によ
って容易に合成できる。例えば、テトラヒドロキノリン
−２−カルボン酸メチルエステルはキナルジン酸をメタ
ノール中酸化白金上水素添加し、ついでメタノール中室
温〜還流温度下塩化チオニルで処理して、あるいはキナ
ルジン酸メチルエステルを酢酸中直接水素添加して容易
に合成できる。別法として、テトラヒドロキノリン−２
−カルボン酸メチルエステルはキナルジン酸メチルエス
テルを塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムの組合せ
でメタノール中０℃〜室温で還元して合成できる。一般
式６２の化合物範囲に含まれるＲ1置換テトラヒドロキ
ノリン−２−カルボン酸メチルエステルは例えば下記工
程にて合成できる。
【００４２】ａ)カルボキシル基をＲ1置換された対応す
るキノリンのＣ−２位置にライザート反応ついで加水分
解により導入する(Ｗ.Ｅ.マックイーエンおよびＲ.Ｌ.
コブ、Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.,５５,５１１(１９５５))；お
よび ｂ)置換されたキリノン−２−カルボン酸をメチルエス
テル化し、ついで上記のように還元して対応するテトラ
ヒドロキリノン−２−カルボン酸メチルエステルを得る
ことができる。 Ｒ1置換されたキリノンは市販されているか、あるいは
スクロープ反応(Ｒ.Ｈ.Ｆ.マンスクおよびＭ.クルカ、
Ｏｒｇ.Ｒｅａｃｔ.,７,５９(１９５３))により容易に
合成できる。Ｒ1が水素原子でない場合は、一般式６２
の化合物はジアステレオマー混合物として存在し、その
ようなジアステレオマー体は通常のカラムクロマトグラ
フィー法により純粋な異性体に分離できる。
【００４３】１)一般式６２の化合物を例えば水素化リ
チウムアルミニウムでジエチルエーテル、ＴＨＦなどの
不活性溶媒中０℃〜還流温度下で還元して対応するアル
コール化合物６４にすることができる。 ２)化合物６４は例えば２工程で化合物６５に変換でき
る。ａ)トルエン中またはトルエン−アセトニトリル混
合溶媒中、０℃〜室温下トリフェニルホスフィン−イミ
ダゾール−ヨウ素で処理し対応するヨウ化物を得、つい
でｂ)該ヨウ化物をＤＭＦ中室温〜約８０℃でシアン化
ナトリウムで処理してシアン化物とし化合物６５を得
る。 ３)化合物６５を例えば１２Ｎ塩酸などの強酸で加熱下
加水分解し、ついで得られたカルボン酸をメタノール中
塩化チオニルでメチル化して化合物６６を得ることがで
きる。 ４)化合物６６を例えばクロログリオキサル酸エチル
と、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
(ＴＨＦ)、酢酸エチルなどの不活性溶媒中−１０〜３０
℃で反応させて化合物６７に変換することができる。 ５)化合物６７を例えば通常の芳香族求電子置換反応法
により化合物６８に変換することができる(例えば、Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ,ジェリーマーチ編、１３章、５７６)。例えば、Ｘが
臭素である場合、化合物６７は塩化メチレンなどのハロ
ゲン化炭化水素溶媒中、鉄粉などの触媒存在下または非
存在下臭素と反応し、化合物６８に包含される臭素化さ
れた化合物を得ることができる。Ｘが塩素の場合、化合
物６７はＮ−クロロスクシンイミドと、ジメチルホルム
アミド(ＤＭＦ)中室温で反応し化合物６８に包含される
クロロ化された化合物を得ることができる。Ｘが臭素の
場合、化合物６８は化合物６６をＮ−ブロモスクシンイ
ミドでジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中直接ブロム化
し、ついでクロログリオキサル酸エチルでアシル化して
得ることもできる。
【００４４】６)化合物６８は通常のニトロ化条件、例
えば０℃〜室温下発煙硝酸で処理、０℃〜室温下濃硫酸
中硝酸または硝酸イソプロピルで処理、またはクロロホ
ルムや塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中室温下〜還
流温度で無水トリフルオロ酢酸と硝酸アンモニウムの混
合試薬で処理、またはクロロホルムや塩化メチレンなど
のハロゲン化溶媒中室温でテトラフルオロ硼酸ニトロニ
ウムで処理して、化合物６９に変換できる。 ７)化合物６９から化合物７０への還元閉環反応は、例
えばメタノール、エタノール、酢酸などのプロトン性溶
媒中、またはアセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの非プロト
ン性溶媒中０℃〜室温で三塩化チタン水溶液で処理して
実施できる。二塩化スズ、亜鉛、鉄粉、ギ酸−パラジウ
ム炭素などの他の還元剤もこの閉環反応に使用できる。
Ｘが臭素である一般式７０の化合物は特に有用である。
なぜなら、Ｘとしての置換基臭素は容易に塩素、ヨウ
素、アルキル、トリフルオロメチルなどの種々の置換基
に、それぞれ例えば塩化銅−ジメチルスルホキシド−１
５０℃、ヨウ化銅−ヨウ化カリウム−ヘキサメチルホス
ホラストリアミド−１５０℃、シアン化銅−ジメチルス
ルホキド−１５０℃、アルキル銅試薬−ＴＨＦ−０℃、
トリフルオロ酢酸ナトリウム−ヨウ化銅−Ｎ−メチルピ
ロリドン−１６０℃などの条件下にて置き換えられる。
Ｘが水素原子である一般式７０の化合物は、例えばＸが
臭素である一般式７０の化合物をメタノール中パラジウ
ム−炭素上で接触水素添加して得られる。Ｘがニトロで
ある一般式７０の化合物は例えばＸが水素原子である一
般式７０の化合物を通常のニトロ化して得ることができ
る。
【００４５】８)カルボン酸化合物４は、例えば化合物
７０を加水分解して得られる。加水分解条件としては、
アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩、例えば水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどで水とメ
タノール、エタノール、またはＴＨＦなどのプロトン性
または非プロトン性溶媒との混合溶媒中０〜５０℃で処
理するか、または１Ｎ〜１２Ｎ塩酸、５〜４８％臭化水
素酸などの強酸水溶液で、酢酸、ジオキサンなどのプロ
トン性または非プロトン性溶媒中室温下〜１００℃で処
理して実施できる。化合物４のうちＲ1が水素原子であ
る光学的に活性な化合物は、その合成法がＪ.Ｃｈｅｍ.
Ｓｏｃ.Ｐｅｒｋｉｎ.Ｉ １９７７,５９６に記載され
ているＲ1が水素原子である光学的活性な化合物６２を
出発原料として同様にして合成できる。
【００４６】合成法Ａ−４ 化合物６(６ａおよび６ｂ)は例えば下記反応式により合
成できる。
【化９】 (式中、Ｚ、Ｅ0、ＹおよびＪ0は前記と同意義であり、
Ｒ2aはアルキルを表す)。化合物６ａは対応するニトロ
ベンゼン誘導体７を還元して合成できる。還元はパラジ
ウム−炭素や水素化パラジウムを用い酢酸エチル、メタ
ノール、エタノールなどの不活性溶媒中通常の接触水素
添加により実施できる。化合物６ｂは化合物６ａを式：
Ｒ2aＩで示される化合物で炭酸カリウムや水素化ナトリ
ウムなどの塩基の存在下アルキル化して得られる。水素
化ホウ素ナトリウムや水素化シアノホウ素ナトリウムの
存在下メタノールなどのアルコール溶媒中室温下で適当
なアルデヒド化合物やケトン化合物を用いた還元アミノ
化反応も、アルキル化に使用できる。
【００４７】合成法Ｂ 一般式７ａの化合物は入手の容易な化合物８から合成で
きる。
【化１０】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｌ1およびＲ6は前記と同意義、Ｒ7は
アルキル、Ｒ8は水素原子またはアルキル、Ｒ9は水素原
子またはアルキル、およびＺ1は単結合またはアルキレ
ンを表す)。
【００４８】合成法Ｂ−１ 化合物８は化合物７ｂおよび７ｃに例えば下記のように
して変換できる。 １)化合物８を例えばアゾビスイソブチロニトリル(ＡＩ
ＢＮ)または過酸化ベンゾイル(ＢＰＯ)の存在下四塩化
炭素やクロロベンゼンなどの不活性溶媒中還流下Ｎ−ブ
ロモスクシンイミドでブロム化して、化合物９を得るこ
とができる。 ２)ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中５０〜８０℃でフ
タルイミドカリウムと化合物９とを反応させて化合物１
０ａを得る。 ３)酸性条件下化合物１０ａを加水分解し、ついで塩化
チオニルや塩化水素などの酸プロモーター存在下、Ｒ6
ＯＨで再エステル化して化合物１１を得る。加水分解と
しては、例えば６Ｎ〜１２Ｎ塩酸や２５〜４８％臭化水
素酸などの強酸水溶液で酢酸やジオキサンなどのプロト
ン性または非プロトン性溶媒中５０〜１００℃で処理な
どが挙げられる。化合物１０ａのフタルイミド基の加水
分解はメタノールなどのプロトン性溶媒中０〜６０℃で
ヒドラジンやメチルヒドラジンを用いて実施できる。化
合物１１は化合物９をＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中
２０〜８０℃でナトリウムアジドと反応させ、ついでパ
ラジウム炭素上で酢酸エチルなどの不活性溶媒中水素添
加して得られる。 ４)遊離アミン化合物１１をＬ1基で保護して一般式７ｂ
の化合物を得る。例えば化合物１１をジ炭酸ジ−ｔ−ブ
チルと、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下ジク
ロロメタンや酢酸エチルなどの不活性溶媒中室温で反応
させて、Ｌ1がｔ−ブトキシカルボニル基である一般式
７ｂの化合物を得ることができる。また化合物１１を
式：ＭｅＳＣ(＝ＮＬ1)ＮＨＬ1で示される化合物と、ト
リエチルアミンなどの有機塩基の存在下ジクロロメタン
や酢酸エチルなどの不活性溶媒中室温で処理して一般式
７ｃの化合物を得ることができる。
【００４９】合成法Ｂ−２ 一般式７ｄと７ｅの化合物は例えば炭酸以下の方法で合
成することができる。 １)臭化物９を適当な酸化条件で酸化してアルデヒド化
合物１５を得る。酸化反応としては、例えばジメチルス
ルホキシドとトリエチルアミンＮ−オキシドでジクロロ
メタン中２０〜４０℃での反応などが挙げられる。 ２)式：Ｒ7ＭｇＢｒやＲ7Ｌｉなどのアルキル化剤でジ
エチルエーテルやＴＨＦ中−２０℃〜０℃で化合物１５
を処理してアルコール化合物１６を得る。 ３)室温下ＴＨＦ中、化合物１６をフタルイミド、トリ
フェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを
用いミツノブ反応させて化合物１０ｂを得、さらに化合
物１０ａを化合物７ｂに変換させる反応と同様に、一般
式７ｄと７ｅに変換させる。
【００５０】合成法Ｂ−３ 一般式７ｆと７ｇの化合物は、例えば下記のようにして
合成できる。 １)アルコール化合物１６を適当な酸化条件下で酸化し
て対応するケトン化合物１７を得る。酸化条件として
は、例えば酸化マンガンでジクロロメタン中室温下で処
理、ＤＭＳＯ−ＣｌＣＯＣＯＣｌ−トリエチルアミンで
ジクロロメタン中−７０℃で処理、ピリジニウムクロロ
クロメートでジクロロメタン中室温下で処理、およびデ
ス−マーチン試薬での処理、などが挙げられる。 ２)アルデヒド化合物１５またはケトン化合物１７とウ
ィッティッヒ試薬：ＰＰｈ3＝ＣＲ9−Ｚ1−フタルイミ
ドと、ＴＨＦなどの不活性溶媒中−７０〜６０℃で反応
させ、ついでアセトニトリル中−２０〜０℃で酢酸とア
ゾジカルボン酸カリウムとの反応で生成するジイミンで
還元して化合物１０ｃを得、これを化合物１０ａを化合
物７ｂと７ｃに変換させる方法と同様にして一般式７ｆ
と７ｇの化合物に変換させる。
【００５１】合成法Ｃ−１およびＣ−２ 一般式７ｈと７ｉの化合物は例えば以下の方法で合成す
ることができる。
【化１１】 (式中、Ｒ10とＲ11は独立して水素原子またはアルキ
ル、Ｙ3は単結合またはアルキレン、Ｒ10aはアルキルを
表し、Ｚ、Ｅ0およびＪ0は前記と同意義である)。合成法Ｃ−１ １)化合物７ａを例えばＴＨＦ中水素化ホウ素ナトリウ
ム−メタノールを用い室温下〜還流温度で還元してアル
コール化合物１８を得る。 ２)アルコール化合物１８を、化合物１６を化合物１７
に変換する方法と同様にして対応するアルデヒド化合物
１９を得る。 ３)化合物１９を例えばＲ10aＭｇＢｒやＲ10aＬｉなど
のアルキル化剤でジエチルエーテルまたはＴＨＦ中−２
０℃〜０℃でアルキル化してアルコール化合物２０を得
る。 ４)アルコール化合物２０を適当な酸化条件下酸化して
対応するケトン化合物２１を得る。酸化反応としては、
例えばＤＭＳＯ−ＣｌＣＯＣＯＣｌ−トリエチルアミン
でジクロロメタン中−７０℃で処理、ピリジニウムクロ
ロクロメートでジクロロメタン中室温下で処理、および
デス−マーチン試薬で処理、などが挙げられる。 ５)アルデヒド化合物１９またはケトン化合物２１とウ
ィッティッヒ試薬：ＰＰｈ3＝ＣＲ11−Ｙ3−Ｊ0とをＴ
ＨＦなどの不活性溶媒中−７０〜６０℃で反応させて一
般式７ｈの化合物を得、これをパラジウム炭素上での接
触水素添加またはジイミン還元により、選択的に還元し
て一般式７ｉの化合物を得る。
【００５２】合成法Ｃ−２ 別法として、一般式７ｈと７ｉの化合物は化合物８を出
発原料として以下に示したようにして合成できる。 １)化合物８は、化合物７ａを化合物７ｈと７ｉに変換
する方法(合成法Ｃ−１)と同様の反応により、各々化合
物２５と２６に変換できる。 ２)化合物２５と２６は、化合物８を化合物７ａに変換
する方法(合成法Ｂ)と同様の反応により、各々化合物７
ｈと７ｉに変換できる。
【００５３】合成法Ｃ−３ 一般式７の−Ｙ−Ｊ0部分を作る簡便な方法としては、
マロン酸アニオンを用いて行う方法が挙げられる。一般
式３２と７ｊの化合物は例えば下記の反応式の示す様に
して合成できる。
【化１２】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｒ6およびＲ10は前記と同意義、Ｒ12
は水素原子またはアルキル基、Ｒ13は水素原子またはア
ルキル基、およびＬ4はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2Ｐｈ、
ＯＳＯ2ＣＦ3などの脱離基を表す)。化合物８を、化合
物７ａを化合物１８と化合物２０に変換させる方法(合
成法Ｃ−１,１)〜３))と類似の方法でアルコール化合物
２９に変換する。化合物２９を化合物３０に変換する方
法としては例えば次のものが挙げられる。ＣｌとＢｒは
ＳＯＣｌ2またはＳＯＢｒ2、およびＣＣｌ4−ＰＰｈ3ま
たはＣＢｒ4−ＰＰｈ3との反応で各々導入され、ＩはＩ
2−ＰＰｈ3−イミダゾールと不活性溶媒中０〜５０℃で
反応させて導入される。ＰｈＳＯ2Ｏ−とＣＦ3ＳＯ2Ｏ
−基は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中０℃〜室温
下、ＰｈＳＯ2Ｃｌ−トリエチルアミンと(ＣＦ3ＳＯ2)2
Ｏ−トリエチルアミンで反応させて各々合成できる。化
合物３０をＲ6ＯＣＯＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ6で水素化ナトリ
ウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチル
ジシラジドなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯなどの非プロトン性溶媒中、０〜６０℃で処理して
化合物３１を得る。化合物３１は、化合物８を化合物７
ａに変換する方法(合成法Ｂ)と同様にして、化合物７に
包含される化合物３２に変換できる。条件によっては、
フタルイミド基の加水分解工程中に化合物３２のアルコ
キシカルボニル基の一個が脱カルボキシル化して一般式
７ｊの化合物を得る場合もある。別法として、化合物１
８と２０を、化合物２９を化合物３１に変換する方法と
同様にして化合物３２に変換することもできる。
【００５４】合成法Ｃ−４ 一般式３６と７ｋの化合物は例えば下記の反応式に従っ
て合成できる。
【化１３】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｒ6、Ｒ10a、Ｒ12およびＲ13は前記と
同意義、Ｒ14とＲ15は独立して水素原子またはアルキル
を表す)。化合物１９と２１をＰＰｈ3＝ＣＲ14Ｒ15を用
い、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、−７０〜６０℃でウィ
ッティッヒ反応により化合物３５に変換する。化合物３
０を化合物３１に変換する反応と同様の条件下での化合
物３５とＲ6ＯＣＯＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ6のアニオンとの反
応により、一般式７の化合物に包含される化合物３６を
得ることができる。化合物３６のアルコキシカルボニル
基のうちの一つを、必要であれば、例えばＤＭＳＯ中塩
化ナトリウムなどの塩の存在下加熱などの条件により脱
カルボキシル化して水素原子とし、一般式７ｋの化合物
を得ることができる。
【００５５】合成法Ｃ−５ 一般式７ｍと７ｎの化合物は例えば下記反応式により合
成できる。
【化１４】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｒ6およびＲ13は前記と同意義、Ｌ5は
ＯＳＯ2ＰｈまたはＯＳＯ2ＣＦ3などの脱離基である)。
化合物２９を化合物３０に変換する方法(合成法Ｃ−３)
と同様にして化合物４１から容易に調製できる化合物３
７は、化合物８を化合物１０ａ,ｂ,ｃに変換する方法
(合成法Ｂ)と同様の方法により化合物３８に変換でき
る。化合物３１の合成(合成法Ｃ−３)で述べたような化
合物３８とＲ6ＯＣＯＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ6のアニオンとの
反応により化合物３９を得、これを化合物１０ａ,ｂ,ｃ
を対応する一般式７ａの化合物に変換する方法(合成法
Ｂ)と同様にして、化合物７ｍと７ｎに変換する。
【００５６】合成法Ｄ−１ 一般式７ｐの化合物は、例えば下記の反応式により合成
することができる。
【化１５】 (式中、Ｙ2はアルキレンを表し、Ｚ、Ｅ0およびＲ6は前
記と同意義である)。一般式７ｐの化合物は化合物４１
から合成できる。例えば化合物４１を、炭酸カリウム、
カリウムｔ−ブトキシド、あるいは水素化ナトリウムな
どの塩基の存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯなどの不活性溶媒中０〜６０℃でＢｒＹ2ＣＯ2
Ｒ6と反応させて化合物４２を得る。化合物８を一般式
７ａの化合物に変換させる方法（合成法Ｂ）と同様にし
て、化合物４２から一般式７ｐの化合物を得ることがで
きる。
【００５７】合成法Ｄ−２ 一般式７ｑの化合物は、例えば下記反応式に示したよう
にして合成できる。
【化１６】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｙ2、Ｌ5およびＲ6は前記と同意義で
ある)。一般式７ｑの化合物を化合物３８から合成する
には、例えば化合物３８を水素化ナトリウム、カリウム
ｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど
の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プ
ロトン性溶媒中０〜６０℃で、ＨＳ−Ｙ2ＣＯ2Ｒ6と反
応させて化合物４４を得、化合物１０ａ,ｂ,ｃを対応す
る一般式７ａの一般式に変換する方法(合成法Ｂ)と同様
にして、化合物４４を一般式７ｑの化合物に変換する方
法が挙げられる。
【００５８】一般式７ｒの化合物は、例えば下記の反応
式により合成することができる。
【化１７】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｊ0、Ｌ4、Ｙ3、Ｙ2、Ｒ12およびＲ6
は前記と同意義、およびＹ5は単結合またはアルキレン
を表す)。化合物３０を例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏなどの非極性溶媒中、室温〜６０℃でシアン化ナトリ
ウムと反応させ、酸加水分解およびエステル化して化合
物５１を得ることができる。化合物８、２６および５１
は、化合物８を化合物２９に変換する方法(合成法Ｃ−
３)と同様にして容易に一般式４８の化合物に変換する
ことができる。化合物４８を、化合物４１を化合物４２
に変換する方法(合成法Ｄ−１)と同様にしＢｒＹ2ＣＯ2
Ｒ6と反応させ、化合物８を一般式７ａの化合物に変換
する方法(合成法Ｂ)と同様に処理して一般式７ｒの化合
物を得ることができる。
【００５９】合成法Ｅ−２ 一般式７ｓの化合物は、例えば下記の反応式により合成
することができる。
【化１８】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｌ5、Ｙ5、Ｙ2、Ｒ12およびＲ6は前記
と同意義である)。化合物４８を、化合物４１を化合物
３８に変換する方法(合成法Ｃ−５)と同様に処理して化
合物５２に変換することができる。化合物５２を、化合
物３８を化合物４４に変換する方法(合成法Ｄ−２)と同
様にして、ＨＳＹ2ＣＯ2Ｒ6と反応させ、ついで化合物
１０ａ,ｂ,ｃを対応する一般式７ａの化合物に変換する
方法（合成法Ｂ）と同様に処理して一般式７ｓの化合物
を得ることができる。
【００６０】合成法Ｆ−１ 一般式７ｔの化合物は、例えば下記の反応式により合成
することができる。
【化１９】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｊ0、Ｒ3S、Ｒ6、Ｙ5およびＲ12は前
記と同意義、およびＸはＲ3SＯ−、Ｒ3SＣＯ2−、Ｒ3S
ＣＯＮＨ−またはＲ3SＯＣＯＮＨ−を表す)。化合物１
６を化合物１７に変換する方法(合成法Ｂ)と同様にし
て、化合物４８を酸化して容易に一般式４９の化合物を
得ることができる。化合物４９をジクロロメタン中ヨウ
化亜鉛の存在下０〜４０℃でトリメチルシリルシアニド
で処理し、ついで酸加水分解、さらに生じるカルボン酸
をＪ0に、アルコールをＸ2に保護により変換して、化合
物５０のうちＸ2がＲ3SＯ−、Ｒ3SＣＯＯ−(Ｒ3Sは前記
と同意義)である化合物を得る。アルコールの保護によ
る−ＯＲ3Sへの変換としては、例えば水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドな
どの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどの非
プロトン性溶媒中、４０〜８０℃でＲ3SＩとの処理が挙
げられる。また、アルコールの保護による−ＯＣＯＲ3S
への変換としては、例えばトリエチルアミンやピリジン
などの有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの不活性
溶媒中室温下Ｒ3SＣＯＣｌまたは(Ｒ3SＣＯ2)2Ｏでの処
理が挙げられる。同様に、通常のストレッカーまたはブ
ッキラー(Ｂｕｃｈｅｒｅｒ)合成法、ついで生成物を保
護して、化合物４９を一般式５０の化合物のうちＸ2が
Ｒ3SＣＯＮＨ−あるいはＲ3SＯＣＯＮＨ−である化合物
に変換することができる。生成したアミンの保護方法と
しては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中室温
下でＲ3SＣＯＣｌ、(Ｒ3SＣＯ2)2Ｏ、Ｒ3SＯＣＯＣｌ、
(Ｒ3SＯＣＯ)2Ｏなどで処理する方法が挙げられる。化
合物５０を、化合物８を化合物７ａに変換する方法(合
成法Ｂ)と同様に処理して一般式７ｔの化合物に変換す
ることができる。
【００６１】合成法Ｆ−２ 一般式７ｕの化合物は、例えば下記の反応式により合成
することができる。
【化２０】 (式中、Ｚ、Ｅ0、Ｊ0、Ｙ5、Ｒ12およびＲ6は前記と同
意義、Ｙ6は単結合またはアルキレンを、Ｒ16は水素原
子またはアルキルを表す)。一般式４９の化合物をＴＨ
Ｆなどの不活性溶媒中−７０〜６０℃で、ウィッテッヒ
試薬：ＰＰｈ3＝ＣＲ16−Ｙ6−Ｊ0と反応させ、化合物
８を化合物７ａに変換する方法(合成法Ｂ)と同様に処理
して一般式７ｕの化合物を得ることができる。
【００６２】合成法Ｇ 一般式３ｂの化合物は、例えば下記の反応式により合成
することができる。
【化２１】 (式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｅ0、ＹおよびＪ0は前記と
同意義である)。一般式１の化合物のうち、Ｇが−ＮＲ2
ＣＯ−である化合物は、そのもの自体も本発明に包含さ
れる重要な中間体化合物３ｂより誘導することができ
る。重要な中間体化合物３ｂは例えば化合物５５と化合
物５７を、化合物４と化合物６の縮合(合成法Ａ−２)と
同様に縮合して合成できる。
【００６３】合成法Ｈ−１ 一般式５５(５５ａと５５ｂを含む)の化合物は、例えば
化合物６４を出発物質として下記反応式に示した方法に
より合成することができる。
【化２２】 (式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2aは前記と同意義である)。 １)化合物６４を２段階の反応で化合物７３に変換する
ことができる。ａ)トルエン、またはトルエン−アセト
ニトリル混合溶媒中、０℃〜室温下で、トリフェニルホ
スフィン−イミダゾール−ヨウ素で処理し、対応するヨ
ウ化物を得、ｂ)該ヨウ化物をＤＭＦ中室温下〜約８０
℃でフタルイミドカリウムで処理してフタルイミド化合
物にして化合物７３を得る。別法として、化合物６２か
ら３段階の反応で化合物７３を得ることができる。ａ)
化合物６２をメタノール中アンモニアと処理し対応する
アミド化合物を得ることができ、ｂ)該アミド化合物を
ＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウムを用い還流温度で
処理して、対応するジアミン化合物を得、ｃ)ジアミン
化合物をトルエン中無水フタル酸と共沸条件で縮合す
る。 ２)化合物７３を、化合物６６を化合物７０に変換する
方法と同様にして化合物７４とする。一般式７４の化合
物のうち、ＸがＢｒである化合物は特に有用である。な
ぜならＸとしての置換基Ｂｒが容易に種々の置換基、例
えばＣｌ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、ＣＦ3などに、塩化銅
−ジメチルスルホキシド−１５０℃、ヨウ化銅−ヨウ化
カリウム−ヘキサメチルホスフォラストリアミド−１５
０℃、シアン化銅−ジメチルスルホキシド−１５０℃、
アルキル銅試薬−ＴＨＦ−０℃、およびトリフルオロ酢
酸ナトリウム−ヨウ化銅−Ｎ−メチルピロリドン−１６
０℃、などの条件で各々置き換えられるからである。一
般式７４の化合物のうちＸが水素原子である化合物は、
一般式７４の化合物のうちＸが臭素である化合物をパラ
ジウム炭素を用いメタノール中で接触水素添加して得ら
れる。一般式７４の化合物のうちＸがニトロである化合
物は、一般式７４の化合物のうちＸが水素原子である化
合物を通常のニトロ化により得られる。
【００６４】３)化合物７４を酸加水分解して一般式５
５ａの化合物を得ることができる。酸加水分解条件とし
ては、例えば６Ｎ〜１２Ｎ塩酸、２５〜４８％臭化水素
酸などの強酸水溶液で、酢酸やジオキサンなどのプロト
ン性または非プロトン性溶媒中、５０〜１００℃で処理
して実施できる。化合物５５ｂは、化合物５５ａを例え
ば炭酸カリウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下
Ｒ2aＩで処理して得られる。水素化ホウ素ナトリウムや
水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、メタノールな
どのアルコール溶媒中、室温下での適当なアルデヒドま
たはケトンを用いた還元アミノ化反応も、アルキル化に
利用できる。同様に、化合物５５のうちＲ1が水素原子
である光学的活性の化合物は、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｉ １９７７,５９６にその製造法が開示
されている化合物６２のうちＲ1が水素原子の光学活性
の化合物を出発原料として合成することができる。
【００６５】合成法Ｈ−２ 重要な中間体化合物５７は、例えば化合物６ａより合成
できる。
【化２３】 (式中、Ｚ、Ｅ0、ＹおよびＪ0は前記と同意義である)。
化合物６ａを、シアン化銅の存在下アセトニトリルなど
の不活性溶媒中亜硝酸イソプロピルなどの亜硝酸アルキ
ルと反応させ、ついで生じたシアノ基を酸またはアルカ
リ加水分解し、側鎖のカルボン酸基のみを選択的に再保
護してＪ0とし、アミノ基またはグアニジノ基を必要で
あれば保護してＥ0として化合物５７を得る。加水分解
条件としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物または
炭酸塩で水とメタノール、エタノール、ＴＨＦなどのプ
ロトン性または非プロトン性溶媒との混合溶媒中、０〜
５０℃で処理、または１Ｎ〜１２Ｎ塩酸、５〜４８％臭
化水素酸などの強酸水溶液で、酢酸やジオキサンなどの
プロトン性または非プロトン性溶媒中、室温下〜１００
℃で処理、などが挙げられる。
【００６６】合成法Ｊ 本発明の化合物３は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液でメタノ
ールとＴＨＦの混合溶媒中室温下処理して加水分解し、
一般式１の化合物のうちＥがＥ0、ＪがＣＯ2Ｈである化
合物を得ることができる。一般式１の化合物のうちＥが
Ｅ0、ＪがＣＯ2Ｈである化合物は、ＮＨ3、ＮＨ2Ｒ3J、
ＨＮＲ3JＲ4J、ＨＮ(ＯＨ)Ｒ3J、ＨＮ(ＯＲ5J)Ｒ3J、Ｈ
2ＮＯＨ、ＨＯＲ3Jと縮合して、一般式１の化合物のう
ちＪがＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ3J、ＣＯＮＲ3JＲ4J、Ｃ
ＯＮ(ＯＨ)Ｒ3J、ＣＯＮ(ＯＲ5J)Ｒ3J、ＣＯＮ(ＯＨ)
Ｈ、ＣＯ2Ｒ3J(Ｒ3J、Ｒ4JおよびＲ5Jは前記と同意
義）、ＥがＥ0である化合物にそれぞれ変換される。縮
合反応は、例えば１−エチル−３−(３’−ジメチルア
ミノプロピル)カルボキシイミド−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、イソ酪酸無水物−トリエチルアミン、Ｎ,
Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィ
ン酸クロリド−トリエチルアミンなどの縮合剤の存在下
ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中０
℃〜室温下で実施できる。
【００６７】一般式１の化合物のうちＥがＥ0であり、
ＪがＣＯ2Ｈである化合物を、例えばトリフェニルホス
フィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびシアン化トリ
メチルシリルで、ＴＨＦ中室温下処理して同様に縮合
し、アルカリ加水分解して一般式１の化合物のうちＪが
テトラゾリルでＥがＥ0である化合物を得る。一般式１
の化合物のうちＥがＥ0である化合物を弱酸加水分解で
選択的に脱保護して、一般式１の化合物のうちＥが−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2である化合物を得ることが
できる。加水分解条件としては、例えば０.１〜４Ｎ塩
化水素で１,４−ジオキサンや酢酸エチルなどの不活性
溶媒中室温下での処理、などが挙げられる。一般式１の
化合物のうちＥが−ＮＨＲ3Eあるいは−ＮＨＣ(＝ＮＨ)
ＮＨＲ3Eである化合物は、一般式１の化合物のうちＥが
−ＮＨ2または−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2である化合物を、
例えばＲ3EＩ(Ｒ3Eは前記と同意義である)で炭酸カリウ
ムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下アルキル化し
て得られる。一般式１の化合物のうちＥがＮＲ3EＲ4Eま
たは−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲ3EＲ4Eである化合物は、例え
ば一般式１の化合物のうちＥがＮＨＲ3Eまたは−ＮＨＣ
(＝ＮＨ)ＮＨＲ3Eである化合物を例えば上記のようにＲ
4EＩでさらにアルキル化して得られる(Ｒ3EおよびＲ4E
は前記と同意義である)。一般式１の化合物のうちＥが
ＮＲ3EＲ4Eまたは−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲ3EＲ4E(Ｒ3Eお
よびＲ4Eは結合して環状アミンを形成する場合)である
化合物は、一般式１の化合物のうちＥがＮＨ2または−
ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2である化合物を上記のようにＩ−
Ｑ2−Ｉ(Ｑ2は炭素数２〜６の直鎖アルキレン基、炭素
数４〜６の一個の酸素原子または一個の窒素原子を含ん
だ直鎖アルキレン基である。但し、Ｑ2中の酸素原子ま
たは窒素原子は常に隣接するアルキレン基に結合してい
る)でアルキル化して合成できる。適当なアルデヒド化
合物あるいはケトン化合物を用い、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、メタノ
ールなどのアルコール溶媒中、室温下で還元アミノ化反
応することによっても、Ｒ3EおよびＲ4Eを導入できる。
一般式１の化合物のうちＥが−ＮＨ2、−ＮＨＲ3E、−
ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ
3E、および−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ3EＲ4Eである化合
物は、一般式１の化合物のうちＥが−ＮＨＬ、−ＮＬＲ
3E、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＬ)−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＬ)
ＮＨＲ3E、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＬ)−ＮＲ3EＲ4E(ＬはＲ17
ＣＯまたはＲ17ＯＣＯであり、Ｒ17はアルキル、Ｒ3E、
Ｒ4Eは前記と同意義である)である化合物に変換でき
る。変換は、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの
有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中
室温下で、Ｒ17ＣＯＣｌ、(Ｒ17ＣＯ)2Ｏ、Ｒ17ＯＣＯ
Ｃｌ、(Ｒ17ＯＣＯ)2Ｏで処理して実施できる。
【００６８】上記の方法によれば、本発明の化合物はラ
セミ体として得ることがある。しかしながら、本発明の
化合物は合成過程で適当なラセミの中間体を光学分割す
ることにより、あるいは本発明の化合物そのものを光学
分割することにより、光学的に純品として得ることもで
きる。光学分割法としては、例えば塩基性基をもつ化合
物を光学的純粋な酸(例えば、(＋)−酒石酸)と塩を形成
するか、酸性基をもつ化合物と光学的純粋なアミン(例
えば、キニン、キニジン)と塩を形成し、ついで分割再
結晶して親化合物を再生成させる方法が挙げられる。光
学分割法としては、またカルボン酸基、アミン、アルコ
ールをもつ化合物とキラルオーキシアリーとでアミドま
たはエステルを形成し、ついでクロマトグラフィーで分
離して、つづいてオーキシアリーを除く方法が挙げられ
る。別法の光学分割法としては、合成過程での中間体あ
るいは本発明の化合物そのもののエステルまたはアミド
の酵素的加水分解が挙げられる。本発明のある化合物
は、要すればあるいは望ましければ、上記の合成過程中
通常の保護−脱保護法を用いて得られる。そのような方
法は、Ｔ.Ｗ.グリーン、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
ジョン ウィリー アンド サンズ,１９８１に開示さ
れている。
【００６９】本発明の化合物は[3Ｈ]５,７−ジクロロキ
ヌレン酸(ＤＣＫＡ)および[3Ｈ]グリシン両者のラット
脳シナプス膜標本への結合を強く阻害し、そのことよ
り、これらの化合物はＮＭＤＡ(Ｎ−メチルＤ−アルパ
ラギン酸)受容体のストリキニーネ−非感受性グリシン
調節部位へ強い親和性をもつと言える(例えば、Ｙ.ヨネ
ダら、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.,６０,６３４(１９９３)
参照)。化合物のこの活性は下記に示した[3Ｈ]ＤＣＫＡ
と[3Ｈ]グリシン結合阻害実験により測定した。
【００７０】[３Ｈ]グリシン結合実験 粗ラット脳シナプス膜標本を５０ｍＭトリス酢酸緩衝液
(ｐＨ７.４)で５０,０００×ｇで３０分間遠心分離して
３回洗浄した。得られた沈殿物を０.２３Ｍショ糖溶液
に懸濁し、−８０℃で保存した。結合実験には、凍結し
た懸濁液を溶融し、０.０８％トリトンＸ−１００で２
℃で１０分間処理し、ついで上記のように遠心分離にて
２回洗浄して使用した。こうして得られたシナプス膜
(約１５０〜２００μｇ蛋白)を１０ｎＭ[3Ｈ]グリシン
(１.１１ＴＢｑ／ミリモル)と試験化合物(１０ｎｇ／ｍ
ｌ〜０.１ｎｇ／ｍｌ)と、５０ｍＭトリス酢酸緩衝液
(ｐＨ７.４)中２℃で１０分間インキュベートした。イ
ンキュベーションをワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルタ
ーを用いて吸引濾過して終了させた。フィルター上の膜
に結合した放射活性をシンチレーションカウンターにて
測定した。非特異的結合を０.１ｍＭＤ−セリンの存在
下でのインキュベーション時に測定した放射活性から計
算して求めた。[3Ｈ]グリシン結合は０.１ｍＭストリキ
ニーネの添加では阻害されなかった。
【００７１】[3Ｈ]ＤＣＫＡ結合実験 粗ラット脳シナプス膜標本を５０ｍＭトリス酢酸緩衝液
(ｐＨ７.４)で５０,０００×ｇで３０分間遠心分離して
３回洗浄した。得られた沈殿物を０.２３Ｍショ糖溶液
に懸濁し、−８０℃で保存した。結合実験には、凍結し
た懸濁液を溶融し、０.０８％トリトンＸ−１００で２
℃で１０分間処理し、上記のように遠心分離にて２回洗
浄して使用した。こうして得られたシナプス膜(約１０
０μｇ蛋白)を１０ｎＭ[3Ｈ](ＤＣＫＡ)(６０３ＧＢｑ
／ミリモル)と試験化合物(１０ｎｇ／ｍｌ〜０.１ｎｇ
／ｍｌ)と２℃で５０ｍＭトリス酢酸緩衝液(ｐＨ７.４)
中で１０分間インキュベートした。インキュベーション
をワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルターを用いて吸引濾
過して終了させた。フィルター上の膜に結合した放射活
性をシンチレーションカウンターにて測定した。非特異
的結合を０.１ｍＭグリシン存在下でのインキュベーシ
ョン時に測定した放射活性から計算して求めた。
【００７２】本発明の化合物は下記のインビボモデルに
おいて全身投与によりＮＭＤＡ誘発痙攣を強力に抑制し
た。ＮＭＤＡ誘発痙攣モデル 試験化合物(０.３〜３０ｍｇ／ｋｇ)を１０匹の各供試
マウスに腹腔内投与１０分後、ＮＭＤＡ(５ナノモル)を
脳室内投与(ｉ.ｃ.ｖ.)した。試験化合物での前処理し
ない条件下では、すべてのマウスは強直性痙攣を起こし
た。ＮＭＤＡのｉ.ｃ.ｖ.投与後強直性痙攣を起こさな
かったマウスの数を有効なものとして計数した。試験化
合物の活性はＥＤ50値で表した。望ましい例としては、
実施例３１、３５および１１の化合物はそれぞれＥＤ50
値１.０、２.１および３.１ｍｇ／ｋｇで痙攣を阻害し
た。
【００７３】参考例１ ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン １)２−ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン 水素化リチウムアルミニウム８.３ｇ(０.２２モル)のＴ
ＨＦ２００ｍｌ懸濁液に２−メトキシカルボニルテトラ
ヒドロキノリン４２ｇ(０.２２モル)のＴＨＦ２００ｍ
ｌ溶液を０℃で滴下する。混合液を室温で３時間撹拌
し、０.５時間還流する。過剰の試薬を水酸化ナトリウ
ムのＴＨＦ溶液を添加して分解する。有機層を分離し、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
２−ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン３８.４ｇ
(定量的)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ６.９５〜７.
００(ｍ,２Ｈ),６.６３(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈｚ),６.５
４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈｚ),３.７４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１
０.２,３.６Ｈｚ),３.５６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.２,８.
６Ｈｚ),３.４１〜３.４９(ｍ,１Ｈ),２.７０〜２.８５
(ｍ,２Ｈ),１.８５〜１.９０(ｍ,１Ｈ),１.６８〜１.７
７(ｍ,１Ｈ)
【００７４】２)２−シアノメチルテトラヒドロキノリ
ン ２−ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン３５.９ｇ
(０.２２モル)、イミダゾール３５.９５ｇ(０.５２８モ
ル)およびトリフェニルホスフィン６９.２４ｇ(０.２６
４モル)のトルエン／アセトニトリル(５：１)混合溶媒
７５０ｍｌ溶液にヨウ素６１.４２ｇ(０.２４２モル)を
０℃で加える。混合液を０℃で１５分間撹拌し、さらに
室温で３０分間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液２０
０ｍｌを加える。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をジエチルエ
ーテルでトリチュレイトし、不溶物を濾過して除く。濾
液を濃縮し、油状残渣をＤＭＦ２００ｍｌに溶解する。
該溶液にシアン化ナトリウム４３.２ｇ(０.８８１モル)
を加え、８０℃で１０時間加熱する。得られる混合物を
氷水に注ぎ、トルエン／酢酸エチルで抽出する。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒：ヘキサン／ジクロロメタン(１：１)〜１００％ジク
ロロメタン)で精製して標記化合物３１.６ｇ(９４％)を
得る。1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ６.９７〜７.
０４(ｍ,２Ｈ),６.６８(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈｚ),６.５
４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈｚ),４.０３(ｂｒ,１Ｈ),３.７
０(ｍ,１Ｈ),２.７０〜２.８６(ｍ,２Ｈ),２.５４(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈｚ),２.０２〜２.１３(ｍ,１Ｈ),１.
７８〜１.９１(ｍ,１Ｈ)
【００７５】３)２−メトキシカルボニルメチルテトラ
ヒドロキノリン ２−シアノメチルテトラヒドロキノリン２８.０ｇ(０.
１６３ミリモル)を濃塩酸２００ｍｌに溶解し、混合物
を４時間還流する。混合液を濃縮し残渣をメタノール５
００ｍｌに溶解する。塩化チオニル３６ｍｌ(０.４９ミ
リモル)を０℃でゆっくりと加え、５時間還流し濃縮す
る。固体様残渣に飽和炭酸水素ナトリウム１リットルを
ゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記
化合物３１.６ｇ(９４％)を得る。２−メトキシカルボ
ニルメチルテトラヒドロキノリン塩酸塩。1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.６９〜７.
７２(ｍ,１Ｈ),７.２３〜７.３８(ｍ,３Ｈ),３.９６〜
４.０５(ｍ,１Ｈ),３.７５(ｓ,３Ｈ),３.４８〜３.５５
(ｍ,１Ｈ),２.９６〜３.１２(ｍ,３Ｈ),２.１９〜２.４
１(ｍ,１Ｈ)
【００７６】４)６−ブロモ−２−メトキシカルボニル
メチルテトラヒドロキノリン ２−メトキシカルボニルメチルテトラヒドロキノリン３
１.５ｇ(０.１５３モル)のＤＭＦ７５０ｍｌ溶液に、Ｎ
−ブロモスクシンイミド２７.４１ｇ(０.１５４モル)の
ＤＭＦ５５０ｍｌ溶液を０℃でゆっくりと滴下する。混
合液を同温度で２時間撹拌し、水２リットル中に注ぎ、
トルエン／酢酸エチル混液で抽出する。有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して標記化合物４
４.７２ｇ(定量的)に得る。1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.０２〜７.
０６(ｍ,２Ｈ),６.３８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７,７.３Ｈ
ｚ),４.５３(ｂｒ,１Ｈ),３.７５(ｓ,３Ｈ),３.７２〜
３.７５(ｍ,４Ｈ),２.７０〜２.８５(ｍ,２Ｈ),２.４９
〜２.５３(ｍ,１Ｈ),１.８９〜１.９９(ｍ,１Ｈ),１.６
１〜１.７５(ｍ,１Ｈ)
【００７７】５)６−ブロモ−２−メトキシカルボニル
メチル−Ｎ−エトキサリルテトラヒドロキノリン ６−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチルテトラヒド
ロキノリン４３.８ｇ(０.１５３モル)とトリエチルアミ
ン３７.５ｇ(０.３７１モル)のジクロロメタン７００ｍ
ｌ溶液にクロロオキサル酸エチル２５.５ｇ(０.１８７
モル)を０℃でゆっくりと加える。混合液を０℃で３時
間撹拌し、０.３Ｎ塩酸７５０ｍｌ中に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１〜３：１)で精製して標記化合物５６.９ｇ(９７
％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.３６(ｓ,
１Ｈ),７.３０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),６.９２(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),４.９４〜５.０１(ｍ,１Ｈ),４.１
３〜４.１６(ｍ,２Ｈ),３.６４(ｓ,３Ｈ),２.４３〜２.
７５(ｍ,６Ｈ),１.１１〜１.２６(ｍ,３Ｈ)
【００７８】６)６−ブロモ−２−メトキシカルボニル
メチル−８−ニトロ−Ｎ−エトキサリルテトラヒドロキ
ノリン ６−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−エト
キサリルテトラヒドロキノリン５６.０ｇ(０.１４６モ
ル)のジクロロメタン５００ｍｌ溶液をテトラフルオロ
ホウ酸ニトロニウム２５.０ｇ(０.１７９モル)のジクロ
ロメタン５００ｍｌ懸濁液に０℃で滴下する。混合液を
０℃で３時間撹拌し、氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜
２：１)で精製して標記化合物５２.０ｇ(８３％)を得
る。1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ８.１１およ
び７.９９(ｄおよびｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.６６およ
び７.６１(ｄおよびｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),５.０３〜５.
１６および４.７４〜４.８５(ｍおよびｍ,１Ｈ),４.３
７〜４.４９および４.１３(ｍおよびｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２
Ｈｚ),３.７２および３.６２(ｓおよびｓ,３Ｈ),２.４
４〜３.０２(ｍ,５Ｈ),１.６５〜１.８０および１.５０
〜１.６０(ｍおよびｍ,１Ｈ),１.４２および１.２３(ｔ
およびｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２および７.２Ｈｚ)
【００７９】７)９−ブロモ−５−メトキシカルボニル
メチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,
３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン ２０％三塩化チタン水溶液６７０ｇ(０.８６７モル)、
水５００ｍｌ、およびアセトン５００ｍｌの混合液に６
−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチル−８−ニトロ
−Ｎ−エトキサリルテトラヒドロキノリン５２.０ｇ
(０.１２１モル)のアセトン６００ｍｌ溶液を０℃で滴
下する。混合液を室温で一晩撹拌し、約１リットルまで
濃縮し、水１リットルで希釈する。沈殿物を濾取し、水
洗し、真空乾燥して標記化合物３５.２ｇを得る。濾液
を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶媒：酢酸エチル)で精製して
標記化合物６.０ｇ(合計８９％)を得る。 ｍｐ １８５〜１８７℃1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０
４(ｂｓ,１Ｈ),７.２０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.１５
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),５.０４〜５.１３(ｍ,１Ｈ),３.
６２(ｓ,３Ｈ),２.９４(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１,１
３.５,４.５Ｈｚ),２.７８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈ
ｚ),２.６３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１８,７.２Ｈｚ)，２．５
７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１８,３.６Ｈｚ),２.０９(ｄｍ,１
Ｈ,Ｊ＝１３.５Ｈｚ),１.８０〜１.９５(ｍ,１Ｈ)
【００８０】８)９−ブロモ−５−カルボキシメチル−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン２５.０ｇ(０.０７１モル)のＴ
ＨＦ３５０ｍｌとメタノール３５０ｍｌ混合溶液に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液４４０ｍｌを加え、室温で２時
間撹拌する。混合液を約５００ｍｌまで濃縮し、１Ｎ塩
酸水溶液を加えて酸性にする。沈殿物を濾取し、蒸留水
で洗浄し、真空乾燥して標記化合物２２.９ｇ(９５％)
を得る。 ｍｐ ＞２７０℃1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０
６(ｂｓ,１Ｈ),７.２０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.１５
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),５.０２〜５.１２(ｍ,１Ｈ),２.
９５(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１,１３.５,４.５Ｈｚ),
２.７９(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ),２.４３〜２.６
１(ｍ,２Ｈ),２.１２(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１３.５Ｈｚ),１.
７８〜１.９６(ｍ,１Ｈ)
【００８１】参考例２ ９−クロロ−５−カルボキシメチル−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン １)９−クロロ−５−メトキシカルボニルメチル−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン５３０ｍｇ(１.５０ミリモル)と
塩化銅１.０ｇ(１０.１ミリモル)のジメチルスルホキシ
ド５ｍｌ混合液を１６０℃で４.５時間加熱し、１Ｎ塩
化アンモニウム水溶液２００ｍｌ中に注ぐ。混合液をＴ
ＨＦと酢酸エチルの混合溶媒６００ｍｌで抽出する。抽
出液を１Ｎ塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌで２回と
食塩水２００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残渣をエタノールから再結晶して標記化
合物１２５ｍｇ(２７％)を得る。 ｍｐ ２１８〜２２０℃(分解)1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０
８(ｂｓ,１Ｈ),７.０８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.０２
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),５.０４〜５.１３(ｍ,１Ｈ),３.
６２(ｓ,３Ｈ),２.９４(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１,１
３.５,４.５Ｈｚ),２.７８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈ
ｚ),２.６３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１８,７.２Ｈｚ),２.５７
(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１８,３.６Ｈｚ),２.０９(ｄｍ,１Ｈ,
Ｊ＝１３.５Ｈｚ),１.８０〜１.９５(ｍ,１Ｈ)
【００８２】２)９−クロロ−５−カルボキシメチル−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン ９−クロロ−５−メトキシカルボニルメチル−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン２４６ｍｇ(０.８ミリモル)を参
考例１−８)の様に加水分解して標記化合物２１０ｍｇ
(８９％)を得る。 ｍｐ ＞２８０℃1 Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０
６(ｂｓ,１Ｈ),７.０８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.０２
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),５.０２〜５.１３(ｍ,１Ｈ),２.
９５(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１,１３.５,４.５Ｈｚ),
２.７８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ),２.４１〜２.６
０(ｍ,２Ｈ),２.１４(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１３.５Ｈｚ),１.
８８〜１.９５(ｍ,１Ｈ)
【００８３】実施例１ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フェニ
ルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ
−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン
【化２４】 １)(Ｓ)−９−クロロ−５−カルボキシメチル−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン (Ｓ)−２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン
([α]D＝＋４１.４゜)を参考例１と２の方法に準じて処
理し標記化合物を得る。 [α]D＝−１２６.１゜(ｃ＝１.０、メタノール)
【００８４】２)５−アジドメチル−２−ニトロ安息香
酸メチル ５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル５.５ｇ(３０ミ
リモル)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)５.８７ｇ
(３３ミリモル)およびアゾビスイソブチロニトリル(Ａ
ＩＢＮ)２００ｍｇの四塩化炭素６０ｍｌ混合物を３時
間還流する。生じた不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮
する。残渣をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ナトリウムアジ
ド２.９２ｇ(４５ミリモル)を加える。混合物を５０℃
で２時間撹拌し、食塩水に注ぎ、トルエン／酢酸エチル
(１：１)混合液で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝４：１)で精製して標記化合物３.９７ｇ(５６％)
を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１
Ｈｚ),７.６９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.５７(ｄｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.１,２Ｈｚ),４.５２(ｓ,２Ｈ),３.９６(ｓ,
３Ｈ)
【００８５】３)５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチルアントラニル酸メチル ５−アジドメチル−２−ニトロ安息香酸メチル８.１９
ｇ(３４.７ミリモル)の酢酸エチル３００ｍｌ溶液をジ
カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８.３ｇ(３８.１ミリ
モル)と１０％パラジウム炭素１ｇの存在下水素常圧下
室温で１０時間水素添加する。触媒をセライト上で濾過
し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精
製して標記化合物６.５ｇ(６７％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.７５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈ
ｚ),７.２１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１,２Ｈｚ),６.６４
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈｚ),５.６４〜５.７６(ｂｒ,２
Ｈ),４.６６〜４.７２(ｂｒ,１Ｈ),４.１７(ｂｄ,２Ｈ,
Ｊ＝６.３Ｈｚ),３.８８(ｓ,３Ｈ),１.４７(ｓ,９Ｈ) ４)(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フェ
ニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５
Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジ
オン ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアント
ラニル酸メチル８０２ｍｇ(２.８５ミリモル)、(Ｓ)−
９−クロロ−５−カルボキシメチル−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン７５６ｍｇ(２.５７ミリモル)、トリエチ
ルアミン０.８６ｍｌ(６.１６ミリモル)およびＮ,Ｎ−
ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)−ホスフィン
酸クロリド(Ｂｏｃ−Ｃｌ)７２６ｍｇ(２.８５ミリモ
ル)のジクロロメタン８ｍｌ混合物を室温下３.５時間撹
拌する。Ｂｏｃ−Ｃｌ７２６ｍｇを加え、混合物をさら
に２時間撹拌する。混合物を酢酸エチル８００ｍｌで希
釈し、５％硫酸水素カリウム、水、１／１５リン酸緩衝
液(ｐＨ７.５)、水、および食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をアセトン／酢
酸エチルで再結晶して標記化合物４４５ｍｇを得る。母
液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶媒：酢酸エチル〜１００％ＴＨＦ)で精製してさら
に６３ｍｇ(３６％)の標記化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０〜１２.５(ｂｒ,
１Ｈ),１０.４６(ｓ,１Ｈ),８.０３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６
Ｈｚ),７.７５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.４５(ｂｔ,１
Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),７.４５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６,２Ｈ
ｚ),７.１１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.０４(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝２Ｈｚ),５.１８(ｍ,１Ｈ),４.１１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.
９Ｈｚ),３.８４(ｓ,３Ｈ),３.０〜３.１５(ｍ,１Ｈ),
２.８３(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ),２.６０〜２.７
８(ｍ,２Ｈ),２.１７(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４Ｈｚ),１.８
０〜２.００(ｍ,１Ｈ),１.４０(ｓ,９Ｈ)
【００８６】実施例２ (Ｓ)−９−クロロ−５−(ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−カルボキシフェニルカルバモ
イルメチル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フェニ
ルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ
−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン４４５ｍｇの１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌ、ＴＨＦ５
ｍｌおよびメタノール５ｍｌ溶液を室温下３.５時間撹
拌し、溶媒を約５ｍｌまで濃縮する。残渣に５％硫酸水
素カリウムを加え、生成する沈殿物を濾取し、水洗し、
乾燥して標記化合物４５３ｍｇを得る。
【００８７】実施例３ (Ｓ)−９−クロロ−５−(ｐ−アミノメチル−ｏ−カル
ボキシフェニルカルバモイルメチル)−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン (Ｓ)−９−クロロ−５−(ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−カルボキシフェニルカルバモ
イルメチル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン４３０
ｍｇの塩化水素の１,４−ジオキサン２Ｎ溶液１４ｍｌ
懸濁液を室温下一晩撹拌し、ジエチルエーテルで希釈す
る。沈殿物を濾取し、水から再結晶して標記化合物３５
０ｍｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０〜１３.０(ｂｒ,
１Ｈ),１２.１２(ｂｓ,１Ｈ),１１.０６(ｂｓ,１Ｈ),
８.３６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ),８.２０〜８.４０(ｂ
ｒ,３Ｈ),８.１０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈｚ),７.６９(ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６,２.３Ｈｚ),７.１０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
２.３Ｈｚ),７.０７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈｚ),５.２０
(ｍ,１Ｈ),４.０３(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈｚ),３.００
〜３.１５(ｍ,１Ｈ),２.７８〜２.９０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝
１４.０Ｈｚ),２.７１(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.
１５〜２.２８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.８２〜
２.００(ｍ,１Ｈ)
【００８８】実施例４ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フェニ
ルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ
−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン １)(Ｓ)−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン (Ｓ)−２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン
([α]D＝＋４１.４°)を参照例１と同様に処理して標記
化合物を得る。 [α]D＝−１０８.３°(ｃ＝０.１,メタノール)
【００８９】２)(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカ
ルボニル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒ
ドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリ
ン−２,３−ジオン (Ｓ)−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン７６０ｍｇ(２.２４ミリモル)と５
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアントラ
ニル酸メチル７００ｍｇ(２.４９ミリモル)を実施例１
−４)と同様に処理して標記化合物６４０ｍｇ(４８％)
を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０６(ｂｓ,１Ｈ),
１０.４４(ｓ,１Ｈ),８.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈｚ),
７.７６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.４２〜７.５０(ｍ,２
Ｈ),７.２４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.１７(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝２Ｈｚ),５.１１〜５.２７(ｍ,１Ｈ),４.１２(ｄ,２
Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),３.８４(ｓ,３Ｈ),３.０５(ｄｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝１７.１,１３.５,４,５Ｈｚ),２.８３(ｄｍ,
１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ),２.６０〜２.７６(ｍ,２Ｈ),
２.１７(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１３.５Ｈｚ),１.７８〜１.９
７(ｍ,１Ｈ),１.３９(ｓ,９Ｈ)
【００９０】実施例５ (Ｓ)−９−ブロモ−５−(ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−カルボキシフェニルカルバモ
イルメチル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フェニ
ルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ
−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン６８０ｍｇ(１.０６ミリモル)の１Ｎ水酸化ナトリウ
ム６ｍｌ、ＴＨＦ６ｍｌおよびメタノール６ｍｌ溶液を
室温下３.５時間撹拌し、溶媒を約６ｍｌまで濃縮す
る。残渣に５％硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して標記化合物６０８ｍｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０６(ｂｓ,１Ｈ),
１１.９３(ｓ,１Ｈ),８.３１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ),
７.８５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.３０〜７.４６(ｍ,２
Ｈ),７.１０〜７.３０(ｍ,４Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
２Ｈｚ),５.１１〜５.２７(ｍ,１Ｈ),４.０８(ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝６.３Ｈｚ),３.０５(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１,１
３.５,４,５Ｈｚ),２.８０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈ
ｚ),２.６０〜２.７６(ｍ,２Ｈ),２.１７(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ
＝１３.５Ｈｚ),１.７８〜１.９７(ｍ,１Ｈ),１.３９
(ｓ,９Ｈ）
【００９１】実施例６ （Ｓ)−９−ブロモ−５−(ｐ−アミノメチル−ｏ−カル
ボキシフェニルカルバモイルメチル)−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−ブロモ−５−(ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−カルボキシフェニルカルバモ
イルメチル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン３５０
ｍｇを実施例３と同様に処理して標記化合物２７５ｍｇ
を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ８.５８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１
Ｈｚ),８.２０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.６４(ｄｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.１,２Ｈｚ),７.２４(ｂｓ,１Ｈ),７.２２(ｂ
ｓ,１Ｈ),５.３５〜５.４６(ｍ,１Ｈ),４.１３(ｓ,２
Ｈ),３.１５(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１,１３.５,４.５
Ｈｚ),２.９２(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ),２.８４
(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.３,１３.５Ｈｚ),２.７５(ｄｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.１,１３.５Ｈｚ),２.３４(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１
３.５Ｈｚ),１.９７〜２.１５(ｍ,１Ｈ) [α]D＝−３７.６°(ｃ＝１.０、メタノール)
【００９２】実施例７ (±)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フェニ
ルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ
−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン (±)−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン３００ｍｇ(１.１７ミリモル)と５
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアントラ
ニル酸メチル３６１ｍｇ(１.２８ミリモル)を実施例１
〜４と同様に処理して標記化合物を得る。
【００９３】実施例８ (±)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(メト
キシカルボニル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン (±)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニル)フェニ
ルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ
−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオ
ン３５ｍｇを実施例３と同様に処理して標記化合物３１
ｍｇ(８９％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ８.５０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１
Ｈｚ),８.１６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.６６(ｄｄ,１
Ｈ,Ｊ＝２,８.１Ｈｚ),７.２５(ｂｓ,１Ｈ),７.２３(ｂ
ｓ,１Ｈ),５.３７〜５.４７(ｍ,１Ｈ),４.１６(ｓ,２
Ｈ),３.９５(ｓ,３Ｈ),３.１６(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.
１,１３.５,４.５Ｈｚ),２.９１(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.
１Ｈｚ),２.８６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.３,１３.５Ｈｚ),
２.７５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１,１３.５Ｈｚ),２.３９
(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１３.５Ｈｚ),１.９９〜２.１４(ｍ,１
Ｈ)
【００９４】実施例９ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニルメチル)
フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１
Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３
−ジオン
【化２５】 １)４−ニトロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシトルエン ３−メチル−６−ニトロフェノール３.０６ｇ(２０ミリ
モル)と２,４,６−コリジン４.０ｍｌ(３０ミリモル)の
ジクロロメタン１００ｍｌ溶液に無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸７.０５ｇ(２５ミリモル)を室温下で加え
る。混合物を同温度で一晩撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を０.２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記化合物５.０ｇ(８
８％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ８.０３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.３６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.２４(ｓ,１
Ｈ),２.５２(ｓ,３Ｈ)
【００９５】２)１−ニトロ−４−フタルイミドメチル
−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゼン ４−ニトロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
トルエン５.７ｇ(２０ミリモル)、Ｎ−ブロモスクシン
イミド５.７ｇ(３２ミリモル)および過酸化ベンゾイル
１ｇの四塩化炭素７５ｍｌ混合物を１８時間還流する。
不溶物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣をＤＭＦ４０ｍ
ｌに溶解し、フタルイミドカリウム２.６ｇ(１４ミリモ
ル)を加える。混合物を室温下５時間撹拌し、食塩水中
に注ぎ、トルエン／酸化エチル(１：１)で抽出する。有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶媒：ヘキサン／酸化エチル＝９：１〜１：１)で精製
して標記化合物３.４ｇ(３９％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ８.１４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.８６〜７.９１(ｍ,２Ｈ),７.７５〜７.７９
(ｍ,２Ｈ),７.６３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.６Ｈｚ),
７.５４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.６Ｈｚ),４.９３(ｓ,２Ｈ)
【００９６】３)２−ニトロ−５−フタルイミドメチル
フェニルマロン酸ジエチル あらかじめ無水ヘキサンで洗浄した６０％水素化ナトリ
ウム５.８ｇ(１４５ミリモル)のＤＭＦ１５０ｍｌ懸濁
液にマロン酸ジエチル２６.４ｍｌ(１７５ミリモル)を
室温で加える。混合物を４０℃で１.５時間加熱し、室
温まで放冷し、１−ニトロ−４−フタルイミドメチル−
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゼン２５
ｇ(５８ミリモル)を加える。混合物を室温下一晩撹拌
し、３％硫酸水素カリウム中に注ぎ、トルエン／酢酸エ
チル(１：１)で抽出する。抽出液を５％硫酸水素カリウ
ム、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。未
反応のマロン酸ジエチルを減圧留去し、固体様残渣をジ
エチルエーテル／ヘキサン(１：１)で洗浄して標記化合
物２４.５ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ８.０４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９
Ｈｚ),７.８５〜７.９０(ｍ,２Ｈ),７.７２〜７.７８
(ｍ,２Ｈ),７.５６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９Ｈｚ),７.５４
(ｓ,１Ｈ),５.２４(ｓ,１Ｈ),４.９０(ｓ,２Ｈ),４.２
７(ｑ,４Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),１.２８(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.
３Ｈｚ)
【００９７】４)５−アミノメチル−２−ニトロフェニ
ル酢酸メチル塩酸塩 ２−ニトロ−５−フタルイミドメチルフェニルマロン酸
ジエチルの濃塩酸１５０ｍｌと１,４−ジオキサン１５
０ｍｌ溶液を１２０℃で２４時間加熱する。溶媒を真空
留去し、固体様残渣をメタノール１００ｍｌに溶解し、
塩化チオニル１１.８ｇを０℃で滴下する。混合物を４
０℃で２時間撹拌し、溶媒と過剰の試薬を真空留去す
る。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標記化
合物６.５ｇ(定量的)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ８.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６
Ｈｚ),７.６３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６,１.６Ｈｚ),７.５
６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.６Ｈｚ),４.２３(ｓ,２Ｈ),４.０９
(ｓ,２Ｈ),３.６９(ｓ,３Ｈ)
【００９８】５)５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−ニトロフェニル酢酸メチル ５−アミノメチル−２−ニトロフェニル酢酸メチル塩酸
塩６.８０(２６.１ミリモル)とトリエチルアミン１２ｍ
ｌのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に炭酸水素ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル９ｍｌ(３９.２ミリモル)を室温で加え
る。混合物を１.５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈す
る。混合物を５％硫酸水素カリウム、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６：１〜２：１)で精製し
て標記化合物８.５５ｇ(定量的)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＤｌ3)δ８.１１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.３８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.２５(ｓ,１
Ｈ),４.９８(ｂｒ,１Ｈ),４.３９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈ
ｚ),４.０２(ｓ,２Ｈ),１.４９(ｓ,９Ｈ)
【００９９】６)４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−メトキシカルボニルメチルアニリン ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
ニトロフェニル酢酸メチル６.８ｇ(２１ミリモル)のメ
タノール２５０ｍｌ溶液を１０％パラジウム−炭素の存
在下、水素常圧下室温で水素添加する。触媒をセライト
を用いて濾別し、濾液を濃縮して標記化合物５.８ｇを
得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＤｌ3)δ７.０２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.６
Ｈｚ),７.００(ｓ,１Ｈ),６.６７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ),４.７２(ｂｒ,１Ｈ),４.１８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈ
ｚ),４.０５(ｂｒ,２Ｈ),３.５５(ｓ,２Ｈ),１.４６
(ｓ,９Ｈ)
【０１００】７)(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカ
ルボニルメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
メトキシ−カルボニルメチルアニリンメチル１.２０ｇ
(４.２７ミリモル)、(Ｓ)−９−クロロ−５−カルボキ
シメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,
２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン１.２６ｇ
(４.２７ミリモル)、トリエチルアミン１.４９ｍｌ(１
０.７ミリモル)およびＢｏｐ−Ｃｌ１.１９ｇ(４.６９
ミリモル)のジクロロメタン２６ｍｌ溶液を０℃〜室温
下４.５時間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。混合物を
５％硫酸水素カリウム、水、１／１５リン酸緩衝液(ｐ
Ｈ７.５)、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮する。固体様残渣をジエチルエーテ
ル／ジクロロメタン(１：１)で洗浄し、乾燥して標記化
合物１.８２ｇ(７４％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０６(ｓ,１Ｈ),９.
４８(ｓ,１Ｈ),７.３９(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ),７.２
６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ),７.１５〜７.０５(ｍ,３
Ｈ),７.０４(ｂｓ,１Ｈ),５.２６〜５.１４(ｍ,１Ｈ),
４.０８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ),３.６６(ｓ,２Ｈ),
３.５７(ｓ,３Ｈ),３.０６(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１,
１３.５,４.５Ｈｚ),２.８３(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈ
ｚ),２.６６〜２.５２(ｍ,２Ｈ),２.１１(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ
＝１３.５Ｈｚ),１.９７〜１.７７(ｍ,１Ｈ),１.４１
(ｓ,９Ｈ)
【０１０１】実施例１０ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(カルボキシメチル)フェニル
カルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−
ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニルメチル)
フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１
Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３
−ジオン１.８２ｇ(３.１８ミリモル)の１Ｎ硫酸ナトリ
ウム水溶液２０ｍｌ、ＴＨＦ２０ｍｌおよびメタノール
２０ｍｌ溶液を室温で４時間撹拌する。混合液を５％硫
酸水素カリウムを添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチル
／ＴＨＦ(１：１)混液で抽出する。有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。固体様残
渣をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して標記化合物
１.４９９ｇを得る。
【０１０２】実施例１１ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(カル
ボキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(カルボキシメチル)フェニル
カルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−
ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン
１.４９９ｇの２Ｎ塩化水素１,４−ジオキサン溶液３０
ｍｌ懸濁液を室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテルで希
釈する。沈殿物を集め、水から再結晶して標記化合物
１.２４７ｇ(７９％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.４０(ｂｓ,１Ｈ),
１２.１２(ｓ,１Ｈ),９.６３(ｓ,１Ｈ),８.２５(ｂｒ,
３Ｈ),７.４６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ),７.３６(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝９.０Ｈｚ),７.３４(ｓ,１Ｈ),７.１３(ｓ,１Ｈ),
７.０６(ｓ,１Ｈ),５.２８〜５.１４(ｍ,１Ｈ),４.０５
〜３.９３(ｍ,２Ｈ),３.６４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６Ｈｚ),
３.６２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６Ｈｚ),３.０８(ｄｄｄ,１Ｈ,
Ｊ＝１７.１,１３.５,４.５Ｈｚ),２.８２(ｄｍ,１Ｈ,
Ｊ＝１７.１Ｈｚ),２.７２〜２.５５(ｍ,２Ｈ),２.１１
(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ),１.９６〜１.７６(ｍ,１
Ｈ)
【０１０３】実施例１２ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニルメチル)
フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１
Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３
−ジオン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
メトキシカルボニルメチルアニリンメチル７.６３ｇ(２
２.５１ミリモル)と(Ｓ)−９−ブロモ−５−カルボキシ
メチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,
３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン６.０３ｇ(２
１.４３ミリモル)を実施例９−７)と同様に処理して標
記化合物８.０２ｇ(６１％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０６(ｂｓ,１Ｈ),
９.４８(ｓ,１Ｈ),８.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈｚ),
７.３８(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ),７.２０〜７.３０
(ｍ,２Ｈ),７.０９〜７.２０(ｍ,３Ｈ),５.１３〜５.２
３(ｍ,１Ｈ),４.０８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ),３.６７
(ｓ,２Ｈ),３.６０(ｓ,３Ｈ),２.９７〜３.１４(ｍ,１
Ｈ),２.８２(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ),２.５６〜
２.６４(ｍ,２Ｈ),２.０４〜２.１４(ｍ,１Ｈ),１.７９
〜１.９３(ｍ,１Ｈ)
【０１０４】実施例１３ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(カルボキシメチル)フェニル
カルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−
ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(メトキシカルボニルメチル)
フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１
Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３
−ジオン８.０２ｇ(１３.０３ミリモル)を実施例１０と
同様に処理して標記化合物６.５２ｇを得る。
【０１０５】実施例１４ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(カル
ボキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(カルボキシメチル)フェニル
カルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−
ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン
６.５ｇを実施例１１と同様に処理して標記化合物５.４
３８ｇ(８０％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ７.５４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈ
ｚ),７.４０(ｂｓ,１Ｈ),７.３７(ｂｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈ
ｚ),７.２５(ｂｓ,１Ｈ),７.２２(ｂｓ,１Ｈ),５.３８
〜５.５０(ｍ,１Ｈ),４.１１(ｓ,２Ｈ),３.７１(ｓ,２
Ｈ),３.１６(ｄｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１,１３.５,４.５
Ｈｚ),２.９１(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ),２.７９
(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.４,１３.５Ｈｚ),２.７１(ｄｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.１,１３.５Ｈｚ),２.３４(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１
３.５Ｈｚ),１.９５〜２.１２(ｍ,１Ｈ)[α]D＝−６０.
０°(ｃ＝０.１、メタノール)
【０１０６】実施例１５ (±)−９−ブロモ−５−[ｐ−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルグアニジノメチル)−ｏ−(メトキシ
カルボニルメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,
７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キ
ノキサリン−２,３−ジオン
【化２６】 １)３−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグ
アニジノメチル)−６−ニトロフェニル酢酸メチル ３−(アミノメチル)−６−ニトロフェニル酢酸メチル塩
酸塩６５２ｍｇ(２.５ミリモル)、１,３−ジ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−メチルイソチア尿素８５０
ｍｇ(２.９ミリモル)およびトリエチルアミン７０８ｍ
ｇ(７.９ミリモル)のＤＭＦ１０ｍｌ溶液を５５〜５５
℃で７時間撹拌する。混合物を水で希釈し、トルエン／
酢酸エチル(１：１)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝６：１〜４：１)で精製して標記化合物７０
５ｍｇ(６５％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１１.５４(ｂｓ,１Ｈ),８.７
４(ｂｒ,１Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈｚ),８.１２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
８.６Ｈｚ),７.４１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６,１.７Ｈｚ),
７.２７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),４.７２(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝５.６Ｈｚ),４.０３(ｓ,２Ｈ),３.７２(ｓ,３Ｈ),１.
５０(ｓ,１８Ｈ)
【０１０７】２)４−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルグアニジノメチル)−２−メトキシカルボニ
ルメチルアニリン ３−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニ
ジノメチル)−６−ニトロフェニル酢酸メチル４００ｍ
ｇ(０.９２ミリモル)を実施例９−６)と同様に処理して
標記化合物３６２ｍｇ(９７％)を得る。
【０１０８】３)(±)−９−ブロモ−５−[ｐ−(２,３−
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチル)
−ｏ−(メトキシカルボニルメチル)フェニルカルバモイ
ルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,
２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン ４−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニ
ジノメチル)−２−メトキシカルボニルメチルアニリン
２２０ｍｇ(０.５４ミリモル)と(±)−９−ブロモ−５
−カルボキシメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピ
リド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン１
９０ｍｇ(０.５６ミリモル)を実施例９−７)と同様に処
理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：０.
３％酢酸／酢酸エチル)で精製して標記化合物１８５ｍ
ｇ(４７％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０７(ｂｒ,１Ｈ),
１１.５３(ｂｒ,１Ｈ),９.５０(ｂｒ,１Ｈ),８.６６(ｂ
ｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),７.３２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ),７.１３〜７.２８(ｍ,４Ｈ),５.１３〜５.２８(ｍ,
１Ｈ),４.４８(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ),３.６８(ｂ
ｓ,２Ｈ),３.５９(ｓ,３Ｈ),３.００〜３.１８(ｍ,１
Ｈ),２.７８〜２.８９(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),
２.５９(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.０５〜２.１７
(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.７９〜１.９５(ｍ,１
Ｈ),１.４８(ｓ,９Ｈ),１.３９(ｓ,９Ｈ)
【０１０９】実施例１６ (±)−９−ブロモ−５−[ｐ−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルグアニジノメチル)−ｏ−(カルボキ
シメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒ
ドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリ
ン−２,３−ジオン (±)−９−ブロモ−５−[ｐ−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルグアニジノメチル)−ｏ−(メトキシ
カルボニルメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,
７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キ
ノキサリン−２,３−ジオン１６０ｍｇ(０.２２ミリモ
ル)を実施例１０と同様に処理して標記化合物１２９ｍ
ｇ(８２％)を得る。
【０１１０】実施例１７ (±)−９−ブロモ−５−[ｐ−グアニジノメチル−ｏ−
(カルボキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,
７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キ
ノキサリン−２,３−ジオン (±)−９−ブロモ−５−[ｐ−(２,３−ジ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルグアニジノメチル)−ｏ−(メトキシ
カルボニルメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,
７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キ
ノキサリン−２,３−ジオン１２５ｍｇ(０.１７６ミリ
モル)を実施例１１と同様に処理して標記化合物８８ｍ
ｇ(９０％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０９(ｂｓ,１Ｈ),
９.５５(ｂｓ,１Ｈ),７.９３(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈ
ｚ),７.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９Ｈｚ),７.０５〜７.３
９(ｍ,８Ｈ),５.１８〜５.２７(ｍ,１Ｈ),４.３３(ｂ
ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),３.６１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈ
ｚ),３.００〜３.１８(ｍ,１Ｈ),２.７７〜２.９０(ｄ
ｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４Ｈｚ),１.７８〜１.９５(ｍ,１Ｈ)
【０１１１】実施例１８ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(２−メトキシカルボニルエ
チル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン １)３−メチル−２−ニトロベンジルアルコール ５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル５０ｇ(０.２５
６モル)と水素化ホウ素ナトリウム２９ｇ(０.７６８モ
ル)のＴＨＦ４００ｍｌの還流溶液にメタノール６０ｍ
ｌを２.５時間かけて滴下する。滴下完了後、混合液を
１時間還流し、室温まで放冷する。過剰の試薬を希塩酸
３００ｍｌを添加して分解し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して標記化合物４３.０ｇ(１００％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ８.０３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６
Ｈｚ),７.５１(ｓ,１Ｈ),７.２６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ),４.９４(ｂｓ,２Ｈ),２.６３(ｂｒ,１Ｈ),2.４７
(ｓ,３Ｈ)
【０１１２】２)３−メチル−６−ニトロベンジルマロ
ン酸ジエチル ３−メチル−２−ニトロベンジルアルコール３０.０ｇ
(０.１８モル)と塩化チオニル３０ｍｌ(０.４２モル)の
ジエチルエーテル２００ｍｌ混合液を４時間還流し、濃
縮する。残留する試薬と塩化水素をトルエンと共沸して
除き、粗塩化ベンジル３７.０ｇを得る。マロン酸ジエ
チル(０.４６モル)と６０％水素化ナトリウム１４.５ｇ
(０.３６モル)から調製したマロン酸ジエチルナトリウ
ム(０.３６モル)のＤＭＦ３００ｍｌ溶液に室温で粗塩
化ベンジル３７ｇのトルエン６０ｍｌ溶液を加える。混
合物を５〜６０℃で２時間撹拌し、０.２Ｎ塩酸１.５リ
ットル中に注ぎ、トルエン／酢酸エチル(１：１)で抽出
する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶媒：トルエン〜トルエン／酢酸エチル(５０：
１))で精製して標記化合物２５.４ｇ(４６％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.１９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.１７(ｂｓ,
１Ｈ),４.１７(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),４.１６(ｑ,２
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),３.８６(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈｚ),
３.４９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈｚ),２.３９(ｓ,３Ｈ),
１.２１(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１１３】３)３−フタルイミドメチル−６−ニトロ
ベンジルマロン酸ジエチル ３−メチル−６−ニトロベンジルマロン酸ジエチル２
５.０ｇ(８０.８ミリモル)、Ｎ−ブロモスクシンイミド
１８.５ｇ(１０３.９ミリモル)およびアゾビスイソブチ
ロニトリル(ＡＩＢＮ)１.１ｇの四塩化炭素４００ｍｌ
混合物を１１時間還流し、その間３時間毎にＡＩＢＮ１
００ｍｇを３回添加する。不溶物を濾別し、濾液を濃縮
する。残渣をＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、フタルイミド
カリウム１３.５ｇ(７２.９ミリモル)を加える。混合物
を５〜６０℃で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液中に注ぎ、トルエン／酢酸エチル(１：１)で抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し
て標記化合物１８.６６ｇ(５１％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.８３〜７.９０(ｍ,２Ｈ),７.７１〜７.７８
(ｍ,２Ｈ),７.４３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),
７.４０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),４.８６(ｓ,２Ｈ),
４.１４(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),４.１３(ｑ,２Ｈ,Ｊ
＝７.３Ｈｚ),３.８２(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈｚ),３.４
８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈｚ),１.２０(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.
３Ｈｚ)
【０１１４】４)３−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−６−ニトロフェニル)プロピオン酸メ
チル ３−フタルイミドメチル−６−ニトロベンジルマロン酸
ジエチル１８.０ｇ(３９.６ミリモル)の濃塩酸１００ｍ
ｌとジオキサン１００ｍｌ溶液を３０時間還流し、濃縮
する。残留する試薬と塩酸をトルエンと共沸して除く。
残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解し、塩化チオニル５
０ｍｌを加える。混合液を３時間還流し、濃縮する。残
留する試薬と塩化水素をトルエンと共沸して除く。残渣
をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、炭酸水素ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル０.３５ｍｌとトリエチルアミン０.５ｍｌ
を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで
希釈し、５％硫酸水素カリウム、水、飽和炭酸水素ナト
リウム、水および食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
７：１〜４：１)で精製して標記化合物８.０３ｇ(６０
％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９
Ｈｚ),７.２９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.２８(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.９,２.０Ｈｚ),４.９０〜５.１０(ｂｒ,１
Ｈ),４.３６(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),３.６８(ｓ,３
Ｈ),３.２２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈｚ),２.７１(ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈｚ),１.４７(ｓ,９Ｈ)
【０１１５】５)２−(２−メトキシカルボニルエチル)
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニ
リン ３−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−６−ニトロフェニル)プロピオン酸メチル３.２ｇ(９.
５ミリモル)の酢酸エチル３５ｍｌ溶液を１０％パラジ
ウム−炭素存在下水素常圧下室温で水素添加する。触媒
をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮して標記化合物
３.４ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ６.９５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.
３,２.０Ｈｚ),６.９４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),６.４
０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),４.７０〜４.８０(ｂｒ,１
Ｈ),４.１７(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈｚ),３.６８(ｓ,３
Ｈ),２.８１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.６２(ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),１.４６(ｓ,９Ｈ)
【０１１６】６)(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(２−メトキ
シカルボニルエチル)フェニルカルバモイルメチル]−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン ２−(２−メトキシカルボニルエチル)−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン３.４ｇ、
(Ｓ)−９−クロロ−５−カルボキシメチル−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン２.８０ｇ(９.５ミリモル)、トリ
エチルアミン２.４３ｇ(２４ミリモル)およびＢｏｐ−
Ｃｌ２.４２ｇ(９.５ミリモル)のジクロロメタン４０ｍ
ｌ混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル８００ｍｌ
で希釈する。混合物を５％硫酸水素カリウム、水、１／
１５リン酸緩衝液(ｐＨ７.５)、水および食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を
アセトン／酢酸エチルから再結晶して標記化合物３.２
２ｇを得る。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒：酢酸エチル〜１％酢酸／酢酸
エチル)で精製してさらに標記化合物０.８ｇ(７２％)を
得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０８(ｂｓ,１Ｈ),
９.４５(ｂｓ,１Ｈ),７.３５(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈ
ｚ),７.２４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ),７.００〜７.１
８(ｍ,４Ｈ),５.１８〜５.３０(ｍ,１Ｈ),４.０７(ｄ,
２Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),３.６１(ｓ,３Ｈ),３.０３〜３.
２０(ｍ,１Ｈ),２.７４〜２.９０(ｍ,３Ｈ),２.６３
(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.５５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３
Ｈｚ),２.０５〜２.２０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),
１.８０〜２.００(ｍ,１Ｈ),１.４０(ｓ,９Ｈ）
【０１１７】実施例１９ （Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(２−カルボキシエチル)フェ
ニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５
Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジ
オン (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(２−メトキシカルボニルエ
チル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン３.０５ｇを実施例２と同様に処理して標
記化合物２.８６ｇ(９６％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.５０〜１２.５０
(ｂｒ,１Ｈ),９.５２(ｂｓ,１Ｈ),７.３４(ｂｔ,１Ｈ,
Ｊ＝５.９Ｈｚ),７.２６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.
０３〜７.０９(ｍ,４Ｈ),５.１９〜５.２９(ｍ,１Ｈ),
４.０７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),３.０３〜３.２０
(ｍ,１Ｈ),２.７４〜２.８９(ｍ,３Ｈ),２.６３(ｄ,２
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.４２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),
２.０７〜２.２０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.８
０〜１.９８(ｍ,１Ｈ),１.４０(ｓ,９Ｈ)
【０１１８】実施例２０ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(２−
カルボキシエチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,
７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キ
ノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(２−カルボキシエチル)フェ
ニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５
Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジ
オン２.８６ｇを実施例１１と同様に処理して標記化合
物２.５０ｇ(９８％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.６０〜１２.５０
(ｂｒ,１Ｈ),１２.１３(ｂｓ,１Ｈ),９.６１(ｂｓ,１
Ｈ),８.１０〜８.４５(ｂｒ,３Ｈ),７.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝７.９Ｈｚ),７.３７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.３
０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９,２.０Ｈｚ),７.１０(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.１０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),５.
２０〜５.３０(ｍ,１Ｈ),３.９７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈ
ｚ),３.０５〜３.２０(ｍ,１Ｈ),２.７４〜２.９１(ｍ,
３Ｈ),２.６１〜２.７３(ｍ,２Ｈ),２.１０〜２.２０
(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.８２〜１.９８(ｍ,１
Ｈ)
【０１１９】実施例２１ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３−メトキシカルボニルプ
ロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒド
ロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン
−２,３−ジオン １)３−メチル−６−ニトロベンズアルデヒド ３−メチル−６−ニトロベンジルアルコール１０ｇ(５
９.８ミリモル)と二酸化マンガン８０ｇのジクロロメタ
ン１００ｍｌ混合液を９時間撹拌し、セライトの短カラ
ムを通す。溶出液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８：
１)で精製して標記化合物８.２５ｇ(８４％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１０.４４(ｓ,１Ｈ),８.０５
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.７２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７
Ｈｚ),７.５３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.７Ｈｚ),２.５
３(ｓ,３Ｈ)
【０１２０】２)３−メチル−６−ニトロスチレン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１８.８６ｇ
(５２.８ミリモル)のＴＨＦ１２０ｍｌ懸濁液に０.５Ｍ
カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液１０６
ｍｌ(５３.０ミリモル)を−１０℃で加える。混合液を
同温度で４０分間撹拌し、３−メチル−６−ニトロベン
ズアルデヒド８.０ｇ(４８ミリモル)のＴＨＦ６０ｍｌ
溶液を加える。−１０℃で１時間撹拌し、０.２Ｎ塩酸
４００ｍｌを加える。混合液を酢酸エチルで抽出し、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１５：１)で精製して標記化合物
５.１０ｇ(６５％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.３９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),７.２１(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝１７.２,１１.２Ｈｚ),７.１９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.３,１.７Ｈｚ),５.７１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.２,
１.０Ｈｚ),５.４６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ),２.
４６(ｓ,３Ｈ)
【０１２１】３)２−(３−メチル−６−ニトロフェニ
ル)エチルマロン酸ジエチル ６０％水素化ナトリウム１.３６ｇ(３４ミリモル)のＤ
ＭＦ３５ｍｌ懸濁液にマロン酸ジエチル７.００ｇ(４
３.７ミリモル)を加える。混合液を６０℃で１.５時間
加熱し、室温まで放冷し３−メチル−６−ニトロスチレ
ン４.８０ｇ(２９.４ミリモル)のＤＭＦ１０ｍｌ溶液を
滴下する。４〜５０℃で４時間加熱し、０.１Ｎ塩酸中
に注ぎ、トルエン／酢酸エチル(１：１)で抽出する。抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１)で精製して標
記化合物２.７０ｇ(２８％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９
Ｈｚ),７.１６(ｓ,１Ｈ),７.１５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９Ｈ
ｚ),４.２２(ｑ,４Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),３.４２(ｔ,１
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.９４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ),
２.４１(ｓ,３Ｈ),２.２５(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ),
１.２９(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１２２】４)２−(３−フタルイミドメチル−６−ニ
トロフェニル)エチルマロン酸ジエチル ２−(３−メチル−６−ニトロフェニル)エチルマロン酸
ジエチル２.７ｇ(８.３５ミリモル)、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド１.６３ｇ(９.１９ミリモル)およびアゾビスイ
ソブチロニトリル１００ｍｇの四塩化炭素３５ｍｌ溶液
を１４時間還流し、その間ＡＩＢＮを３時間毎に５０ｍ
ｇずつ３回加える。不溶物を濾別し、濾液を濃縮する。
残渣をＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、フタルイミドカリウ
ム１.３ｇ(７.０２ミリモル)を加える。混合物を４〜５
０℃で５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注
ぎ、トルエン／酢酸エチル(１：１)で抽出する。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製して標記化
合物５８０ｍｇ(１５％)を得る。
【０１２３】５)４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−６−ニトロフェニル)ブタン酸メチル ２−（３−フタルイミドメチル−６−ニトロフェニル）
エチルマロン酸ジエチル５８０ｍｇ(１.２４ミリモル)
のジオキサン１０ｍｌと濃塩酸１０ｍｌ溶液を３０時間
還流し濃縮する。残留する水と塩酸をトルエンと共沸し
て除く。残渣をメタノール１０ｍｌに溶解し、塩化チオ
ニル２ｍｌを滴下する。混合液を２時間還流し濃縮す
る。残留試薬と塩化水素をトルエンと共沸して除く。残
渣をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、炭酸水素ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル１１ｍｌ(４８ミリモル)とトリエチル
アミン１５ｍｌを加える。混合液を室温で５時間撹拌
し、酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム、水、
飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で順次洗浄す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝７：１〜５：１)で精製して標記化
合物８.０３ｇ(６０％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９
Ｈｚ),７.２６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９,１.７Ｈｚ),７.２
５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),４.９２〜５.１３(ｂｒ,１
Ｈ),４.３６(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),３.６８(ｓ,３
Ｈ),２.９２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.４１(ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),１.９９(５ｅｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈ
ｚ),１.４７(ｓ,９Ｈ)
【０１２４】６)４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−(３−メトキシカルボニルプロピル)ア
ニリン ４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−６−ニトロフェニル)ブタン酸メチル１４０ｍｇ(０.
４ミリモル)を実施例９−６)と同様に処理して標記化合
物１４０ｍｇ(０.４ミリモル)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ６.９４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.
３,２.０Ｈｚ),６.９２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),６.６
１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),４.６５〜４.７７(ｂｒ,１
Ｈ),４.１５(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈｚ),３.７７(ｓ,３
Ｈ),２.５０(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.４０(ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),１.９０(５ｅｔ,２Ｈ,J=7.３Ｈｚ),
１.４５(ｓ,９Ｈ)
【０１２５】７)(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(３−メトキ
シカルボニルプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
(３−メトキシカルボニルプロピル)アニリン１３０ｍｇ
(０.４ミリモル)と(Ｓ)−９−ブロモ−５−カルボキシ
メチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,
３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン１３６ｍｇ(０.
４ミリモル)を実施例９−７)と同様に処理して標記化合
物１１８ｍｇ(６２％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０７(ｂｓ,１Ｈ),
９.３７(ｂｓ,１Ｈ),７.３６(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈ
ｚ),７.２４〜７.３１(ｍ,２Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
２.０Ｈｚ),７.０７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０２
〜７.１０(ｍ,１Ｈ),５.１９〜５.３０(ｍ,１Ｈ),４.０
７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),３.５８(ｓ,３Ｈ),３.００
〜３.２０(ｍ,１Ｈ),２.８９〜２.９１(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝
１４.０Ｈｚ),２.６５〜２.７０(ｍ,２Ｈ),２.３２(ｔ,
２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.０８〜２.１９(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ
＝１４.０Ｈｚ),１.８０〜１.９８(ｍ,１Ｈ),１.７３
(５ｅｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),１.４０(ｓ,９Ｈ)
【０１２６】実施例２２ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３−カルボキシプロピル)フ
ェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,
５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−
ジオン (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３−メトキシカルボニルプ
ロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒド
ロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン
−２,３−ジオン１１０ｍｇ(０.１７ミリモル)の１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１.５ｍｌ、ＴＨＦ１.５ｍｌおよ
びメタノール１.５ｍｌ溶液を室温で３時間撹拌する。
混合液を約２ｍｌまで濃縮し、５％硫酸水素カリウム水
溶液で酸性にする。生じる沈殿物を集め、真空乾燥して
標記化合物１０３ｍｇ(９６％)を得る。
【０１２７】実施例２３ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(３−
カルボキシプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３−カルボキシプロピル)フ
ェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,
５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−
ジオン１０３ｍｇ(０.１６４ミリモル)の１,４−ジオキ
サン５ｍｌ溶液に４Ｎ塩化水素１,４−ジオキサン溶液
５ｍｌを室温で加える。混合液を室温で２０時間撹拌し
濃縮する。固体様残渣を真空乾燥して標記化合物９０ｍ
ｇ(９７％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.１２(ｂｒ,１Ｈ),
１１.４０〜１１.９０(ｂｒ,１Ｈ),９.５１(ｂｒ,１
Ｈ),８.０５〜８.５０(ｂｒ,３Ｈ),７.４３(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝７.６Ｈｚ),７.３３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),５.１
８〜５.３０(ｍ,１Ｈ),３.９８(ｂｓ,２Ｈ),３.０３〜
３.２１(ｍ,１Ｈ),２.８１〜２.９０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１
４.０Ｈｚ),２.５０〜２.７５(ｍ,４Ｈ),２.２７(ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.０６〜２.１８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝
１４.０Ｈｚ),１.８０〜１.９５(ｍ,１Ｈ),１.７３(５
ｅｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１２８】実施例２４ (５Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ｏ−(１−メトキシカルボニル
−１−アセトキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン
【化２７】 １)１−(３−メチル−６−ニトロフェニル)−１−トリ
メチルシロキシアセトニトリル ３−メチル−６−ニトロベンズアルデヒド４.３ｇ(２
６.０ミリモル)のジクロロメタン４０ｍｌ溶液にヨウ化
亜鉛２００ｍｇの存在下シアン化トリメチルシリル５.
２ｇ(５２.０ミリモル)を室温で加える。混合液を室温
で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して標記化合物７.
３８ｇを得る。
【０１２９】２)１−(３−メチル−６−ニトロフェニ
ル)−１−ヒドロキシ酢酸メチル １−(３−メチル−６−ニトロフェニル)−１−トリメチ
ルシロキシアセトニトリル７.３ｇの濃塩酸６０ｍｌ溶
液を８０℃で２.５時間加熱し、メタノールとトルエン
混液を加える。溶媒と塩化水素を共沸して除く。残渣を
酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮して標記化合物５.８０ｇ(９９％)を得
る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.４６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),７.２９(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.７Ｈｚ),５.８１(ｓ,１Ｈ),３.７６
(ｓ,３Ｈ),２.４６(ｓ,３Ｈ)
【０１３０】３)１−(３−メチル−６−ニトロフェニ
ル)−１−アセトキシ酢酸メチル １−(３−メチル−６−ニトロフェニル)−１−ヒドロキ
シ酢酸メチル５.７０ｇ(２５.３ミリモル)、無水酢酸
３.６２ｇ(３５.５ミリモル)、トリエチルアミン３.６
０ｇ(３５.５ミリモル)および４−ジメチルアミノピリ
ジン５００ｍｇのジクロロメタン５０ｍｌ混合液を室温
で１時間撹拌し、濃縮する。残渣を酢酸エチルと０.５
Ｎ塩酸混液に溶解する。有機層を集め、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで濃縮する。残渣を
カラムクロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４：１〜３：１)で精製して標記化合物５.７ｇ(８
４％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６
Ｈｚ),７.４０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.３Ｈｚ),７.３３(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６,１.３Ｈｚ),６.８６(ｓ,１Ｈ),３.７６
(ｓ,３Ｈ),２.４７(ｓ,３Ｈ),２.２１(ｓ,３Ｈ)
【０１３１】４)１−(３−アジドメチル−６−ニトロフ
ェニル)−１−アセトキシ酢酸メチル １−(３−メチル−６−ニトロフェニル)−１−アセトキ
シ酢酸メチル３.５ｇ(１３.８ミリモル)、Ｎ−ブロモス
クシンイミド(ＮＢＳ)２.７０ｇ(１５.２ミリモル)およ
びアゾビスイソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)１００ｍｇの
四塩化炭素６５ｍｌ混合液を１３時間還流し、その間３
時間毎にＡＩＢＮ５０ｍｇを３回反応液に加える。さら
にＮＢＳ１.３５ｇ(７.６ミリモル)とＡＩＢＮ１００ｍ
ｇを加え、さらに７時間還流する。生じた不溶物を濾別
し、濾液を濃縮する。残渣をＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、
ナトリウムアジド１.０ｇ(１５.４ミリモル)を加える。
混合液を室温で１時間撹拌し、トルエン、酢酸エチルお
よび５％硫酸水素カリウムの混液中に注ぐ。有機層を集
め、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１〜４：１)で精製し
て標記化合物１.９７ｇ(４６％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ８.０９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.５７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.５１(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),６.８８(ｓ,１Ｈ),４.５２
(ｓ,３Ｈ),３.７７(ｓ,３Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ)
【０１３２】５)４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−(１−メトキシカルボニル−１−アセ
トキシメチル)アニリン １−(３−アジドメチル−６−ニトロフェニル)−１−ア
セトキシ酢酸メチル１.９ｇ(６.１６ミリモル)の酢酸エ
チル３５ｍｌ溶液を炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１.
４８ｇ(６.７８ミリモル)と１０％パラジウム−炭素の
存在下水素常圧下室温で水素添加する。触媒をセライト
を用いて濾別し、濾液を濃縮して粗標記化合物１.１ｇ
を得る。生成物をさらに精製することなく次の工程に用
いる。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.１５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０
Ｈｚ),７.１１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),６.６
７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),６.０２(ｓ,１Ｈ),４.６８
〜４.８２(ｂｒ,１Ｈ),４.２０(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈ
ｚ),４.１０〜４.２０(ｂｒ,２Ｈ),３.７４(ｓ,３Ｈ),
２.２０(ｓ,３Ｈ),１.４６(ｓ,９Ｈ)
【０１３３】６)(５Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(１−メト
キシカルボニル−１−アセトキシメチル)フェニルカル
バモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリ
ド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
(１−メトキシカルボニル−１−アセトキシメチル)アニ
リン５００ｍｇ(１ミリモル)、(Ｓ)−９−ブロモ−５−
カルボキシメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリ
ド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン４７
５ｍｇ(１.４ミリモル)、トリエチルアミン０.５５ｍｌ
およびＢｏｐ−Ｃｌ３６０ｍｇ(１.４ミリモル)のジク
ロロメタン１５ｍｌ混合液を室温で４８時間撹拌し、酢
酸エチル２００ｍｌで希釈する。混合液を５％硫酸水素
カリウム、水、１／１５リン酸緩衝液(ｐＨ７.５)、
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶媒：０.３％酢酸／酢酸エチル)で精製して標記化合
物３４０ｍｇ(５０％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０７(ｂｓ,１Ｈ),
９.６７(ｂｓ,１Ｈ),７.４４(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈ
ｚ),７.３６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９Ｈｚ),７.２７(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.９Ｈｚ),７.２６(ｓ,１Ｈ),７.２５(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),
６.２０,６.１７(ｓ,１Ｈ),５.１５〜５.２８(ｍ,１
Ｈ),４.１１(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈｚ),３.６５(ｓ,３
Ｈ),２.９９〜３.１７(ｍ,１Ｈ),２.７６〜２.９０(ｄ
ｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),２.５５〜２.６８(ｍ,２
Ｈ),２.０４〜２.２０(ｍ,１Ｈ),２.１１,２.１２(ｓ,
３Ｈ),１.８０〜１.９９(ｍ,１Ｈ),１.４０(ｓ,９Ｈ)
【０１３４】実施例２５ (５Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ｏ−(１−カルボキシ−１−ヒ
ドロキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン (５Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ｏ−(１−メトキシカルボニル
−１−アセトキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン３１０ｍｇ（０.４６
ミリモル）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌ、ＴＨ
Ｆ５ｍｌおよびメタノール５ｍｌ溶液を室温で６時間撹
拌する。混合液を約６ｍｌまで濃縮し、５％硫酸水素カ
リウム水溶液で酸性にする。沈殿物を集め乾燥して標記
化合物２７６ｍｇ(９７％)を得る。
【０１３５】実施例２６ (５Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(１
−カルボキシ−１−ヒドロキシメチル)フェニルカルバ
モイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (５Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ｏ−(１−カルボキシ−１−ヒ
ドロキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン２６０ｍｇ(０.４２ミリモル)
の１,４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に４Ｎ塩化水素１,４
−ジオキサン溶液１０ｍｌを室温で加える。混合液を室
温で１４時間撹拌し濃縮する。固体様残渣をジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空乾燥して標記化合物２４０ｍｇ
（１００％）を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.１３(ｂｒ,１Ｈ),
９.５５,９.５８(ｂｓ,１Ｈ),８.２５〜８.４５(ｂｒ,
３Ｈ),７.６６,７.７１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.５
２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),７.４２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
８.３,１.７Ｈｚ),７.２１(ｂｓ,２Ｈ),５.２８,５.３
０(ｓ,１Ｈ),５.１５〜５.２５(ｍ,１Ｈ),３.９９(ｂ
ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈｚ),３.０１〜３.２１(ｍ,１Ｈ),
２.６５〜２.９５(ｍ,３Ｈ),２.１０〜２.２０(ｄｍ,１
Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.８０〜１.９５(ｍ,１Ｈ)
【０１３６】実施例２７ (５Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ｏ−(１−メトキシカルボニル
−１−アセトキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
(１−メトキシカルボニル−１−アセトキシメチル)アニ
リン５００ｍｇ(１ミリモル)と(Ｓ)−９−クロロ−５−
カルボキシメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリ
ド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン４１
３ｍｇ(１.４ミリモル)を実施例９−７)と同様に処理し
て標記化合物２７５ｍｇ(４３.７％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０８(ｂｒ,１Ｈ),
９.６７(ｂｓ,１Ｈ),７.４４(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈ
ｚ),７.３６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.２６((ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.２２(ｓ,１Ｈ),７.１１(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),
６.２０,６.１７(ｓ,１Ｈ),５.１５〜５.２８(ｍ,１
Ｈ),４.１０(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),３.６５(ｓ,３
Ｈ),２.９８〜３.１８(ｍ,１Ｈ),２.７５〜２.８９(ｄ
ｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),２.５６〜２.６７(ｍ,２
Ｈ),２.０５〜２.２１(ｍ,１Ｈ),２.１１,２.１２(ｓ,
３Ｈ),１.８０〜１.９９(ｍ,１Ｈ),１.４０(ｓ,９Ｈ)
【０１３７】実施例２８ (５Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ｏ−(１−カルボキシ−１−ヒ
ドロキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン (５Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ｏ−(１−メトキシカルボニル−１−アセト
キシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン２６０ｍｇ(０.４１ミリモル)を実
施例２５と同様に処理して標記化合物２１０ｍｇ(８９
％)を得る。
【０１３８】実施例２９ (５Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(１
−カルボキシ−１−ヒドロキシメチル)フェニルカルバ
モイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (５Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ｏ−(１−カルボキシ−１−ヒ
ドロキシメチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン１９５ｍｇ(０.３４ミリモル)
を実施例２６と同様に処理して標記化合物１８０ｍｇ
(１００％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.１４(ｂｒ,１Ｈ),
９.５４,９.５７(ｂｓ,１Ｈ),８.２０〜８.４５(ｂｒ,
３Ｈ),７.６６,７.７１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.５
２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),７.４１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
８.３,１.７Ｈｚ),７.１１(ｂｓ,２Ｈ),５.２７,５.３
０(ｓ,１Ｈ),５.１５〜５.３０(ｍ,１Ｈ),３.９９(ｂ
ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈｚ),３.０３〜３.２０(ｍ,１Ｈ),
２.６０〜２.９０(ｍ,３Ｈ),２.１０〜２.２０(ｄｍ,１
Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.８０〜１.９５(ｍ,１Ｈ)
【０１３９】実施例３０ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン
【化２８】 １)３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−
ニトロトルエン ３−メチル−６−ニトロフェノール３０.６２ｇ(２００
ミリモル)とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４６.８ｇ(２
４０ミリモル)のアセトニトリル７００ｍｌ溶液を炭酸
カリウム６９.１ｇ(５００ミリモル)の存在下２時間還
流する。無機物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸
エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥、さらに真空濃縮して標記化合物５４.２ｇ(定量
的)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),６.８７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),６.７４(ｓ,１
Ｈ),４.６５(ｓ,２Ｈ),２.４０(ｓ,３Ｈ),１.４７(ｓ,
９Ｈ)
【０１４０】２)４−アジドメチル−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシニトロベンゼン ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ニト
ロトルエン３６.１ｇ(１２０ミリモル)、Ｎ−ブロモス
クシンイミド２１.３ｇ(１２０ミリモル)および過酸化
ベンゾイル４ｇの四塩化炭素５００ｍｌ混合液を１８時
間還流する。不溶物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣を
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ナトリウムアジド５.２ｇ(８
０ミリモル)を加える。混合物を５０℃で２時間撹拌
し、食塩水中に注ぎ、トルエン／酢酸エチル(１：１)混
液で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜
７：３)で精製して標記化合物１３.４ｇ(３６％)を得
る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.０１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.７Ｈｚ),６.９
３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),４.７０(ｓ,２Ｈ),４.４３
(ｓ,２Ｈ),１.４８(ｓ,９Ｈ)
【０１４１】３)４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シアニリン ４−アジドメチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メトキシニトロベンゼン２.９６ｇ(１０ミリモル)の酢
酸エチル５０ｍｌ溶液を炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
２.４０ｇ(１１ミリモル)と１０％パラジウム−炭素１
ｇの存在下水素常圧下室温で１２時間水素添加する。触
媒をセライトで濾過して除き、濾液を濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝３：１〜１：１)で精製して標記化合物
１.７５ｇ(５０％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ６.７３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.
３Ｈｚ),６.６８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.７Ｈｚ),６.６
６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),４.６５〜４.７５(ｂｒ,１
Ｈ),４.５２(ｓ,２Ｈ),４.１６(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈ
ｚ),３.９０〜４.００(ｂｒ,２Ｈ),１.４９(ｓ,９Ｈ),
１.４６(ｓ,９Ｈ)
【０１４２】４)(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメトキシ)フェニルカルバモイルメ
チル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３
−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシアニリン９３０
ｍｇ(２.６１ミリモル)、(Ｓ)−９−クロロ−５−カル
ボキシメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン８０７
ｍｇ(２.７４ミリモル)、Ｂｏｐ−Ｃｌ７７０ｍｇ(２.
９９ミリモル)およびトリエチルアミン２ｍｌのジクロ
ロメタン２０ｍｌ溶液を室温で４日間撹拌する。混合液
を酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、５％硫酸水素カリウ
ム水溶液、水、リン酸緩衝液(ｐＨ７.５)、水、食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。固
体様残渣をアセトン／酢酸エチルから再結晶して標記化
合物１.０４ｇを得る。母液を濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒：０.３％酢酸／酢酸エ
チル)で精製して標記化合物をさらに３６０ｍｇ得る。
合計１.４０ｇ(８５％)の標記化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０８(ｂｓ,１Ｈ),
９.３０(ｂｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),
７.３２(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),７.１０(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),６.
８０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.７Ｈｚ),６.７８(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),５.１５〜５.２５(ｍ,１Ｈ),４.６
４(ｓ,２Ｈ),４.０５(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),３.０
５〜３.２０(ｍ,１Ｈ),２.７０〜２.８８(ｍ,２Ｈ),２.
５５〜２.７０(ｂｄ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),２.０３〜
２.２０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.８０〜１.９
５(ｍ,１Ｈ),１.４３(ｓ,９Ｈ),１.３９(ｓ,９Ｈ)
【０１４３】実施例３１ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(カル
ボキシメトキシ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン１.３０ｇの４Ｎ塩化水素１,４
−ジオキサン溶液５０ｍｌ懸濁液を室温で２０時間撹拌
し、２Ｎ塩酸３５ｍｌを加える。混合液をさらに１時間
撹拌し真空濃縮する。残渣を水から再結晶して標記化合
物９００ｍｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.５０〜１３.５０
(ｂｒ,１Ｈ),１２.１３(ｂｓ,１Ｈ),９.４４(ｂｓ,１
Ｈ),８.１５〜８.４５(ｂｒ,１Ｈ),８.１０(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.３Ｈｚ),７.１９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),７.１
０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),７.０７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.
７Ｈｚ),７.０５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.７Ｈｚ),５.
１５〜５.３０(ｍ,１Ｈ),４.７３(ｓ,２Ｈ),３.９５(ｂ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈｚ),３.０５〜３.２０(ｍ,１Ｈ),
２.７５〜２.８８(ｍ,２Ｈ),２.６３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
５.３,１４Ｈｚ),２.０９〜２.２０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１
４Ｈｚ),１.８０〜１.９５(ｍ,１Ｈ)
【０１４４】実施例３２ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(エトキシカルボニルメトキ
シ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−
１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,
３−ジオン (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(カル
ボキシメトキシ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン塩酸塩１.５０ｇ(２.８６ミリ
モル)、トリエチルアミン２ｍｌおよび炭酸水素ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル７５０ｍｇ(３.４４ミリモル)のジクロ
ロメタン混合液を室温で６時間撹拌し、濃縮する。残渣
に２％硫酸水素カリウム水溶液２００ｍｌを加え、沈殿
物を濾取する。沈殿物を真空乾燥し、ジクロロメタン２
０ｍｌに懸濁する。Ｂｏｐ−Ｃｌ８８４ｍｇ(３.４３ミ
リモル)、エタノール２６４ｍｇ(５.７２ミリモル)およ
びトリエチルアミン２.５ｍｌを加え、室温で２０時間
撹拌する。混合液を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素
カリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５：１〜０.
３％酢酸含有酢酸エチル／ヘキサン＝５：１)で精製し
て標記化合物３１０ｍｇ(１８％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.９０〜１２.００
(ｂｒ,１Ｈ),９.３１(ｂｓ,１Ｈ),７.７８(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.３Ｈｚ),７.３３(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),７.
１０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
８.３Ｈｚ),６.８１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.７Ｈｚ),
６.８０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),５.１８〜５.２８
(ｍ,１Ｈ),４.７７(ｂｓ,２Ｈ),４.１７(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝
７.３Ｈｚ),４.０５(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),３.０
２〜３.２０(ｍ,１Ｈ),２.７０〜２.９０(ｍ,２Ｈ),２.
５５〜２.７０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０,４.０Ｈｚ),２.
０５〜２.18(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.７８〜
１.９５(ｍ,１Ｈ),１.３９(ｓ,９Ｈ),１.２２(ｔ,３Ｈ,
Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１４５】実施例３３ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(エト
キシカルボニルメトキシ)フェニルカルバモイルメチル]
−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄ
ｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(エトキシカルボニルメトキ
シ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−
１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,
３−ジオン１５０ｍｇの酢酸エチル４ｍｌ懸濁液に４Ｎ
塩化水素１,４−ジオキサン溶液２ｍｌを加える。混合
液を室温で３時間撹拌し、真空濃縮して標記化合物１３
５ｍｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.１３(ｂｓ,１Ｈ),
１２.１３(ｂｓ,１Ｈ),９.４２(ｂｓ,１Ｈ),８.１０〜
８.５０(ｂｒ,３Ｈ),７.９２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９２Ｈ
ｚ),７.１７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.１１(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),
７.０５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９,２.０Ｈｚ),５.１８〜
５.２８(ｍ,１Ｈ),４.８２(ｂｓ,２Ｈ),４.１８(ｑ,２
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),３.９５(ｂｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈ
ｚ),３.０２〜３.２０(ｍ,１Ｈ),２.７２〜２.８９(ｍ,
２Ｈ),２.６４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.０,１４Ｈｚ),２.０
５〜２.２０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４Ｈｚ),１.８０〜１.９
８(ｍ,１Ｈ),１.２２(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１４６】実施例３４ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシアニリン９９０
ｍｇ(２.６１ミリモル)と(Ｓ)−９−ブロモ−５−カル
ボキシメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン１.０６
ｇ(３.１２ミリモル)を実施例１８−６)と同様に処理し
て標記化合物１.４２ｇ(８１％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０４(ｂｓ,１Ｈ),
９.２９(ｂｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),
７.３１(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),７.２２(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝１.７Ｈｚ),７.１６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),６.
８０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,１.７Ｈｚ),６.７８(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),５.１８〜５.２８(ｍ,１Ｈ),４.６
４(ｓ,２Ｈ),４.０５(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),３.０
５〜３.２０(ｍ,１Ｈ),２.７０〜２.９５(ｍ,２Ｈ),２.
５８〜２.６８(ｂｄ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),２.０８〜
２.１８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.７５〜１.９
０(ｍ,１Ｈ),１.４３(ｓ,９Ｈ),１.３９(ｓ,９Ｈ)
【０１４７】実施例３５ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(カル
ボキシメトキシ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７
−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノ
キサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−
ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキ
サリン−２,３−ジオン１.３５ｇ(２.０ミリモル)を実
施例３１と同様に処理して標記化合物９９７ｍｇを得
る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.５０〜１２.５０
(ｂｒ,１Ｈ),１２.１１(ｂｓ,１Ｈ),９.４３(ｂｓ,１
Ｈ),８.１０〜８.４０(ｂｒ,３Ｈ),７.９２(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.３Ｈｚ),７.２１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ),７.１
８(ｂｓ,１Ｈ),７.１６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０
４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),５.２０〜５.３０(ｍ,１
Ｈ),４.７３(ｓ,２Ｈ),３.９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈ
ｚ),３.０５〜３.２０(ｍ,１Ｈ),２.７３〜２.８８(ｍ,
２Ｈ),２.６０〜２.６９(ｂｄ,１Ｈ,Ｊ＝１４Ｈｚ),２.
０８〜２.２０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４Ｈｚ),１.８２〜１.
９８(ｍ,１Ｈ)
【０１４８】実施例３６ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(４−エトキシカルボニルブ
チル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン１)５−フタルイミドメチル−２−ニトロ
安息香酸メチル ５−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル３５.０ｇ(１７
９ミリモル)、Ｎ−ブロモスクシンイミド３３.５ｇ(１
８８ミリモル)およびアゾビスイソブチロニトリル５０
０ｍｇの四塩化炭素４５０ｍｌ混合液を１４時間還流す
る。不溶物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣をＤＭＦ３
００ｍｌに溶解し、フタルイミドカリウム１９.４１ｇ
(４５ミリモル)を加える。混合液を５０℃で２時間撹拌
し、食塩水に注ぎ、トルエン／酢酸エチル(１：１)で抽
出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：
１)で精製して標記化合物２０.０ｇ(３３％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８５〜７.９２(ｍ,３Ｈ),
７.７３〜７.８０(ｍ,３Ｈ),７.６８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
８.２,２.０Ｈｚ),４.９２(ｓ,２Ｈ),３.９１(ｓ,３Ｈ)
【０１４９】２)５−アミノメチル−２−ニトロ安息香
酸メチル塩酸塩 ５−フタルイミドメチル−２−ニトロ安息香酸メチル１
０.０ｇ(２９.４ミリモル)の１,４−ジオキサン５０ｍ
ｌと濃塩酸５０ｍｌ混合溶液を２５時間還流し、真空濃
縮する。残渣をトルエン／酢酸エチル混液で洗浄し、真
空乾燥して固体物８.１６ｇを得る。固体様残渣をメタ
ノール１００ｍｌに溶解し、塩化チオニル１２ｍｌをゆ
っくりと加える。混合物を１時間還流し濃縮する。固体
様残渣をトルエンに分散し、濾取し、真空乾燥して標記
化合物６.６０ｇ(９１％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.４０〜９.９０(ｂｒ,
３Ｈ),８.１５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),８.０２(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.９５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.
０Ｈｚ),４.２０(ｂｓ,２Ｈ),３.８７(ｓ,３Ｈ)
【０１５０】３)５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−ニトロ安息香酸メチル ５−アミノメチル−２−ニトロ安息香酸メチル塩酸塩
６.５０ｇ(２６.４ミリモル)、炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル６.８ｇ(３１.１ミリモル)およびトリエチルアミ
ン８ｍｌのジクロロメタン１５０ｍｌ溶液を室温で５時
間撹拌する。濃縮後、残渣を酢酸エチルと５％硫酸水素
カリウム水溶液に分散し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６：１〜
３：１)で精製して標記化合物７.６ｇ(９３％)を得る。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６
Ｈｚ),７.６１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.５４(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６,２.０Ｈｚ),４.９０〜５.１２(ｂｒ,１
Ｈ),４.４１(ｂｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),３.９２(ｓ,３
Ｈ),１.４６(ｓ,９Ｈ)
【０１５１】４)５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−ニトロベンジルアルコール ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
ニトロ安息香酸メチル２.０ｇ(６.４５ミリモル)と水素
化ホウ素ナトリウム７４０ｍｇ(１９.５６ミリモル)の
ＴＨＦ１１ｍｌ溶液にメタノール１.５ｍｌを還流下１.
５時間かけて加える。添加完了後、過剰の試薬を５％硫
酸水素カリウム水溶液で分解する。混合液を酢酸エチル
で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜
１：１)で精製して標記化合物１.１６ｇ(６４％)を得
る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ８.０９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.６５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.３８(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),４.９５〜５.１５(ｂｒ,１
Ｈ),４.９８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),４.４１(ｄ,２
Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),２.６５(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),
１.４７(ｓ,９Ｈ)
【０１５２】５)５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−ニトロベンジルアルデヒド ２−ニトロ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルベンジルアルコール７００ｍｇ(２.４８ミリモ
ル)と酸化マンガン７.０ｇのジクロロメタン２０ｍｌ混
合液を室温で５時間撹拌する。試薬をセライトで濾過し
て除き、濾液を濃縮して標記化合物５８０ｍｇ(８４％)
を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１０.４３(ｓ,１Ｈ),８.１１
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ),７.８３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０
Ｈｚ),７.６８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６,２.０Ｈｚ),５.０
５〜５.２５(ｂｒ,１Ｈ),４.４５(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.９
Ｈｚ),１.４７(ｓ,９Ｈ)
【０１５３】６)エチル５−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−２−ニトロフェニル)ペント−
４−エノエート ３−エトキシカルボニルプロピルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド９４０ｍｇ(２.０５ミリモル)のＴＨＦ７
ｍｌ懸濁液に−７８℃で０.５Ｎヘキサメチルジシラジ
ドカリウム溶液４ｍｌ(２.０ミリモル)を加える。混合
液を−７８℃で１時間撹拌し、５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−２−ニトロベンジルアルデヒ
ド５８０ｍｇ(２.０７ミリモル)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液
をゆっくりと加える。混合液を室温になるまで放置し、
１％硫酸水素カリウム水溶液１００ｍｌ中に注ぎ酢酸エ
チルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：
１)で精製して標記化合物５９０ｍｇ(７８％)をシス体
とトランス体の混合物(３：１)として得る。 シス体：1Ｎ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ８.０２(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.３Ｈｚ),７.３３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈ
ｚ),７.２９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),６.７６(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝１１.５Ｈｚ),５.８０(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１１.５,
７.０Ｈｚ),５.０８〜５.２２(ｂｒ,１Ｈ),４.３９(ｂ
ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈｚ),４.１１(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈ
ｚ),２.３０〜２.６５(ｍ,４Ｈ),１.４６(ｓ,９Ｈ),１.
２４(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ) トランス体：1Ｎ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８９(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ),７.４４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),
７.２７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６,２.０Ｈｚ),６.９２(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝１７.２Ｈｚ),６.２３(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１７.
２,７.０Ｈｚ),４.９０〜５.１０(ｂｒ,１Ｈ),４.３７
(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈｚ),４.１７(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.
３Ｈｚ),２.３０〜２.６５(ｍ,４Ｈ),１.４６(ｓ,９
Ｈ),１.２７(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１５４】７)２−(４−エトキシカルボニルブチル)
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニ
リン エチル５−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−２−ニトロフェニル)ペント−４−エノエート
５６０ｍｇ(１.４８ミリモル)の酢酸エチル２０ｍｌ溶
液を酸化プラチナ１００ｍｇで水素常圧下室温で２.５
時間水素添加する。混合液をセライトで濾過し、濾液を
濃縮して標記化合物５６０ｍｇ(１００％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ６.９０〜７.００(ｍ,２Ｈ),
６.６２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ),４.６０〜４.８０(ｂ
ｒ,１Ｈ),４.１７(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ),４.１３
(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),３.３０〜３.８８(ｂｒ,２
Ｈ),２.４９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.３５(ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),１.５８〜１.８０(ｍ,４Ｈ),１.４
９(ｓ,９Ｈ),１.２６(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１５５】８)(Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(４−エトキ
シカルボニルブチル)フェニルカルバモイルメチル]−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン ２−(４−エトキシカルボニルブチル)−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン２５６ｍｇ
(０.７３ミリモル)と(Ｓ)−９−ブロモ−５−カルボキ
シメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,
２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン２９７ｍｇ
(０.８８ミリモル)を実施例１８−６)と同様に処理し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：０.３％酢
酸／酢酸エチル)で精製して標記化合物３６５ｍｇ(７４
％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.０８(ｂｓ,１Ｈ),
９.３７(ｂｓ,１Ｈ),７.３７(ｂｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈ
ｚ),７.２５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),７.２４
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.１７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０
Ｈｚ),７.０３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),５.１８〜５.
３０(ｍ,１Ｈ),４.０５(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈｚ),４.
０３(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),３.０５〜３.２１(ｍ,１
Ｈ),２.８０〜２.９０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４Ｈｚ),２.５
１〜２.６９(ｍ,４Ｈ),２.３０(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈ
ｚ),２.０５〜２.１８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),
１.８０〜１.９８(ｍ,１Ｈ),１.４０〜１.６５(ｍ,４
Ｈ),１.３９(ｓ,９Ｈ),１.１６(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈ
ｚ)
【０１５６】実施例３７ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(４−カルボキシブチル)フェ
ニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５
Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジ
オン (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(４−エトキシカルボニルブ
チル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ
−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−
２,３−ジオン３００ｍｇ(０.４４６ミリモル)を実施例
１０と同様に処理して標記化合物を定量的に得る。
【０１５７】実施例３８ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(４−
カルボキシブチル)フェニルカルバモイルメチル]−６,
７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キ
ノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(４−カルボキシブチル)フェ
ニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５
Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジ
オン０.４４６ミリモルを実施例１１と同様に処理して
標記化合物２５０ｍｇ(９７％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.０〜１３.０(ｂｒ,
２Ｈ),９.５３(ｂｓ,１Ｈ),７.８０〜８.８０(ｂｒ,３
Ｈ),７.４０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.３２(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.２７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.
０Ｈｚ),７.２５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.１９(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),５.２０〜５.３０(ｍ,１Ｈ),３.
９８(ｂｓ,２Ｈ),３.０５〜３.２２(ｍ,１Ｈ),２.８０
〜２.９１(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),２.５２〜２.
８０(ｍ,４Ｈ),２.２４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.０
６〜２.１６(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.８０〜
１.９８(ｍ,１Ｈ),１.４２〜１.６２(ｍ,４Ｈ)
【０１５８】実施例３９ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジエトキシカルボニ
ルプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン
【化２９】 １)３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−
５−ニトロスチレン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド４.１ｇ(１
１.５ミリモル)のＴＨＦ４０ｍｌ懸濁液に−７８℃でヘ
キサメチルジシラジド２４ｍｌ(１２ミリモル)の０.５
Ｎトルエン溶液を加える。混合液を−７８℃で３時間撹
拌し、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−２−ニトロベンズアルデヒド３.２ｇ(１１.４ミリモ
ル)のＴＨＦ４０ｍｌ溶液をゆっくりと加える。混合液
を室温になるまで放置し、２％硫酸水素カリウム水溶液
２５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７：１〜５：１)で精製し
て標記化合物２.４ｇ(７６％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.５０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.３２(ｄｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),７.１９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１
７.２,１１.２Ｈｚ),５.７３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.２,
１.０Ｈｚ),５.４９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.２,１.０Ｈ
ｚ),４.９０〜５.１１(ｂｒ,１Ｈ),４.３９(ｂｄ,２Ｈ,
Ｊ＝５.９Ｈｚ),１.４７(ｍ,９Ｈ)
【０１５９】２)４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−２−ニトロフェニル)−２−エトキシ
カルボニルブタン酸エチル ６０％水素化ナトリウム７５７ｍｇ(１８.９ミリモル)
のＤＭＦ８０ｍｌ懸濁液に室温でマロン酸ジエチル７.
６ｇ(４７.３ミリモル)をゆっくりと加える。混合液を
４０〜５０℃で２時間撹拌し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−５−ニトロスチレン２.４ｇ
(８.６ミリモル)のＤＭＦ２０ｍｌ溶液をゆっくりと加
える。混合液を室温になるまで放置し、２％硫酸水素カ
リウム水溶液５００ｍｌに注ぎ、トルエン／酢酸エチル
(１：１)混液で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝８：１〜３：１)で精製して標記化合物３.２４ｇ(８
６％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ),７.２８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),７.２
６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),４.９０〜５.１０(ｂｒ,１
Ｈ),４.３６(ｂｓ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),４.２２(ｑ,４
Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ),３.４１(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),
２.９４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈｚ),２.２５(ｄｔ,２Ｈ,
Ｊ＝７.３,７.６Ｈｚ),１.４７(ｓ,９Ｈ),１.２９(ｔ,
６Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ）
【０１６０】３）２−(３,３−ジエトキシカルボニルプ
ロピル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルアニリン ４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−２−ニトロフェニル)−２−エトキシカルボニルブタ
ン酸エチル３.２ｇ(７.３ミリモル)の酢酸エチル３０ｍ
ｌ溶液をパラジウム−炭素５００ｍｇで水素常圧下室温
で２.５時間水素添加する。混合液をセライトで濾過
し、濾液を濃縮して標記化合物２.８ｇ(９４％)を得
る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ６.９６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.
９,２.０Ｈｚ),６.９３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),６.６
３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ),４.５８〜４.８０(ｂｒ,１
Ｈ),４.３０〜４.６０(ｂｒ,２Ｈ),４.２２(ｑ,４Ｈ,Ｊ
＝７.３Ｈｚ),４.１６(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ),３.
４１(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.５３(ｄｔ,２Ｈ,Ｊ＝
７.６Ｈｚ),２.１２(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),１.４５
(ｓ,９Ｈ),１.２８(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ)
【０１６１】４)(Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジエ
トキシカルボニルプロピル)フェニルカルバモイルメチ
ル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−
ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン ２−(３,３−ジエトキシカルボニルプロピル)−４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン５５
９ｍｇ(１.３７ミリモル)と(Ｓ)−９−クロロ−５−カ
ルボキシメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン４４５
ｍｇ(１.５１ミリモル)を実施例１８−６)と同様に処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：０.３
％酢酸／酢酸エチル)で精製して標記化合物７３５ｍｇ
(７８％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.８０〜１２.３０
(ｂｒ,１Ｈ),９.４１(ｂｓ,１Ｈ),７.３９(ｂｔ,１Ｈ,
Ｊ＝６.３Ｈｚ),７.２５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.
１０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
８.３,２.０Ｈｚ),７.０７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),
７.０４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),５.１５〜５.２８
(ｍ,１Ｈ),４.１３(ｑ,４Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),４.０８
(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),３.４７(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.
３Ｈｚ),３.０２〜３.１８(ｍ,１Ｈ),２.７６〜２.８８
(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),２.４８〜２.６７(ｍ,４
Ｈ),２.０６〜２.１８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),
１.７５〜１.９８(ｍ,３Ｈ),１.４０(ｓ,９Ｈ),１.１８
(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１６２】実施例４０ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジカルボキシプロピ
ル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−
１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,
３−ジオン (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジエトキシカルボニ
ルプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン７００ｍｇ(１.０２ミリモル)を実
施例１０と同様に処理して標記化合物を定量的に得る。
【０１６３】実施例４１ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(３,
３−ジカルボキシプロピル)フェニルカルバモイルメチ
ル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−
ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジカルボキシプロピ
ル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−
１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,
３−ジオン(１.０２ミリモル)を実施例１１と同様に処
理して標記化合物５３０ｍｇ(９６％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１２.５０〜１３.５０
(ｂｒ,２Ｈ),１２.１５(ｂｓ,１Ｈ),９.５６(ｂｓ,１
Ｈ),８.１０〜８.４０(ｂｒ,３Ｈ),７.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.３Ｈｚ),７.３３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.３
０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),７.１２(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.0Hz),５.１５
〜５.３０(ｍ,１Ｈ),３.９０〜４.０２(ｍ,２Ｈ),３.２
９(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),３.０３〜３.２０(ｍ,１
Ｈ),２.８０〜２.９０(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),
２.５０〜２.７０(ｍ,４Ｈ),２.０３〜２.１８(ｄｍ,１
Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),１.７８〜１.９８(ｍ,３Ｈ)
【０１６４】実施例４２ (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(３−
カルボキシプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−
６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]
キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−クロロ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(３,
３−ジカルボキシプロピル)フェニルカルバモイルメチ
ル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−
ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩５５０ｍｇ
(０.９８ミリモル)の酢酸３００ｍｌ懸濁液を５時間還
流する。混合液に０.５Ｎ塩酸を加え、溶媒を真空留去
する。固体様残渣を水から再結晶して標記化合物４５０
ｍｇ(８９％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.５０〜１２.５０
(ｂｒ,１Ｈ),１２.１７(ｂｓ,１Ｈ),９.５７(ｂｓ,１
Ｈ),８.１０〜８.５０(ｂｒ,３Ｈ),７.４２(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.３Ｈｚ),７.３３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.３
０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),７.１２(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),５.
１８〜５.３０(ｍ,１Ｈ),３.９７(ｂｓ,２Ｈ),３.０５
〜３.２５(ｍ,１Ｈ),２.８０〜２.９１(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝
１４.０Ｈｚ),２.５０〜２.８０(ｍ,４Ｈ),２.２７(ｔ,
２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),２.０５〜２.１８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ
＝１４.０Ｈｚ),１.８２〜１.９８(ｍ,１Ｈ),１.７４
(５ｅｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１６５】実施例４３ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジエトキシカルボニ
ルプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン ２−(３,３−ジエトキシカルボニルプロピル)−４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン１.
５ｇ(３.６７ミリモル)と(Ｓ)−９−ブロモ−５−カル
ボキシメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド
[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン１.３７
ｍｇ(４.０４ミリモル)を実施例１８−６)と同様に処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：０.３
％酢酸／酢酸エチル)で精製して標記化合物１.６０ｇ
(６０％)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.００〜１３.００
(ｂｒ,１Ｈ),９.４１(ｂｓ,１Ｈ),７.３９(ｂｔ,１Ｈ,
Ｊ＝６.３Ｈｚ),７.２５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.
１９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.１６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
２.０Ｈｚ),７.０７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.０６
(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３,２.０Ｈｚ),５.１８〜５.３０
(ｍ,１Ｈ),４.１３(ｑ,４Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),４.０８
(ｂｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈｚ),３.４７(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.
６Ｈｚ),３.０２〜３.２０(ｍ,１Ｈ),２.７８〜２.９０
(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),２.５０〜２.７０(ｍ,４
Ｈ),２.０７〜２.１８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),
１.８０〜２.００(ｍ,３Ｈ),１.４０(ｓ,９Ｈ),１.１８
(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ)
【０１６６】実施例４４ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジカルボキシプロピ
ル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−
１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,
３−ジオン (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジエトキシカルボニ
ルプロピル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジ
ヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサ
リン−２,３−ジオン１.５０ｇ(２.０６ミリモル)を実
施例１０と同様に処理して標記化合物を定量的に得る。
【０１６７】実施例４５ (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−アミノメチル−ｏ−(３,
３−ジカルボキシプロピル)フェニルカルバモイルメチ
ル]−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,2,３−
ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン塩酸塩 (Ｓ)−９−ブロモ−５−[ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−ｏ−(３,３−ジカルボキシプロピ
ル)フェニルカルバモイルメチル]−６,７−ジヒドロ−
１Ｈ,５Ｈ−ピリド[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,
３−ジオン２.０６ミリモルを実施例１１と同様に処理
して標記化合物１.４５ｇ(定量的)を得る。1 Ｎ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ１１.００〜１３.００
(ｂｒ,２Ｈ),１２.１４(ｂｓ,１Ｈ),９.５５(ｂｓ,１
Ｈ),８.１５〜８.４０(ｂｒ,３Ｈ),７.４０(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝７.９Ｈｚ),７.３３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.３
０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９,２.０Ｈｚ),７.２４(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝２.０Ｈｚ),７.２０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ),５.
１８〜５.３０(ｍ,１Ｈ),３.９８(ｍ,２Ｈ),３.２９
(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈｚ),３.０４〜３.２１(ｍ,１Ｈ),
２.８０〜２.９１(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ＝１４.０Ｈｚ),２.５
０〜２.７０(ｍ,４Ｈ),２.０５〜２.１８(ｄｍ,１Ｈ,Ｊ
＝１４.０Ｈｚ),１.７５〜２.００(ｍ,３Ｈ)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ 9454−4Ｃ ＡＡＭ 9454−4Ｃ (72)発明者 高堂 透 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 阿江 申行 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式１： 【化１】 (式中、Ｘは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シ
    アノ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基；Ｒ1は
    水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはシクロ
    アルキルアルキル基；Ｇは式：−ＣＯＮＲ2−または−
    ＮＲ2ＣＯ−(Ｒ2は水素原子またはアルキル基)で示され
    る基；Ｊは酸性基または生体内で酸性基に変換され得る
    基；Ｅは塩基性基または生体内で塩基性基に変換され得
    る基；Ｙは単結合、アルキレン基、アルケニレン基、置
    換されたアルキレン基または式：Ｙ1−Ｑ−Ｙ2(Ｙ1は単
    結合またはアルキレン基、Ｙ2はアルキレン基、および
    Ｑは酸素原子およびイオウ原子から選ばれるヘテロ原
    子)で示される基；Ｚはアルキレン基を表す)で示される
    三環性キノキサリンジオン誘導体またはその薬理的に許
    容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｘがハロゲン原子である請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】Ｇが式：−ＣＯＮＲ2−（Ｒ2は前記と同意
    義である）で示される基である請求項１または２記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ2が水素原子である請求項１、２または
    ３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1が水素原子である請求項１、２、３ま
    たは４記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚがメチレンである請求項１、２、３、４
    または５記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｅが−ＮＨ2または−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2
    である請求項１、２、３、４、５または６記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｊが式：−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ
    3J(Ｒ3Jはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
    基、アリールアルキル基、置換されたアリールアルキル
    基、またはシクロアルキルアルキル基である)で示され
    る基から選ばれる基である請求項１、２、３、４、５、
    ６または７記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｙが単結合、メチレン、ジメチレン、トリ
    メチレンまたは式：−ＯＣＨ2−で示される基である請
    求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｘがアルキル基、ハロゲン原子、シアノ
    基、トリフルオロメチル基またはニトロ基であり、Ｇが
    式：−ＣＯＮＲ2−で示される基であり、Ｙが単結合、
    アルキレン基またはアルケニレン基である請求項１記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物またはその薬理的
    に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴とする虚血
    または低酸素状態により惹起される中枢神経系損傷の予
    防または治療剤。
  12. 【請求項１２】請求項１記載の化合物またはその薬理的
    に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴とする神経
    細胞変性障害の予防または治療剤。
  13. 【請求項１３】請求項１記載の化合物またはその薬理的
    に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴とする鎮痛
    剤。
  14. 【請求項１４】請求項１記載の化合物またはその薬理的
    に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴とする抗鬱
    剤。
  15. 【請求項１５】請求項１記載の化合物またはその薬理的
    に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴とする抗不
    安剤。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物またはその薬理的
    に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴とする抗精
    神分裂剤。
  17. 【請求項１７】一般式６： 【化２】 (式中、Ｒ2は水素原子またはアルキル基；Ｊ0は保護さ
    れたカルボキシル基；Ｅ0は式：−ＮＨＬ1、−ＮＨＣ
    (＝ＮＬ1)ＮＨＬ1(Ｌ1はアミノ基またはグアニジノ基の
    保護基である)で示される基；Ｙは単結合、アルキレン
    基、アルケニレン基、置換されたアルキレン基、あるい
    はＹ1−Ｑ−Ｙ2(Ｙ1は単結合またはアルキレン基、Ｙ2
    はアルキレン基、Ｑは酸素原子またはイオウ原子から選
    ばれるヘテロ原子である)で示される基；Ｚはアルキレ
    ン基である)で示されるアニリン誘導体。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038691A1 (en) * 1996-04-17 1997-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Remedy for retinal neuropathy
JP2004504374A (ja) * 2000-07-24 2004-02-12 バイエル　クロップサイエンス　ゲーエムベーハー 置換スルホニルアミノメチル安息香酸（誘導体）およびその製造法
CN110105294A (zh) * 2019-06-24 2019-08-09 西南大学 一种多取代四氢喹喔啉衍生物的制备方法

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