JPH07285990A - ホウ素ペプチド誘導体、その製剤および治療的応用 - Google Patents

ホウ素ペプチド誘導体、その製剤および治療的応用

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JPH07285990A
JPH07285990A JP7085270A JP8527095A JPH07285990A JP H07285990 A JPH07285990 A JP H07285990A JP 7085270 A JP7085270 A JP 7085270A JP 8527095 A JP8527095 A JP 8527095A JP H07285990 A JPH07285990 A JP H07285990A
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JP7085270A
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Sergio Mallart
セルジオ・マラール
Gilbert Lassalle
ジルベール・ラサール
Thomas Andrew Purcell
トーマス・アンドリュー・パーセル
Jean Claude Muller
ジャン・クロード・ミュラー
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Synthelabo SA
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規ホウ素ペプチド化合物を提供する。 【構成】 一般式Ｉ の化合物、その光学または幾何異性体の型における純品
または混合物ならびに医薬的に許容しうる酸および塩基
との付加塩は医療用薬剤。一般式Ｉの化合物の具体例に
は次のものがある。［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａα，４
β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，
６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２
−イル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１：
１）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の主題はホウ素ペプチド誘
導体とその製剤および治療的応用である。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は式
（Ｉ）：
【化１５】 ［ここに、Ｒは水素原子または直鎖状または分枝状（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル基または直鎖状または分枝状−ＣＯ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基または直鎖状または分枝状−Ｃ
Ｏ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す。Ｒ1はフェニル基ま
たはシクロヘキシル基を示す。Ｒ2は基：
【化１６】 または基：
【化１７】 を示す。Ｒ5は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基
である。Ｒ3およびＲ4は水素原子を示すか、または結合
して、例えば２，３−ブタンジオール，２，３−ジメチ
ル−２，３−ブタンジオールまたは（１α，３α，５
α）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプタン−２，３−ジオール［（＋）−α−ピナンジオ
ール］のようなジヒドロキシ化合物の残基を示す］に対
応する。
【０００３】置換基Ｒ3およびＲ4の定義に依存して、本
発明の化合物は不斉中心３または７個を有する。本発明
の化合物は光学または幾何異性体の型で存在しうるが、
これらは純品であるかまたは混合物の型であって、これ
らも本発明の一部を構成する。
【０００４】本発明によれば、不斉中心３個を持つ好適
な化合物は［２（Ｒ）］配位のＤ−アラニル−Ｌ−プロ
リンアミド誘導体であり、不斉中心７個を持つ好適な化
合物は［３ａＳ，［２（Ｒ），３ａα，４β，６β，７
ａα］配位のＤ−アラニル−Ｎ−［（４，６−メタノ−
１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）メチ
ル］−Ｌ−プロリンアミド誘導体である。
【０００５】本発明の化合物は遊離塩基の型または医薬
的に許容しうる酸および塩基との付加塩の型で存在しう
るが、これらも本発明の一部を構成する。
【０００６】本発明の化合物の中で、好適な化合物はＲ
2が基：
【化１８】 を表し、このＲ5が水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基であるものである。これらの中で好ましい化合物に
あっては、Ｒは水素原子または直鎖状または分枝状（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ1はフェニル基を表し、
Ｒ3およびＲ4は各々が水素原子を示す。
【０００７】最後に、もっとも有利な化合物は（Ｒ）−
［１−［（Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル）アミ
ノ］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］
ボロン酸およびその医薬的に許容しうる酸および塩基と
の付加塩である。
【０００８】Ｒ2が基：
【化１９】 を示す本発明の化合物は反応式１に従って合成されう
る。
【化２０】 式（ＩＩ）で示されるボロン酸トリペプチド［ここで、
Ｒ1は前記と同義である。Ｒ3およびＲ4は一緒になって
前記ジヒドロキシ化合物の残基を示す。Ｒ7が直鎖状ま
たは分枝状−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である時には
Ｒ6は水素原子を示すか、またはＲ7が水素原子または直
鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である時には
直鎖状または分枝状−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）を示す］を式
（ＩＩＩ）［ここに、Ｒ5は水素原子または（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル基である］で示される化合物とジオキサ
ンのような溶媒中で反応させ、例えば式（Ｉａ）で示さ
れる化合物を得る。もし、式（Ｉｂ）（ここで、Ｒ、Ｒ
1およびＲ5は前記と同義である）で示される化合物が所
望ならば、式（Ｉａ）で示される化合物を塩酸または三
フッ化ホウ素と反応させる。
【０００９】Ｒ2が基：
【化２１】 を表し、Ｒ5が水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基
である本発明の化合物は反応式２により合成しうる。
【化２２】
【化２３】
【化２４】 式（ＩＶ）で示される［３ａＳ−（３ａα，４β，６
β，７ａα］−２−（３−ブロモプロピル）−３ａ，
５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−
１，３，２−ベンゾジオキサボロールをアセトンのよう
な溶媒中でヨウ化ナトリウムと反応させて、例えば式
（Ｖ）で示される［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７
ａα）］−２−（３−ヨードプロピル）−３ａ，５，５
−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，
２−ベンゾジオキサボロールを得て、これを式（ＶＩ）
で示される化合物と結合して式（ＶＩＩ）［ここに、Ｒ
5は前記と同義である］で示される化合物を得る；この
反応はテトラヒドロフランのような溶媒中で−７８℃と
＋２０℃との間の温度で実施される。次に、Ｍａｔｔｈ
ｅｓｏｎによりＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（１９
８４年）、３巻、６１４頁に記載されたものと同様の工
法によって、式（ＶＩＩ）で示される化合物を塩化亜鉛
の存在下にテトラヒドロフランのような溶媒中で−１０
０℃と＋２０℃との間の温度でジクロロメチルリチウム
と反応させて式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得、こ
れをリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドと反応
させる；この反応はテトラヒドロフランのような溶媒中
で、−７８℃と＋２０℃との間の温度で行う。これで得
られた化合物をジオキサンのような溶媒中で塩酸で処理
して式（ＩＸ）の塩酸塩を得、これを加水分解して式
（Ｘ）で示される（Ｒ）−α−アミノブタンボロン酸二
塩酸塩を得、これを式（ＸＩ）［ここに、Ｒ3およびＲ4
は一緒になって前記ジヒドロキシ化合物の基を示す］で
示されるジオールと反応させて式（ＸＩＩ）で示される
塩酸塩を得；次に式（ＸＩＩ）で示される化合物を式
（ＸＩＩＩ）［ここに、Ｒ1は前記と同義である。Ｒ7が
直鎖状または分枝状−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示
す時にはＲ6は水素原子を示すか、またはＲ7が水素原子
または直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示
す時にはＲ6は直鎖状または分枝状−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル基を示す。Ｘはピロリジン−１−イル−２，５
−ジオン基または２−メチルプロピルオキシカルボニル
基を示す］で示されるジペプチドの活性化体と結合さ
せ、得られた化合物を塩酸で処理して式（Ｉｃ）を得
る。次に、もし式（Ｉｄ）［ここに、Ｒ、Ｒ1およびＲ5
は前記と同義である］で示される化合物を得ようとする
ならば、式（Ｉｃ）で示される化合物を塩酸または三塩
化ホウ素と反応させる。
【００１０】出発物質は商業的に入手できるか、文献に
記載されているか、文献に記載されるている方法または
当業者に公知の方法により製造しうる。すなわち、式
（ＩＩ）で示されるトリペプチドは欧州特許出願第０２
９３８８１号に記載されている。Ｎ−アセチル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリン、［３ａＳ−［２
（Ｒ），（３ａα，４β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−ブロモ−１−
（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メ
タノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イ
ル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミドおよび１−（Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ］−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリンはＫｅｔｔｎｅｒなどによりＪ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９０年）、２６５巻：１８２８
９頁に記載されている。
【００１１】［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７ａ
α）］−２−（３−ブロモプロピル）−（３ａ，５，５
−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，
２−ベンゾジオキサボロールは欧州特許第０２９３８８
１号に記載されている。２−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−ホスホンアミドはＮｇｏｃｈｉｎｄｏに
よりＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ・Ｔｒａｎ
ｓ．Ｉ、１９９０年：１６４５頁に記載されている。式
（ＸＩＩ）で示される化合物の製造はフランス特許出願
ＦＲ９４０４２８７号に記載されている。式（ＸＩＩ
Ｉ）［ここに、Ｒ6は直鎖状または分枝状−ＣＯ2（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ7は直鎖状または分枝状
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す］で示される化合物の製
造はＢａｊｕｓｚによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９
９０年）、３３巻：１７２９〜１７３５頁に記載されて
いるものと同様な方法によって式（ＸＩＩＩ）［ここ
に、Ｒ7は水素原子を示す］で示される対応する化合物
を用いて行われる。
【００１２】
【実施例】以下の実施例は本発明の化合物数種の製造を
例示する。微量元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペク
トルは得られた化合物の構造を確証する。例示化合物の
番号は後記表中のものを示す。括弧内の比率は酸／塩基
のモル比である。
【００１３】実施例１（化合物１） ［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａα，４β，６β，７ａ
α］］−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−
［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３
ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ
−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブ
チル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１：１）
【００１４】１．１ ［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａα，
４β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−
４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
−２−イル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド ３ｇ（４．８ミリモル）の［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａ
α，４β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｎ−［４−ブロモ−１−（３ａ，５，５
−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，
２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］−Ｌ
−プロリンアミドと０．９０２ｇ（９．６ミリモル）の
１Ｈ−イミダゾールとを１０ｍＬのジオキサンに溶解す
る。溶液を８０℃に６時間加熱し、次に溶媒を真空下に
留去する。残渣を５０ｍＬのジクロロメタンに取り、有
機層を次に５％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナ
トリウム溶液とで順次に洗浄する。溶液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発する。生成物をシリカゲル
カラム上のクロマトグラフィーによりメタノール／ジク
ロロメタン（５／９５）混合物で溶出して精製する。
１．２ｇの生成物を油状物として得る。 収率＝４１％。［α］D 20＝−７７．５°（ｃ＝１．
５；クロロホルム）。
【００１５】１．２ ［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａα，
４β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−
４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
−２−イル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
（１：１） １．２ｇ（１．９７ミリモル）の［３ａＳ−［２
（Ｒ），３ａα，４β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−１−（３ａ，５，５−トリメチル
ヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジ
オキサボロール−２−イル）ブチル］−Ｌ−プロリンア
ミドをクロロホルム３ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却
する。０．１Ｎ−塩酸のプロパノール溶液２０ｍＬを添
加し、混合物を１５分間０℃で撹拌し、真空下に濃縮す
る。残渣を五酸化燐上で乾燥し、エーテル中でかきまぜ
る。１ｇの生成物を無晶形固体の形で得る。 融点＝９９℃。収率＝７８％。［α］D 20＝−９０．４
°（ｃ＝１．１；クロロホルム）。
【００１６】実施例２（化合物２） （Ｒ）−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−
［１−ボロノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ブチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１：１） ７００ｍｇ（１．２ミリモル）の［３ａＳ−［２
（Ｒ），３ａα，４β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−１−（３ａ，５，５−トリメチル
ヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジ
オキサボロール−２−イル）ブチル］−Ｌ−プロリンア
ミド塩酸塩を無水ジクロロメタン６ｍＬに溶解する。溶
液を−７８℃に冷却し、１Ｍ−三塩化ホウ素のジクロロ
メタン溶液５ｍＬ（５ミリモル）を１５分間に滴加す
る。混合物を１５分間−７８℃および４５分間０℃で撹
拌し、続いて徐々に水１５ｍＬを添加する。溶液を３０
分間０℃で撹拌し、続いて１０％酢酸溶液を添加する。
分液して水層をエーテル１０ｍＬで３回抽出し、蒸発乾
固する。残渣をＢｉｏｇｅｌ・Ｐ２（商標）カラム上の
クロマトグラフィーにより１０％酢酸で溶出して精製す
る。生成物を含む画分を濃縮し、残渣をエーテル中でか
きまぜる。生成物は白色粉末の形で得られ、これを水２
ｍＬで希釈する。溶液が得られ、これをＢｉｏｒａｄ・
ＡＧ・１Ｗ８（商標）カラム（ＯＨ-型）上のクロマト
グラフィーにより水と１Ｎ−塩酸溶液で溶出して精製す
る。生成物を含む画分を濃縮し、残渣をエーテル中でか
きまぜる。５０ｍｇの生成物を得る。 融点＝１６８〜１７５℃（分解）。収率＝１０％。
［α］D 20＝−１１８．５°（ｃ＝０．６；水）。
【００１７】実施例３（化合物３） ［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａα，４β，６β，７ａ
α］］−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−
［４−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル）−１−
（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メ
タノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イ
ル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１：１）
【００１８】３．１． ［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａ
α，４β，６β，７ａα］］−α−（３ａ，５，５−ト
リメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−
ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］−１Ｈ−
イミダゾール−４（５）−ブタナミン塩酸塩（２：１）
【００１９】３．１．１． ［３ａＳ−（３ａα，４
β，６β，７ａα）］−２−（３−ヨードプロピル）−
３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタ
ノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール ３７ｇ（１２２ミリモル）の［３ａＳ−（３ａα，４
β，６β，７ａα）］−２−（３−ブロモプロピル）−
３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタ
ノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールおよび７２．
７ｇ（４８８ミリモル）のヨウ化ナトリウムの５００ｍ
Ｌのアセトン溶液を還流温度に２４時間維持した。溶媒
を留去し、残渣をエーテル５００ｍＬと硫化ナトリウム
１ｇを含む水１００ｍＬとの混合物中に取る。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発する。４０
ｇの生成物を得、これを次段で直接使用する。 収率＝９５％。
【００２０】３．１．２． ［３ａＳ−（３ａα，４
β，６β，７ａα］］−２−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４（５）−
［３−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，
６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２
−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホ
ンアミド ７０．５ｇ（２４４ミリモル）の２−［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを２５０ｍＬの
テトラヒドロフランに溶解する。反応液を−７８℃に冷
却し、１５２ｍＬ（２４４ミリモル）の１．６Ｍ−ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液を添加する。混合物を１
時間−７８℃で撹拌し、続いて１００ｍＬのテトラヒド
ロフランに溶解した４０ｇ（１１５ミリモル）の［３ａ
Ｓ−（３ａα，４β，６β，７ａα）］−２−（３−ヨ
ードプロピル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒド
ロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロ
ールを添加する。反応液を−７８℃と＋２０℃との間で
１時間および次に２０℃で２時間撹拌する。反応液を１
４．５ｇ（１２１ミリモル）の硫酸水素ナトリウムを含
む氷−水混合物３５０ｍＬ中に注入する。水層を１００
ｍＬのエーテルで３回抽出し、エーテル層を集め、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣をシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより２０％酢酸
エチルのヘキサン溶液で溶出して精製する。４５ｇの生
成物が得られる。 収率＝７３％。［α］D 20＝＋１２．５°（ｃ＝１．
９；クロロホルム）。
【００２１】３．１．３． ［３ａＳ−［２（Ｓ），３
ａα，４β，６β，７ａα］］−４（５）−［４−クロ
ロ−４−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−
４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
−２−イル）ブチル］−２−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−スルホンアミド ジクロロメタン８．３ｇ（９８ミリモル）のテトラヒド
ロフラン１００ｍＬ溶液を−１００℃に冷却する。３
９．１ｍＬ（９８ミリモル）の２．５Ｍ−ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液を添加する。混合物をこの温度に
１５分間放置し、続いて５０ｍＬのテトラヒドロフラン
に溶解した４５ｇ（８９ミリモル）の［３ａＳ−（３ａ
α，４β，６β，７ａα）］−２−［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４
（５）−［３−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒド
ロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロ
ール−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−１
−スルホンアミドを添加する。反応混合物を１５分間−
１００℃に放置し、塩化亜鉛９．８ｇ（７０ミリモル）
のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を添加する。混合物
を＋２０℃まで１６時間に温める。これを真空下に蒸発
し、残渣をジクロロメタン２００ｍＬと水５０ｍＬの混
合物中に取る。分液し、水層を１００ｍＬのジクロロメ
タンで抽出する。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発する。得られる着色した残渣をシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより酢酸エチル
／ヘキサン混合物（２０／８０）で溶出して精製する。
４０ｇの生成物を無色油状物の形で得られる。 収率＝８０％。［α］D 20＝＋１５．９°（ｃ＝２．６
５；クロロホルム）。
【００２２】３．１．４． ［３ａＳ−［２（Ｒ），３
ａα，４β，６β，７ａα］］−４（５）−［４−アミ
ノ−４−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−
４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
−２−イル）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−スルホンアミド塩酸塩（１：１） １２．６ｇ（７８ミリモル）の１，１，１，３，３，３
−ヘキサメチルジシラザンを８０ｍＬのテトラヒドロフ
ランと２．５Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３
１ｍＬ（７８ミリモル）を添加する。混合物を１時間−
７８℃に放置し、８０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解
した４０ｇ（７１ミリモル）の［３ａＳ−［２（Ｓ），
３ａα，４β，６β，７ａα］］−４（５）−［４−ク
ロロ−４−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−
４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
−２−イル）ブチル］−２−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−スルホンアミドを添加する。混合物を１
時間−７８℃および１６時間＋２０℃で撹拌する。反応
液を−７８℃に冷却し、７８ｍＬ（３１２ミリモル）の
４Ｎ−塩酸のジオキサン溶液を添加し、混合物を１時間
−７８℃および２時間＋２０℃で撹拌する。混合物を真
空下に蒸発し、残渣をクロロホルム２００ｍＬに取る。
この溶液を濾過し、蒸発する。３２ｇの生成物が油状物
の形で得られ、これをエーテル中でかきまぜる。生成物
は固体の形で得られる。 収率＝８９％。融点＝９０〜９２℃。［α］D 20＝＋１
１°（ｃ＝１；メタノール）。
【００２３】３．１．５． ［３ａＳ−［２（Ｒ），３
ａα，４β，６β，７ａα］］−α−（３ａ，５，５−
トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２
−ベンゾジオキサボロール−２−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−４（５）−ブタンアミン塩酸塩（２：１） ４Ｎ−塩酸２００ｍＬに溶解した３２ｇ（７０ミリモ
ル）の［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａα，４β，６β，７
ａα］］−４（５）−［４−アミノ−４−（３ａ，５，
５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，
３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホ
ンアミド塩酸塩を３時間還流に維持する。溶液をエーテ
ル１００ｍＬで４回抽出し、蒸発乾固する。残渣をメタ
ノール１００ｍＬに取り、１１．９ｇ（７０ミリモル）
の［１Ｒ−（１α，２α，３α，５α）］−２，６，６
−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３
−ジオールを添加する。混合物を１６時間２０℃で撹拌
し、蒸発乾固する。２７ｇの生成物が油状物の形で得ら
れ、これをエーテル中でかきまぜる。生成物は固体の形
で得られる。 融点＝７５〜８０℃。
【００２４】３．２． Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリンと１−ヒドロキシピロリジン−
２，５−ジオンとのエステル ６ｇ（２０ミリモル）のＮ−アセチル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリンを酢酸エチル１００ｍＬとジメチ
ルホルムアミド５ｍＬとの混合物に懸濁する。２．５３
ｇ（２２ミリモル）の１−ヒドロキシピロリジン−２，
５−ジオンを添加し、混合物を０℃に冷却する。４．５
３ｇ（２２ミリモル）の固体１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミドを少量づつ添加する。混合物を２０時間
２０℃で撹拌し、懸濁液を濾過する。濾液を５％炭酸水
素ナトリウム溶液２０ｍＬと飽和塩化ナトリウム溶液と
で順次に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。得られる
残渣をエーテル中でかきまぜる。ガラス質の生成物８ｇ
を得て、この生成物をそのまま次段で使用する。
【００２５】３．３． ［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａ
α，４β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４
（５）−イル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキ
サヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキ
サボロール−２−イル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド
塩酸塩（１：１） ２．４ｇ（６．４ミリモル）の［３ａＳ−［２（Ｒ），
３ａα，４β，６β，７ａα］］−α−（３ａ，５，５
−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，
２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−４（５）−ブタンアミン塩酸塩をジクロロメ
タン２０ｍＬに溶解し、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリンとの１−ヒドロキシピロリジン−
２，５−ジオンとのエステル２．５ｇ（６．４ミリモ
ル）を添加し、混合物を−３０℃に冷却する。３．６ｍ
Ｌ（２５．６ミリモル）のトリエチルアミンを滴加し、
混合物を２時間−３０℃と＋２０℃との間、および次に
２時間＋２０℃で撹拌する。次に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液２０ｍＬを添加し、続いて水層をジクロロメタ
ン２０ｍＬで２回抽出する。有機層を集め、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣をイソプロパ
ノール１０ｍＬに取り、０℃で０．１Ｎ−塩酸のイソプ
ロパノール溶液６４ｍＬで処理する。蒸発後、残渣を酢
酸エチル中、獣炭で脱色し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（商標）
ＬＨ−２０カラムからメタノールで溶出して精製する。
溶媒を留去し、残渣をエーテル中でかきまぜる。２ｇの
生成物が無色固体の形で得られる。 融点＝１３０〜１３５℃。収率＝５１％。［α］D 20＝
−１１２．１°（ｃ＝１；クロロホルム）。
【００２６】実施例４（化合物４） （Ｒ）−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−
［１−ボロノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−
イル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１：１） ２ｇ（３ミリモル）の［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａα，
４β，６β，７ａα］］−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）
−イル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒド
ロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロ
ール−２−イル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。溶液を−７８
℃に冷却し、１Ｍ−三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液
１２ｍＬを滴加する。混合物を１５分間−７８℃に放置
し、次に氷浴に入れ、４５分間０℃で撹拌する。水３０
ｍＬを反応液に添加し、分液する。有機層は１０％酢酸
溶液２５ｍＬで２回抽出し、水層はエーテル２５ｍＬで
３回抽出する。水層を集めて濃縮し、残渣をメタノール
１０ｍＬで希釈し、蒸発する。残渣をＢｉｏ−ｇｅｌ
（商標）Ｐ２カラム上のクロマトグラフィーにより１０
％酢酸溶液で溶出し、次にＢｉｏ−ｇｅｌ（商標）Ｐ２
カラム上のクロマトグラフィーにより１ｍＭ−塩酸溶液
で溶出して精製する。８００ｍｇの生成物が得られる。 融点＝１５５〜１６０℃。収率＝５２％。［α］D 20＝
−９８．５°（ｃ＝０．６５；水）。
【００２７】実施例５（化合物５） ［３ａＳ−［２［Ｒ［Ｓ（Ｒ）］］，３ａα，４β，６
β，７ａα］］−［２−［２−［［［４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−（３ａ，５，５−トリメチ
ルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾ
ジオキサボロール−２−イル）ブチル］アミノカルボニ
ル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）エチル］カルバメート・１，１−ジメチル
エチルエステル塩酸塩（１：１） ３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した７．２ｇ
（７．２ミリモル）のＮ−［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンを室温でＮ−メチルモルホリン２．３ｍＬ（２１ミリ
モル）で処理する。反応液を−２０℃に冷却し、これに
２．７２ｍＬ（２１ミリモル）のクロロギ酸イソプロピ
ルを添加する。混合物を１５分間−２０℃で撹拌し、ク
ロロホルム１０ｍＬに溶解した７．５ｇ（２０ミリモ
ル）の［３ａＳ−［２（Ｒ），３ａα，４β，６β，７
ａα］］−α−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒド
ロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロ
ール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４（５）−ブ
タンアミン塩酸塩とトリエチルアミン５．６ｍＬ（４０
ミリモル）とを添加する。混合物を３０分間−２０℃
で、次に２４時間室温で撹拌する。これを酢酸エチル３
００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬと飽和塩化ナトリウム
溶液とで順次に洗浄する。得られる溶液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタ
ン５０ｍＬに取る。０．１Ｎ−塩酸のイソプロパノール
溶液２０ｍＬを添加することにより塩酸塩を製造し、Ｌ
ｉｃｈｒｏｐｒｅｐ（商標）ＲＰ１８カラムから０．０
２Ｎ−塩酸中のアセトニトリル勾配（２０％から１００
％）で溶出して精製する。生成物５ｇが塩酸塩の形で得
られる。 融点＝１１５〜１２０℃。収率＝４５％。［α］D 20＝
−１０６°（ｃ＝１；クロロホルム）。
【００２８】実施例６（化合物６） （Ｒ）−［１−［（Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル）アミノ］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
ブチル］ボロン酸塩酸塩（３：１） ６９８ｍｇ（１ミリモル）の［３ａＳ−［２［Ｒ［Ｓ
（Ｒ）］］，３ａα，４β，６β，７ａα］］−［２−
［２−［［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６
−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−
イル）ブチルアミノ］カルボニル］ピロリジン−１−イ
ル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］カ
ルバメート・１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩か
ら出発して実施例４に記載した操作に従い、次にＬｉｃ
ｈｒｏｐｒｅｐ（商標）ＲＰ１８カラムから０．０２Ｎ
−塩酸とアセトニトリル勾配とで溶出して精製した後、
３００ｍｇの所期の化合物を得る。 融点＝１９４℃。［α］D 20＝−１３１°（ｃ＝１．
３；水）。
【００２９】実施例７（化合物７） ［３ａＳ−［２［Ｒ［Ｓ（Ｒ）］］，３ａα，４β，６
β，７ａα］］−［２−［２−［［［４−（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（３ａ，５，
５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，
３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］
アミノ］カルボニル］ピロリジン−１−イル］−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート・
１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（１：１） この化合物は実施例５に記載の方法に従い、［３ａＳ−
［２（Ｒ），３ａα，４β，６β，７ａα］］−５−メ
チル−α−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−
４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−ブタンアミン
塩酸塩から出発して製造する。生成物６００ｍｇを得
る。 融点＝８５〜９０℃。［α］D 20＝−５３．２°（ｃ＝
０．８６；メタノール）。
【００３０】次表は本発明による幾つかの化合物の化学
構造および化学的性質を例示する。「Ｒ1」の列で−Ｃ6
Ｈ5はフェニル基を表し、−Ｃ6Ｈ11はシクロヘキシル基
を表す。「塩」の列で、「ＨＣｌ」は塩酸塩を表し、括
弧内の比率は酸／塩基モル比を表す。「ｍ．ｐ．
（℃）」の列で、「（ｄ）」は「分解を伴う融点」を表
す。
【化２５】
【表１】
【表２】
【表３】
【００３１】
【作用】本発明の化合物を以下のテストにおいてトロン
ビンおよびトリプシンに関して試験管内で検定した。
【００３２】１．牛トロンビンによるヒトフィブリノー
ゲンの沈殿 被検化合物またはその基剤（１０μＬ）をヒトフィブリ
ノーゲン（２００μＬ、２ｍｇ／ｍＬ生理的食塩水中）
溶液中、３７℃で２分間インキュベートする。次に蒸留
水に溶解した２００μＬの牛トロンビンを添加する。ト
ロンビンの最終濃度は０．５ＮＩＨ単位／ｍＬである。
混合物を撹拌し、可視的なフィブリン塊の形成が認めら
れる時間を秒で表して記録する。沈殿時間を１００％増
加する化合物の濃度（ＣＡ100）を算出することのよっ
てフィブリン形成の阻害を定量化する。
【００３３】２．ヒトトロンビンによるヒトフィブリノ
ーゲンの沈殿 被検化合物またはその基剤（１０μＬ）をヒトフィブリ
ノーゲン（２００μＬ、２ｍｇ／ｍＬ生理的食塩水中）
溶液中、３７℃で２分間インキュベートする。次に蒸留
水に溶解した２００μＬのヒトトロンビンを添加する。
トロンビンの最終濃度は２ＮＩＨ単位／ｍＬである。混
合物を撹拌し、可視的なフィブリン塊の形成が認められ
る時間を秒で表して記録する。沈殿時間を１００％増加
する化合物の濃度（ＣＡ100）を算出することによって
フィブリン形成の阻害を定量化する。
【００３４】３．牛トロンビンによるラット血漿の凝固 体重１５０〜２００ｇの雄性ＣＤラットをネンブタール
（６０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍＬ／ｋｇ）で麻酔する。後
眼窩洞から血液を３．８％クエン酸三ナトリウム（１容
／９容血液）上に採取する。１５分間室温で３６００ｇ
で遠心分離することによって血漿を調製する。被検化合
物またはその基剤（１０μＬ）を血漿２００μＬと３７
℃で２分間インキュベートした後、牛トロンビン溶液２
００μＬを添加する。トロンビンの最終濃度は０．７５
ＮＩＨ単位／ｍＬである。秒単位で表した凝固時間を記
録する。沈殿時間を１００％増加する濃度（ＣＡ100）
を算出することによってトロンビンの阻害を定量化す
る。
【００３５】４．ヒトトロンビンにより誘発される家兎
血小板の凝集 心穿刺により血液を３．８％クエン酸三ナトリウム（１
容／９容血液）上に採取する。これを１０分間２５０ｇ
で遠心分離する。こうして得られた血小板豊富化血漿
（Ｐ3Ｐ）を取り、血小板を数える。プロスタサイクリ
ン２ｎｇ／ｍＬをｐＨ９．０の冷却トリス緩衝液に溶解
してＰ3Ｐに添加する。混合物を１０分間１１０ｇで遠
心分離し、デカンテーションする。ｐＨ１２で５０ｍＭ
−水酸化ナトリウムに溶解したプロスタサイクリンを再
び添加して、最終濃度２００ｎｇ／ｍＬとする。Ｐ3Ｐ
を再び１０分間８００ｇで遠心分離する。血小板欠乏血
漿を除き、プロスタサイクリン２００ｎｇ／ｍＬを含む
チロード（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ）溶液１容中にペレットを
懸濁し、容積を最初のＰ3Ｐの容積と等しくする。この
懸濁液を１０分間８００ｇで遠心分離する。ペレットの
懸濁処理と遠心分離とを同一条件下に反復する。最終ペ
レットをプロスタサイクリン不含のチロード溶液に再懸
濁し、２時間放置してプロスタサイクリンを完全に除去
する。これらの血小板の凝集を最終濃度０．３ＮＩＨ単
位／ｍＬまでのヒトトロンビンで誘導する。吸光度の変
化を４−チャネルのアグレゴメータを用いて記録する。
被検化合物またはその基剤を血小板懸濁液（添加最大容
積３μＬ）に添加し、２分後にトロンビンを添加する。
凝集を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）を測定する。
【００３６】５．牛トリプシンに関する活性 被検化合物またはその基剤（５０μＬ）をｐＨ８．０の
トリスＨＣｌ緩衝液に溶解した５０μＬの牛トリプシン
と室温で５分間インキュベートする。トリプシンの最終
濃度は２２９単位／ｍＬである。基質Ｎ−α−ベンゾイ
ル−Ｌ−アルギニン−４−ニトロアニリン（５０μＬ、
最終濃度５０μＭ）の添加により反応を開始する。混合
物を室温で２０分間インキュベートし、遊離された４−
ニトロアニリンの吸光度を４０５ｎｍで測定する。ブラ
ンク（緩衝液１００μＬ＋基質５０μＬ）の吸光度を差
し引いた後に補正曲線を用いて４−ニトロアニリン濃度
を算出する。酵素活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）
を測定する。
【００３７】並行して、本発明の化合物を生体外でのラ
ット血漿凝固に関して検査した。血液採取前に動物を被
検化合物またはその基剤で静脈内、経口または皮下経路
により処置する。トロンビン時間を前記３のようにして
測定する。
【００３８】本発明の化合物は１０-8と１０-6Ｍとの間
のＣＡ100およびＩＣ50値を持つトロンビン阻害剤であ
る。それらは牛トリプシンに関しては阻害活性を全くま
たは殆ど示さず、この事実はその特異性を証明する。そ
れらはラット血漿の凝集を１ｍｇ／ｋｇ以下の静脈内投
与でラット血漿凝集を阻害し、また経口および皮下経路
によっても活性である。
【００３９】本発明の化合物は血栓症または血栓症合併
症が関与するであろう臨床的適応全てについて有用であ
りうる。
【００４０】この結果、本発明の化合物は適当な添加剤
と組合せて錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセルを含むカプ
セル、飲用または注射用の懸濁液または溶液などのよう
な、経口、非経口または静脈内投与に適するすべての形
を取ることができ、患者一人につき、日用量１から１０
００ｍｇを１回またはそれ以上の投与用の製剤の形であ
りうるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 (72)発明者 トーマス・アンドリュー・パーセル フランス78490モンフォール・ラモリ、 レ・メスヌル、リュ・ドゥ・ラ・ミリエー ル47ビス番 (72)発明者 ジャン・クロード・ミュラー フランス91390モルサン・シュール・オル ジュ、アブニュー・ドゥ・レスペランス４ 番

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［ここに、Ｒは水素原子または直鎖状または分枝状（Ｃ
    1〜Ｃ4）アルキル基または直鎖状または分枝状−ＣＯ
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基または直鎖状または分枝状−Ｃ
    Ｏ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示す。Ｒ1はフェニル基ま
    たはシクロヘキシル基を示す。Ｒ2は基： 【化２】 または基： 【化３】 を示す。Ｒ5は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基
    である。Ｒ3およびＲ4は各々水素原子を示すか、または
    結合して、例えば２，３−ブタンジオール、２，３−ジ
    メチル−２，３−ブタンジオールまたは（１α，３α，
    ５α）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．
    １］ヘプタン−２，３−ジオール［（＋）−α−ピナン
    ジオール］のようなジヒドロキシ化合物の残基を示す］
    で示される化合物、その光学または幾何異性体の純品ま
    たは混合物の形のもの、ならびにその医薬的に許容しう
    る酸または塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3およびＲ4の定義に依存して、配位が
    ［２（Ｒ）］または［３ａＳ，［２（Ｒ），３ａα，４
    β，６β，７ａα］］であることを特徴とする請求項１
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が基： 【化４】 ［Ｒ5は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であ
    る］を示すことを特徴とする請求項１および２のいずれ
    かの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒが水素原子または直鎖状または分枝状
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ1がフェニル基を表
    し、Ｒ3およびＲ4の各々が水素原子を示すことを特徴と
    する請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】 （Ｒ）−［１−［（Ｄ−フェニルアラニ
    ル−Ｌ−プロリル）アミノ］−４−（１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル）ブチル］ボロン酸ならびにその医薬的に
    許容しうる酸および塩基との付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が基： 【化５】 ［ここに、Ｒ5は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    基を示す］を示すものである式（Ｉ）で示される請求項
    １の化合物の製法であって、その製法は式（ＩＩ）： 【化６】 ［ここで、Ｒ1は請求項１で定義したものである。Ｒ3お
    よびＲ4が一緒になって前記ジヒドロキシ化合物の残基
    を示す。Ｒ7が直鎖状または分枝状−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキル基である時はＲ6は水素原子であるか、または
    Ｒ7が水素原子または直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキル基を示す時には直鎖状または分枝状−ＣＯ
    2（Ｃ1〜Ｃ4）を示す］で表されるボロン酸トリペプチ
    ドを式（ＩＩＩ）： 【化７】 ［ここに、Ｒ5は請求項１でと同義である］で表される
    化合物とを反応させて式（Ｉａ）： 【化８】 で表される化合物を得、要すれば式（Ｉａ）で示される
    化合物を塩酸または三塩化ホウ素とを反応されることに
    よって、式（Ｉｂ）： 【化９】 ［ここで、Ｒ、Ｒ1およびＲ5は請求項１でと同義であ
    る］で表される化合物を得ることを特徴とするもの。
  7. 【請求項７】 Ｒ2が基： 【化１０】 ［ここに、Ｒ5は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    基を示す］を示す式（Ｉ）で示される請求項１の化合物
    の製法であって、その製法が式（ＸＩＩ）： 【化１１】 ［ここに、Ｒ3およびＲ4は結合して請求項１で定義した
    ジヒドロキシ化合物の基を示す。Ｒ5は請求項１でと同
    義である］で示される塩酸塩を式（ＸＩＩＩ）： 【化１２】 ［ここに、Ｒ1は請求項１で定義したものである。Ｒ7が
    直鎖状または分枝状−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示
    す時にはＲ6は水素原子を示すか、またはＲ7が水素原子
    または直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示
    す時には直鎖状または分枝状−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キル基を示す。Ｘはピロリジン−１−イル−２，５−ジ
    オン基あるいは２−メチルプロピルオキシカルボニル基
    を示す］で示されるジペプチドの活性型と結合させて得
    られる化合物を塩酸と処理して式（Ｉｃ）： 【化１３】 で示される化合物を得、続いて、所望ならば式（Ｉｃ）
    で示される化合物と塩酸または三塩化ホウ素と反応させ
    ることによって式（Ｉｄ）： 【化１４】 ［ここに、Ｒ、Ｒ1およびＲ5は請求項１で定義したもの
    である］で示される化合物を製造することを特徴とする
    もの。
  8. 【請求項８】 請求項１から５までのどれかの化合物を
    含むことを特徴とする医薬。
  9. 【請求項９】 請求項１から５までのどれかの化合物を
    いずれかの適当な添加剤とともに含むことを特徴とする
    医薬組成物。
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