JPH0730084B2 - 新規なセフロキシムエステル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な無定形形態のセフロキシム1-アセトキ
シエチルエステル〔セフロキシムアクセチル（Cefuroxi
me axetil）〕、その製造方法、それを含有する組成物
およびその医学への使用に関する。

（6R,7R）‐3-カルバモイルオキシメチル‐7-〔（Ｚ）
‐2-（フル‐2-イル）‐2-メトキシイミノアセタミド〕
セフ‐3-エム‐4-カルボン酸なる化合物は「セフロキシ
ム」なる認可名を有する。この化合物はグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対する高い広域活性によつて特徴づ
けられる価値ある抗生物質であり、この性質は広範囲の
グラム陽性およびグラム陰性微生物により産生されるβ
‐ラクタマーゼ類に対するこの化合物の極めて高い安定
性によつて高められる。この化合物は哺乳動物の生体に
より充分許容されそして臨床実務において抗生物質とし
て広く用いられている。セフロキシムおよびその塩は胃
腸管からの吸収が悪くまたはそれ故に経口投与後血清お
よび尿中には低濃度で存在するにすぎないので、主とし
て注射可能な抗生物質として価値がある。それ故に、経
口投与胃腸管から吸収され得る形態のセフロキシムが必
要とされている。

本発明者等はセフロキシムのカルボキシル基を適切にエ
ステル化すると経口投与時の効果が向上することを見出
した。かかる適切なエステル化基が存在する結果、その
化合物は胃腸管から顕著に吸収され、またその際該エス
テル化基は例えば血清および生体組織中に存在する酵素
によつて海水分解されて抗菌活性を有するもとの酸を生
じる。経口投与と有効であるためには、そのエステル
は、有意の分解を伴うことなく吸収部位に到達するに充
分な安定性を有しなければならず、吸収部位に到達した
ら充分吸収されなければならず、そして吸収されるエス
テルからもとの酸が短時間のうちに遊離するのに充分な
程に全身のエステラーゼによる加水分解を受けやすいも
のでなくてはならない。英国特許第1571683号明細書は
多数のセフロキシムのエステルを経口投与可能な抗生物
質として著しく潜在的価値あるものとする性質を有する
ものとして開示している。

経口用セフアロスポリン化合物は高い生体利用可能性
（バイオアベラビリテイ）を与える形態とすることによ
りその抗生物質の血流中への吸収を最大とし、その胃腸
管に残留する抗生物質の量を最小にすることが重要であ
る。吸収されない抗生物質はすべて治療上無効であろう
し、また胃腸管内に残留することにより副作用を生じる
可能性もある。生体利用可能性のほかにも他の要因、例
えば特にセフアロスポリン化合物は貯蔵時に安定な実質
的に純粋な形態とすることが必要とされるが、これらの
要因も重要である。一般に高純度結晶形態にあるセフア
ロスポリン化合物が最もバランスのとれた諸性質を与
え、かかる物質が貯蔵時に良好な安定性および投与時に
高い生体利用可能性を有することが従来から知られてい
る。

英国特許第1571683号明細書に記載されたエステル類の
中でもセフロキシムアクセチルが特に興味深いものであ
ることを本発明者等は見出した。英国特許第1571683号
明細書に例示された前記エステルの製造方法は当該物質
を比較的低純度の無定形の形態かまたはより高純度の結
晶性物質の形態で生成する。

セフアロスポリン分野における過去の経験にかんがみて
本発明者等は商業的評価のためにセロキシムアクセチル
を実質的に純粋な結晶形態で製造した。しかしながら驚
くべきことに、本発明者等は実質的に純粋な結晶性セフ
ロキシムアクセチルは商業的使用にとつて最もバランス
のとれた諸性質を有しないこと、またセフアロスポリン
分野におけるこれまでの経験に反してセフロキシムアク
セチルは高純度の実質的に無定形の形態で用いるのが有
利であることを見出した。すなわち本発明者等は、高純
度セフロキシムアクセチルは実質的に無定形の形態にあ
る場合の方が結晶性の形態にある場合よりも経口投与時
の生体利用可能性が高いこと、また更に無定形形態のセ
フロキシムアクセチルは貯蔵時に充分な化学的安定性を
有することを確立した。このことは無定形物質は結晶性
物質よりも化学的安定性に劣るという従来より知られて
いる傾向そしてまた高純度無定形物質は結晶化しやすい
という従来より知られている傾向にも反するものであ
る。このように、商業化目的で開発されている従来のセ
フアロスポリン化合物とは異なり、セフロキシムアクセ
チルは結晶性の形態よりはむしろ高純度無定形の形態で
製造および使用した方が有利である。

本発明の一観点によれば、セフロキシムアクセチルが高
純度で実質的に無定形の形態で提供される。

本発明によるセフロキシムアクセチルは好ましくは５％
マス（mass）／マス（mass）（m/m）以下、有利には３
％m/m以下の不純物を含有する。本発明書において「不
純物」というときは、本発明のセフロキシムアクセチル
の製造に用いたプロセスから残留している残存溶媒は含
まないのものとして理解されるべきである。存在するい
かなる残存溶媒も望ましくは６％m/m以下、また極めて
好ましくは２％m/m以下で存在するに過ぎない。

存在する可能性のある典形的不純物はセフロキシムアク
セチルのΔ²‐異性体類および相当するセフロキシムア
クセチルのE-異性体類である。

本発明によるセフロキシムアクセチルエステルは結晶性
物質を本質的に含有しないのが好ましい。

セフロキシムアクセチルはその1-アセトキシエチル基の
1-位に不斉炭素原子を有し、従つてＲおよびＳ異性およ
びそれらの混合物として存在し得る。

本発明による無定形セフロキシムアクセチルエステルは
そのＲおよびＳ異性体の混合物の形態とするのが好まし
く、そしてかかる混合物は、無定形Ｒ異性体または無定
形Ｓ異性体単独よりも実質的に改善された溶解度を有す
る。Ｒ異性体/S異性体モル比は例えば3:2〜2:3の範囲で
あつてもよく、そして1.1:1〜0.9:1、特に約1:1の比が
好ましい。

本発明のセフロキシムアクセチルはそのλ_maxでのメタ
ノール中における がすべての溶媒含量について補正した場合に約395〜415
であるのが望ましい。更に、Ｒ異性体/S異性体比が0.9:
1〜1.1:1、特に約1:1である本発明のセフロキシムアク
セチルは、ジオキサン中における〔α〕_D値が、この場
合にもやはりすべての溶媒含量について補正した場合に
約＋35°〜＋41°であるのが望ましい。添付図面の第１
図および第２図はそれぞれ本発明による高純度で実質的
に無定形のセフロキシムアクセチルの試料の赤外線およ
び該磁気共鳴スペクトルである。

セフロキシムアクセチルは吸収後、広範囲のグラム陽性
および陰性生物に対して高い抗細菌活性を有することが
知られるもとの抗生物質酸であるセフロキシムに変わ
る。このようにセフロキシムアクセチルは、病原性細菌
が原因の種々な疾病または感染症の経口または経直腸治
療に有用である。

本発明によるセフロキシムアクセチルはセフロキシムア
クセチルをその溶液から高純度で実質的に無定形な生成
物が得られる条件下に回収することにより成る方法によ
つて好都合に製造される。

実質的に無定形のセフロキシムアクセチルをその溶液か
ら回収する技術としては、その溶液から溶媒を好ましく
は迅速に除去して生成物を沈着させる技術およびその溶
液から生成物を沈殿させる技術等を用いてもよい。これ
らの手順の使用を含み充分満足し得るものであることが
判明している方法としては例えば噴霧乾燥、ローラ乾
燥、溶媒沈殿および凍結乾燥等が挙げられる。

セフロキシムアクセチルの溶媒は、採用する技術および
条件に応じて選択されることになる。セフロキシムアク
セチルを溶解して回収を可能とする溶液を形成する適当
な溶媒としては例えばケトン類例えばアセトン、アルコ
ール類例えばメタノールまたはエタノール（そして所望
により例えばIMSなどのメチル化スピリツトの形で）、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
ステル類例えば酢酸メチルまたはエチル、塩素化溶媒例
えばジクロロメタンまたはクロロホルム、およびそれら
の混合物等が挙げられ、また所望により他の溶媒例えば
水をそれが均一相を与える場合には混合してもよい。

溶媒中のセフロキシムアクセチル濃度は実質的に無定形
の生成物を得るのにふさわしく、可及的に高くするのが
有利であり、好ましい濃度は１％m/m以上、好ましくは1
0％m/m以上である。溶媒中のセフロキシムアクセチルの
最高濃度は使用溶媒に依存し、また一般的には30％m/m
以下である。例えばアセトン中のセフロキシムアクセチ
ル濃度は、10〜20％m/mの範囲にあるのが好都合であ
る。前記溶媒は所望により溶解性および溶媒除去を補助
するために加熱してもよい。

一般に、本発明者等はセフロキシムアクセチルが噴霧乾
燥に耐えるに充分な熱安定性を有することを見出してお
り、従つて噴霧乾燥は好ましい回収方法の一つである。
噴霧乾燥システムは既知の方法により操作でき、それに
よつて結晶性物質および粒状汚染物質を本質的に含有し
ない無定形生成物が得られる。乾燥媒質が再循環する閉
鎖循環式噴霧乾燥システムは本発明の生成物の取得に用
いる上で特に安全且つ経済的である。

噴霧乾燥を採用する場合、噴霧乾燥に先立つてセフロキ
シムアクセチルを溶解するのに適切な溶媒としては、例
えばケトン類例えばアセトン、アルコール類例えばメタ
ノールまたはエタノール（所望により例えばIMSなどの
メチル化スピリツトの形で）アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、エステル類例えば酢酸メチルまたはエチ
ル、塩素化溶媒例えばジクロロメタンたはクロロホルム
等、およびそれらの混合物等が挙げられ、また所望によ
り他の溶媒例えば水をそれが均一相を与える場合には混
合してもよい。

乾燥ガスは空気であるがこれは可燃性の高い溶媒に対し
ては望ましくなく、この場合には不活性ガス例えば窒
素、アルゴンおよび二酸化炭素等が好ましい。噴霧乾燥
機へのガス入口温度は使用溶媒に応じて選択されること
になるが例えば50〜140℃、好ましくは60〜125℃の範囲
としてもよい。同様にガス出口温度は溶媒に依存する
が、例えば45〜100℃、好ましくは50〜80℃の範囲とし
てもよい。

高速蒸発技術、特に噴霧乾燥を用いてもまた、適当な条
件下に、一貫した粒度範囲を有する生成物の形成が特に
容易に達成される。噴霧乾燥から得られる生成物は薬学
的組成物中に好都合に配合し得る中空微小球の形態を有
する。

ローラ乾燥を採用する場合、乾燥に先立ちセフロキシム
アクセチルを溶解するのに適当な溶媒としては例えばケ
トン類例えばアセトン、アルコール類例えばメタノール
またはエタノール（所望により例えばIMSなどのメチル
化スピリツトの形で）、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エステル類例えば酢酸メチルまた
はエチル、塩素化溶媒例えばジクロロメタンまたはクロ
ロホルム、およびそれらの混合物等が挙げられ、また所
望により他の溶媒例えば水をそれが均一相を与える場合
には混合してもよい。

前述の噴霧乾燥またはローラ乾燥技術を実施する場合、
使用溶媒の沸点を使用条件下での本発明の生成物の凝固
点よりも低くすることが、極めて望ましい。一般に、溶
媒の沸点は80℃より低くするのが好ましいが、減圧を用
いる場合は別でその場合はより高い沸点の溶媒を用いる
ことが可能である。

溶媒沈殿を採用する場合、セフロキシムアクセチルを沈
殿させることができる適当な溶媒として例えばケトン類
例えばアセトン、アルコール類例えばメタノールまたは
エタノール（所望により例えばIMSなどのメチル化スピ
リツトの形で）、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エステル類例えば酢酸メチルまたはエ
チル、塩素化溶媒例えばジクロロメタンまたはクロロホ
ルム、およびそれらの混合物等が挙げられ、また所望に
より他の溶媒例えば水をそれが均一相を与える場合には
混合してもよい。沈殿はセフロキシムアクセチルに対す
る非溶媒を適量添加することにより行なつてもよい。適
切な非溶媒としては例えば水、アルカンおよびアルカン
混合物、例えばヘキサンまたは中程度の沸点範囲のペト
ロール（例えば60〜80℃）、エーテル類例えばイソプロ
ピルエーテル、または芳香族炭化水素例えばベンゼンま
たはトルエン等が挙げられる。前記溶媒および非溶媒は
相溶性を有するべきである。すなわちそれらは少なくと
も部分的に混ざり合うか好ましくは全面的に混ざり合う
べきである。代表的な溶媒および非溶媒の組合せ例はジ
クロロメタン／イソプロピルエーテル、酢酸エチル／ペ
トロール、およびアセトン／水である。いかなる結晶性
物質の形成をも避けるために、固体を可及的迅速に溶液
から除去しまた可及的迅速に乾燥すべきである。迅速な
回収を補助するものとして、キャリアガス例えば空気を
溶液中に吹込んでもよい。

溶媒沈殿の技術は、無定形セフロキシムアクセチルを直
接得るために、セフロキシムアクセチルか形成されてい
るエステル化反応後に残る反応混合物に有利に適用する
こともできる。これは溶媒例えば酢酸エチル等のエステ
ルを反応混合物に添加し次いで適当な非溶媒例えばペト
ロール等を添加することにより行なつてもよい。

凍結乾燥を採用する場合、乾燥に先立ちセフロキシムア
クセチルを溶解するのに適した溶媒としては例えばジオ
キサンおよびt-ブタノール等が挙げられる。回収の行わ
れる温度は使用溶媒の凍結点に依存することになり、例
えばジオキサンを用いる場合回収は12℃の温度で行われ
る。

前述の技術によりセフロキシムアクセチルエステルを高
純度で得るには、適切な純度すなわち少なくとも最終生
成物と同程度の純度の出発物質を用いることが必要であ
る。このような出発物質は都合のよい任意の方法例えば
晶析により得ることもできる。

セフロキシムアクセチルが回収される溶液は好ましくは
R-およびS-異性体両者の混合物を含有し、そのため生成
物はR-およびS-異性体の混合物として得られる。一般
に、溶液中の生成物のR/S異性体比は例えば噴霧乾燥等
により得られる最終成品に正確に反映され、またそれ故
に最終製品のこの比は所望により溶液中のR/S異性体比
を調整することにより制御できる。

蒸発または沈殿直後には最終製品中に残存溶媒が種々な
量で存在する可能性がある。これは必要ならば更に処理
することによつて例えば真空乾燥によつて除去すること
ができる。

本発明によるセフロキシムアクセチルエステルは経口
（経頬を含む）または経直腸投与用に処方することがで
きる。

経口投与用組成物は、胃腸管を経由した高められたエス
テル吸収を利用でき好ましい。かかる薬学的組成物は例
えば薬学的に許容し得る賦形剤を用いて通常の方法によ
り調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとつてもよ
い。前記賦形剤としては例えば結合剤例えば予めゼラチ
ン化されたとうもろこしでんぷんポリビニルピロリドン
またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、充填剤例
えばでんぷん、乳糖、微晶性セルロースまたは燐酸カル
シウム類、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、水
添植物油、タルク、シリカ、ポリエチレングリコール
類、崩壊剤例えばじやがいもでんぷんまたはナトリウム
でんぷんグリコレート、または湿潤剤例えばラウリル硫
酸ナトリウム等が挙げられる。流動助剤例えば二酸化珪
素を所望により用いてもよい。錠剤は、当該技術におい
てよく知られた方法により被覆してもよい。

錠剤、カプセル剤または顆粒剤に成形するのに適した組
成物の調製は、純粋な無定形セフロキシムアクセチルの
懸濁液を前述の錠剤、カプセル剤または顆粒剤に適した
賦形剤と共に噴霧乾燥またはローラ乾燥することによつ
ても達成される。

経口投与用液体剤は例えばシロツプまたは懸濁液の形態
をとつてもよく、あるいはまたそれらは液体として投与
するために水または他の適当なビヒクルと組み合わせて
処方する乾燥製品として提供するか、あるいは直接服用
し次いで水または他の適当な液体で飲み下すための乾燥
製品として提供してもよい。かかる液体製剤は通常の方
法により、薬学的に許容し得る添加剤例えば懸濁剤例え
ばソルビトールシロツプ、メチルセルロース、または水
添食用油脂、例えば水添ひまし油、乳化剤または増粘剤
例えばレシチン、ステアリン酸アルミニウム類またはア
カシア、非水性ビヒクル例えばアーモンド油、分溜ココ
やし油、油状エステル類またはエチルアルコール、およ
び保存剤例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはブチ
ル、またはソルビン酸、および適当な香味剤または甘味
剤等を用いて調製してもよい。

本発明のセフロキシムアクセチルはまた、例えばココア
乳脂または他のグリセライド等通常の坐薬基剤を含有す
る坐薬または貯留浣腸等の経直腸用組成物として処方し
てもよい。

前述の組成物は0.1〜99％の活性成分を含有し、また錠
剤およびカプセル剤には30〜90％そして液体投薬物には
３〜50％が便利である。投与量単位剤型の組成物は50〜
500mgの活性成分を含むのが便利である。人間の治療に
用いられる投与量は１日あたり100〜3000mgの範囲とす
るのが典型的であり、例えば成人の場合には１日あたり
1000〜1500mg、小児の場合には１日あたり250〜1,000mg
とするが、正確な投与量はとりわけ投与頻度に依存しよ
う。

それ故、本発明はもう一つの観点においては高純度で実
質的に無定形の形態のセフロキシムアクセチルを１種ま
たはそれ以上の薬学的担体および／または賦形剤と混合
して成る薬学的組成物を提供するにある。かかる組成物
は、胃腸管を経由する吸収、例えば経口投与に適合させ
るのが好ましい。好ましい一態様においては、かかる組
成物は望ましくは結晶性物質を本質的に含まない本発明
のセフロキシムエステルを含有する。

本発明のもう一つの観点においては、有効量の高純度で
実質的に無定形の形態のセフロキシムアクセチルを人体
または動物体に経口投与または経直腸投与することによ
り成る人体または動物体の細菌感染症の治療方法が提供
される。

次に実施例を挙げて本発明を例示するが、本発明はそれ
ら実施例に限定されるものではない。これらすべての実
施例において、セフロキシムアクセチル出発物質は高純
度の結晶形態で用いた。かかる出発物質は例えば英国特
許第1571683号明細書に記載されているような方法によ
り得てもよく、あるいはまた有機溶媒（例えばエステル
例えば酢酸エチルをエーテル例えばイソプロピルエーテ
ルまたは芳香族炭化水素例えばトルエン等と混合したも
の、または水性アルコール例えば工業用メチル化スピリ
ツト等）から高純度セフロキシムアクセチルを結晶化す
ることによつて得てもよい。この結晶化は10〜30℃で都
合よく行うことができる。

前述のエステル化方法の出発物質として用いてもよい高
純度ナトリウムセフロキシムは、なかんずく（6R,7R）
‐3-ヒドロキシメチル‐7-〔（Ｚ）‐2-（フル‐2-イ
ル）‐2-メトキシイミノアセタミド〕セフ‐3-エム‐4-
カルボン酸を酢酸アルキルを溶媒としてクロロスルホニ
ルイソシアネートと−25℃〜＋10℃の温度で反応させ、
次いで反応系内で＋10℃〜＋30℃の温度で加水分解しそ
してアセトンまたは酢酸メチルを溶媒として2-エチルヘ
キサン酸ナトリウムを添加することにより結晶化するこ
とによつて得てもよい。

これ等物質の調製を次の製造例で例示する。温度はすべ
て℃単位である。

製造例１ セフロキシムナトリウム クロロスルホニルイソシアネート（226ml）をトリエチ
ルアミン（10ml）の酢酸メチル（3.8l）中の溶液に添加
した。得られた清澄溶液を−15℃に冷却し、そして−15
℃に予冷された（6R,7R）‐3-ヒドロキシメチル‐7-
〔（Ｚ）‐（フル‐2-イル）‐2-メトキシイミノアセタ
ミド〕セフ‐3-エム‐4-カルボン酸（763g）の酢酸メチ
ル（2.3l）中の懸濁液を10分間にわたつて添加した。残
留固体は酢酸メチル（700ml）を用いてすすぎ込んだ。
その混合物を−５℃で30分攪拌し、10分後に清澄溶液を
得た。その反応混合物に水（1.2l）を18°で迅速に添加
すると温度は急速に10°に上がり次いで徐々に17°まで
上がつた。その混合物を15°で60分攪拌して粘稠な白色
懸濁液を得た。酢酸メチル（3.6l）を添加し、次いで水
酸化ナトリウム（288g）の水（5.2l）中の溶液を徐々に
添加する。これによつて26°にてpH2.35を有する清澄な
２相混合物が得られた。それらの相を分離し、上方の有
機層を塩化ナトリウム（600g）の水（2l）中の溶液で洗
浄した。それら二つの水性相を順次酢酸メチル（2l）で
洗浄した。それら有機相を合し、ノリツトエスエツクス
木炭末（Norit SX Plus）（76g）と共に30分攪拌しそし
てハイフロスーパーセル（Hyflo Supercel）の床を通
して過し、その床を酢酸メチル（1.5l）で洗浄し
た。その液および洗浄液を合し、そして2-メチルヘキ
サン酸ナトリウム（388g）の酢酸メチル（2l）と水（40
ml）との混合物中の溶液を20分にわたつて添加しながら
20°で攪拌してpH5.5の白色懸濁液を得た。その懸濁液
を10分攪拌しそして過し、そのケーキを酢酸メチル
（５×１）で洗浄し、吸引しつくし、そして30°で24
時間真空で乾燥してセフロキシムナトリウム（8.51.9
g）を得た。▲〔α〕²⁰ _D▼＋60°、（c0.5、pH4.5の0.1
M緩衝液）、λ_max（H₂O）273nm HPLCによる不純物2.0％。

製造例２ 結晶性セフロキシムアクセチル （RS）‐1-アセトキシエチルブロマイド（12.5g）をナ
トリウムセフロキシム（20g）のジメチルアセタミド110
ml）中の攪拌混合物へ０℃で添加した。その混合物を＋
１°で90分攪拌しそして炭酸カリウム（0.5g）を添加し
た。攪拌を１〜３°で更に２時間続けた後、その反応混
合物を高速攪拌された酢酸エチル（200ml）と水性３％
重炭酸ナトリウム（200ml）との混合物へ添加してすべ
ての過剰の1-アセトキシエチルブロマイドを分解した。
１時間後有機相（HPLCにより1.5％のΔ²異性体）を分離
し、1N塩酸（100ml）、および２％重炭酸ナトリウム（3
0ml）含有水性20％塩化ナトリウムで洗浄した。三つの
すべての水性相を順次酢酸エチル（100ml）で洗浄し
た。有機抽出液を合しそして木炭末（Norit SX PLus、2
g）と共に30分攪拌し、珪藻土過床を通して過しそ
れを酢酸エチル（２×25ml）で洗浄した。液と洗浄液
を合しそして150gとなるまで真空蒸発させ、そして結晶
化が充分確立されるまで周囲温度で１時間攪拌した。ジ
イソプロピルエーテル（250ml）を45分にわたつて添加
しその結晶化を完了させそして更に１時間攪拌を続け
た。生成物を集し、イソプロピルエーテル／酢酸エチ
ル（2:1、150ml）そして50°で週末の間真空乾燥して結
晶性セフロキシムアクセチル（19.3g）を得た。

溶媒含量（GLC）0.2％m/m。HPLCによる不純物1.8％。異
性体比（HPLC）1.09:1。〔α〕_D（１％、ジオキサン
中）＋37°、 セフロキシム1-アセトキシエチルエステルの個々のＲお
よびＳ異性体を便宜上ＡおよびＢなる文字で呼称する
が、これらの文字は英国特許第1571683号明細書におけ
るようにそれぞれの異性体の呼称に用いられる。異性体
ＡおよびＢの同定は課されていない。以下の実施例に記
載の異性体比はA:Bとして表わされる。温度は℃単位で
ある。

の値は溶媒含量について補正されていない。

実施例１ セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ異性体混合物の10
％m/vアセトン溶液を、乾燥ガスとして空気および約35,
000rpmで運転する回転噴霧機を用いてデンマーク国コペ
ンハーゲン所在のニロ（Niro）社により供給されたニロ
モビールマイナースプレードライヤー（Niro Mobile Mi
nor Spray Drier）に通した。ガス入口および出口温度
はそれぞれ124°および70°とした。噴霧乾燥製品の回
収率は75％m/mであつた。その顕微鏡像は噴霧乾燥製品
に典型的なもの（中空球）であつた。

HPLCによる分析は97％m/mそしてHPLCによる不純物は2.0
％m/mであつた〔両者は0.15％m/m（GLC）の測定溶媒含
量および0.8％m/m（カールフイツシヤー法）の含水量か
ら乾燥して算出された〕。異性体比は1.04:1（HPLC）で
あつた。赤外線スペクトル（ヌジヨール）ν_max3480-32
10（NH、NH₂コンプレツクス）、1782（β‐ラクタ
ム）、1760（アセテート）、1720（4-エステル基）、17
20および1594（カルバメート）、および1676および1534
cm^-1（7-アミド）。〔α〕_D（ジオキサン）＋38°、 直径0.3mmの毛細管中での粉末Ｘ線分析をデバイシエラ
ー法により直径114.6mmのカメラ内でCuK_α照射に３時間
暴露して行なつたところ明らかなハローが得られた（結
晶が存在しないことを意味し、この製品の無定型性を確
認するものである。） 実施例２ セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ異性体混合物（2
0.25g）を周囲温度でアセトン（200ml）に溶解した。そ
の溶液を焼結ガラスを通して清澄化し、そして、噴霧流
体として1Kg/cm²の窒素を用いて２流体噴霧機ジエツト
を通して、乾燥ガスとして空気と窒素との約50:50混合
物を用いるミニスプレー（Mini Spray）HO噴霧乾燥装置
のガラス乾燥室中に給送した。ガス入口および出口温度
はそれぞれ75°および55°であつた。回収量は1.1％m/m
のアセトン（GLC）を含む無定形物質14.1g（70.5％）で
あつた。不純物（HPLCによる）は0.2％m/mのセフ‐2-エ
ム化合物を含む1.7％m/m。異性体比1.03:1。ν_max（ヌ
ジヨール）は第１図に示したものと同様であつた。
〔α〕_D（ジオキサン）＋35°、 実施例３ セフロキシムアクセチル（ＲおよびＳ異性体の約1:1混
合物）の15％アセトン溶液を、再循環ガスとして窒素お
よび24,000rpmで運転する回転輪噴霧機を用いて閉鎖循
環式噴霧乾燥機に通した。ガス入口および出口温度はそ
れぞれ105°および70°であつた。再循環ガスを冷却し
て大部分の蒸発アセトンを除去した。無定形製品の回収
率は90％でアセトン含量は1.0％m/m（GLC）、含水率は
0.7％m/m（カールフイツシヤー法）、HPLC不純物レベル
は1.3％m/mであつた。赤外線（ヌジヨール）（KBrプレ
ート）およびNMRスペクトル（DMSO-d₆）はそれぞれ第１
図および第２図に示す。〔α〕_D（ジオキサン）＋38
°、 更に無定形セフロキシムアクセチルの調製を例示する実
施例４〜17を次表に示す。これら実施例の方法は実施例
２と同様であつた。各製品のヌジヨール赤外線スペクト
ルは第１図に示したものと同様であつた。

実施例18 精製された結晶性セフロキシム1-アセトキシエチルエス
テル（異性体Ａ）（77g）のアセトン（1.8l）中の溶液
を45°で実施例２と同様にして0.5Kg/cm²の窒素噴霧圧
を用いて２流体噴霧ノズルを通して噴霧乾燥した。ガス
入口温度は85〜90°てあり、ガス出口温度は約75°であ
った。製品（39g）は0.15％m/mのアセトン含量および2.
8％m/mの不純物（HPLCによる）を有した。赤外線スペク
トル（ヌジヨール）により本製品の無定形性が確認され
た。粉末Ｘ線分析はわずかな結晶の存在を示唆するいく
つかのわずかな線を示した。〔α〕_D（ジオキサン）＋6
4°、 実施例19 セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ異性体の混合物
（10g）を熱アセトン（170ml）に溶解しそして泡沫（フ
ロス）となるまで真空蒸発させた。これをこわして40°
で一夜真空乾燥し、9.8gのセフロキシムアクセチルを得
た。これはIR（ヌジヨール）（これは第１図のそれと同
様）および顕微鏡検査により無定形であることが示され
た。アセトン含量（GLC）は2.9％であつた。HPLCによる
不純物は3.4％m/mであり、また異性体比は1.14:1であつ
た。

前述の方法に従つてIMS、メタノールおよび酢酸エチル
を溶媒として用いても純水な無定形セフロキシムアクセ
チルが得られた。

実施例20 セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ異性体の約1:1混
合物（5g）を沸騰酢酸エチル（200ml）に溶解し、そし
て大気圧にて70mlまで濃縮した。その溶液を熱く保ちそ
して、３°以下に保持された高速攪拌石油エーテル（沸
点60〜80°、560ml）に27分にわたつて滴加した。滴加
後、その懸濁液を更に10分攪拌し、過し、石油エーテ
ル（沸点60〜80°）で置換洗浄し、そして50°で一夜真
空乾燥して4.5gの無定形セフロキシムアクセチルを得
た。溶媒含量（GLC）0.25％m/m、〔α〕_D（１％、ジオ
キサン中）＋39°、 顕微鏡検査により本製品の無定形性が確認された。

実施例21 セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ異性体の約1:1混
合物（6g）を沸騰ジクロロメタン（240ml）に溶解し、
放冷しそして過した。その液を55mlの容量となるま
で大気圧で蒸留し、そして３℃以下に冷却された高速攪
拌ジ‐イソプロピルエーテル（195ml）に42分間にわた
つて滴加した。添加後その懸濁液を更に15分攪拌し、
過し、ジイソプロピルエーテル（100ml）で洗浄し、そ
して50°で一夜真空乾燥して5.5gの無定形セフロキシム
アクセチルを得た。顕微鏡検査は、結晶性物質が＜１％
であることを示唆した。〔α〕_D（１％、ジオキサン）
＋36°、 溶媒含量（GLC）１％。

実施例22 頂部端縁直下に水平孔を設けた5lプラスチツクビーカー
中に、冷水を毎分750mlの速度で給送した。その水を窒
素気流を毎分12lの速度で吹き込みながらパドル型攪拌
器（600r.p.m）により更に攪拌した。次にセフロキシム
アクセチルのＲおよびＳ異性体の混合物（200g）をアセ
トン（600ml）と水（66ml）との温（45°）混合物中に
溶解した溶液を蠕動ポンプを用いて一定速度で13分間に
わたつて前記の水のうずの中に添加した。沈殿した無定
形セフロキシムアクセチルを水平孔を通して泡沫として
搬送し集めた。その無定形セフロキシムアクセチル製品
を直ちに採取しそして55°で重量が一定となるまで真空
乾燥して170gを得た。溶媒含量（GLC）＜0.01m/m。HPCL
による不純物は1.8％であつた。異性体比は1.14:1であ
つた。〔α〕_D（１％、ジオキサン）＋40°、 Ｘ線結晶学は本品が結晶性物質をわずかに含有するが実
質的に無定形であることを示した。

実施例23 セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ異性体の約1:1混
合物（100g）をアセトン（１）と攪拌混合しそして40
°に加温することにより溶解した。乾燥機のローラを75
°に加熱し、スチーム（２バール圧）をジヤケツトに通
し、その装置に737mm真空を適用した。1.75rpmのローラ
速度を用いて前記調製剤のセフロキシムアクセチル溶液
を約200ml/分の速度で吸引した。製品はローラからナイ
フで採取し回収率94％m/mで集めた。HPLCによる不純物
は1.1％m/mであつた。溶媒含量（GLC）は1.6％m/mであ
つた。Ｘ線結晶学および赤外線（ヌジヨール）はその物
質が無定形であることを示した。ヌジヨール赤外線スペ
クトルは第１図に示されたそれに類似していた。

実施例24 セフロキシムアクセチルのＲおよびＳ異性体の約1:1混
合物（10g）のジオキサン（100ml）中の溶液を凍結乾燥
して得られた製品（10.7g）は40メツシユのふるいを通
しそして50°で20時間オーブンを用いて真空乾燥した後
５％m/mのジオキサンを含有した。赤外線（ヌジヨー
ル）スペクトルは第１図に示されたそれと同様であつ
た。赤外線（ヌジヨール）スペクトルおよび顕微鏡検査
により本品の無定形性が確認された。〔α〕_D（１％、
ジオキサン中）＋37°、 実施例25 ナトリウムセフロキシム（20g）のジメチルアセタミド
（100ml）中のスラリーを14°に冷却しそして（RS）1-
アセトキシエチルブロマイド（10ml）を添加した。その
混合物を14°て45分攪拌後無水炭酸カリウム（0.5g）を
添加した。更に45分攪拌後酢酸エチル（200ml）および
３％重炭酸ナトリウム溶液（200ml）を添加した。その
混合物を周囲温度で１時間攪拌し、そして２相を分離さ
せた。その水性層を酢酸エチル（100ml）で洗浄し、次
いで二つの有機層を順次1M塩酸（100ml）および20％塩
化ナトリウム溶液（30ml）で洗浄した。それら有機層を
過前に30分炭（2g）と共に攪拌した。その液を176m
lまで真空濃縮した。水（1.9ml）をその濃縮液に添加
し、60〜80°の攪拌ペトロール（1.76l）中へ15分間に
わたつて混入した。沈殿した製品を別してペトロール
（105ml）と酢酸エチル（12ml）との混合物、次いでペ
トロール（118ml）で洗浄した。40°で真空乾燥して17.
9gのセフロキシムアクセチルを得た。溶媒（GLC）は酢
酸エチル1.6％、ペトロール1.5％であつた。HPLCによる
不純物4.1％m/m、異性体比1.06:1。

ヌジヨール中赤外線スペクトルは無定形物質に典型的な
ものであつた。

実施例26 アセトン（2000ml）、水（324ml）およびIMS（36ml）を
攪拌されたフラスコに添加し、次いでセフロキシムアク
セチルのＲおよびＳ異性体の約1:1混合物（600g）を添
加した。このフラスコの内容物を42°に加熱しそして固
体が溶解するまで攪拌した。使用直前にその溶液を20°
に冷却した。

沈殿容器に水（2000ml）を添加し、そして800rpmで攪拌
した。窒素ガスをインペラにより生じる溶液のうずの中
心に毎分10lで給送した。その沈殿器内の乱流域へ、水
（850ml/分）およびセフロキシムアクセチル溶液（115m
l/分）を同時に添加した。この沈殿器からの溢出流を12
0ミクロンメツシユのスクリーン上に導き、そこで沈殿
した製品は、通気されたスラリーとして保持されそして
清澄液は通過して捨てられる。

そのスクリーン上に集められた沈殿製品を、更に脱水す
るために紙を装着したフイルターに移した。その脱水
した製品を含水率が１％以下に低下するまで45°で真空
乾燥して410gのセフロキシムアクセチルを得た。

赤外線（ヌジヨール）スペクトルにより本品の実質的に
無定形であるという性質が確認された。

製剤例１ 錠剤 前記ポリチエレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ナトリウムでんぷんグリコレートおよび二酸化珪素
を60メツシユスクリーンに通しそして少量の活性成分と
混合した。次にこれを前記でんぷんおよび残部の活性成
分と混合し、そして直接圧縮することにより錠剤スラグ
を製造した。それらスラグを20メツシユふるいを通して
破砕しそして得られた顆粒を通常の凹型ポンチを用いて
錠剤重量が500mgとなるように圧縮した。

この錠剤は次いで水性または有機溶媒法を用いて必要に
応じて可塑剤、着色剤および保存剤と共にセルロース誘
導体でフイルムコーテイングしてもよい。

予めスラグ形成する工程を通す代りに、混合物をローラ
圧縮により高密度化してもよく、あるいはまた混合物を
直接錠剤まで圧縮してもよい。

製剤例２ カプセル剤 活性成分をローラ圧縮により高密度化し、次いで20メツ
シユ、30メツシユおよび60メツシユスクリーンに順次通
した。その他の成分を少量の活性成分と共に60メツシユ
スクリーンに通し、次いで残部の活性成分と混合した。

その混合物を次いでサイズ０硬ゼラチンカプセル中に、
339mgのターゲツト充填重量となるように充填した。

製剤例３ 経口懸濁液用粉末（小袋内）組成（１小袋あたり） 本発明によるセフロキシム 300mg アクセチル ラウリル硫酸ナトリウム 25mg ヒドロキシプロピルメチル 90mg セルロース 噴霧乾燥オレンジ香味剤 150mg カスターシユガー 全量2220mgとする量 ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよび香味剤を活性成分と共に摩砕した。この
混合物を次いでカスターシユガーと、後者を２段階で添
加しながら混合する。次いで正確な重量のものを、適当
な容器、例えば適当な積層体フオイル製小袋などの中に
充填しそしてヒートシールすることができる。使用前
に、その粉末は、約15mlの水を投与値前に添加すること
によつて組成させる。

製剤例４ 油性懸濁液組成（投与量5mlあたり） 本発明によるセフロキシム 300mg アクセチル レシチン 35mg ヒドロシキ安息香酸ブチル 2mg モノステアリン酸アルミニウム 25mg ジステアリン酸アルミニウム 25mg 水添ひまし油 17.5mg 液状香味剤 25mg 粉砂糖 1,500mg 塩化ナトリウム 2.5mg 分溜ココやし油 全量5mlとする量 一部の分溜ココやし油を加熱し、次いでこの油にレシチ
ン、ヒドロキシ安息香酸ブチル、ステアリン酸アルミニ
ウム類、水添ひまし油、粉砂糖および塩化ナトリウムを
添加して混合した。

この混合物を冷却し、そしてセフロキシムアクセチルお
よび香味剤を添加した。次に残部の所要のココやし油を
添加しそしてその調製物を混合し精砕（refine）した。

本発明化合物の生物学的活性について述べると次のとお
りである。

人の経口吸収特性についての研究において、高度に純粋
で実質上無定形のセフロキシムアクセチル（250ml）が1
2名の志願者に投与されそして血中濃度および尿からの
回収値が測定された。血中濃度は２時間後に6.0ml/lに
達しそして尿回収値はセフロキシムの49.2％であつてセ
フロキシムアクセチルが吸収され体内で加水分解された
ことを明らかに示している。セフロキシムアクセチルの
体内での加水分解はセフロキシムを生じそして従つてセ
フロキシムそれ自体の活性を与える。各種微生物に対す
るセフロキシムの最小抑制濃度（MIC）は幾何学的平均
値で次のように示される。

またセフロキシムアクセチルを6g/Kg体重の投与量でマ
ウス（各性について10匹）に経口投与したところ、すべ
ての供試動物は生存し、LD₅₀値は＞6g/Kgである。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、それぞれ本発明による高純度で
実質的に無定形のセフロキシムアクセチルの試料の赤外
線および核磁気共鳴スペクトルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レナ−ド・ゴドフレイ・エリオツト イギリス国カンブリア・アルヴア−スト ン・グレイトウアスウイツク・ロウミツド タウン（番地なし) (72)発明者 エドワ−ド・マケンジ−・ウイルソン イギリス国バツキンガムシヤ−州ハイワイ ク−ム・ペン・セントジヨンズクロウズ・ アネスレイロツジ（番地なし) (56)参考文献 特開 昭52−100494（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−136289（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−59194（ＪＰ，Ａ)

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】５％m/m以下の不純物を含有する実質的に
   無定形の形態であって本質的に結晶性物質を含有しない
   セフロキシムアクセチル。
2. 【請求項２】ＲおよびＳ異性体の混合物の形態にありそ
   のＲ異性体/S異性体比が3:2〜2:3である特許請求の範囲
   第１項に記載の物質。
3. 【請求項３】Ｒ異性体/S異性体比が0.9:1〜1.1:1である
   特許請求の範囲第２項に記載の物質。
4. 【請求項４】中空微小球の形態にある特許請求の範囲第
   １〜３項のいずれか１項に記載の物質。
5. 【請求項５】有機溶媒、有機溶媒の均一混合物または１
   種以上の有機溶媒と水の均一混合物中における５％m/m
   以下の不純物を含有するセフロキシムアクセチルの溶液
   を調製し、そして５％m/m以下の不純物を含有する実質
   的に無定形の形態であって本質的に結晶性物質を含有し
   ないセフロキシムアクセチルを該溶液から迅速な溶媒除
   去または溶媒沈殿により回収することからなる５％m/m
   以下の不純物を含有する実質的に無定形の形態のセフロ
   キシムアクセチルの製造方法。
6. 【請求項６】溶液がケトン類、アルコール類、アセトニ
   トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エステル
   類、塩素化溶媒、前記溶媒のうち少なくとも２種の均一
   混合物、および前記溶媒のうち少なくとも１種と水との
   均一混合物より選択された有機溶媒を含有する特許請求
   の範囲第５項に記載の製造方法。
7. 【請求項７】回収前の溶液中のセフロキシムアクセチル
   濃度が少なくとも１％m/mである特許請求の範囲第５項
   または第６項に記載の製造方法。
8. 【請求項８】回収前の溶液中のセフロキシムアクセチル
   濃度が少なくとも10％m/mである特許請求の範囲第５項
   または第６項に記載の製造方法。
9. 【請求項９】回収が所望により不活性乾燥ガスの存在下
   に、噴霧乾燥により迅速に行われる特許請求の範囲第５
   〜８項のいずれか１項に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】回収がローラ乾燥、溶媒沈殿または凍結
    乾燥により行われる特許請求の範囲第５〜８項のいずれ
    か１項に記載の製造方法。
11. 【請求項１１】５％m/m以下の不純物を含有する実質的
    に無定形の形態であって本質的に結晶性物質を含有しな
    いセフロキシムアクセチルを１種またはそれ以上の薬学
    的担体および／または賦形剤と混合して成り、そして胃
    腸管経由の吸収に適合した形態にある、人体または動物
    体の細菌感染症治療剤。