JPH07304663A

JPH07304663A - 眼圧降下用点眼剤

Info

Publication number: JPH07304663A
Application number: JP5918195A
Authority: JP
Inventors: Takahiro Ogawa; 貴裕小河; Takaaki Deguchi; 敬章出口
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 1995-11-21

Abstract

(57)【要約】【構成】２−〔３−ジメチルアミノ−２−（３−カル
ボキシエトキシカルボニルオキシ）〕プロポキシ−２′
−メトキシ−ビベンジルおよびその塩を含有する眼圧降
下用点眼剤。【効果】この眼圧降下用点眼剤は、眼圧下降効果を有
し、眼圧上昇をもたらす高眼圧症、緑内障の治療、予防
に有利に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた眼圧降下作用を
有する、２−〔３−ジメチルアミノ−２−（２−カルボ
キシエトキシ）プロピオニルオキシ〕−２′−メトキシ
ビベンジルまたはその塩を含有してなる眼圧降下用点眼
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より眼科領域で問題視されている緑
内障は、眼内圧が正常値１０〜２０ｍｍＨｇよりも高く
なり視覚機能障害が起こった症状をいい、眼疾患中の難
病の一つとされている。緑内障の治療は、現在、眼圧調
節を目的として行なわれている。緑内障の薬物治療とし
ては、古くからピロカルピンを代表とするコリン作動
薬、抗コリンエステラーゼ剤が点眼剤として使用されて
きた。しかし、これらの薬物は、縮瞳のための暗黒感、
眼充血等のほか、長期連用による虹彩嚢腫、虹彩癒着、
白内障惹起、網膜剥離等の副作用が強い。エピネフリ
ン、ジピベフリン等の交感神経作動薬も、眼圧降下作用
が認められ使用されたが、その適用が開放隅角緑内障に
限定されることのほか、散瞳、眼瞼炎、結膜への色素沈
着や、全身的には心拍数増加、血圧上昇等を起こすこと
がある。近年では、チモロール、ピンドロール、カルテ
オロール等のβ遮断薬が、点眼で房水産生を抑制するこ
とにより眼圧を下降させ、かつ瞳孔に作用をしない利点
を有するため、広く用いられているが、これらの薬物も
眼局所に乾燥感やアレルギー性眼瞼炎、表層角膜炎等を
起こしやすいという欠点を有する。唯一長期連用可能な
全身投与の眼圧降下剤として、アセタゾラミド、メタゾ
ラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤があるが、これらの薬物
も胃腸障害、尿路結石、電解質異常を起こすことが知ら
れている。また、血圧調節を司るレニン−アンギオテン
シン系を阻害するアンギオテンシン変換酵素阻害剤やア
ンギオテンシンＩＩ拮抗剤の緑内障治療剤としての可能
性について報告されているが、未だ実用化の段階に達し
ていない。

【０００３】近年、セロトニン（５−ＨＴ₂）受容体を
選択的に遮断する、３−〔２−〔４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン（一般名：ケタンセリン）は、
片眼に投与した場合に両眼の眼圧を同時に下降させるこ
とが報告されている〔ジャーナルオブオキュラーフ
ァーマコロジー（JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY）,
第３巻、第４号、第２７９−２９１頁（１９８７
年）〕。

【０００４】また、特開平２−３０４０２２号公報に
は、ケタンセリンとは全く化学構造が相違する特定の
（３−アミノプロポキシ）ビベンジル類が、セロトニン
拮抗作用を有し、それにより血栓の生成を阻止し、しか
も血管収縮を抑制するため、脳循環障害、虚血性心疾
患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成および血
管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に特に有効で
あることが記載されているが、眼圧降下作用についての
記載は見当たらない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】局所眼科用剤を開発す
る場合に留意すべき点は、全身の循環系、中枢神経系を
介さず点眼部位でのみ薬効を奏する（局所作用を有す
る）ことであり、病変部以外や全身的な影響を示さない
ことが望ましい。従って、局所作用を有し、副作用の発
現が少なくかつ安全に使用できる眼科用剤の開発が望ま
れている。

【０００６】そこで、本発明者らは、眼局所投与部位で
のみ眼圧降下作用を奏するという条件を満たす５−ＨＴ
₂受容体拮抗剤を求めて種々の化合物を検索した。その
結果、本発明者らは、上記特開平２−３０４０２２号公
報に記載されている（３−アミノプロポキシ）ビベンジ
ル類化合物の中の、２−〔３−ジメチルアミノ−２−
（２−カルボキシエトキシ）〕プロピオニルオキシ−
２′−メトキシビベンジル（一般名：サルポグレラー
ト。以下、サルポグレラートと称することもある。）ま
たはその塩酸塩（一般名：塩酸サルポグレラート。以
下、塩酸サルポグレラートと称することもある。）が、
意外にも点眼投与において優れた眼圧降下作用を示し、
かつ上記のような問題点を有しないことを見出し、本発
明を完成した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）２−〔３−ジメチルアミノ−２−（２−カルボキ
シエトキシ）プロピオニルオキシ〕−２′−メトキシビ
ベンジル（すなわち、サルポグレラート）またはその塩
を含有してなる眼圧降下用点眼剤、（２）２−〔３−ジ
メチルアミノ−２−（２−カルボキシエトキシ）プロピ
オニルオキシ〕−２′−メトキシビベンジル塩酸塩（す
なわち、塩酸サルポグレラート）である第（１）項記載
の眼圧降下用点眼剤、および（３）２−〔３−ジメチル
アミノ−２−（２−カルボキシエトキシ）プロピオニル
オキシ〕−２′−メトキシビベンジル塩酸塩（すなわ
ち、塩酸サルポグレラート）の濃度が０．１〜５．０
（ｗ／ｖ）％である第（２）項記載の眼圧降下用点眼
剤、に関する。

【０００８】本発明で使用する２−〔３−ジメチルアミ
ノ−２−（２−カルボキシエトキシ）プロピオニルオキ
シ〕−２′−メトキシビベンジル（すなわち、サルポグ
レラート）の塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、たと
えば酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸との塩等の薬理学的に許容されうる塩が用
いられ、その中でもたとえば塩酸塩（すなわち、塩酸サ
ルポグレラート）が好ましい。

【０００９】本発明で使用する２−〔３−ジメチルアミ
ノ−２−（２−カルボキシエトキシ）プロピオニルオキ
シ〕−２′−メトキシビベンジルまたはその塩は、たと
えば特公昭６３−１３４２７号公報等に記載されている
方法またはそれに準じた方法により製造することができ
る。

【００１０】本発明の眼圧降下用点眼剤は、２−〔３−
ジメチルアミノ−２−（２−カルボキシエトキシ）プロ
ピオニルオキシ〕−２′−メトキシビベンジルまたはそ
の塩を含有せしめて製造することにより得られる。

【００１１】本発明の眼圧降下用点眼剤は、点眼剤とし
て一般的に使用されているあらゆる製薬形態で、たとえ
ば水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点
眼液等の水性点眼剤の形で、またはたとえば非水性点眼
液、非水性懸濁点眼液などの非水性点眼剤の形で提供さ
れる。

【００１２】本発明の眼圧降下用点眼剤が水性点眼液と
して製剤される場合には、通常水性点眼液に用いられる
添加剤を含有させるのがよい。このような添加剤として
は、例えば保存剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤または
ｐＨ調整剤等が用いられる。

【００１３】保存剤としては、たとえばパラベン類（パ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル
等）、逆性石鹸類（たとえば塩化ベンザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化
セチルピリジニウム等）、アルコール誘導体（たとえば
クロロブタノール、フェネチルアルコール、ベンジルア
ルコール等）、有機酸およびその塩類（たとえばデヒド
ロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸またはその塩類等）、フ
ェノール類（たとえばパラクロルメトキシフェノール、
パラクロルメタクレゾール等）、有機水銀剤（たとえば
チメロサール、硝酸フェニル水銀、ニトロメゾール等）
等が用いられる。

【００１４】また、等張化剤としては、たとえば塩化ナ
トリウム、ソルビトール、マンニトール、グリセリンな
どが用いられ、緩衝剤としては、たとえばリン酸塩、ホ
ウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが用いら
れ、安定化剤（キレート剤）としては、たとえばエデト
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリ
ウム、亜硫酸塩等が用いられ、ｐＨ調整剤としては、た
とえば塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、リン酸などが用
いられる。

【００１５】また、水溶性高分子化合物、界面活性剤な
どを適宜配合して製剤することもできる。水溶性高分子
化合物としては、たとえばセルロース誘導体、ビニル系
高分子化合物および多価アルコール化合物等が用いら
れ、セルロース誘導体としては、たとえばメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース等のアルキルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロー
ス等が用いられ、ビニル系高分子化合物としては、たと
えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カ
ルボキシビニルポリマー、エチレン無水マレイン酸ポリ
マー等が用いられ、多価アルコール化合物としては、た
とえばポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロ
ピレングリコール等が用いられる。界面活性剤として
は、たとえばポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油などの非イオン界面活性剤、第４級アンモニウ
ム塩等の陽イオン界面活性剤、アルキル硫酸塩等の陰イ
オン界面活性剤、レシチン等の両イオン界面活性剤等が
用いられる。

【００１６】本発明の眼圧降下用点眼剤が水性懸濁点眼
液として製剤される場合には、通常水性懸濁点眼液に用
いられる懸濁化剤が用いられる。このような懸濁化剤と
しては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール（ポリエチレングリ
コール）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリソルベ
ート８０等が用いられる。

【００１７】本発明の眼圧降下用点眼剤は、点眼に通常
使用されるｐＨ範囲内に調整して用いるのが有利であ
り、通常ｐＨ３〜８、好ましくはｐＨ４〜６に調整して
用いられる。このような調整には、たとえば塩酸、酢
酸、水酸化ナトリウム等が用いられる。

【００１８】本発明の眼圧降下用点眼剤は、点眼に通常
使用される浸透圧範囲内に調整して用いるのが有利であ
り、通常２３０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２６０〜
３２０ｍＯｓｍに調整して用いられる。このような調整
には、たとえば塩化ナトリウム、ホウ酸、グリセリン、
マンニトール等が用いられる。

【００１９】また、本発明の眼圧降下用点眼剤には、本
発明の目的を損なわない限り、２−〔３−ジメチルアミ
ノ−２−（２−カルボキシエトキシ）プロピオニルオキ
シ〕−２′−メトキシビベンジルまたはその塩以外に、
他の薬効成分を適宜配合することもできる。

【００２０】本発明の水性眼圧降下剤の２−〔３−ジメ
チルアミノ−２−（２−カルボキシエトキシ）プロピオ
ニルオキシ〕−２′−メトキシビベンジルまたはその塩
の濃度は、投与経路、症状などによっても異なるが、例
えば成人の患者に点眼剤として用いる場合は、通常０．
１〜５．０ｗ／ｖ％程度とし、これを１日３〜６回程
度、１回量１ないし数滴の点眼で投与するのが好まし
い。

【００２１】以下に実験例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。

【００２２】

【実験例】

〔実験例１〕ウサギの眼圧下降試験（被験物質）塩酸サルポグレラートを１．０（ｗ／ｖ）
％濃度となるよう生理食塩液に溶解した後ｐＨを７．０
に調整したものを用いた（以下、１．０％塩酸サルポグ
レラート点眼液と称する）。（試験方法）前眼部に異常の認められない体重約２ｋｇ
の有色家兎の眼圧を、ニューマトノグラフ（アルコン社
製）を用いて、点眼０．５時間前および点眼直前の２回
測定し、眼圧の安定した３匹を試験に用いた。これらの
家兎の右眼に、上記の１．０％点眼液を５０μｌ点眼
し、左眼には対照として生理食塩液を同様に点眼した。
点眼直前の値を初期値として点眼０．５、１、２および
４時間後に両眼の眼圧を測定した。

【００２３】（実験結果）その結果を、表１（１．０％
塩酸サルポグレラート点眼液点眼群）および表２（生理
食塩液点眼群）に示す。表１および表２に示した結果よ
り明らかなように、生理食塩液点眼群の左眼では、眼圧
の変動は認められなかったが、１．０％塩酸サルポグレ
ラート点眼液点眼群の右眼では、眼圧の下降が認められ
た。

【００２４】

【表１】 ─────────────────────────────────── 点眼後の時間（時間） 0 0.5 1 2 4 ─────────────────────────────────── 試験動物Ａの眼圧（ｍｍＨｇ） 23.0 22.0 21.5 20.5 20.0 試験動物Ｂの眼圧（ｍｍＨｇ） 23.0 22.0 21.0 21.0 20.0 試験動物Ｃの眼圧（ｍｍＨｇ） 25.0 23.0 23.0 22.0 21.0 ─────────────────────────────────── 平均（ｍｍＨｇ） 23.7 22.3 21.8 21.2 20.3 ───────────────────────────────────

【００２５】

【表２】 ────────────────────────────────── 点眼後の時間（時間） 0 0.5 1 2 4 ────────────────────────────────── 試験動物Ａの眼圧（ｍｍＨｇ） 22.5 23.0 22.5 21.0 21.0 試験動物Ｂの眼圧（ｍｍＨｇ） 25.0 25.0 24.0 25.0 24.0 試験動物Ｃの眼圧（ｍｍＨｇ） 25.0 26.0 26.0 26.0 25.0 ────────────────────────────────── 平均（ｍｍＨｇ） 24.2 24.7 24.2 24.0 23.3 ──────────────────────────────────

【００２６】

【実施例】〔実施例１〕水性点眼液次の処方で常法により水性点眼液を調製した。塩酸サルポグレラート１．０ｇ酢酸ナトリウム０．０５ｇ塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ塩化ナトリウム０．６５ｇ水酸化ナトリウム適量希塩酸適量蒸留水全量１００ｍｌ（ｐＨ５．０）

【００２７】〔実施例２〕水性懸濁点眼液次の処方で常法により水性懸濁点眼液を調製した。塩酸サルポグレラート２．５ｇ濃グリセリン２．６ｇリン酸一水素二ナトリウム０．５ｇポリソルベート８００．１ｇ塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ希塩酸適量水酸化ナトリウム適量蒸留水全量１００ｍｌ（ｐＨ７．０）

【００２８】

【発明の効果】本発明の眼圧降下用点眼剤は、眼局所の
投与で中枢神経系に作用せず眼圧下降作用を有するの
で、眼圧上昇をもたらす高眼圧症、緑内障などの疾患の
予防、治療剤として有利に使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−〔３−ジメチルアミノ−２−（２−
カルボキシエトキシ）プロピオニルオキシ〕−２′−メ
トキシビベンジルまたはその塩を含有してなる眼圧降下
用点眼剤。
【請求項２】２−〔３−ジメチルアミノ−２−（２−
カルボキシエトキシ）プロピオニルオキシ〕−２′−メ
トキシビベンジル塩酸塩である請求項１記載の眼圧降下
用点眼剤。
【請求項３】２−〔３−ジメチルアミノ−２−（２−
カルボキシエトキシ）プロピオニルオキシ〕−２′−メ
トキシビベンジル塩酸塩の濃度が０．１〜５．０（ｗ／
ｖ）％である請求項２記載の眼圧降下用点眼剤。