JPH07304689A - 劇症肝炎ならびに急性肝不全治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】肝炎の劇症化による広範肝壊死ならびに急性肝
不全を治療するための薬剤の提供。 【構成】血小板活性化因子拮抗剤を含有する劇症肝炎治
療剤ならびに急性肝不全治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、肝炎の劇症化による広
範肝壊死ならびに急性肝不全を治療するための薬剤に関
する。さらに詳しくは本発明は血小板活性化因子（ｐｌ
ａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ，
以下ＰＡＦと略記）拮抗剤を含有する劇症肝炎治療剤な
らびに急性肝不全治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】劇症肝炎は、高熱や激しい腹痛，全身性
の黄疸が現れた後、肝性脳症による意識障害・昏睡を経
て死に至るきわめて死亡率の高い疾患である。本疾患で
は、肝細胞が急激に攻撃を受けて破壊され、急速に肝不
全へと陥る。肝炎劇症化の機序の１つとしては、網内系
機能低下によって惹起される高エンドトキシン血症が引
き金となって肝マクロファージでの腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）産生亢進が生じ、このＴＮＦがクッパー細胞のアラ
キドン酸カスケード，特にリポキシゲナーゼ経路を活性
化し、遊離された代謝産物が肝細胞や内皮細胞の障害・
壊死を起こすという連関が考えられている。またその他
のメディエーターの関与も考えられているが、現在まで
ＰＡＦの関与を示す報告はなされていない。

【０００３】薬物による治療としては、抗炎症あるいは
肝細胞壊死の阻止を目的としてプレドニゾロン等の副腎
皮質ステロイド剤やシクロスポリン等の免疫抑制剤が用
いられるほか肝再生促進を期待したグルカゴン・インス
リン (G-I)療法，栄養補給および肝性脳症治療を目的と
した特殊組成アミノ酸療法，肝炎の原因となるウイルス
増殖の抑制を目的としたインターフェロン療法が行われ
ている。しかし、これら薬物療法に加えて血漿交換や合
併症（脳浮腫，出血傾向，ＤＩＣ（播種性血管内血液凝
固症候群），腎不全，心不全，感染症等）対策を行って
さえも救命率は未だ30％程度である。また、前述した肝
炎の劇症化の機序に着目して、５−リポキシゲナーゼ阻
害剤，ロイコトリエンＤ₄ （ＬＴＤ₄ ）拮抗剤、ＬＴＢ
₄ 拮抗剤等の治療剤としての可能性についても検討され
ているが、臨床において十分な効果が得られたとの報告
はない。従って、さらに救命率を向上させる新たな治療
剤の開発が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、劇症
肝炎における広範肝細胞壊死を抑止して肝不全を防ぐこ
とにより、従来の薬剤では十分な効果が得られなかった
劇症肝炎ならびに急性肝不全の治療を可能とする薬剤を
見出すことにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、劇症肝炎ならびに急性肝不全の動物モデルにおい
てＰＡＦ拮抗剤が著明な有効性を現すことを見出し、本
発明を完成するに至った。すなわち、劇症肝炎モデルの
１つであるマウスのガラクトサミン肝障害においてＰＡ
Ｆ拮抗剤がマウスの救命率を向上させること、急性肝不
全モデルの１つであるラットの肝部分切除肝障害におけ
る血清中アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＧＯＴ），
アラニンアミノ基転移酵素（ＧＰＴ）の各活性の上昇，
血清ビリルビン値の増加および致死反応をＰＡＦ拮抗剤
が著明に抑制することを見出した。さらに、病理組織学
的検討により肝細胞壊死もＰＡＦ拮抗剤が抑制すること
を見出した。また、ラットへのＰＡＦ投与により肝炎様
の病態が惹起されることを見出した。このような事実
は、ＰＡＦが劇症肝炎ならびに肝細胞壊死の結果生じる
急性肝不全の成立機序に関与しており、ＰＡＦ拮抗剤が
これらの疾患の治療に適していることを示すものと考え
られる。

【０００６】本発明で用いられるＰＡＦ拮抗剤はＰＡＦ
の作用を抑制するものであればいかなるものであっても
よく、このようなＰＡＦ拮抗剤としては、例えば下記の
文献に記載の化合物を挙げることができる。 (i )Braquet,P., Touqui,L., Shen,T.Y., and Vargafti
g,B.B. Pharmacol.Rev. 39, 97-145 (1987) (ii) 工藤一郎, 井上圭三 炎症 ７, 309-325 (1987) (iii)和久敬蔵, 井上圭三 編 血小板活性化因子 (現
代化学・増刊17)[東京化学同人] (iv)San-Bao Hwang J. Lipid Mediators ２, 123-158
(1990) さらに具体的には、下記のような基本骨格を有する誘導
体からなる群より選ばれる、ヘテロ原子を１つまたは２
つまたは３つ含む複素環で単環または複環または縮環の
化合物であり、例として列挙した化合物などが含まれ
る。

【０００７】１）チアゾリジン誘導体 チアゾリジン誘導体としては、例えば特開平１−２７９
８８２号公報に記載の化合物、具体的には、一般式

【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一でも又、異なっていてもよ
く、一般式 −Ａ−Ｒ4 （式中、Ａは単結合、Ｃ1 −Ｃ8 アルキレン、Ｃ2 −Ｃ
8 アルケニレン、またはＣ2 −Ｃ8 アルキニレン基を、
Ｒ4 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ1 2 アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 ア
ルケニル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、ハロゲン原子が
置換したＣ1 −Ｃ6 アルキル、を表す。）で表される基
または一般式 −〔（ＣＨ2 ）n −Ｏ〕m −〔（ＣＨ2 ）n'−Ｏ〕m'−
Ｂ−Ｒ5 （式中、Ｂは単結合またはＣ1 −Ｃ6 アルキレン基を、
Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 ア
ルケニル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、置換シリル基、
または置換又は無置換アリール基を表し、ｎは２から４
の整数を、ｍは、１から３の整数をｎ’は２−４の整数
を、ｍ’は０または１〜２の整数を表す。）で表される
基を、

【０００８】Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ2 アルキル、
アリル、プロパルギルまたは一般式 −（ＣＨ2 ）j −Ｒ6 （式中、Ｒ6 はハロゲン原子を表すか、一つまたは複数
の水酸基またはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基で置換されてい
てもよいアリール基を表すか、または一般式 −Ｄ−Ｒ7 （式中、Ｄは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ7 は
水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルまたは、Ｃ1 −Ｃ4 アル
カノイル基を表す。）で表される基を表し、j は２−４
の整数を表す。）で表される基を表すか、あるいは一般
式 −（ＣＨ2 ）k ＣＯ−Ｅ−Ｒ8 （式中，Ｅは、酸素原子、硫黄原子、イミノまたはＣ1
−Ｃ4 アルキルイミノ基を、Ｒ8 は水素原子またはＣ1
−Ｃ4 アルキル基あるいはＥ−Ｒ8 で環中に他のへテロ
原子を含んでもよい５−７員環の環状アミノ基を表し、
ｋは１−３の整数を表す。）で表される基を表すか、あ
るいは一般式 −Ｆ−Ｒ9 （式中、ＦはＣ2 −Ｃ6 アルキレン基を表し、Ｒ9 は窒
素原子を含む芳香族複素環基または一般式、

【０００９】

【化２】 （式中、Ｒ10は水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルまたはＣ
1 −Ｃ4 アルカノイル基を表しＲ11は水素原子またはＣ
1 −Ｃ4 アルキル基を表すか、あるいはＲ10とＲ11が一
緒になって、環中にほかのヘテロ原子を含んでもよい５
−７員環の環状アミノ基を表す。）で示されるアミノ基
を表す。）で表される基を表す。）で表されるチアゾリ
ジン−４−オン誘導体およびその酸付加塩が挙げられ、
好ましくは（＋）−シス−３，５−ジメチル−２−（３
−ピリジル）チアゾリジン−４−オン ハイドロクロリ
ドが挙げられる。

【００１０】上記以外のものとしては１−（３−メチル
−３−フェニルブチル）−４−〔２−（３−ピリジル）
チアゾリジン−４−イルカルボニル〕ピペラジン フマ
レート （ＹＭ−２６４）〔Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ．３０８，１２３−１３６（１９９
０）〕、１−（３−フェニルプロピル）−４−〔２−
（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−イルカルボニ
ル〕ピペラジン フマレート（ＹＭ−４６１）〔Ｌｉｐ
ｉｄｓ２６，１１７９−１１８３（１９９１）〕が挙げ
られる。

【００１１】２）チエノトリアゾロジアゼピン（ヘテラ
ゼピン）誘導体 チエノトリアゾロジアゼピン誘導体としては、例えば特
開昭６１−１７６５９１号公報に記載の化合物、具体的
には一般式

【化３】 （式中、Ｒ12は水素、場合によってはハロゲンもしくは
ヒドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、シ
クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、ハロゲンを表し；Ｒ13およびＲ14は同一でも又は異
なっていてもよく、水素、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはヒドロキシア
ルキル基、または２つの基Ｒ13およびＲ14は窒素原子と
一緒になって場合によっては窒素、酸素もしくはイオウ
原子さらにはヘテロ原子を含んでいてもよい５−、６−
もしくは７−員環を表し、そして２番目の窒素原子は場
合によっては１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に
置換されていてもよく；Ｒ15はフェニル基を表し、但
し、フェニル基は２位においてまたは２および６位にお
いてメチル、ハロゲン、ニトロもしくはトリフルオロメ
チルによって置換されていてもよく、またはＲ4 はα−
ピリジルを表し、そしてｎは０、１、２、３、４、５、
６、７もしくは８のいずれかの１つを表す。）で表され
る化合物が挙げられる。

【００１２】その中でも好ましくは４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−２−〔３−（４−モルホリニ
ル）−３−プロパノン−１−イル〕−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン （ＷＥＢ−２０８６）
〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４
１，９７４−９８１（１９８７）〕が挙げられる。上記
以外の化合物としては６−（２−クロロフェニル）−
８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−〔（４−モルホリ
ニル）−カルボニル〕−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
〔４，５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン（ＷＥＢ−２
１７０），６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒ
ドロ−１−メチル−８−ジプロピルアミノカルボニル−
４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ 〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン（ＷＥＢ−２３４７）〔特開平２−２４
３６９１号公報〕，

【００１３】（Ｓ）−（＋）−６−（２−クロロフェニ
ル）−３−シクロプロパンカルボニル−８，１１−ジメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド
〔４’，３’：４，５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン（Ｅ６１２３）〔Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／
Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． ４０， １２０１−１２０５
（１９９０）〕，４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−２−〔２−〔４−（２−メチルプロピル）−フェ
ニル〕エチル〕−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン（Ｙ−２４１８０）〔Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
４０，５５３−５６９ （１９９０）〕，テトラヒド
ロ−４，７，８，１０−メチル−（クロロ−２−フェニ
ル）−６−〔（ジメトキシ−３，４−フェニル）チオ〕
メチルチオカルボニル−９−ピリド〔４’，３’：４，
５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン（ＢＮ−５０７３
９）〔Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ３，１３
−２６ （１９９１）〕，５−〔３−〔４−（２−クロ
ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−イル〕−２−プロピニル〕フェナ
ントリジン−６（５Ｈ）−オン（Ｒｏ２４−４７３６）
〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５
９，７８−８５（１９９１）〕

【００１４】３）ピロロチアゾール誘導体 ピロロチアゾール誘導体としては、例えば特開昭５９−
１３４７９８号公報に記載の化合物、具体的には一般式

【化４】 （式中、Ｒ16およびＲ17は、同一であるかあるいは異な
り、水素原子またはアルキル基を表し、そして ａ）Ｒ20はシアノまたはアルキルカルボニルを表すか、
あるいは ｂ）Ｒ20は式

【化５】 の基を表し、ここでＲ18は水素原子を表しかつＲ19はア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルア
ミノまたはジフェニルアミノ基を表すか、あるいはＲ18
およびＲ19は、同一であるかあるいは異なり、水素原
子、１〜５個の炭素原子のアルキル基または未置換もし
くは置換されたフェニル基を表し、あるいはＲ18は水素
原子を表しかつＲ19はピリジル基または１〜５個の炭素
原子のアルキル基を表し、ここで前記アルキル基はカル
ボキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、
ピペラジイン−１−イル（アルキル、ピリジル、未置換
もしくは置換されたフェニル基または未置換もしくは置
換されたベンジル基により４位において置換されていて
もよい）、未置換もしくは置換されたフェニル、ピリジ
ルまたはイミダゾリルによって置換されており、あるい
はＲ18およびＲ19はそれらが結合する窒素原子と一緒に
イミダゾリル基または５員もしくは６員の複素環を形成
し、前記複素環は酸素原子、イオウ原子または窒素原子
の如き他の異種原子を含有することができかつアルキ
ル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピ
リジル、ピリジニル、ピラジニル、未置換もしは置換さ
れたフェニルまたは未置換もしくは置換されたベンジル
基によって置換されていてもよく、あるいは

【００１５】ｃ）Ｒ20は式

【化６】 または

【化７】 の基を表し、ここでＲ' およびＲ''は同一であるかある
いは異なったアルキル基を表す。（但し、本定義中のア
ルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり
かつ特記しない限り１〜４個の炭素原子を含有し、前記
フェニルおよびベンジル基上の可能な置換基はハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、またはジアルキルアミノ基である。））で表
される１Ｈ，２Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール誘
導体、Ｒ20が式（ａ）または式（ｂ）の基を表すときの
式Ａの化合物の互変異体、および酸とその付加塩およ
び、存在する場合、その金属塩および窒素塩基とのその
付加塩が挙げられる。

【００１６】そのなかでも好ましくは、３−（３−ピリ
ジニル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−〔１，２−ｃ〕チアゾ
ール−７−カルボキサミド （ＲＰ−４８７４０）
〔Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ３０， ６６８
（１９８５）〕，が挙げられる。その他に（＋）−Ｎ−
〔３−（ベンゾイル）フェニル 〕−３−（３−ピリジ
ニル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−〔１，２−ｃ〕チアゾー
ル−７−カルボキサミド（ＲＰ−５９２２７）が挙げら
れる。 ４）テトラヒドロフラン誘導体およびテトラヒドロチオ
フェン誘導体 トランス−２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン （Ｌ−６５２，７３１）
〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，１５６３９−１５
６４５ （１９８５）〕，

【００１７】トランス−（±）−テトラヒドロ−２−
〔３−メトキシ−５−メチルスルホニル−４−プロポキ
シフェニル 〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−フラン （Ｌ−６５９，９８９）〔Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５
０，１２１３−１２２０ （１９８８）〕，シス
（±）−１−〔２−〔ヒドロキシ〔テトラヒドロ−５−
〔（オクタデシルアミノカルボニル）オキシ〕メチル〕
フラン−２−イル〕メトキシホスフィニルオキシエチ
ル〕キノリニウム ヒドロキシド（ＳＲＩ ６３−４４
１）〔Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘ
ｉｃｏｌ．２７，２３７−２５５ （１９８７）〕，シ
ス （±）−１−〔２−〔ヒドロキシ〔テトラヒドロ−
２，５−ジメチル−５−〔（オクタデシルアミノカルボ
ニル）オキシ〕メチル〕フラン−２−イル〕メトキシホ
スフィニルオキシエチル〕キノリニウム ヒドロキシド
（ＳＲＩ ６３−６７５），トランス−２，５−ビス
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロチ
オフェン（Ｌ−６５３，１５０），

【００１８】５）ギンゴライド誘導体 ３−ｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−４，７ｂ−ジヒドロキ
シ−８−メチル−９Ｈ−１，７ａ−エポキシメタノ−１
Ｈ，６ａＨ−シクロペンタ〔ｃ〕 フロ〔２，３−ｂ〕
フロ〔３’，２’：３，４〕シクロペンタ〔１，２−
ｄ〕フラン−５，９，１２−（４Ｈ）トリオン （ＢＮ
５２０２０， ギンゴライド Ａ），３−ｔ−ブチル
−ヘキサヒドロ−４，７ｂ，１１−トリヒドロキシ−８
−メチル−９Ｈ−１，７ａ−エポキシメタノ−１Ｈ，６
ａＨ−シクロペンタ 〔ｃ〕 フロ〔２，３−ｂ〕 フ
ロ〔３’，２’：３，４〕シクロペンタ〔１，２−ｄ〕
フラン−５，９，１２−（４Ｈ）トリオン （ＢＮ ５
２０２１， ギンゴライド Ｂ）〔Ｂｌｏｏｄ Ｖｅｓ
ｓｅｌｓ １６， ５５９−５７２（１９８５）〕，３
−ｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−２，４，７ｂ，１１−テ
トラヒドロキシ−８−メチル−９Ｈ−１，７ａ−エポキ
シメタノ−１Ｈ，６ａＨ−シクロペンタ〔ｃ〕フロ
〔２，３−ｂ〕 フロ〔３’，２’：３，４〕 シクロ
ペンタ〔１，２−ｄ〕フラン−５，９，１２−（４Ｈ）
トリオン （ＢＮ ５２０２２，ギンゴライド Ｃ）

【００１９】６）イミダゾイソキノリン誘導体 ５−〔４’−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチ
ル）フェニル 〕−２，３−ジヒドロ−イミダゾ〔２，
１−ａ〕イソキノリン ハイドロクロリド（ＳＤＺ ６
４−４１２）〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．２４７，６１７−６２３（１９８８）〕

【００２０】７）ジヒドロピリジン誘導体 ２−（フェニルチオ）エチル−５−エトキシカルボニル
−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボキシレート（ＰＣＡ−４２３３）〔Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５５，２８−
３３（１９９０）〕，２−（フェニルチオ）エチル−５
−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ＰＣＡ
−４２４８）〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．２５５，３４−３９（１９９０）〕，４−（２−
クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−（エトキシ
カルボニル）−６−メチル−２−〔４−（２−メチルイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−
５−〔Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル〕ピリジン
（ＵＫ−７４５０５）〔Ａｇｅｎｔ Ａｃｔｉｏｎｓ
Ｓｕｐｐｌ．３４，２２１−２２７（１９９１）〕

【００２１】８）グリセロール誘導体 （ＲＳ）−２−メトキシ−３−（オクタデシルカルバモ
イルオキシ）プロピル−２−（３−チアゾリオ）エチル
ホスフェイト （ＣＶ−３９８８）〔Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉ．３２，１９７５−１９８２ （１９８３）〕，３−
〔４−〔（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルオキシ）−
３−（オクタデシルカルバモイルオキシ）プロポキシ〕
ブチル〕チアゾリウム イオジド （Ｒｏ１９−３７０
４） 〔Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ３０， ６９４
（１９８５）〕，１−Ｏ−ヘキサデシル−（２Ｒ，
Ｓ）−Ｏ−エチル−３−Ｏ−（７−チアゾリオヘプチ
ル）グリセロール クロリド（ＯＮＯ ６２４０）〔Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ３１，２７１−２８１
（１９８６）〕，１−Ｏ−オクタデシル−２−アセチル
−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリックアシッド ６’−
トリメチルアンモニウム ヘキシルエーテル（Ｕ−６６
９８５）〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，１２７１
０−１２７１４ （１９８５）〕，

【００２２】２−（２−アセチル−６−メトキシ−３，
９−ジオキソ−４，８−ジオキサ−２，１０−ジアザオ
クタコス−１−イル）−１−エチル−ピリジニウム ク
ロライド （ＣＶ−６２０９）〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４２，２６３−２６８ （１
９８７），１−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−〔（２Ｒ）−２−メトキシ−３−（４−
オクタデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニ
ルオキシプロピルオキシ〕カルボニル〕アミノメチルピ
リジニウム クロライド （Ｅ５８８０）〔Ａｒｚｎｅ
ｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４１，７
１９−７２４（１９９１）〕，１−Ｏ−ヘキサデシル−
２−Ｏ−エチル−ｒａｃ−グリセロ−３−ホスホリック
アシッド ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウ
ムブチルエステル （ＫＯ−２８６０１１）〔Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２，７１３−７１８（１
９９０）〕

【００２３】その他に、特開平０２−７６８５４号公報
に記載の３−ブロモ−５−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−〔２−
〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リルカルボニルオキシ）エチル〕カルバモイル〕エチ
ル〕カルバモイル〕−１−プロピルピリジニウム ニト
レート（ＴＣＶ−３０９）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５２，１０９０−１０９６ （１
９９０）に記載の１−アセチル−４−（８−クロロ−
５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘ
プタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イリジン）ピペリ
ジン （Ｓｃｈ−３７３７０）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５９，４４−５１（１９９
１）に記載のＮ−（２−ジメチルアミノ エチル）−Ｎ
−（３−ピリジニル メチル）〔４−（２，４，６−ト
リイソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル 〕ア
ミン（ＳＲ−２７４１７）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２， ６７２−６７６
（１９８５）に記載のカズレノン（ｋａｄｓｕｒｅｎｏ
ｎｅ）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４，３４
０（１９８６）に記載のＦＲ−４９１７５やＪ．Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓに記載のＦＲ−９００４５２なども、
ＰＡＦ拮抗剤として用いることができる。

【００２４】

【実施例】ＰＡＦ拮抗剤は、劇症肝炎ならびに急性肝不
全の効果的な治療剤であることを、以下に実験例を示し
て具体的に説明する。実験には、以下の化合物を用い
た。 化合物 〔Ｉ〕 ：（＋）−シス−３，５−ジメチル−
２−（３−ピリジル）チアゾリン−４−オン ハイドロ
クロリド 化合物 〔II〕 ： ４−（２−クロロフェニル）−９
−メチル−２−〔３−（４−モルホリニル−３−プロパ
ノン−１−イル 〕−６Ｈ−チエノ 〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕 トリアゾロ 〔４，３−ａ〕−〔１，
４〕 ジアゼピン 化合物 〔III 〕 ： ３−（３−ピリジニル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ−〔１，２−ｃ〕 チアゾール−７−
カルボキサミド

【００２５】実験例１肝部分切除ラットのエンドトキシン誘発急性肝不全に対
する作用 （実験方法）ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌ．）第９９巻 ７７１頁（１９９０年）記
載の方法に準じて試験した。すなわち、肝臓の約２／３
を切除したＷｉｓｔａｒ系雄ラットに、肝部分切除術
実施２日後、化合物〔Ｉ〕（生理食塩水に溶解）または
化合物〔II〕（１０％ニッコールを含む生理食塩水に溶
解）を静脈内投与した。５分後、エンドトキシン（Ｅ．
ｃｏｌｉ ０５５：Ｂ５，０．１ｍｇ／ｋｇ体重）を生
理食塩水に溶解して静脈内投与し、５時間後に肝機能の
指標である血清中の総ビリルビン濃度，ＧＯＴ活性，Ｇ
ＰＴ活性を測定した。さらに２４時間後の生死を観察し
た。

【００２６】（実験成績）結果は下記第１−１表，第１
−２表，第１−３表及び第１−４表のとおりであった。

【表１】第１−１表 肝部分切除ラットのエンドトキシ
ン誘発肝障害における血清中総ビリルビン濃度増加に対
するＰＡＦ拮抗剤の効果 * は危険率5%未満で統計学的有意

【００２７】

【表２】第１−２表 肝部分切除ラットのエンドトキシ
ン誘発肝障害における血清中ＧＯＴ活性上昇に対するＰ
ＡＦ拮抗剤の効果 * は危険率5%未満で統計学的有意

【００２８】

【表３】第１−３表 肝部分切除ラットのエンドトキシ
ン誘発肝障害における血清中ＧＰＴ活性上昇に対するＰ
ＡＦ拮抗剤の効果 * は危険率5%未満で統計学的有意

【００２９】

【表４】第１−４表 肝部分切除ラットのエンドトキシ
ン誘発肝障害における致死反応に対するＰＡＦ拮抗剤の
効果 急性肝不全モデルである肝部分切除ラットへのエンドト
キシン投与は、血清中の総ビリルビン, ＧＯＴおよび
ＧＰＴを著明に増加させ、高い確率でラットを死に至ら
しめた。ＰＡＦ拮抗剤である化合物 [Ｉ] ，化合物 [I
I] は、この血清総ビリルビン, ＧＯＴ，ＧＰＴの増加
を抑制することが明らかとなった。また、致死率を低下
させることも明らかとなった。

【００３０】実験例２マウスのガラクトサミン肝障害に対する作用 （実験方法）本試験は基本的にＣｈｒｉｓ Ｇａｌａｎ
ｏｓらの方法（Proc.Natl.Acad.Sci.USA 76, 5939-5
943 ）に準じて行った。すなわち、一群１０匹の５週齢
のｂａｌｂ／ｃ系雌マウスに，Ｄ−ガラクトサミン塩酸
塩（750 mg/kg 体重）とエンドトキシン（E. coli 011
1:B4, 1.0μg/kg体重）を生理食塩水に溶解して尾静脈
から投与した。直後に化合物 [Ｉ] （生理食塩水に溶
解）または化合物 [III]（生理食塩水に溶解）を尾静脈
から投与し、７日間生死を観察した。 （実験成績）結果は下記第２−１表のとおりであった。

【表５】第２−１表 マウスのガラクトサミン肝障害に
おける致死反応に対するＰＡＦ拮抗剤の効果 劇症肝炎モデルであるマウスのガラクトサミン肝障害に
おける致死を化合物 [Ｉ] ，化合物 [III]は抑制するこ
とが明らかとなった。

【００３１】ＰＡＦ拮抗剤を劇症肝炎ならびに急性肝不
全治療剤として投与する場合、その投与方法，投与量は
ＰＡＦ拮抗剤の種類，投与対象，症状などによって異な
る。剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、粉末、液剤、注射剤、坐剤等の形態とすることが
できるが、可及的速やかな治療が必要とされる場合は、
注射剤とすることが望ましい。処方にあたってはＰＡＦ
拮抗剤を単独で用いてもよいし、また他の医薬活性成分
との配合剤とすることも可能である。経口投与製剤に
は、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニ
ット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の
慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導
体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等
の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、そ
の他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜
組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とす
ることができる。

【００３２】注射剤としては、注射用蒸留水、生理食塩
水、５乃至20％ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の非水性溶剤の溶液、懸濁液もしく
は乳化液とすることができ、必要に応じ溶解補助剤、等
張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤等の通常
用いられる添加剤を適宜加えてもよい。又、凍結乾燥製
剤としてバイアル瓶等に入れ、使用時に上記溶媒で適宜
溶解して使用することもできる。さらにＰＡＦ拮抗剤
は、各種基剤、例えば乳剤性基剤又は水溶性基剤と混和
して坐剤としたり、その他吸入剤、エアロゾール剤など
に製剤化することができる。本発明の新しい活性を得る
ために必要とされるＰＡＦ拮抗剤の投与量は、経口投与
の場合、一般に成人に対して一回当たり５〜１００ｍ
ｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇを経口投与するのが適当
であり、静脈内投与又は筋肉内投与の場合は、一回当た
り１〜７５ｍｇ、好ましくは１〜２５ｍｇが適当であっ
て、一日に１〜４回投与する。一方、子供に対してはそ
の年齢に応じて、前記投与量の１／４〜１／２に相当す
る量を投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｅ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】血小板活性化因子拮抗剤を含有する劇症肝
   炎治療剤。
2. 【請求項２】血小板活性化因子拮抗剤を含有する急性肝
   不全治療剤。