JPH07304690A - 角質溶解剤、経皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 皮膚表面の皮膚角質層を溶解したり、薬物の
皮膚からの吸収を促進したりすることができ、薬効成分
の経皮吸収促進効果に優れかつ安全性、使用感の点でも
満足できる角質溶解剤、経皮吸収促進剤及び皮膚外用製
剤を提供する。 【構成】 窒素原子を分子内に有する半極性界面活性剤
と、環状及び／又は鎖状モノテルペノイドアルコールと
を有効成分として含む、pH 7.5〜１１の角質溶解剤、経
皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、角質溶解剤、該角質溶
解剤を有効成分とする経皮吸収促進剤及び該経皮吸収促
進剤を含有する皮膚外用製剤に関する。更に詳しくは、
本発明は、本来、体外からの異物の侵入を防御したり、
体内からの体液等の漏出を防いだりする障壁として作用
する皮膚の表面の皮膚角質層を溶解したり、薬物の皮膚
からの吸収を促進したりすることのできる、角質溶解
剤、経皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬効成分の投与方法としては、従来から
経口投与や皮下、筋肉内、静脈内への注射による投与、
直腸や口腔内の粘膜への投与等が行われており、中でも
経口投与が一般的である。しかしながら、経口投与の場
合には、薬効成分は短期間に大量に吸収されるために血
中濃度のコントロールがむずかしく、また吸収された薬
効成分が初回循環時に肝臓での代謝によりその効力を失
うことがあり、更に刺激性の薬効成分の場合はその投与
により胃腸傷害等の副作用を惹起しやすい、等の多くの
欠点があった。近年このような副作用や欠点を改善する
ために、経皮投与による外用製剤が開発されてきてい
る。しかしそのような外用製剤においても、薬効成分の
経皮吸収性が十分に得られない場合が多く、その目的を
十分達成し得ているとは言いがたいのが現状である。す
なわち皮膚の表面は、皮膚角質層と呼ばれ、本来、体外
からの異物の侵入を防御したり、体内からの体液等の漏
出を防いだりする障壁としての生理的機能を有するた
め、従来外用製剤に常用されてきた基剤中に単に薬効成
分を配合しただけでは、十分な経皮吸収性は得られない
という問題がある。

【０００３】かかる問題を改良するために、近年、各種
の角質溶解用組成物、該角質溶解用組成物を成分とする
経皮吸収促進剤が提案され、外用製剤の基剤に配合する
ことが一般に行われてきている。このような経皮吸収促
進剤としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシル
スルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮吸
収促進効果、安全性、使用感の点で十分なものとは言え
なかった。

【０００４】これに対して、特開昭６３−７７８２５号
公報には、シネオール、ノニオン系界面活性剤、水及び
薬剤の組み合わせにより安全且つ薬剤の皮膚透過性を高
めることが記載され、また特開昭６３−２０８５３６号
公報には、アニオン性界面活性剤の一種又はそれ以上
と、アニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有
する界面活性剤の一種又はそれ以上とを有効成分とする
技術が開示され、更に特開平５−１４８１５８号公報に
は、経皮吸収の障壁は角質層ばかりでなく、生きた表皮
細胞層も障壁であるという２段階の障壁機構を想定し
て、角質層にはＮ−ラウロイルサルコシン、生きた表皮
細胞層にはβ−カロチン及び／又はアラントラクトンが
有効であることを見出して、これにより前記問題を解決
することが提案されている。しかしながらこれでもまだ
十分な経皮吸収性は得られていない。

【０００５】特開昭６１−８５４９６号公報にはシネオ
ール、ラウリン酸ジエタノールアミドを、繊維、プラス
チック、金属等の洗浄剤として利用することが開示され
ており、特開平１−１４４４９５号公報には、界面活性
剤とテルペン系から成る衣料、食器、住居、毛髪、人体
等のすすぎ性が改良された洗剤が開示されており、特開
平２−１８２７９３号公報には、アルキルグリコシド、
陰イオン界面活性剤、テルペン及び３−イソチアゾロン
誘導体から成る衣料、台所、住居、毛髪及び身体用の安
全性の高い洗浄剤が開示されているが、これらにはかか
る化合物の経皮吸収性に関する記載は全く認められな
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、上
記問題点を解決して、薬効成分の経皮吸収促進効果に優
れ、且つ安全性、使用感の点でも満足でき、２段階の障
壁機構を考える必要のない角質溶解剤及び経皮吸収促進
剤並びに該経皮吸収促進剤を含む皮膚外用製剤を提供す
ることを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】即ち本発明は、（１）窒
素原子を分子内に有する半極性界面活性剤の少なくとも
一種と、（２）環状及び鎖状モノテルペノイドアルコー
ルから成る群から選ばれた化合物の少なくとも一種とを
有効成分として含み、pHが 7.5〜１１の範囲である角質
溶解剤及び経皮吸収促進剤並びに薬効成分と上記経皮吸
収促進剤成分とを含有する皮膚外用製剤が提供される。

【０００８】以下、本発明の構成について詳述する。本
発明に用いる窒素原子を分子内に有する半極性界面活性
剤の好ましい例としては、ジメチルラウリルアミンオキ
シド、ジメチルミリスチルセチルアミンオキシド、ジメ
チルステアリルアミンオキシド、ジヒドロキシルエチル
ラウリルアミンオキシド、ジヒドロキシルエチル硬化牛
脂アルキルアミンオキシド、ジメチルラウリルポリオキ
シエチレンアミンオキシド、ジメチル椰子油脂肪酸アミ
ンオキシド等を挙げることができる。なお、これらの半
極性界面活性剤は単独又は二種以上の任意の混合物とし
て用いることができる。

【０００９】環状及び鎖状モノテルペノイドアルコール
の好ましい例としては、４−イソプロペニル−１−シク
ロヘキセンカルビノール、１−メチル−４−イソプロペ
ニル−６−シクロヘキセン−２−オール、１−メチル−
４−イソプロペニル−２−シクロヘキサノール、１−メ
チル−４−イソプロピリデン−３−シクロヘキサノー
ル、１−メチル−４−イソプロペニル−３−シクロヘキ
サノール、１−メチル−４−イソプロピル−１−シクロ
ヘキセン−３−オール、１−メチル−４−イソプロピル
−１−シクロヘキセン−８−オール、１−メチル−４−
イソプロペニル−１−シクロヘキサノール、１−メチル
−４−イソプロピリデン−１−シクロヘキサノール、１
−メチル−４−イソプロピル−１−シクロヘキセン−４
−オール、１−メチル−４−イソプロピル−３−シクロ
ヘキセン−１−オール、１−メチル−４−イソプロピル
シクロヘキサン−８−オール、１−メチル−４−イソプ
ロピル−３−シクロヘキサノール、１−メチル−４−イ
ソプロピル−２−シクロヘキサノール、１−メチル−４
−イソプロピル−１，８−シクロヘキサンジオール、１
−メチル−４−イソプロピル−１，４−シクロヘキサン
ジオール、２，６−ジメチル−１，６−オクタジエン−
８−オール及びその幾何異性体、２，６−ジメチル−
２，６−オクタジエン−８−オール及びその幾何異性
体、３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オ
ール、３，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−３−
オール、２，６−ジメチル−１−オクテン−８−オー
ル、２，６−ジメチル−２−オクテン−８−オール、
２，６−ジメチル−５−オキシメチル−２，６−ヘプタ
ジエン、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセ
ン−１−オール等を挙げることができる。これらのモノ
テルペノイドアルコールは単独又は二種以上の任意の混
合物として用いることができる。

【００１０】上記窒素原子を分子内に有する半極性界面
活性剤と、環状及び鎖状モノテルペノイドアルコールか
ら成る群から選ばれた化合物の少なくとも一種との重量
割合は、９９．９：０．１〜０．１：９９．９、好まし
くは９５：５〜１０：９０である。

【００１１】本発明の角質溶解剤、該角質溶解剤を有効
成分とする経皮吸収促進剤及び該経皮吸収促進剤を含有
する皮膚外用製剤の上記窒素原子を分子内に有する半極
性界面活性剤と、環状及び鎖状モノテルペノイドアルコ
ールから成る群から選ばれた化合物の少なくとも一種と
を溶解させた溶液のpHは、7.5 〜１１、好ましくは８〜
１０である。pHが7.5 より低いと角質溶解性が無く、１
１を越えると皮膚に悪影響を及ぼす。

【００１２】本発明において、窒素原子を分子内に有す
る半極性界面活性剤と、環状及び鎖状モノテルペノイド
アルコールから成る群から選ばれた化合物の少なくとも
一種とを水性媒質中に溶解（又は懸濁）させるが、その
濃度は、０．００００１〜５０重量％が好ましく、更に
好ましくは０．０００１〜５重量％である。この濃度が
０．００００１重量％未満では角質溶解性および経皮吸
収性が少なく、５０重量％を超えてもその効果は頭打ち
になる。

【００１３】本発明に係る経皮吸収促進剤によって薬効
を増大し得る薬効成分としては、以下のものを例示する
ことができる。即ち、メシル酸ブリジノール等の筋弛緩
剤、アセトアミノフェン、アミノフィリン、アモバルビ
タールナトリウム、アンチピリン、アンビシリン、イソ
ニアジド、エピネフリン、塩酸アミトリブチリン、塩酸
エチレフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシテトラサ
イクリン、フルトシンフルオロウラシル、フェネミチン
カリウム、プレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロ
イド系抗炎症剤、インドメタシン、塩化アセチルコリ
ン、フルフェナム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系
抗炎症剤、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、
プロメタジン等の抗ヒスタミン剤、スルファモノメトキ
シン、スルファメチゾール等のサルファ剤、ペニシリ
ン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイ
クリン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン等
の抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾール等の抗
真菌剤、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、
ブスルファン、アクチノマイシン等の抗悪性腫瘍剤、モ
ルヒネ、コデイン、ナロルフィン、ベンタゾシン、アス
ピリン、アセトアニリド、アミノピリン等の鎮痛剤、プ
ロスタグランジン類製剤、バルビタール、チオベンター
ル等の催眠剤及び鎮静剤、クロルブロマイシン、レセル
ビン、クロルジアゼボキシド等の向精神病剤、クロルゾ
キゾン、レボドバ等の抗パーキンソン病剤、ジキトキシ
ン、ジゴキシン等の強心剤、塩酸プロカインアミド、塩
酸プロプラノール等の抗不整脈剤、ジビリダモール、亜
硝酸アミル等の抗狭心症剤、ジアゾキサイド、ミノキシ
ジル、レセルビン、硝酸グアネチジン等の抗高血圧剤、
パラアミノベンゾエートエステル等の紫外線抑制剤、ハ
イドロキノン、ビタミンＣエステル類、パラハイドロキ
シシンナメート等のメラニン生成抑制剤、８−メトキシ
ソラーレン等の乾癬ＰＵＶＡ治療剤、ビタミンＡ、ビタ
ミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、インシュリン、エ
ストラジオール、メチルテストステロン等のホルモン
剤、診断薬、パッチテスト用アレルゲン、防虫剤、殺虫
剤、あるいは保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤等の薬効成分
を挙げることができる。

【００１４】これらの薬効成分は、本発明の経皮吸収促
進剤と混合して用いて皮膚に塗布することにより、速や
かに皮膚に吸収される。局所作用を目的とする薬効成分
であれば、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、
全身作用を目的とする薬効成分であれば、薬効成分が血
中に移行するので同様に優れた効果を発揮する。使用対
象は人だけではなく、家畜、犬、猫等の温血動物等を含
むことができる。

【００１５】薬効成分の配合量は、薬効を発揮するに十
分な量であればよく、薬効成分の種類、患者の体重、症
状等によって異なるが、薬効成分１重量部に対して、好
ましくは経皮吸収促進剤０．００１〜５０重量部、更に
好ましくは０．０１〜５重量部配合する。

【００１６】前記経皮吸収促進剤は、薬効成分を適宜混
合してそのまま用いてもよいが、使用感触や適用のしや
すさ等を勘案して、一般的には構成成分を適当な皮膚外
用製剤、例えばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ロ
ーション製剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に混合し
て用いるのが好ましい。

【００１７】前記皮膚外用剤中の各構成成分の配合量
は、同じく薬効成分の種類によって異なるが、好ましい
配合量範囲は概ね以下の通りである。即ち、窒素原子を
分子内に有する半極性界面活性剤と、環状及び鎖状モノ
テルペノイドアルコールから成る群から選ばれた化合物
の少なくとも一種との合計配合量が外用製剤中に０．０
０００１〜５０重量％、好ましくは０．０００１〜５重
量％、薬効成分０．００１〜１０重量％、好ましくは、
０．００５〜５重量％である。

【００１８】本発明に係わる薬効成分を含む経皮吸収促
進外用剤中には、上記の必須構成成分の他に一般的に医
薬品、医薬部外品、化粧料等に配合される任意成分を配
合することができる。かかる任意成分としては多価アル
コール、油分、ワックス、酸、アルカリ、カチオン界面
活性剤、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、両
性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防ばい剤、酸化
防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、水溶性高分子、モ
ンモリナイト、アルコール、溶媒、香料等が挙げられ
る。

【００１９】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明をこれら実施例に限定するものでは
ないことはいうまでもない。

【００２０】実施例１−１及び比較例１−１ 表１−１に示す窒素原子を分子内に有する半極性界面活
性剤としてラウリルジメチルポリオキシエチレンアミン
オキシド、環状及び鎖状モノテルペノイドアルコールと
して１−メチル−４−イソプロピル−１−シクロヘキセ
ン−８−オールとを組み合わせた水溶液について、各濃
度を０．０５重量％、pHを6.9 、7.4 、7.5 、7.6 、8.
4 、11.0および12.0に調整し、その角質溶解性を以下の
方法で試験した。

【００２１】性能評価試験１（角質溶解性） 角質溶解性の評価は、モルモットより採取した角質層を
用いて行った。角質層の採取は、以下の方法で行った。
モルモットの背部をバリカン及び脱毛剤により除毛し、
紅斑がおさまってから屠殺し、皮膚全層をハサミにて剥
離した。皮膚裏側の皮下脂肪をハサミで除去したのち、
６０℃の温水に１分間浸漬し、氷冷後表皮をピンセット
及びスパチュラできれいに剥離した。その表皮をリン酸
緩衝液（pH 7.6）中０．１％トリプシンで３７℃、１時
間処理して生細胞を消化し、水洗、乾燥して角質層を得
た。角質溶解性の試験は以下の方法で行った。角質層を
１×１cm四方に切り、試験溶液１０mlに浸漬し、３２℃
恒温槽中にて経日を追って角質層の状態を観察した。

【００２２】評価結果は次の記号により表した。 − ：角質層の形状変化無し ＋１：角質層がやや崩壊 ＋２：角質層がかなり崩壊 ＋３：角質層が殆ど崩壊 ｃ ：角質層の存在が認められなくなった

【００２３】試験効果は表１−１に示す。表１−１の結
果から明らかなように、pHが 7.5〜１１の範囲で顕著な
角質溶解性が認められた。

【００２４】 表１−１（実施例１−１及び比較例１−１） ───────────────────────────────── pH 経 日 １ ３ ８ １５ ───────────────────────────────── 比較例 ６．９ − − − − 〃 ７．４ ＋１ ＋２ ＋３ ＋３ ───────────────────────────────── 実施例 ７．５ ＋２ ＋３ ＋３ ｃ 〃 ７．６ ＋２ ＋３ ｃ ｃ 〃 ８．４ ｃ ｃ ｃ ｃ 〃 １１．０ ＋２ ＋３ ｃ ｃ ───────────────────────────────── 比較例 １２．０ ＋１ ＋２ ＋２ ＋２ ─────────────────────────────────

【００２５】実施例１−２及び比較例１−２ 表１−２に示す窒素原子を分子内に有する半極性界面活
性剤としてラウリルジメチルポリオキシエチレンアミン
オキシド、環状及び鎖状モノテルペノイドアルコールと
して１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキサン−８
−オールとを組み合わせた水溶液について、各濃度を
０．０５重量％、pHを6.9 、7.4 、7.5 、7.6 、8.4 、
11.0および12.0に調整し、その角質溶解性を前記方法で
試験した。

【００２６】結果を表１−２に示す。表１−２の結果か
ら明らかなように、pHが 7.5〜１１の範囲で角質溶解性
が良好であることが認められる。

【００２７】 表１−２（実施例１−２及び比較例１−２） ───────────────────────────────── pH 経 日 １ ３ ８ １５ ───────────────────────────────── 比較例 ６．９ − − − − 〃 ７．４ ＋１ ＋１ ＋２ ＋３ ───────────────────────────────── 実施例 ７．５ ＋２ ＋２ ＋３ ＋３ 〃 ７．６ ＋２ ＋２ ＋３ ＋３ 〃 ８．４ ＋２ ＋３ ｃ ｃ 〃 １１．０ ＋２ ＋２ ＋３ ｃ ───────────────────────────────── 比較例 １２．０ − ＋１ ＋１ ＋２ ─────────────────────────────────

【００２８】実施例１−３及び比較例１−３ 表１−３に示す窒素原子を分子内に有する半極性界面活
性剤としてラウリルジメチルポリオキシエチレンアミン
オキシド、環状及び鎖状モノテルペノイドアルコールと
して２，６−ジメチル−１，６−オクタジエン−８−オ
ールとを組み合わせた水溶液について、各濃度を０．０
５重量％、pHを6.9 、7.4 、7.5 、7.6、8.4 、11.0お
よび12.0に調整しその角質溶解性を前記方法で試験し
た。

【００２９】結果を表１−３に示す。表１−３の結果か
ら明らかなように、pHが 7.5〜１１の範囲で角質溶解性
が良好であることが認められる。

【００３０】 表１−３（実施例１−３及び比較例１−３） ───────────────────────────────── pH 経 日 １ ３ ８ １５ ───────────────────────────────── 比較例 ６．９ − − − − 〃 ７．４ ＋１ ＋１ ＋２ ＋２ ───────────────────────────────── 実施例 ７．５ ＋２ ＋２ ＋２ ＋３ 〃 ７．６ ＋２ ＋２ ＋３ ＋３ 〃 ８．４ ＋３ ＋３ ＋３ ＋３ 〃 １１．０ ＋１ ＋２ ＋３ ＋３ ───────────────────────────────── 比較例 １２．０ ＋１ ＋１ ＋１ ＋２ ─────────────────────────────────

【００３１】比較例１−４ 窒素原子を分子内に有する半極性界面活性剤としてラウ
リルジメチルアミンオキシドとアニオン性界面活性剤と
してラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルポリオキシエチ
レン硫酸ナトリウムとを組み合わせた水溶液について、
各濃度を０．０５重量％に調整しその角質溶解性を試験
した。pHは8.4 に調整した。

【００３２】結果を表１−４に示す。いずれの組み合わ
せにおいても角質溶解性があることが示されたが、実施
例１−１には及ばない。

【００３３】 表１−４（比較例１−４） ───────────────────────────────── 窒素原子を分子内 経 日 に有する半極性 アニオン性 １ ３ ８ １５ 界面活性剤 界面活性剤 ───────────────────────────────── ラウリルジメチル ラウリル硫酸 ＋１ ＋２ ＋３ ｃ アミンオキシド ナトリウム 〃 ラウリルポリ ＋１ ＋１ ＋２ ＋３ オキシエチレン 硫酸ナトリウム ─────────────────────────────────

【００３４】以下、より具体的な処方例に基づき本発明
に係る角質溶解剤の具体例を説明する。なお、以下の例
における配合量は重量％で示す。実施例１−４ ラウリルジメチルポリオキシエチレンアミンオキシド ０．１５ １−メチル−４−イソプロピル−１− シクロヘキセン−８−オール ０．０８ ポリオキシエチレン（４０モル）効果ヒマシ油 ２．０ グリセリン １５．０ 防腐剤 適量 香料 適量 水 残部 pHは、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用いて8.
4 に調整した。

【００３５】実施例１−５ ラウリルジメチルアミンオキシド ０．１５ １−メチル−４−イソプロピル−１− シクロヘキセン−８−オール ０．０７ プロピレングリコール ５．０ グリセリン ７．０ ヒアルロン酸 ０．０２ エチルアルコール ３．０ 防腐剤 適量 キレート剤 適量 香料 適量 水 残部 pHは、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用いて8.
4 に調整した。

【００３６】実施例１−６ ラウリルジメチルアミンオキシド ０．１２ ２，６−ジメチル−１，６−オクタジエン−８−オール ０．０６ グリセリン ５．０ ポリオキシエチレングリコール（分子量４００） ４．０ ポリアクリル酸ナトリウム １．６ エチルアルコール ５．０ 防腐剤 適量 キレート剤 適量 香料 適量 水 残部 pHは、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用いて8.
4 に調整した。

【００３７】次に、本発明に係る経皮吸収剤の一例を説
明する。実施例２−１（経皮吸収剤） ラウリルジメチルポリオキシエチレンアミンオキシド
０．１７５ｇと１−メチル−４−イソプロピル−１−シ
クロヘキセン−８−オール０．１７５ｇを精製水１２５
ｇに溶解させ、pHを8.4 に調整した経皮吸収剤を得た。
この経皮吸収剤に塩化アセチルコリン２．１ｇを含む精
製水溶液０．７ｇを添加して均一に混合し試験溶液を得
た。

【００３８】比較例２−１（経皮吸収剤） ラウリルジメチルポリオキシエチレンアミンオキシド
０．１７５ｇを精製水１２５ｇに溶解させ、pHを8.4 に
調整した経皮吸収剤を得た。この経皮吸収剤に塩化アセ
チルコリン２．１ｇを含む精製水溶液０．７ｇを添加し
て均一に混合し試験溶液を得た。

【００３９】実施例２−１及び比較例２−１で得られた
経皮吸収剤の経皮吸収性を以下の方法で試験した。結果
は表２−１に示す。

【００４０】性能評価試験２（薬物の経皮吸収率） ８週齢、雄性、ウィスター系ラットの腹部を脱毛した。
この脱毛部位に底部を密封した直径１cmの円柱管に実施
例２−１及び比較例２−１で得た試験溶液を入れ、腹部
に接着剤で円柱管を空気が入らないように固定した。２
４時間後この溶液を回収した。繰り返し回数は各円柱管
毎に６回とした。これらの回収円柱管中の薬物の残存量
を高速液体クロマトグラフ法により測定した。円柱管中
の当初の薬物量と試験後の残存量の差を２４時間のラッ
トの皮膚に対する薬物の移行量とし、当初の薬物量に対
する移行量の比を経皮吸収率として表に示した。

【００４１】表２−１：薬物の経皮吸収率 ────────────────────── テープ剤 経皮吸収率（重量％） ────────────────────── 実施例２−１ ７０．９ 比較例２−１ ７．５ ──────────────────────

【００４２】表２−１の結果から明らかなように、本発
明の経皮吸収促進剤を含む実施例２−１の試験溶液は、
これらを含まない比較例２−１の試験溶液に較べ、約１
０倍の経皮吸収率を示した。

【００４３】次に、本発明に係る皮膚外用製剤（クリー
ム）の一例について説明する。なお、配合量は重量％で
ある。実施例３−１（クリーム） （１）デキサメタゾン ０．０２５ （２）プロピレングリコール ８．０ （３）グリセリン ５．０ （４）流動パラフィン １．０ （５）アジピン酸ジイソプロピル ３．０ （６）ラウリルジメチルアミンオキシド ０．１２ （７）１−メチル−４−イソプロピル−１− シクロヘキセン−８−オール ０．１２ （８）グリセリンモノ脂肪酸エステル １．５ （９）防腐剤 適量 （１０）粘土鉱物（ベントナイト） ６．０ （１１）精製水 残余 pHは、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用いて8.
4 に調整した。

【００４４】以上の配合組成物を用意し、クリームを以
下の手順で調合した。先ず、成分（５）に成分（１），
（４），（８）及び（９）を添加し、７０℃に加温し、
溶解混合した。これを組成物Ｃとする。次に成分（１
１）の一部に成分（６）及び（７）を加え溶解し、更に
これに成分（２）及び（３）を添加混合しpHを8.4 に調
整した。これを組成物Ｄとする。温度を７０℃に保ち、
組成物Ｄを攪拌しながら、これに組成物Ｃを徐々に添加
し、予備乳化した後、ホモミキサーで乳化した。これ
を、あらかじめ成分（１１）の残部に成分（１０）を添
加分散しておいたものに攪拌しながら加え、冷却してク
リームを得た。

【００４５】比較例３−１（クリーム） （１）デキサメタゾン ０．０２５ （２）プロピレングリコール ８．０ （３）グリセリン ５．０ （４）流動パラフィン １．０ （５）アジピン酸ジイソプロピル ３．０ （６）グリセリンモノ脂肪酸エステル １．５ （７）防腐剤 適量 （８）粘土鉱物（ベントナイト） ６．０ （９）精製水 残余 pHは、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用いて8.
4 に調整した。実施例３−１に準じてクリームを調合し
た。

【００４６】実施例３−１及び比較例３−１で調製した
クリームについて、血管収縮作用を以下の方法で評価し
た。性能評価試験３（血管収縮作用） 健常人男子１０名の上背部に、実施例３−１及び比較例
３−１で調製したクリーム、更に前記２種類のクリー
ム、デキサメタゾンを含まない以外は同じ配合のクリー
ムを、それぞれ、ランダムに割り付け、パッチテスト用
絆創膏（鳥居薬品製）を用いて塗布し、密封貼付した。
４時間後絆創膏をはがし、試料を除去し、更に４時間放
置した後判定した。判定基準は、ステロイドの血管収縮
作用に伴う蒼白現象により「著明な蒼白現象」（スコア
２）、「明らかな蒼白現象」（スコア１）、「微弱な蒼
白現象」（スコア０．５）、「変化なし」（スコア０）
として各基剤別に平均スコアを求めた。結果を表３−１
に示す。

【００４７】 表３−１ ────────────────────────────────── クリーム剤 ４時間後の平均スコア ────────────────────────────────── 実施例３−１ １．８９ 比較例３−１ １．０ 実施例３−１よりデキサメタゾンを除いた系 ０ 比較例３−１よりデキサメタゾンを除いた系 ０ ────────────────────────────────── 表３−１の結果より明らかなように、実施例３−１のク
リームは血管収縮作用に優れている。

【００４８】次に、本発明に係る皮膚外用製剤（ゲル）
の一例について説明する。なお、配合量は重量％であ
る。実施例４−１（ゲル） （１）インドメタシン １．０ （２）エチルアルコール ５０．０ （３）カルボキシビニルポリマー １．２ （４）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５ （５）ラウリルジメチルアミンオキシド ０．８ （６）２，６−ジメチル−１，６− オクタジエン−８−オール ０．８ （７）ジイソプロパノールアミン ０．３５ （８）精製水 残余 pHは、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用いて8.
4 に調整した。

【００４９】以上の配合組成物を用意し、ゲルを調合し
た。先ず、成分（５）及び（６）を成分（８）に溶解し
pH８．４に調整した後、成分（３）をよく分散した。こ
れを成分（２）に成分（１）及び（４）を添加溶解した
ものに加え、よく混合し、更に、この混合物に成分
（７）を添加し、よく攪拌混合しゲルを得た。

【００５０】比較例４−１（ゲル） （１）インドメタシン １．０ （２）エチルアルコール ５０．０ （３）カルボキシビニルポリマー １．２ （４）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５ （５）ジイソプロパノールアミン ０．３５ （６）精製水 残余 pHは、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用いて8.
4 に調整した。実施例４−１に準じてゲルを調合した。

【００５１】比較例４−２（軟膏） 市販のインドメタシン１重量％を有する軟膏（ゲル状外
用剤）

【００５２】上記ゲル基剤について、以下のカラゲニン
足浮腫抑制率試験によりその薬効を調べ比較した。性能評価試験４（カラゲニン足浮腫抑制率） 生後８週齢のウイスター系雄性ラット５匹を１群とし、
まず、各群のラットの右後肢容積を、ラット後肢足蹠浮
腫容積測定装置ＫＭ−３５７（夏目製作所製）を用いて
測定し、その後、試料０．２ｇをラットの右後肢に塗布
した。２時間後に、同部位に１％カラゲニンナトリウム
塩０．０５mlを皮下に注射し、カラゲニンナトリウム塩
注射３時間後に右後肢容積を測定し、試料塗布前の右後
肢容積との差を足浮腫容積とし、下式により足浮腫抑制
率を算出した。 足浮腫抑制率（％）＝（Ｖｃ−Ｖｔ）／Ｖｃ×１００ ただし、Ｖｃ及びＶｔは、それぞれコントロール群（被
験試料無塗布）、被験試料塗布群の平均足浮腫容積を示
す。結果を表４−１に示す。

【００５３】表４−１ ────────────────── カラゲニン足浮腫抑制率（％） ────────────────── 実施例４−１ ６１．０ 比較例４−１ １０．６ 比較例４−２ ８．４ ──────────────────

【００５４】表４−１の結果より明らかなように、実施
例４−１のゲル基剤は、カラゲニン浮腫抑制作用に優れ
ている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 正雄 東京都町田市本町田3664

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）窒素原子を分子内に有する半極性
   界面活性剤の少なくとも一種と、（２）環状及び鎖状モ
   ノテルペノイドアルコールから成る群から選ばれた化合
   物の少なくとも一種とを含んで成り、pHが 7.5〜１１の
   範囲である角質溶解剤。
2. 【請求項２】 （１）窒素原子を分子内に有する半極性
   界面活性剤の少なくとも一種と、（２）環状及び鎖状モ
   ノテルペノイドアルコールから成る群から選ばれた化合
   物の少なくとも一種とを有効成分として含み、pHが 7.5
   〜１１の範囲である薬効成分の経皮吸収促進剤。
3. 【請求項３】 （Ｉ）薬効成分と、（II)(１）窒素原子
   を分子内に有する半極性界面活性剤の少なくとも一種
   と、（２）環状及び鎖状モノテルペノイドアルコールか
   ら成る群から選ばれた化合物の少なくとも一種とを含ん
   で成り、pHが 7.5〜１１である皮膚外用製剤。