JPH07304736A

JPH07304736A - インドール誘導体

Info

Publication number: JPH07304736A
Application number: JP9634794A
Authority: JP
Inventors: Hirokazu Koshimura; 広数越村; Hitoshi Takami; 仁高見; Toshiaki Kumazawa; 利昭熊沢; Kotaro Takasaki; 浩太郎高崎; Nobuyuki Kishibayashi; 伸行岸林; Akio Ishii; 昭男石井; Hiromi Nonaka; 裕美野中; Hiroshi Kase; 廣加瀬
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1994-05-10
Publication date: 1995-11-21

Abstract

(57)【要約】【目的】ステロイド５α−リダクターゼ阻害作用に基
づく前立腺肥大症治療薬、前立腺癌治療薬、禿頭症治療
薬およびざ瘡治療薬として有用な新規インドール誘導体
またはその薬理学的に許容される塩を提供する。【構成】式（Ｉ）｛式中、Ｒ¹ は水素または低級アルキルを表し、ＡはＮ
Ｏ₂ またはＢＲ² ［式中、ＢＲ² はＣＯＮＨＲ² 、ＣＯ
ＯＲ² またはＯＲ² を表し、Ｒ² は水素またはＣＨＲ³
Ｒ⁴ （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または異なって、水
素、アルキル、置換もしくは非置換のアリールを表す）
を表す］を表し、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは
０〜２の整数を表す）を表す｝で表されるインドール誘
導体またはその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ステロイド５α−リダ
クターゼ阻害作用に基づく前立腺肥大症治療薬、前立腺
癌治療薬、禿頭症治療薬およびざ瘡治療薬として有用な
新規インドール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】前立腺肥大症の患者においては、前立腺
組織中のステロイド５α−リダクターゼ活性が亢進し、
ジヒドロテストステロンが多量に存在しており、前立腺
肥大症の発症にジヒドロテストステロンが重要な役割を
果たしていることより、その治療にステロイド５α−リ
ダクターゼ阻害剤が有用であることが報告されている[T
he Prostate Supplement, 2, 95 (1989)] 。また、前立
腺癌の成長はテストステロンではなくジヒドロテストス
テロンに依存しており、ステロイド５α−リダクターゼ
阻害剤が有用であることが報告されている[The Prostat
e,9, 343 (1986)]。一方、ざ瘡および禿頭症の発症に関
しても、ジヒドロテストステロンが重要な役割を果たし
ていることが知られている[Trends Pharmacol. Sci.，1
0, 491 (1989)] 。

【０００３】特開平４−１９０３４６号公報には写真感
光材料等の原料として、式（Ａ）で表される化合物が開
示されている。また、特開平５−７８３１５号公報には
ステロイド５α−リダクターゼ阻害剤として、インドー
ル誘導体が開示されている。

【０００４】

【化２】

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ステ
ロイド５α−リダクターゼ阻害作用を有する新規なイン
ドール誘導体を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】｛式中、Ｒ¹ は水素または低級アルキルを
表し、ＡはＮＯ₂ またはＢＲ² ［式中、ＢＲ² はＣＯＮ
ＨＲ² 、ＣＯＯＲ² またはＯＲ² を表し、Ｒ² は水素ま
たはＣＨＲ³ Ｒ⁴ （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または
異なって、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアリ
ールを表す）を表す］を表し、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）ｎ
（式中、ｎは０〜２の整数を表す）を表す｝で表される
インドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩に
関する。

【０００９】以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る。式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルは、
直鎖または分岐状の炭素数１〜４の、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt−ブチル等が包含される。アルキルは、直鎖または分
岐状の炭素数１〜１０の、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、イソプロピル、sec-ブチル、tert
−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１
−エチルブチル、１−メチルペンチル、１−メチルヘキ
シル、１−エチルペンチル、１−メチルヘプチル、１−
エチルヘキシル、1,2-ジメチルプロピル、1,2-ジメチル
ブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、４−メ
チルペンチル、５−メチルヘキシル、１−（１−メチル
エチル）ブチル、１−ブチルペンチル等が包含される。
アリールは、フェニル、ナフチル等を包含する。

【００１０】置換アリールの置換基は、同一または異な
って置換数１〜４の低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルアミノ、トリフルオロメチルまたはハロゲン
が包含され、低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級
アルキルアミノにおけるアルキル部分は、前記低級アル
キルと同義である。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を意味する。

【００１１】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩
は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含す
る。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩があげられ、金属
塩としてはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげら
れ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチ
ルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩と
してはモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、
アミノ酸付加塩としてはグリシン、フェニルアラニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩があ
げられる。

【００１２】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。なお、以下に示す製造方法において、定義した基
が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施する
のに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の
導入及び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Grou
ps in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、
ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテ
ッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］を
用いることにより、目的化合物を得ることができる。ま
た、必要に応じて置換基導入工程の順序を変えることも
できる。

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ^1aはＲ¹ の定義中の低級アルキ
ルを表し、ＡおよびＸは前記と同義である）化合物（Ｉ）においてＲ¹ が低級アルキル基である化合
物（Ｉａ）は、アニリンから得られる化合物（ＩＩ）と
化合物（ＩＩＩ）を塩基存在下に反応させることにより
得ることができる。

【００１５】反応溶媒としては、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフォ
キシド等が用いられる。塩基としては、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリ
ウム、カリウムtert−ブチラート、リチウムジイソプロ
ピルアミド等が用いられる。化合物（ＩＩ）および塩基
は、化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１．５当量用いられ
る。反応は、０℃から用いた溶媒の沸点の間で行われ、
０．５〜６時間で終了する。

【００１６】また、化合物（Ｉａ）を塩基存在下加水分
解することにより、化合物（Ｉ）においてＲ¹ が水素で
ある化合物（Ｉｂ）を得ることができる。反応溶媒とし
て、水を含んだメタノール、エタノール、ジオキサン等
が用いられる。塩基としては、１〜５当量の水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ
る。反応は、０〜１００℃で行われ、０．５〜２４時間
で終了する。

【００１７】原料として用いた化合物（ＩＩ）は、以下
の製造方法により得ることができる。

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中、Ｒ¹ およびＸは前記と同義であ
る）化合物（ＩＩ）は、公知の方法（例えば特開平１−1395
58号公報）に準じて得られる化合物（ＩＶ）を１〜２当
量の臭化ブロモアセチルと反応させることにより得るこ
とができる。反応溶媒としては、ジメチルフォルムアミ
ド、トルエン、ベンゼン等が用いられる。反応は、１０
℃から用いた溶媒の沸点の間で行われ、１〜２４時間で
終了する。

【００２０】原料として用いた化合物（ＩＩＩ）におい
て、ＡがＢ¹Ｒ² （式中、Ｂ¹Ｒ²はＣＯＮＨＲ² また
はＣＯＯＲ² であり、Ｒ² は前記と同義である）である
化合物（ＩＩＩａ）は、以下の製造方法により得ること
ができる。

【００２１】

【化６】

【００２２】（式中、Ｂ¹およびＲ² は前記と同義であ
る）化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩ）
と縮合剤および塩基存在下に反応させることにより、得
ることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が用いられ
る。縮合剤としては、ヨー化２−クロロ−１−メチルピ
リジニウム、クロロ炭酸イソブチル等が、塩基として
は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン等が用いられる。化合物（ＶＩ）、縮合剤お
よび塩基は、化合物（Ｖ）に対して、１〜４当量用いら
れる。反応は、１０℃から用いた溶媒の沸点の間で行わ
れ、１〜２４時間で終了する。

【００２３】化合物（ＩＩＩ）においてＡがＲ^2aＯ（式
中、Ｒ^2aはＲ²の定義より水素を除いたものである）で
ある化合物（ＩＩＩｂ）は、以下の製造方法により得る
ことができる。

【００２４】

【化７】

【００２５】（式中、Ｒ^2aは前記と同義であり、Ｚは塩
素、臭素またはヨウ素であり、Ｍｅはメチルである）化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩ
Ｉ）と塩基存在下に反応させることにより得ることがで
きる。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、メチルエチルケトン、ジメチルフォルムアミド、ジ
オキサン等が用いられる。塩基としては、炭酸カルシウ
ム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブチラート等が用
いられる。化合物（ＶＩＩＩ）および塩基は、化合物
（ＶＩＩ）に対し１〜５当量用いられる。反応は、０℃
から用いた溶媒の沸点の間で行われ、０．５〜２４時間
で終了する。

【００２６】化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）をジメチ
ルフォルムアミド・ジメチルアセタールとピロリジン等
の塩基存在下に、ジメチルフォルムアミド等の溶媒中反
応させることにより得ることができる。ジメチルフォル
ムアミド・ジメチルアセタールおよび塩基は、化合物
（ＩＸ）に対し１〜５当量用いられる。反応は、１０℃
から用いた溶媒の沸点の間で行われ、１〜２４時間で終
了する。

【００２７】化合物（ＩＩＩｂ）は、化合物（Ｘ）をラ
ネーニッケル、パラジウム炭素、リンドラー触媒等の触
媒存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の溶媒中で水素添加することにより得ることができ
る。触媒は、化合物（Ｘ）に対し５〜２０％（重量比）
用いられる。反応は、１０〜５０℃で行われ、１〜２４
時間で終了する。

【００２８】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離精製することができる。また
中間体においては、特に精製することなく次の反応に供
することも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したい
とき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま
精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、
適当な溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加
えて塩を形成させればよい。

【００２９】また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例
を第１表に示す。表中、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕは、それぞれエ
チル、tert- ブチルを意味する。

【００３０】

【表１】

【００３１】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について説
明する。

【００３２】試験例１急性毒性試験体重２０±１ｇのdd系雄性マウスを１群３匹用い、試験
化合物を経口（３００mg／kg）で投与した。投与後７日
後の死亡状況を観察し、最小死亡量（ＭＬＤ）値を求め
た。化合物３および４のＭＬＤは＞３００ｍｇ／ｋｇ
（死亡例なし）であった。

【００３３】試験例２ステロイド５α−リダクタ−ゼ
阻害試験 T.Liang らの方法［Endocrinology,117, 571(1985)］に
従い、雄性ラットの副皐丸を１０倍容の0.32Ｍショ糖、
1mM ジチオスレイト−ル、および0.05mMジヒドロニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチド(NADPH) を含む20mMリ
ン酸ナトリウム緩衝液(pH6.5) でホモジネ−トした後、
遠心分離(100,000×g, 30 分間) した。得られた沈澱に
上記緩衝液を加えて懸濁し、酵素溶液(10 〜20mg蛋白質
／ml) を調製した。

【００３４】酵素活性の測定は、［４−¹⁴Ｃ］−テスト
ステロン(150nM) 、NADPH(2nM)、上記酵素溶液(10 μg
蛋白質) および試験化合物を含む全容量0.5ml の反応溶
液(1mMジチオスレイト−ルを含む40mMトリスクエン酸緩
衝液、pH4.5)を37℃で10分間インキュベ−トした。酵素
反応を酢酸エチル2ml を加えて停止し、その後、遠心分
離(1,000×g, 5分間) した。酢酸エチル層を試験管に採
取して乾固した後、酢酸エチル25μl を加えシリカゲル
薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）で分離（展開溶媒；
ジクロロメタン：ジエチルエ−テル＝１１：１）した。
テストステロンと生成したジヒドロテストステロンおよ
びアンドロステンジオ−ルの放射活性をイメージスキャ
ナー・ＢＡＳ２０００（富士フィルム社）を用いて測定
し、酵素活性阻害率を算出した。その結果、試験化合物
濃度１００ｎＭにおいて、化合物３が９９％、化合物４
が９８％の阻害率を示した。

【００３５】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、そのまま単独で投与することも可能である
が、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。
また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるも
のである。投与経路は、治療に際し最も効果的なものを
使用するのが好ましく、経口または直腸内、口腔内、皮
下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。

【００３６】投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等があげ
られる。経口投与に適当な乳剤およびシロップ剤のよう
な液体調整物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖
類、ポリエチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル等
のグリコ−ル類、ゴマ油、オリ−ブ油、大豆油等の油
類、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ス
トロベリ−フレ−バ−、ペパ−ミント等のフレ−バ−類
等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散
剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット
等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソ−ダ等の崩壊剤、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニル
アルコ−ル、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン
等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリ
ン等の可塑剤等を用いて製造できる。

【００３７】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌した水を
主とする溶剤からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブド
ウ糖溶液又は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体
等を用いて注射用の溶液を調製する。局所製剤は、活性
化合物を一種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石
油、多価アルコ−ルまたは局所医薬製剤に使用される他
の基剤中に溶解または懸濁して調製される。

【００３８】腸内投与のための製剤は、通常の担体、例
えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等で
の座剤として提供される。また、これら非経口剤におい
ても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤、抗酸化
剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可
塑剤等から選択される一種もしくはそれ以上の補助成分
を添加することもできる。

【００３９】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によ
り異なるが、通常投与量は経口投与の場合、成人一人当
り１mg〜１g を一日一回ないし数回投与する。非経口投
与、例えば静脈内投与の場合、成人一人当り0.1 〜100m
g を一日一回ないし数回投与する。また、経皮投与の場
合、10μg 〜100mg を一日一回ないし数回投与する。し
かしながら、これら投与量に関しては、前述の種々の条
件により変動する。

【００４０】以下に、実施例、参考例および製剤例を示
す。

【００４１】

【実施例】

【００４２】実施例１４−｛２−［［（５−ニトロインドール−１−イル）ア
セチル］アミノ］フェノキシ｝酪酸エチル（化合物１）５−ニトロインドール3.14g をジメチルフォルムアミド
60mlに溶解した。氷冷下、これにカリウムｔ−ブチラー
ト2.7gおよび参考例１で得られる化合物ａ6.68g のジメ
チルフォルムアミド溶液40mlを加え、室温で３０分間攪
拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した
有機層を減圧濃縮した。得られた粗結晶をメタノールか
ら再結晶し、白色結晶として化合物１を5.11g 得た。融点：161-163 ℃ IR(KBr) cm^-1:3282,2930,1738,1674,1599,1454,1268,12
27,1171.¹ HNMR(CDCl₃)( δ,ppm):1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz ),
1.70-1.79 (m, 2H ), 2.15 (t, 2H, J = 6.9 Hz ), 3.8
2 ( t, 2H, J = 6.1 Hz ), 4.12-4.20 (m, 2H ),5.05
(ｓ, 2H ), 6.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz ), 6.86 (s, 1H,
J = 3.1 Hz ), 6.90-7.04 (m, 2H ), 7.39 (d, 1H, J
= 3.1 Hz ), 7.44 (d, 1H, J = 9.2 Hz ),7.93 (br, 1H
), 8.17 (dd, 1H, J = 2.1および 9.2 Hz ), 8.34 (d
d, 1H, J =1.7および 7.9 Hz ), 8.64 (d, 1H, J = 2.3
Hz ).

【００４３】実施例２４−｛２−［［（５−ニトロインドール−１−イル）ア
セチル］アミノ］フェノキシ｝酪酸（化合物２）実施例１で得られる化合物１ 2.0gをエタノール40mlに
溶解した。これに、10N 水酸化ナトリウム水溶液 1.5ml
を加え、50℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した
後、残渣に水を加え、ｐＨを３に調整した。生じた固体
を濾取し、エタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶し、白色結晶として化合物２を 1.77g得た。融点：216-217.5 ℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₆ ・0.7 Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ IR(KBr) cm^-1:3272,1718,1675,1540,1515,1455,1338.¹ HNMR(DMSO-d₆)( δ,ppm):1.89-1.96 (m, 2H ), 2.41
(t, 2H, J = 7.2 Hz ), 4.02 ( t, 2H, J = 6.7 Hz ),
5.30 (ｓ, 2H ), 6.80 (d, 1H, J = 3.0 Hz ), 6.85-7.
09 (m, 3H ), 7.65-7.69 (m, 2H ), 7.94 (d, 1H, J =
7.9 Hz ), 8.06 (dd, 1H, J = 2.2 および 9.2 Hz ),
8.60 (s, 1H ), 9.10 (s, 1H ), 12.19 (br,1H ).

【００４４】実施例３４−｛２−［［（５−ベンジロキシインドール−１−イ
ル）アセチル］アミノ］フェノキシ｝酪酸（化合物３）５−ベンジロキシインドール 4.5g と参考例１で得られ
る化合物ａ 6.9g より、実施例１および２と同様の方法
によって、白色結晶として化合物３を 1.27g得た。融点：152.5-153.5 ℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₅ IR(KBr) cm^-1:3370,1720,1644,1540,1490,1240,1157.¹ HNMR(DMSO-d₆)( δ,ppm):1.89 (t, 2H, J = 6.4 Hz ),
2.29-2.34 (m, 2H ), 3.91 ( t, 2H, J = 5.9 Hz ),
5.05 (ｓ, 4H ), 6.42 (d, 2H, J = 2.8 Hz ), 6.85-7.
05 (m, 3H ), 7.16 (d, 1H, J = 2.8 Hz ), 7.21-7.52
(m, 8H ), 8.03 (d, 1H, J = 6.9 Hz ), 8.62 (s, 1H
), 12.19 (br, 1H ).

【００４５】実施例４４−｛２−［［［５−（１−プロピルブチロキシ）イン
ドール−１−イル］アセチル］アミノ］フェノキシ｝酪
酸（化合物４）参考例３で得られる化合物ｃ 5.0g と参考例１で得られ
る化合物ａ 8.9g より、実施例１および２と同様の方法
によって、白色結晶として化合物４を 1.54g得た。融点：123.5-125.5 ℃ IR(KBr) cm^-1:2934,1728,1640,1545,1482,1241,1183.¹ HNMR(DMSO-d₆)( δ,ppm):0.87 (t, 6H, J = 7.3 Hz ),
1.30-1.60 (m, 8H ), 1.76-1.85 (m, 2H ), 2.31 (t,
2H, J = 7.3 Hz ), 3.90 ( t, 2H, J = 6.1 Hz ), 4.19
-4.27 (m, 1H ), 5.08 (ｓ, 2H ), 6.39 (d, 1H, J =
3.0 Hz ), 6.76 (dd, 1H, J = 2.2 および 8.9 Hz ),
6.84-7.02 (m, 3H ), 7.06 (d, 1H, J = 2.2Hz ), 7.32
(d, 1H, J = 8.9 Hz ), 7.37 (d, 1H, J = 3.0 Hz ),
8.64 (s, 1H).

【００４６】実施例５４−｛２−［［［５−（ベンズヒドリルカルバモイル）
インドール−１−イル］アセチル］アミノ］フェノキ
シ｝酪酸（化合物５）参考例４で得られる化合物ｄ 2.7g と参考例１で得られ
る化合物ａ 2.9g より、実施例１および２と同様の方法
によって、白色結晶として化合物５を 0.57g得た。融点：125.5-127.5 ℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₄Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₅ ・0.3 Ｈ₂ Ｏ・ＣＨ
₃ＯＨ IR(KBr) cm^-1:3380,1601,1542,1476,1456.¹ HNMR(DMSO-d₆)( δ,ppm):1.86-1.89 (m, 2H ), 2.30-
2.33 (m, 2H ), 3.86-3.96 (m, 2H ), 5.23 ( s, 2H ),
6.46 (d, 1H, J = 9.4 Hz ), 6.63 (br, 1H ), 6.85-
7.05 (m, 3H ), 7.26-7.39 (m, 1H ), 7.52 (br, 1H),
7.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz ), 8.00 (d, 1H, J = 8.9 Hz
), 8.29 (s, 1H ), 8.99 (br, 1H ), 9.13(br, 1H ).

【００４７】実施例６４−｛２−［［［５−（ｔ−ブチルカルバモイル）イン
ドール−１−イル］アセチル］アミノ］フェノキシ｝酪
酸（化合物６）インドール−５−カルボン酸とｔ−ブチルアミンより参
考例４に準じて得られるＮ−ｔ−ブチル−５−インドー
ルカルボキサミド1.88g と参考例１で得られる化合物ａ
3.0g より、実施例１および２と同様の方法によって、
白色結晶として化合物６を 0.71g得た。融点：138-139 ℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₅ IR(KBr) cm^-1:3400,1684,1623,1540,1457.¹ HNMR(DMSO-d₆)( δ,ppm):1.40 (s, 9H ), 1.83-1.88
(m, 2H ), 2.38 (t, 2H,J = 6.9 Hz ), 3.96 (t, 2H, J
= 5.9 Hz ), 5.19 (s, 2H ), 6.59 (d, 1H, J =2.5 Hz
), 6.85-7.04 (m, 3H ), 7.46-7.55 (m, 2H ), 7.58
(d, 1H, J = 8.4Hz ), 7.99 (d, 1H, J = 7.9 Hz ), 8.
09 (s, 1H ), 8.82 (br, 1H ), 12.25 (br, 1H ).

【００４８】実施例７４−｛２−［［［５−（１−プロピルブチルカルバモイ
ル）インドール−１−イル］アセチル］アミノ］フェノ
キシ｝酪酸（化合物７）インドール−５−カルボン酸と４−アミノヘプタンより
参考例４に準じて得られるＮ−プロピルブチル−５−イ
ンドールカルボキサミド 0.3g と参考例１で得られる化
合物ａ 0.4g より、実施例１および２と同様の方法によ
って、白色結晶として化合物７を0.14g 得た。融点：174.5-175.5 ℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₅ ・0.3 Ｈ₂ Ｏ IR(KBr) cm^-1:3264,2926,1718,1680,1633,1536,1456,12
61,753.¹ HNMR(DMSO-d₆)( δ,ppm):0.95 (t, 2H, J = 7.2 Hz ),
1.42-1.64 (m, 10H ),1.92 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 3.
70 (t, 2H, J = 4.9 Hz ), 4.11-4.26 (m, 1H ), 4.97
(s, 2H ), 6.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz ), 6.73 (d, 1H,
J = 3.2 Hz), 6.89-7.02 (m, 2H ), 7.22 (d, 1H, J =
3.2 Hz ), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz ),7.57 (dd, 1H,
J = 1.3 および 8.4 Hz ), 7.71 (s, 1H ), 8.05 (d, 1
H, J = 1.3 Hz ), 8.36 (dd, 1H, J = 1.7および 7.7 H
z ).

【００４９】実施例８１−｛［２−［３−（カルボキシ）プロピロキシ］フェ
ニルカルバモイル］メチル｝インドール−５−カルボン
酸（化合物８）インドール−５−カルボン酸メチル 1.35gと参考例１で
得られる化合物ａ 2.67gより、実施例１および２と同様
の方法によって、白色結晶として化合物８を 0.25g得
た。融点：283-288 ℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₆ ・0.4 Ｈ₂ Ｏ IR(KBr) cm^-1:3300,1681,1600,1543,1456,1320,1284,12
59.¹ HNMR(DMSO-d₆)( δ,ppm):1.87-1.90 (m, 2H ), 2.39
(t, 2H, J = 6.9 Hz ), 3.96-3.98 (m, 2H ), 5.22 (s,
2H ), 6.65 (br, 1H ), 6.85-7.10 (m, 3H ), 7.52-7.
55 (m, 2H ), 7.77 (d, 1H, J = 8.6 Hz ), 7.98 (d, 1
H, J = 7.3 Hz ),8.26 (s, 1H ), 8.96 (br, 1H ), 12.
31 (br, 2H ).

【００５０】参考例１４−｛［（２−ブロモアセチル）アミノ］フェノキシ｝
酪酸エチル（化合物ａ）４−（２−アミノフェノキシ）酪酸エチル 5.0ｇをトル
エン90mlおよびジメチルフォルムアミド10mlに溶解し
た。氷冷下、これに臭化ブロモアセチル 3mlを加えた
後、１時間半加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製し、油状の化合物ａを6.95ｇ得
た。¹ HNMR(CDCl₃)( δ,ppm):1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz ),
2.14-2.24 (m, 2H ), 2.60 (t, 2H, J = 7.1 Hz ), 4.0
7 ( s, 2H ), 4.10-4.20 (m, 4H ), 6.88 (dd, 1H, J =
1.3 および 7.9 Hz ), 6.94-7.26 (m, 2H ), 8.33 (d
d, 1H, J = 1.7および 7.9 Hz ), 8.92 (br, 1H ).

【００５１】参考例２３−メチル−４−ニトロ−１−（１−プロピルブチロキ
シ）ベンゼン（化合物ｂ）３−メチル−４−ニトロフェノール15.0ｇをジメチルフ
ォルムアミド 300mlに溶解した。これに、炭酸カリウム
15.0ｇおよび１−プロピルブチルｐ−トルエンスルホネ
ート29.0ｇを加えた。60℃で４．５時間攪拌した後、固
体を濾別した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
10：１）で精製し、油状の化合物ｂを19.45 ｇ得た。¹ HNMR(CDCl₃)( δ,ppm):0.93 (t, 6H, J = 7.3 Hz ),
1.26-1.70 (m, 8H ), 2.62 (s, 3H ), 4.34-4.38 (m, 1
H ), 6.75 (s, 1H ), 6.77-6.78 (m, 1H ), 7.78-8.09
(m, 1H ).

【００５２】参考例３５−（１−プロピルブチロキシ）インドール（化合物
ｃ）参考例２で得られた化合物ｂ 19.45ｇをジメチルフォル
ムアミド 300mlに溶解した。これに、ジメチルフォルム
アミド・ジメチルアセタール 14ml およびピロリジン
8.4mlを加え、４時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮
した。得られた残渣をエタノール 300mlに溶解した。こ
れに、10％パラジウム炭素（50％含水） 8.0ｇを加え、
水素雰囲気下、４時間攪拌した。固体を濾別した後、濾
液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、
油状の化合物ｃを 14.92ｇ得た。¹ HNMR(CDCl₃)( δ,ppm):0.93 (t, 6H, J = 7.1 Hz ),
1.38-1.74 (m, 8H ), 4.18-4.22 (m, 1H ), 6.45-6.75
(m, 1H ), 6.85 (dd, 1H, J = 2.5および 8.6 Hz), 7.1
2-7.27 (m, 3H ), 8.02 (br, 1H ).

【００５３】参考例４Ｎ−ベンズヒドリル−５−インドールカルボキサミド
（化合物ｄ）ベンズヒドリルアミン 3.2mlをジクロロメタン20mlに溶
解させた。これに、ヨー化２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム2.9gおよびトリブチルアミン 5.3mlを加えた。
加熱還流下、さらにインドール−５−カルボン酸1.5gの
塩化メチレン10ml懸濁溶液を加え、４時間半加熱還流し
た。冷却後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
黄色結晶として化合物ｄを 2.76g得た。¹ HNMR(CDCl₃)( δ,ppm): 6.50-6.53 (m, 2H ), 7.19-7.
54 (m, 12H ), 7.73 (dd, 1H, J = 1.7 および 8.0 Hz
), 8.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz ), 8.23 (s, 1H ),10.59
(br, 1H ).

【００５４】製剤例１錠剤常法により次の組成からなる錠剤を作成する。化合物２１００mg 乳糖６０mg 馬鈴薯でんぷん３０mg ポリビニルアルコール２mg ステアリン酸マグネシウム１mg タール色素微量

【００５５】製剤例２散剤常法により次の組成からなる散剤を作成する。化合物３１５０mg 乳糖２８０mg

【００５６】

【発明の効果】本発明により、ステロイド５α−リダク
ターゼ阻害作用に基づく前立腺肥大症治療薬、前立腺癌
治療薬、禿頭症治療薬およびざ瘡治療薬として有用な新
規インドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩
が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者石井昭男山口県宇部市大字藤曲2542 (72)発明者野中裕美静岡県駿東郡清水町徳倉580−71 (72)発明者加瀬廣東京都小金井市前原町３−35−18

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】｛式中、Ｒ¹ は水素または低級アルキルを表し、ＡはＮ
Ｏ₂ またはＢＲ² ［式中、ＢＲ² はＣＯＮＨＲ² 、ＣＯ
ＯＲ² またはＯＲ² を表し、Ｒ² は水素またはＣＨＲ³
Ｒ⁴ （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または異なって、水
素、アルキル、置換もしくは非置換のアリールを表す）
を表す］を表し、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは
０〜２の整数を表す）を表す｝で表されるインドール誘
導体またはその薬理学的に許容される塩。