JPH07304744A - 新規イソキノリン誘導体及びその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 蛋白質分解酵素の作用を阻害する優れた効果
を有する新規イソキノリン誘導体の提供 【構成】 次の一般式（Ｉ）で示されるイソキノリン誘
導体またはその薬理的に誘導される酸付加塩 【化１】 〔式中、Ｒは水素、またはCOOR¹ 基を示す。ただし、R¹
は、水素、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル
基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から選択され
る基を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な６−置換イソキ
ノリン誘導体及びその薬理学的に許容できる酸付加塩に
関する。本発明の化合物は、医薬品として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、種々のグアニジノ安息香酸誘導体
が、蛋白分解酵素トリプシン、プラスミン、トロンビン
等の活性を阻害する作用を有し、医薬として使用されて
いる（特公昭49- 2107号公報、特開昭52-89640号公報、
特公昭61- 1063号公報等）。しかし、その効果は必ずし
も充分なものではなく、しかも、さらに安全性が高い蛋
白分解酵素阻害剤の開発が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の蛋白
分解酵素阻害剤よりもさらに優れた蛋白分解酵素阻害活
性を有する物質の提供を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な蛋
白分解酵素阻害剤を研究する過程において、次の一般式
（Ｉ）で表される新規な６−置換イソキノリン誘導体が
優れた蛋白分解酵素阻害活性を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で
表される６−置換イソキノリン誘導体またはその薬理学
的に許容できる酸付加塩に関する。

【０００６】

【化２】 〔式中、Ｒは水素または COOR¹基を示す。ただし、Ｒ¹
は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、
フェニル基及びベンジル基よりなる群から選択される基
を示す。〕

【０００７】本発明化合物（Ｉ）は、式（II）で表され
る４−グアニジノ安息香酸またはその反応性誘導体と、

【化３】 次式(III) で表される６−ヒドロキシイソキノリン化合
物またはその反応性誘導体とを反応させることにより得
ることができる。

【化４】 〔式中、Ｒ及びＲ中に示されるＲ¹ は前記と同様の意味
で用いられる〕

【０００８】また、４−グアニジノ安息香酸（II）また
はその反応性誘導体と６−ヒドロキシイソキノリン化合
物 (III)またはその反応性誘導体との反応は、一般の脱
水反応を適用することができる。例えば、（ａ）触媒、
縮合剤等の存在下に遊離の４−グアニジノ安息香酸（I
I）またはその酸付加塩と６−ヒドロキシイソキノリン
化合物(III) またはその酸付加塩とを反応させる方法、
（ｂ）４−グアニジノ安息香酸（II）の反応性誘導体と
６−ヒドロキシイソキノリン化合物(III) とを反応させ
る方法、（ｃ）遊離の４−グアニジノ安息香酸（II）と
６−ヒドロキシイソキノリン化合物(III) の反応性誘導
体とを反応させる方法などを適用できる。

【０００９】方法（ａ）における触媒としては、例え
ば、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化
リン、ポリリン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒を挙げる
ことができる。縮合剤としては、例えば、ジフェニルホ
スホリルアジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ'-カルボジイミダゾール、Ｎ，Ｎ'-ジスクシンイ
ミジルカルボネート、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド、ジメチルホルムアミ
ドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ'-ジメチルホスホリルア
ミジックジクロライド、ジクロルリン酸フェニル等を利
用できる。このとき、ジメチルアミノピリジン、ピロリ
ジノピリジン等の塩基触媒を併用することもできる。

【００１０】反応条件は、用いる触媒または縮合剤によ
って異なるが、例えば、縮合剤であるジシクロヘキシル
カルボジイミドを用いる場合には、溶媒中で４−グアニ
ジノ安息香酸（II）とジシクロヘキシルカルボジイミド
とを反応させ、これに６−ヒドロキシイソキノリン化合
物(III) の溶液を加えて塩基の存在下または不存在下に
−30乃至 100℃で、数時間ないし数日間攪拌することに
よって反応は終了する。

【００１１】このとき用いられる溶媒としては、一般の
有機溶媒、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、
クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシドの他、水等を挙げることがで
きる。また、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン等を挙げることができる。

【００１２】方法（ｂ）におけるカルボン酸（II）の反
応性誘導体としては、酸ハライド、例えば、酸クロライ
ド、酸ブロマイド等；混合酸無水物、例えば、トリフロ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソ
ブトキシギ酸等との混合酸無水物；オニウム塩、例え
ば、２−ブロモ−１−ピリジニウムアイオダイド、２−
クロロ−３，５−ジニトロピリジン、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド；活性エステル、例え
ば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−Ｏ−スクシンイ
ミドエステル等を挙げることができる。

【００１３】反応条件は用いる反応性誘導体によって異
なるが、例えば、酸クロライドを用いる場合には、溶媒
中で酸クロライドと６−ヒドロキシイソキノリン化合物
(III) とを塩基の存在下または不存在下に−30乃至 100
℃で、数時間ないし数日間攪拌することによって反応は
終了する。

【００１４】このとき用いられる溶媒としては、一般の
有機溶媒、例えば、ピリジン、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げる
ことができる。また、塩基としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン等を利用できる。

【００１５】また、方法（ｃ）における６−ヒドロキシ
イソキノリン化合物(III) の反応性誘導体としては、例
えば、そのトリフロロ酢酸エステル、あるいは式(IV)

【化５】 〔式中、III ′は前記(III) で表される６−ヒドロキシ
イソキノリン化合物のヒドロキシル残基を表す〕で表さ
れる化合物等が利用できる。

【００１６】また、反応液から本発明化合物（Ｉ）を単
離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、
各種クロマトグラフィー等、通常の単離精製に用いられ
る化学操作を適用して行うことができる。

【００１７】以上のごとくして得られる本発明化合物
（Ｉ）は、必要に応じ、常法により酸付加塩とすること
ができる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸、炭酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が
利用できる。

【００１８】式（Ｉ）の６−置換イソキノリン誘導体の
イン・ビトロ（in vitro）でのトリプシンの阻害作用
は、村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイオケミ
ストリー(The Journal of Biochemistry) ，58, 214 (1
965)〕に準じて行ったところ、次の表１に示す通りであ
った。37℃、10分間の反応でトリプシン 1.5μg がｐ−
トシルアルギニンメチルエステル（ＴＡＭＥ）を加水分
解する作用を50％抑制する式（Ｉ）で示される化合物の
濃度を表１に示す。本発明化合物の試験化合物番号及び
対照薬フォイパン（登録商標、小野薬品製）の構造式は
次の通りである。

【００１９】

【化６】

【００２０】

【表１】 ───────────────────── 番号 50％阻害濃度（Ｍ） ───────────────────── １） 8.4×10^-8 ２） 7.2×10^-8 ３） 7.8×10^-8 ４） 1.9×10^-7 ５） 1.8×10^-7 ───────────────────── フォイパン(FOIPAN) 6.5×10^-8 ─────────────────────

【００２１】このように本発明化合物（Ｉ）は、優れた
抗トリプシン作用を有しており、蛋白分解酵素または補
体の活性化により生じる疾患、例えば膵炎等の治療剤と
して有用である。

【００２２】本発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する
場合には、適当な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて錠
剤、カプセル剤、顆粒、粉末又は注射剤等の剤形とし経
口または非経口的に投与することができる。

【００２３】次に本発明を参考例、実施例を挙げて説明
するが、これは本発明を具体例により、理解し易くする
ためのもので、本発明化合物の製造がこれにより制限さ
れるものではない。

【参考例１】 ６−ヒドロキシイソキノリン ６−メトキシイソキノリン 510mgに48％臭化水素酸34ml
を加え、２時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し
た。得られた固形物を水10mlに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウムを加え中和した。析出した結晶を濾取し、2-プロパ
ノールから再結晶したところ、次の物性を有する標題化
合物20mg (収率 4.3％) を得た。

【００２４】融点： 224〜225 ℃

【００２５】

【参考例２】 ６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸メチル ６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸10.00gを
メタノール50mlに懸濁し、次いで飽和塩化水素メタノー
ル溶液50mlを加え、70時間加熱還流した。反応混合物を
約半量に減圧濃縮し、析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶は水30mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和した後、酢酸エチル(200ml×3)で抽出し、有機
層は、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮し、粗結晶を得た。得られた粗結晶
はエタノール−水から再結晶したところ、次の物性を有
する標題化合物 5.32g (収率49.5％）を得た。

【００２６】融点： 180〜182 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1: 3420, 3000, 1730, 1720, 1640, 15
90. 元素分析値：C₁₁H₉NO₃として計算

【００２７】

【参考例３】 ６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸エチル ６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸 5.10g、
エタノール25ml、飽和塩化水素メタノール溶液25mlを用
いて、参考例２記載の方法に従って反応、後処理を行っ
たところ、次の物性を有する標題化合物 1.83g (収率3
1.2％) を得た。

【００２８】融点： 194〜195.5 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1: 3420, 3000, 1720, 1640, 1600. 元素分析値：C₁₂H₁₁NO₃ として計算

【００２９】

【参考例４】 ６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸ベンジル ６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸10.00gを
ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム11.1g を加え、臭化ベンジル9.92g を10分かけて滴
下し、さらに80℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水
100mlに注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した後、有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮したところ、赤色油状物を得た。得
られた油状物は、エタノール−水で結晶化したところ、
次の物性を有する標題化合物6.97g(収率47.2％) を得
た。

【００３０】融点： 143〜144 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1: 3420, 3020, 1720, 1640, 1590. 元素分析値：C₁₇H₁₃NO₃ として計算

【００３１】

【実施例１】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキシイソキノリン
二メタンスルホン酸塩 ４−グアニジノ安息香酸塩酸塩 4.50gをピリジン90mlに
溶解し、氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド 4.10g
を加え、１時間攪拌した。次いで６−ヒドロキシイソキ
ノリン 3.00gをピリジン50mlに溶解した溶液を滴下し、
氷冷下１時間さらに室温で16時間攪拌した。析出した反
応生成物を濾取し、得られた固形物は、メタノール20ml
を加え 2.5時間攪拌後、不溶物を濾去した。濾液は、減
圧濃縮し、得られた残渣にメタノール20mlを加え懸濁
し、氷冷下液性が酸性になるまでメタンスルホン酸を滴
下した後、不溶物を濾去した。濾液にエーテルを加え結
晶化したところ、次の物性を有する標題化合物 2.10g
(収率20.4％) を得た。

【００３２】融点： 195〜206 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1: 3400〜2800, 1730, 1700, 1660, 16
40, 1570. 元素分析値：C₁₇H₁₄N₄O₂・2CH₃SO₃Hとして計算 Ｃ (％) Ｈ (％) Ｎ (％) Ｓ (％) 理論値 45.78 4.45 11.24 12.86 実測値 45.82 4.60 11.22 12.59

【００３３】

【実施例２】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキ
ノリンカルボン酸メチル塩酸塩 ４−グアニジノ安息香酸 1.35gに塩化チオニル12.5mlを
加え、45分間加熱還流した。反応混合物にｎ−ヘキサン
を加え結晶化し、析出した結晶を濾取して４−グアニジ
ノ安息香酸塩化物塩酸塩を得た。この化合物を６−ヒド
ロキシ−１−イソキノリンカルボン酸メチル 1.02gのピ
リジン12.5ml溶液に−５℃で加え、反応温度を室温まで
昇温し30分間攪拌した。反応混合物にアセトン12.5mlを
加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶はメタノ
ールから再結晶したところ、次の物性を有する標題化合
物 1.33g (収率66.4％) を得た。

【００３４】融点： 192〜194 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1: 3300, 3100, 1720, 1680, 1630, 16
00, 1570. 元素分析値：C₁₉H₁₆N₄O₄・HCl として計算

【００３５】

【実施例３】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキ
ノリンカルボン酸エチル塩酸塩 ４−グアニジノ安息香酸 0.99g、塩化チオニル10.0ml、
６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸メチル
0.80g、ピリジン10.0mlを用いて、実施例２記載の方法
に従って反応、後処理を行ったところ、次の物性を有す
る標題化合物1.11g(収率72.6％) を得た。

【００３６】融点： 210〜211.5 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1: 3300, 3100, 1720, 1710, 1680, 16
50, 1630, 1600. 元素分析値：C₂₀H₁₈N₄O₄・HCl として計算

【００３７】

【実施例４】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキ
ノリンカルボン酸ベンジル塩酸塩 1/4水和物 ４−グアニジノ安息香酸 2.70g、塩化チオニル20.0ml、
６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸ベンジル
2.80g、ピリジン20.0mlを用いて、実施例２記載の方法
に従って反応、後処理を行ったところ、次の物性を有す
る標題化合物 1.68g (収率35.1％) を得た。

【００３８】融点： 193.5〜194 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1: 3300, 3100, 1730, 1680, 1630, 16
00, 1570. 元素分析値：C₂₅H₂₀N₄O₄・HCl ・1/4 H₂O として計算

【００３９】

【実施例５】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキ
ノリンカルボン酸塩酸塩 実施例４記載の方法に従って製造した６−（４−グアニ
ジノベンゾイル）オキシ−１−イソキノリンカルボン酸
ベンジル塩酸塩 1/4水和物 1.00gを30％臭化水素−酢酸
溶液８mlに溶解し、室温で７日間攪拌した。反応混合物
にアセトン50mlを加え、析出した固形物を濾取した。得
られた固形物は、ジメチルスルホキシド4.3mlに溶解
し、水16mlで希釈した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで中和し、次いで水16mlを加え、析出した固形物を
濾取した。得られた固形物は、メタノール６mlに懸濁
し、２Ｎ塩酸にてpH２とした後、４℃で15時間放置し結
晶化させたところ、次の物性を有する標題化合物 0.09g
(収率10.5％) を得た。

【００４０】融点： 175〜181 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1: 3500〜2750, 1740, 1680, 1630, 16
00, 1570, 1520. 元素分析値：C₁₈H₁₄N₄O₄・HCl として計算

【００４１】

【発明の効果】本発明の新規なイソキノリン誘導体また
はその酸付加塩は優れた蛋白分解酵素阻害作用を有し、
蛋白分解酵素の作用に基づく疾病の治療に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 島田 信一 栃木県宇都宮市兵庫塚１−10−２ 県営住 宅211 (72)発明者 瀬谷 元秀 栃木県下都賀郡石橋町石橋773−３ ＳＫ マンション３−Ａ (72)発明者 野本 信 栃木県河内郡南河内町薬師寺325−４ グ リーンタウン112−１−５−102 (72)発明者 奥江 雅之 栃木県下都賀郡石橋町石橋405 (72)発明者 富塚 英衞 埼玉県加須市中央１−12−27

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される６−置換イソキ
   ノリン誘導体またはその薬理学的に許容できる酸付加
   塩。 【化１】 〔式中、Ｒは水素または COOR¹基を表す。ただし、Ｒ¹
   は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、
   フェニル基及びベンジル基よりなる群から選択される基
   を表す。〕
2. 【請求項２】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキ
   シイソキノリンまたはその薬理学的に許容できる酸付加
   塩である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキ
   シ−１−イソキノリンカルボン酸またはその薬理学的に
   許容できる酸付加塩である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキ
   シ−１−イソキノリンカルボン酸メチルまたはその薬理
   学的に許容できる酸付加塩である請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキ
   シ−１−イソキノリンカルボン酸エチルまたはその薬理
   学的に許容できる酸付加塩である請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキ
   シ−１−イソキノリンカルボン酸ベンジルまたはその薬
   理学的に許容できる酸付加塩である請求項１記載の化合
   物。