JPH07304752A - アンギオテンシンｉｉ拮抗薬 - Google Patents

アンギオテンシンｉｉ拮抗薬

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JPH07304752A
JPH07304752A JP5133212A JP13321293A JPH07304752A JP H07304752 A JPH07304752 A JP H07304752A JP 5133212 A JP5133212 A JP 5133212A JP 13321293 A JP13321293 A JP 13321293A JP H07304752 A JPH07304752 A JP H07304752A
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ドナルド・ブラッドフォード・ボイド
Kenneth Lee Hauser
ケネス・リー・ハウザー
Sherryl L Lifer
シェリル・リン・ライファー
Winston S Marshall
ウィンストン・スタンリー・マーシャル
Alan David Palkowitz
アラン・デイビッド・パルコウィッツ
William Pfeifer
ウィリアム・フェイファー
Jon K Reel
ジョン・ケビン・リール
Richard L Simon
リチャード・リー・サイモン
Mitchell Irvin Steinberg
ミッチェル・アービン・スタインバーグ
Kumiko Takeuchi
久美子 竹内
K Jeff Thrasher
ケニス・ジェフ・スラッシャー
Celia A Whitesitt
セリア・アン・ホワイトシット
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 特に、式Ｉａで表される化合物もしくは医薬
的に許容されるその塩、ならびに当該化合物を活性成分
として含有する抗高血圧医薬製剤。 〔式中、Ｒ３はＣ４〜Ｃ９直鎖アルキルを表し、Ｒ１０
は（パラ置換）フェニル、縮合二環あるいは縮合三環を
表し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−等を表し、ｍは０または１である〕 【効果】 式Ｉａの化合物は哺乳動物のアンギオテンシ
ンII受容体の拮抗薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ホルモンであるアンギオテンシンＩＩは哺
乳動物に高血圧を生じさせる最も強力な昇圧剤の１つと
して知られている。酵素レニンが血漿タンパク質基質で
あるアンギオテンシノーゲンに作用すると不活性なデカ
ペプチドであるアンギオテンシンＩが生成し、これが非
選択的選択的アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)によっ
て変換されて、活性なホルモンであるアンギオテンシン
ＩＩが生成する。例えばRegoliら,Pharm.Rev.,26,69(19
74)を参照のこと。
【０００２】アンギオテンシンＩＩは血管収縮を引き起
こし、(副腎からの)アルドステロン分泌を刺激し、これ
が血液体積と圧力の上昇をもたらす。したがってアンギ
オテンシンＩＩの阻害剤は高血圧症、鬱血性心不全、高
血圧腎障害または糖尿病に伴う腎不全および緑内障を治
療する際に有用である。「The Pharmacological Basis
of Therapeutics」，第８版，A.G.Gilman,e.S.goodman,
T.W.Rall,A.S.Nies及びP.Taylor編，ペルガモン・プレ
ス，ニューヨーク，1990のGarrisonら,p.761-762；Dzau
V.J.,The New Eng.J.Med.324:1124-1130(1991)を参照
のこと。
【０００３】アンギオテンシンＩＩは脳などの他の器官
にも作用し得る(Fitszimmons,Rev.Physiol.Biochem.Pha
rmacol.,87,117,(1980))。したがってアンギオテンシン
ＩＩの拮抗薬は年齢に伴う精神的障害またはアルツハイ
マー病などの状態の影響を受けている患者の認識力を増
進したり、不安などの認識障害を治療する際に有用であ
る。Dennesら,Brit.J.Pharmacol.105:88p(1992年4月)；
Barnes,J.M.ら,FASEBJ.5:678(1991年3月)を参照のこ
と。
【０００４】さらにアンギオテンシンＩＩは腎臓、肝臓
および卵巣を含む様々な腺組織に作用する。アンギオテ
ンシンＩＩの拮抗薬は、過剰または調節されないアンギ
オテンシンＩＩ活性に伴うこれら組織の状態、障害また
は疾患を治療する際に有用である。アンギオテンシンＩ
Ｉの拮抗薬は非ステロイド抗炎症剤による腎臓損傷を治
療する際にも有用である。
【０００５】アンギオテンシンＩＩは細胞の成長と分化
の速度を調節する役割を持っている。したがってアンギ
オテンシンＩＩの阻害剤は再発性狭窄症などの過剰な細
胞増殖によって特徴づけられる障害を治療する際に有用
である。例えばNaftilanら,J.Clin.Invest,83,1419(198
9)；Kauffmanら,Life Sciences,49:223-228(1991)；Jac
ksonら,Nature,335,437(1988)などを参照のこと。
【０００６】いくつかの抗高血圧剤はＡＣＥの阻害剤と
して作用し、それゆえにアンギオテンシンＩＩの生成と
その結果である血圧の上昇を遮断する。より最近になっ
て、アンギオテンシンＩＩのペプチド及び非ペプチド受
容体拮抗薬が共に開示されている(例えばＥＰＯ特許出
願公開２５３３１０およびそれに挙げられている文献、
およびChiuら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,250,867(1989)を
参照のこと)。ペプチド拮抗薬はアンギオテンシンＩＩ
の生理学的役割を明らかにする上で重要な役割を果たし
てきたが、それらの治療的有用性は部分的作用薬活性ま
たは代謝不安定性もしくはその両方によって結局は制限
されていた。Ashworth R.W.Birkhauser Verlag 26(1982)
を参照のこと。
【０００７】本発明は、身体の受容体部位でアンギオテ
ンシンＩＩと拮抗し、それゆえに高血圧、鬱血性心不
全、認識障害、高血圧腎障害または糖尿病に伴う腎不
全、緑内障、非ステロイド抗炎症剤による腎臓損傷およ
び再発性狭窄症などの過剰または調節されないアンギオ
テンシンＩＩ活性に伴う状態を治療する際に有用であ
る、新規で強力かつ有効な化合物を提供する。
【０００８】本発明は式Ｉで表される化合物および医薬
的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。
【化４】 ［式中、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨ
ＳＯ2Ｒ5または５-テトラゾリルを表し、Ｒ2はＨ、−Ｏ
Ｈ、−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミ
ノ、アセトアミドまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシを表し、Ｘ
は−(ＣＨ２)mＮＨＣＯ-、−(ＣＨ2)mＣＯＮＨ-、−Ｏ
−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)mＣＯ−、または
−ＣＯ(ＣＨ2)m−を表し、Ｒ3はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキ
ル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖
アルケニル、またはＣ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルケニ
ルを表し、Ｒ4は−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−Ｃ
ＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4)トリフルオロアルキル、−ＣＯＮＨ
(ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、あるいは、
【化５】 を表し、Ｒ5はフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換フェニ
ル、Ｃ1〜Ｃ5アルキルまたはＣ1〜Ｃ5トリフルオロアル
キルを表し、Ｒ6は(ＣＨ2)pＲ1またはＣ1〜Ｃ4アルキル
を表しＲ7はＨまたはＣＨ3を表し、Ｒ8はＨまたは−(Ｃ
Ｈ2)qＲ12を表し、Ｒ9はＯまたはＳを表し、Ｒ10はＨ、
−(ＣＨ2)pＲ1、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフル
オロアルキル、ハロ、置換または非置換フェニル、３-
ピリジル、２-ピリミジル、フラニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、置換または非置換の縮合二環、置換
または非置換の縮合三環、あるいはｍが０の時は、４，
４-エチレンジオキシを表し、Ｒ11はＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ
4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨ
ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾリルを表し、Ｒ12はＯＨ、ＮＨ
2またはＣＯ2Ｈを表し、Ｙは天然に存在するアミノ酸の
Ｒ基を表し、Ｘ'は−Ｏ−、−(ＣＨ2)p−、または−Ｓ
−を表し、ｍは独立に０または１を表し、ｐは独立に
０、１、２、３、または４を表し、ｑは１、２、３、ま
たは４を表す。ただし、Ｒ4が(ｇ)または(ｈ)であり、
Ｒ10がＨでない場合には、(ｈ)のカルボキシまたは(ｇ)
のテトラゾリルは２位に位置するものとし、Ｒ4が(ｇ)
または(ｈ)であり、ｍが０であり、Ｒ10がＨである場合
には、(ｇ)のカルボキシまたは(ｈ)のテトラゾリルは２
または３位に位置するものとする。］
【０００９】本発明は高血圧症を治療する方法であっ
て、そのような治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合
物の抗高血圧量を投与することからなる方法をも提供す
る。
【００１０】本発明はさらに鬱血性心不全、糖尿病性腎
障害または高血圧に伴う腎不全、再発性狭窄症、非ステ
ロイド抗炎症剤による腎臓損傷、不安、および緑内障を
治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に式
Ｉの化合物の医薬的有効量を投与することからなる方法
をも提供する。
【００１１】本発明のさらなる側面は認識能力を増進す
る方法であって、増進を必要とする哺乳動物に式Ｉの化
合物の医薬的有効量を投与することからなる方法であ
る。
【００１２】１またはそれ以上の医薬的に許容される賦
形剤、担体または希釈剤を伴う式Ｉの化合物からなる医
薬製剤をも提供する。
【００１３】本発明のもう１つの側面は式Ｉの好ましい
立体異性体を製造する方法であって、式(ＸＸＩ)：
【化６】 ［式中、Ｒ3はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖ト
リフルオロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニル、または
Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で表され
る化合物を、式：
【化７】 ［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12および
Ｙは上述と同意義である］で表される化合物にカップリ
ングし、式(ＸＸＩ)で表される化合物のニトロを還元し
てアミノイミダゾールを製造し、そのアミノイミダゾー
ルを式：
【化８】 ［式中、Ｒ2とＲ1は上述と同意義であり、Ｒ18はＳＯ2
またはＣ＝Ｏを表す］で表される化合物にカップリング
することからなる方法である。
【００１４】上述のように、本発明は身体の受容体部位
でアンギオテンシンＩＩと拮抗する式Ｉの化合物を提供
する。本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が式：
【化９】 を表す化合物である。
【００１５】特に好ましい本発明の化合物は式Ｉａ：
【化１０】 ［式中、Ｒ3はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルを表し、Ｒ10は非
置換またはパラ置換フェニル、置換または非置換縮合二
環、置換または非置換縮合三環を表し、ｍは０または１
を表し、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−、または(ＣＨ2)pを表
し、ｐは０、１、２、３または４を表す］で表されるも
のである。
【００１６】最も好ましい化合物はＸ'が−Ｏ−を表
し、Ｒ10が式：
【化１１】 ［式中、Ｒ13は−(ＣＨ2)pＲ1、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ1、−Ｓ
Ｏ2ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)
pＮＲ16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4トリフ
ルオロアルキル)、あるいはイミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チオアゾリル、イソオキサゾリルま
たはオキサゾリルから選択されるヘテロアリール(該ヘ
テロアリールは−(ＣＨ2)pＲ1で置換されていてもよい)
であり、Ｒ14およびＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、−(ＣＨ2)pＣＯ2Ｈを表すか、もしくはそれらが結
合している窒素と共にピロリジノまたはピペリジノから
なる群から選択されるヘテロ環リング(該ヘテロ環リン
グは−ＣＯＯＨで置換されていてもよい)を構成し、Ｒ
16はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す］で表される置換
フェニルを表す化合物である。
【００１７】好ましい化合物の例には下記のものが含ま
れる。 １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(４
-カルボキシフェノキシ)-Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(４
-カルボキシメチルフェノキシ)-Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(４
-ｔ-ブチルオキシフェノキシ)-Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(４
-メチルスルホニルフェノキシ)-Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(５
-ベンゾフラノキシ)-Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(２
-ナフトキシ)-Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(４
-カルボキシメトキシフェノキシ)-Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(２
-カルボキシベンゾフラン-５-イルオキシ)-Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-
((４-メチレンホスホン酸)-フェノキシ)-Ｌ-プロリン
【００１８】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ5ア
ルキル」、「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ9アル
キル」は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、１-メチルブチル、１-エ
チルプロピル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、シ
クロペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル、４-メチル
ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｎ
-ヘプチル、ｔ-ヘプチル、イソヘプチルなど、それぞれ
１ないし４、５、７、または９炭素原子を有するシク
ロ、直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。
【００１９】用語「ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ4アルキル」
は、ヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ4である。ヒドロキ
シ-Ｃ1〜Ｃ4アルキルは好ましくは式：ＨＯ(ＣＨ2)q−
(ここにｑは１ないし４を表す)で表される基である。
【００２０】用語「Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロアルキル」、
「Ｃ1〜Ｃ5トリフルオロアルキル」および「Ｃ1〜Ｃ7ト
リフルオロアルキル」は、１級炭素がフッ素で置換され
ているそれぞれ１ないし４、５または７炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。
【００２１】用語「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルキル」は４ないし
９炭素原子を有する直鎖アルキル基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9
直鎖アルキル」の例には、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ
-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルおよびｎ-ノニル
が含まれる
【００２２】用語「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルキ
ル」は、１級炭素がフッ素で置換されているＣ4〜Ｃ9直
鎖トリフルオロアルキル基を表す。
【００２３】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」および「Ｃ1
〜Ｃ7アルコキシ」は、親部分に−Ｏ−結合によって共
有結合しているＣ1〜Ｃ4またはＣ1〜Ｃ7アルキル基を表
す。
【００２４】用語「Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロアルコキシ」
および「Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ」は親部分に
−Ｏ−結合で共有結合している直鎖または分枝鎖のＣ1
〜Ｃ4またはＣ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル基を表す。
【００２５】用語「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニル」は、４個
から９個までの炭素原子と１つの二重結合を有する直鎖
アルキル基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニル」の例に
は、ｎ-ブテニル、ｎ-ペンテニル、ｎ-ヘキセニル、ｎ-
ヘプテニル、ｎ-オクテニル、およびｎ-ノネニルが含ま
れる。
【００２６】用語「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルケニ
ル」は１級炭素原子がフッ素で三置換されているＣ4〜
Ｃ9直鎖アルケニル基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフル
オロアルケニル」の例には４-トリフルオロ-ｎ-２-ブテ
ニル、５-トリフルオロ-ｎ-２-ペンテニル、６-トリフ
ルオロ-ｎ-３-ヘキセニル、７-トリフルオロ-ｎ-４-ヘ
プテニル、８-トリフルオロ-ｎ-６-オクテニルおよび９
-トリフルオロ-ｎ-５-ノネニルが含まれる
【００２７】用語「天然に存在するアミノ酸のＲ基」は
天然に存在するアミノ酸の様々な領域を表し、当該技術
分野では理解される。例えばLehninger A.L.,Biochemis
try,第2版,Worth Publishers,73〜75頁,1975を参照のこ
と。
【００２８】用語「−(ＣＨ2)pＲ1」は、Ｒ1に結合した
直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、または直鎖アルケニル
を表すか、もしくはｐがゼロの場合はＲ1を表す。「−
(ＣＨ2)pＲ1」の例には、直鎖アルキル、分枝鎖アルキ
ルまたは直鎖アルケニル部分がメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、メチルエチレン、エチル
エチレン、２-メチルトリメチレン、エテニレン、プロ
ペニレン、およびブテニレンを含む基が含まれる。
【００２９】用語「ハロ」にはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、およびヨードが含まれる。
【００３０】用語「置換または非置換フェニル」はフェ
ニルを表すか、もしくは−(ＣＨ2)pＲ1、−Ｏ(ＣＨ2)Ｒ
1、−(ＣＦ2)pＣＯ2Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ト
リフルオロアルキル、ハロ、−(ＣＨ2)pＯＨ、シアノ、
フェニルスルホニル、フェニル、チオフェニル、チオカ
ルボニル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7
アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ
9アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ
14Ｒ15；−(ＣＨ２)pＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ
16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4トリフルオロ
アルキル)、あるいはイミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたはオキ
サゾリルから選択されるヘテロアリール(該ヘテロアリ
ールは−(ＣＨ2)pＲ1で置換されていてもよい)(ここに
Ｒ14およびＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−(Ｃ
Ｈ2)pＣＯ2Ｈを表すか、もしくはそれらが結合している
窒素と共にピロリジノまたはピペリジノからなる群から
選択されるヘテロ環リング(該ヘテロ環リングは−ＣＯ
ＯＨで置換されていてもよい)を構成し、Ｒ16はＨまた
はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)から選択される１またはそ
れ以上の基で置換されたフェニルを表す。好ましくは、
置換または非置換フェニルが１つの置換基(好ましくは
−(ＣＨ2)pＲ1)で置換されたフェニルである。
【００３１】用語「縮合二環」は、次式で表される安定
な縮合二環リング系を表す。
【化１２】 ［式中、Ｚは置換または非置換で飽和または不飽和の５
または６員リングを表し、該リングは同一または異なり
硫黄、酸素および窒素からなる群から選択されるゼロか
ら３までのヘテロ原子を有する。またＺが２つの隣接す
る炭素原子を含有する場合には、その隣接する炭素原子
は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成す
るように構築されてもよい。ただし、(１)ヘテロ環リン
グが５員を含有する場合にはヘテロ原子が１硫黄原子ま
たは２酸素原子より多くなく、またその両方を含むこと
もなく、(２)ヘテロ環リングが６員を含有する場合には
硫黄および酸素が存在せず、(３)ヘテロ環リングが硫黄
または酸素原子を含有する場合には、ベンゾ縮合が該硫
黄または酸素原子に隣接する炭素に結合している。］縮
合二環は安定な構造を与えるいずれの炭素に結合しても
よい。縮合二環は、−(ＣＨ2)pＲ1、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ1、
−(ＣＦ2)pＣＯ2Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリ
フルオロアルキル、ハロ、−(ＣＨ2)pＯＨ、シアノ、フ
ェニルスルフェニル、フェニル、チオフェニル、チオカ
ルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7
アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ
9アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ
14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ16
ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロアルキ
ル)、あるいはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリ
ルから選択されるヘテロアリール(該ヘテロアリールは
−(ＣＨ2)pＲ1で置換されていてもよい)(ここにＲ14と
Ｒ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−(ＣＨ2)pＣＯ2
Ｈを表すか、もしくはそれらが結合している窒素と共に
ピロリジノまたはピペラジノからなる群から選択される
ヘテロ環リング（該ヘテロ環リングは−ＣＯＯＨで置換
されていてもよい）を構成し、Ｒ16はＨまたはＣ1〜Ｃ4
アルキルを表す)から独立に選択される１または２個の
基で置換されていてもよい。
【００３２】用語「縮合三環」は次式で表される安定な
縮合三環リング系を表す。
【化１３】 ［式中、Ｚ'は飽和または不飽和の５員リングを表し、
該リングは硫黄、酸素および窒素からなる群から選択さ
れるゼロまたは１個のヘテロ原子を有する。Ｗは置換ま
たは非置換で飽和または不飽和の６員リングを表し、該
リングはゼロから３個までの窒素原子を有する］ 上記縮合三環は安定な構造を与えるいずれの炭素に結合
してもよい。縮合三環は、−(ＣＨ2)pＲ1、−Ｏ(ＣＨ2)
pＲ1、−(ＣＦ2)pＣＯ2Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ
7トリフルオロアルキル、ハロ、−(ＣＨ2)pＯＨ、シア
ノ、フェニルスルフェニル、フェニル、チオフェニル、
チオカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ7アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ
(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−
ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ
2)pＮＲ16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロ
アルキル)、あるいはイミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チオアゾリル、イソオキサゾリルまたはオ
キサゾリルから選択されるヘテロアリール(該ヘテロア
リールは−(ＣＨ2)pＲ1で置換されていてもよい)(ここ
にＲ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−(Ｃ
Ｈ2)pＣＯ2Ｈを表すか、もしくはそれらが結合している
窒素と共にピロリジノまたはピペラジノからなる群から
選択されるヘテロ環リング(該ヘテロ環リングは−ＣＯ
ＯＨで置換されていてもよい)を構成し、Ｒ16はＨまた
はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)から独立に選択される１ま
たは２個の基で置換されていてもよい。
【００３３】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換フェニル」
は、いずれかの位置が既に定義したＣ1〜Ｃ4アルキルで
置換されているフェニルを表す。
【００３４】用語「エステル基」は当該分野では理解さ
れる。好ましくは、エステル基がＣ1〜Ｃ4アルキル、特
にメチルまたはエチルである。
【００３５】本明細書で用いる場合、用語「カルボキシ
保護基」は、その化合物の他の官能基上で反応を行う
間、カルボン酸基を遮断または保護するために一般的に
使用されるカルボン酸のエステル誘導体の１つを意味す
る。使用されるカルボキシ保護基の種は、誘導体化され
たカルボン酸が以降の反応の条件に対して安定であり、
かつ、適当な時点でその分子の残りの部分を崩壊させる
ことなく除去することができる限り、重要でない。E.Ha
slam,Protective Groups in Organic Chemistry,J.G.W.
McOmie編,Plenum Press,ニューヨーク州ニューヨーク,1
973,第５章およびT.W.Greene,Protective Groups in Or
ganic Synthesis,John Wiley and Sons,ニューヨーク州
ニューヨーク,1981,第５章を参照のこと。関連する用語
はカルボキシ保護基を意味する「保護カルボキシ」であ
る。
【００３６】本明細書で使用する用語「アミノ保護基」
は、その化合物の他の官能基を反応させる間、アミノ官
能基を遮断または保護するために一般的に使用されるア
ミノ基の置換基を意味する。使用するアミノ保護基の種
は、誘導体化されたアミノ基が以降の反応の条件に対し
て安定であり、かつ、適当な時点でその分子の残りの部
分を崩壊させることなく除去することができる限り、重
要でない。好ましいアミノ保護基はｔ-ブトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニルである。J.W.Bart
on,Protective Group in Organic Chemistry,J.G.W.McO
mie編,Plenum Press,ニューヨーク州ニューヨーク,197
3,第２章およびT.W.Greene,Protective Groups in Orga
nic Synthesis,John Wiley and Sons,ニューヨーク州ニ
ューヨーク,1981,第７章を参照のこと。関連する用語
「保護アミノ」は上述のアミノ保護基で置換されたアミ
ノ基を意味する。
【００３７】式Ｉの化合物には、それらの酸性部分ゆえ
に、その医薬的に許容される塩基付加塩が含まれる。こ
れらの塩には水酸化アンモニウムおよび水酸化アルカリ
金属および水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、重炭酸塩
などの無機塩基から誘導されるもの、並びに、脂肪族お
よび芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカ
ミンなどの塩基性有機アミンから誘導される塩が含まれ
る。したがって本発明の塩を製造する際に有用である上
記塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエ
チルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミ
ン、エタノールアミンなどが含まれる。カリウム塩型お
よびナトリウム塩型は特に好ましい。
【００３８】ヘテロ環部分ゆえに、式Ｉの化合物は医薬
的に許容される酸付加塩としても存在し得る。このよう
な塩を形成させるために一般的に使用される酸には、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸など
の無機酸、並びに、パラトルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの
有機酸および関連する無機および有機酸が含まれる。し
たがって上記医薬的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、
リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、
プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、２-ブチン-１,４-二酸塩、３-ヘキシン-２,５-
二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸
塩、β-ヒドロキシラク酸塩、グリコール酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-
２-スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が含まれる。
【００３９】式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、
水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、
酢酸エチルなどとの様々な溶媒和物としても存在し得
る。このような溶媒和物の混合物を製造することもでき
る。このような溶媒和物の供給源は、製造または結晶化
の溶媒中に固有の、またはそのような溶媒に付随する結
晶化の溶媒に由来し得る。
【００４０】式Ｉの化合物の様々な立体異性体型、例え
ばＲ4、Ｒ5およびイミダゾールに結合しているキラル炭
素が存在することは理解される。本発明は特定の立体異
性体に限定されず、考え得るすべての個々の異性体およ
びそれらの混合物を包含する。
【００４１】アンギオテンシンＩＩ拮抗薬としての１,
３-イミダゾール類の合成と使用は米国特許第５０７３
５６６号に開示されている。米国特許第５０７３５６６
号は参考文献として本明細書の一部を構成する。
【００４２】式ＩにおけるＲ1のテトラゾリル部分(カッ
プリング反応の間ニトリルとしてＲ1を保護することが
好ましい)は、シアノ中間体をアジ化ナトリウムなどの
アルカリ金属アジド、塩化アンモニウムまたはトリエチ
ルアミン塩酸塩および(随意に)塩化リチウムで、Ｎ,Ｎ-
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などの非反応性高沸点溶
媒中で、好ましくは約６０〜１２５℃の温度で処理する
ことによって製造することができる。好ましくはトリ-
(ｎ-ブチル)スズ・アジドまたはテトラメチルグアニジ
ニウム・アジドを単品で、あるいはテトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどの溶媒中
で、アルカリ金属アジド、塩化アンモニウム、塩化リチ
ウムおよびＤＭＦの代わりに用いることができる。
【００４３】式Ｉのカルボン酸はシアノ中間体(カップ
リング反応の間Ｒ1はニトリルとして保護されている)の
加水分解によって製造することができる。この加水分解
には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩
基の存在下で、水性アルコール中でのシアノ誘導体の加
熱が含まれる。カルボン酸の塩とテトラゾール最終産物
は遊離の酸またはテトラゾールを標準的な手法で適当な
塩基と反応させることによって製造される。
【００４４】Ｒ1部分にスルホンアミドを含有する式Ｉ
の化合物はＲ1のカルボン酸を酸塩化物に変換し、次い
でその酸塩化物を従来の技術でアルキルスルホンアミド
と反応させることによって製造することができる。
【００４５】アルコキシ部分を含有する式Ｉの化合物
(Ｒ2がアルコキシを表す)は式Ｉのヒドロキシ化合物に
容易に変換することができる。例えばそのアルコキシを
三臭化ホウ素で切断してヒドロキシ部分を形成させるこ
とができる。
【００４６】従来の手段、好ましくはクロマトグラフィ
ーによって、開示した反応から所望の産物を単離するこ
とができる。カラムクロマトグラフィーは好ましい方法
である。シリカゲルでの高圧カラムクロマトグラフィー
と高圧逆相クロマトグラフィーは最終産物を精製する最
も効果的な方法である。別法として、所望の最終産物を
精製するために酸、テトラゾールまたは塩の結晶化を使
用することもできる。
【００４７】式Ｉの化合物を製造する一工程には、反応
式１に要約するようにアルキル化試薬ＩＩＩによるイミ
ダゾールのアルキル化が含まれる。
【化１４】
【００４８】Ｒ3は上記と同意義である。Ｒ17はエステ
ルなどの保護カルボキシであるか、もしくはＲ4が(ａ)
である場合には、Ｒ17は保護イミダゾリルである。Gree
ne,T.W.,Protective Groups in Organic Synthesis,Joh
n Wiley & Sons,ニューヨーク,1981を参照のこと。式Ｉ
のアミドを製造するためには、Ｒ17は保護カルボキシで
ある。
【００４９】Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、ト
シルなどの良い脱離基を表す。Ｌはヒドロキシか、もし
くは当該技術分野で公知の技術で容易に良い脱離基に変
換され得る前駆体であってもよい。
【００５０】この反応は通常約等モル量の２つの試薬を
含むが、他の比率、特にアルキル化試薬が過剰量である
場合も機能的に作用する。この反応は化合物がアルカリ
金属塩である場合は極性非プロトン性溶媒中で行うか、
もしくは当該技術分野で知られている他のアルキル化条
件で行うことが最もよい。脱離基がブロモまたはクロロ
である場合には、ヨウ化カリウムなどのヨウ化塩の触媒
量を加えて反応の速度を上げることができる。好ましい
反応条件には次のものが含まれる：臭化リチウムおよび
ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ中のアルミナ上のフッ化
カリウム、ジメチルホルムアミド中の重炭酸ナトリウ
ム、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム、炭酸
カリウム、ヨウ化カリウム、およびメチルエチルケトン
またはアセトン。この反応の温度は好ましくはほぼ周囲
温度からおよそその反応混合物の還流温度までである。
高い温度を使用する場合には、一般に１〜４時間でこの
反応が完結する。
【００５１】式Ｉのアミドを製造する際には、保護カル
ボキシＲ17を容易にカルボン酸に変換し、次いで当該技
術分野公知の技術で酸ハライドに変換することができ
る。Greene,T.W.,Protective Groups in Organic Synth
esis,152頁を参照のこと。酸の対応する酸塩化物への変
換は、例えば塩化チオニルや塩化オキサリルなどの試薬
で、任意に非プロトン性非反応性溶媒中で、処理するこ
とによって達成することができる。好ましい組み合わせ
には、塩化チオニル処理とそれに続くテトラヒドロフラ
ン中の炭酸カリウム下でのアミンの反応、または塩化オ
キサリルのカルボン酸との反応が含まれる。
【００５２】次いで、式ＩＶの酸ハライドを所望のアミ
ンと反応させることにより、本発明のアミド(Ｒ4がアミ
ドを表す)を形成させることができる。この反応を反応
式２に要約する。
【化１５】
【００５３】Ｒ3は上記と同意義である。アミン(化合物
Ｖ)がカルボニル基を含有する場合には、この反応の間
カルボニルを保護することが好ましい。
【００５４】この反応式で使用するアミンは式Ｉの所望
のアミドに依存する。例えば置換プロリン誘導体を製造
するためには、化合物ＩＶの酸塩化物を置換プロリンメ
チルエステル(Ｖ)と反応させることができる。同様に、
トリフルオロプロピルアミドを製造するためには、酸ハ
ライドをトリフルオロプロピルアミンと反応させる。
【００５５】化合物ＩＶの酸ハライドとアミンの間のカ
ップリング反応は、数種の既知の方法のいずれによって
も達成され得る。この反応式において好ましい方法は酸
ハライド(好ましくは酸塩化物)をＴＨＦまたは塩化メチ
レン中で、トリエチルアミンの存在下でアミンと直接反
応させることである。
【００５６】得られたアミドを当該技術分野で公知の技
術によって式Ｉの化合物に変換することができる。Dunc
iaら,J.Org.Chem.56:2395-2400(1991)を参照のこと。
【００５７】別法として、化合物ＩＩＩを酸塩化物に変
換し、反応式２に従って反応させることによりアミドを
形成させることができる。次いでこの中間体を反応式１
に記載の条件に従ってアルキル化することによりニトロ
イミダゾールを形成させることができる。
【００５８】カルボキシアミド型の結合を含有する本発
明の化合物は反応式３に従って製造することができる。
【化１６】 ［ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは上記と同意義で
ある。］
【００５９】上記反応式３に記載の変換はカルボン酸を
アミンにカップリングさせる数種の方法のいずれによっ
ても達成することができる。例えば、カルボン酸ＶＩＩ
またはＸＩを対応する酸ハライド(好ましくは酸塩化物)
に変換し、次いで適当なアミンと反応させることによ
り、上述のようにアミドＩＸまたはＸＩＩを得ることが
できる。
【００６０】別法として、１,１'-カルボニルジイミダ
ゾールまたは１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの他のアミド縮合試薬を使用することもできる。これ
らの試薬は通常、ジメチルホルムアミドなどの非反応性
高沸点溶媒中で、任意に反応を容易にするべくジイソプ
ロピルエチルアミン、ヒドロキシベンゾトリアゾールな
どの試薬の存在下で、使用することができる。
【００６１】Ｒ4がカルボキシ部分を含有する場合に
は、この反応はカルボキシル基がエステルとして保護さ
れている時に最もうまく行われる。カップリングが完結
した時に、上記エステルは当該技術分野公知の方法によ
って容易に酸に変換され得る。例えばエステル部分をメ
タノール中の２Ｎ ＮａＯＨなどの水性塩基で加水分解
することができる。５Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に低下させ
る。次いで酸生成物を従来の手段で抽出することができ
る。
【００６２】式Ｉのケトン含有化合物は、反応式４に記
載のように、無水物(化合物ＸＩＩＩ)もしくは化合物Ｖ
ＩＩの酸塩化物を化合物ＸＩＶと反応させて、それぞれ
対応するケトンＸＶおよびＸＶＩを得ることによって製
造され得る。
【化１７】
【００６３】上記反応式４において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4お
よびｍは上記と同意義である。Ｒ18はＳＯ2またはＣＯ
を表す。Ｒ1はＳＯ3ＨまたはＣＯ2Ｈを表す。
【００６４】反応式４に記載の反応は一般にフリーデル
・クラフト反応として知られている。この反応は、およ
そ等モル量の化合物ＶＩＩの酸塩化物または無水物(Ｘ
ＩＩＩ)を塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下
で、ジメチルホルムアミドや塩化メチレンなどの非反応
性極性溶媒中で、試薬ＸＩＶと反応させることを含む。
【００６５】上記反応式４と類似の方法で、カルボキシ
ルイミダゾールを酸塩化物に変換し、その酸塩化物を置
換芳香族と反応させることによって、式Ｉのケトン含有
化合物(Ｘが−ＣＯ(ＣＨ2)m−を表す)を製造することが
できる。
【００６６】式Ｉの好ましいアミド含有化合物は下記反
応式５に従って製造することができる。
【化１８】
【００６７】反応式５では、アミンを適当な無水物(Ｘ
ＩＩＩ)と、これら２つの試薬を１またはそれ以上の非
反応性溶媒(ジメチルホルムアミドなど)中で混合するこ
とによって反応させる。この反応は前記反応式３に認め
られるものと類似の生成物であって、一部は式Ｉの好ま
しい化合物であるものを与える。別法として、無水物
(ＸＩＩＩ)を１等量のアルコールと反応させてモノ酸モ
ノエステル(化合物ＶＩＩ)を得ることができ、これを反
応式３に従って反応させることができる。
【００６８】アミン結合を含有する本発明の化合物(Ｘ
が−ＮＨ−を表す)は、当該技術分野で既知の技術によ
って製造することができる。例えば、式：
【化１９】 ［ここにＲ19はベンジル官能基などのイミダゾール保護
基を表す］の化合物と反応させることによってウルマン
反応を使用することができる。この反応は銅ブロンズま
たは塩化銅の存在下、ピリジンまたはジメチルホルムア
ミド中で行われる。得られた生成物を脱保護し、反応式
１と類似の方法でアルキル化することができる。
【００６９】エーテル結合を含有する本発明の化合物
(Ｘが−Ｏ−を表す)もウルマン反応によって製造するこ
とができる。この反応は、化合物Ｘのヒドロキシ類縁体
から始める点以外はアミン結合の製造と同様である。
【００７０】置換フェノキシプロリン誘導体は反応式６
に従って容易に製造され得る。
【化２０】
【００７１】上記反応式６において、Ｒ21はアミノ保護
基(好ましくはカルボベンジルオキシ)を表し、Ｒ20はカ
ルボキシ保護基(好ましくはエステルを形成するＣ1〜Ｃ
4アルキル)を表す。フェノール化合物ＸＩＸをこの反応
式に従って反応させることにより、Ｒ10が既に定義した
置換フェニルである式Ｉの化合物を製造する。
【００７２】記載の反応はミツノブ反応として当該技術
分野で知られている。Mitsunobu,O.,Synthesis 1(1981)
を参照のこと。好ましくは、この反応をトリフェニルホ
スフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在
下でＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で行う。この反応
の完結時に化合物ＸＸを脱保護してアミンを得、さらに
反応式２に従って反応させることができる。
【００７３】上述のように、本発明の化合物は少なくと
も１つのキラル中心(イミダゾール、Ｒ3およびＲ4置換
基に結合している炭素原子)を含有している。上記の反
応式ではすべてラセミ体試薬と生成物が関与する反応に
ついて述べているが、キラルな出発物質を用いて各反応
を行うことにより特定の目的のエナンチオマーを得るこ
ともできる。あるいは特定の異性体を標準的な方法、例
えば分別結晶化、高圧液体クロマトグラフィー、逆相ク
ロマトグラフィーなどによってラセミ体から単離するこ
ともできる。これらの分割は、最終生成物式Ｉについ
て、中間体について、合成経路のあらゆる段階で、ある
いは最終生成物および中間体の誘導体について行うこと
ができる。好ましくは、反応式２のカップリングの前
に、化合物ＩＶをそのエナンチオマーに分離する。化合
物ＩＶは、(−)-シンコニジンを分割剤として使用する
光学分割によって分離される。
【００７４】明らかに、置換安息香酸または置換無水物
のイミダゾリルへのカップリング(反応式３または４)は
この合成のどの時点でも行い得る。好ましくは反応式２
のカップリングを反応式３または４の前に行う。しか
し、適当なアミノおよびカルボキシ保護基を使用する限
り、反応の順番が重要でないことは当業者には理解され
るであろう。
【００７５】上記反応式のすべてにおいて、カップリン
グ反応の間Ｒ1基のすべてが保護されており、次いで脱
保護されるように反応を行うことが好ましい。例えばＲ
1がテトラゾールである場合には、反応をシアノ中間体
で行うことが最もよい。しかし、適当な反応条件、遮断
試薬などを使用すれば、これらの反応の多くを遊離の酸
またはテトラゾールについて行い得ることを当業者は理
解するであろう。Ｒ1部分は加水分解に対する感度がか
なり異なるので、式ＩＩの中間体を酸とテトラール基の
両方を有する最終産物に変換する順番は重要でない。
【００７６】化合物ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩ
Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩ
Ｖおよびそれらの変換に必要な他の試薬は市販されてい
るか、当該技術分野で既知であるか、もしくは当該技術
分野で既知の方法によって製造することができる。
【００７７】以下の実施例と製造例は本発明をさらに例
示するために記載するに過ぎない。本発明の範囲は単に
以下の実施例からなるとは見なされない。
【００７８】以下の実施例および製造例では、融点、核
磁気共鳴スペクトル、質量分析、シリカゲルでの高圧液
体クロマトグラフィー、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、
パラジウム-活性炭、水素化ジイソブチルアルミニウム
およびテトラヒドロフランを、それぞれ、Ｍ.Ｐｔ.、Ｎ
ＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐｄ／Ｃ、ＤＩＢＡＬ
およびＴＨＦと略記する。用語「ＮＭＲ」と「ＭＳ」
は、スペクトルが所望の構造と合致したことを示す。
【００７９】製造例１：２-カルボキシ-６-ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸 ２-ヒドロキシ-３-メトキシ安息香酸メチル(０.０２７
ｍｏｌ，５.０ｇ)をＤＭＦ５０ｍｌ中の水素化ナトリウ
ムの懸濁液(０.０３ｍｏｌ，５０％鉱油中１.４５ｇ)に
加え、室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ４０ｍｌ中の塩化
ジメチルチオカルバモイル(０.０３ｍｏｌ，３.７３ｇ)
を１時間かけて滴下した。この反応液を１８時間撹拌し
た。酢酸エチルを加えた。その溶液を食塩水で充分洗浄
し、乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのＨＰ
ＬＣにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させ
ることにより精製してＯ-(２-カルボメトキシ-６-メト
キシフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルチオカルバメートを０.
９ｇ得た。ＭＳ。 Ｃ12Ｈ15ＮＯ4Ｓに関する計算値： Ｃ，５３.５２；Ｈ，５.６１；Ｎ，５.２０ 実測値：Ｃ，５３.３５；Ｈ，５.５４；Ｎ，５.０７
【００８０】Ｏ-(２-カルボメトキシ-６-メトキシフェ
ニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルチオカルバメート(７２０ｍｇ)を
２２０℃で１００分間加熱し、冷却して、Ｓ-(２-カル
ボメトキシ-６-メトキシフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルチオ
カルバメート７００ｍｇを得た。ＭＳ。 Ｃ12Ｈ15ＮＯ4Ｓに関する計算値： Ｃ，５３.５２；Ｈ，５.６１；Ｎ，５.２０ 実測値：Ｃ，５３.７４；Ｈ，５.６０；Ｎ，４.９２
【００８１】Ｓ-(２-カルボメトキシ-６-メトキシフェ
ニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルチオカルバメート(１４.４ｍｍｏ
ｌ，３.９ｇ)をギ酸６６ｍｌに溶解した。過酸化水素
(３０％，２４ｍｌ)を必要なときには冷却しながら滴下
した。この反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。
トルエン(１００ｍｌ)をその残渣に加えた。このトルエ
ン溶液を濃縮した。固体をエーテル中にスラリー化し、
濾過することにより、２-カルボメトキシ-６-メトキシ
ベンゼンスルホン酸ジメチルアミン塩３.０ｇを得た。
【００８２】２-カルボメトキシ-６-メトキシベンゼン
スルホン酸ジメチルアミン塩(９.０ｍｍｏｌ，２.６ｇ)
を−２０℃で塩化メチレン５０ｍｌ中の三臭化ホウ素
(２７ｍｍｏｌ，３.８ｍｌ)に滴下し、−２０℃で１０
分間、室温で終夜撹拌した。この反応を水で停止させ
た。２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを８.０に調節した。こ
の水性溶液を塩化メチレンで洗浄した。水層のｐＨを２
Ｎ ＨＣｌで１.０に調節した。中間体を酢酸エチルで抽
出し、濃縮した。その固体を酢酸エチルでトリチュレー
トし、濾過することにより２-カルボキシ-６-ヒドロキ
シベンゼンスルホン酸１.６ｇを得た。
【００８３】製造例２：Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-
トランス-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンメチルエステル アセトン１５００ｍｌ中の酸化銀(Ｉ)(１.０８ｍｏｌ，
２５０ｇ)の溶液を−５〜０℃に冷却した。Ｎ-カルボベ
ンジルオキシ-４-トランス-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン
(０.５ｍｏｌ，１３２.６ｇ)を加えた。この溶液を２５
分間撹拌した。ヨウ化メチル(１.２ｍｏｌ，１７０.４
ｇ)を−６℃で２５分間かけて加えた。この反応液を室
温で５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。中間体を酢酸エ
チルに溶解し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。
ＭＳ。 Ｃ14Ｈ17ＮＯ5に関する計算値： Ｃ，６０.２１；Ｈ，６.１３；Ｎ，５.０１ 実測値：Ｃ，６０.４０；Ｈ，６.２６；Ｎ，５.０６
【００８４】製造例３：Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-
シス-フェノキシ-Ｌ-プロリンメチルエステル Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-トランス-ヒドロキシ-Ｌ-
プロリンメチルエステル(０.２６７ｍｏｌ，７４.５
ｇ)、フェノール(０.２８２ｍｏｌ，２６.５ｇ)、およ
びトリフェニルホスフィン(０.２７９ｍｏｌ，７３.３
ｇ)をＴＨＦ７５０ｍｌに溶解し、−３℃に冷却した。
アジドジカルボン酸ジエチル(０.２８４ｍｏｌ，４５ｍ
ｌ)を２時間かけて滴下した。この反応液を室温で終夜
撹拌した後、濃縮した。その残渣をエーテルに溶解し、
濾過し、濃縮した。中間体をシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルの
勾配で溶出させることにより４１.０ｇを得た(ＮＭ
Ｒ)。
【００８５】製造例４：４-ブロモ-ｔ-ブトキシベンゼ
ン ４-ブロモフェノール(５７.８ｍｍｏｌ，１０.０ｇ)を
イソブチレン(４０ｍｌ)と塩化メチレン(５０ｍｌ)の−
３０℃の溶液に加え、次いで−７８℃に冷却した。トリ
フルオロメタンスルホン酸(４ｍｍｏｌ，０.３５ｍｌ)
を加えた。この混合物を−７８℃で４時間保った後、室
温に温めた。トリエチルアミン(０.５ｍｌ)を加え、溶
媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけて、ヘキサン中の１％酢酸エチルで溶出させる
ことにより、１２.４ｇを得た。ＭＳ。 Ｃ10Ｈ13ＢｒＯに関する計算値： Ｃ，５２.４２；Ｈ，５.７２ 実測値：Ｃ，５２.６９；Ｈ，５.６７
【００８６】製造例５：４-ｔ-ブトキシフェノール ｓｅｃ-ブチルリチウム(５３.２ｍｍｏｌ，ヘキサン中
１.３Ｍを４１ｍｌ)を−７８℃でＴＨＦ２００ｍｌ中の
４-ブロモ-ｔ-ブトキシベンゼン(５３.２ｍｍｏｌ，１
２.２ｇ)に滴下し、−７８℃で１時間撹拌し、温度を−
６０℃以下に保ちながらＴＨＦ５０ｍｌ中のホウ酸トリ
イソプロピル(５８.５ｍｍｏｌ，１１.０ｇ)の溶液にゆ
っくり加えた。この混合物を徐々に−２０℃に温めた。
冷却した酢酸(８０ｍｍｏｌ，９.６ｍｌを加えた。温度
を０℃以下に維持しながら、過酸化水素(５８.５ｍｍｏ
ｌ，水で５ｍｌで希釈した３０％を５.９ｍｌ)を１５分
間かけて滴下した。１０分間撹拌した後、その溶液を硫
酸アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。その
残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過することによ
り、４-ｔ-ブトキシフェノール４.２ｇを得た。ＭＳ。 Ｃ10Ｈ14Ｏ2に関する計算値： Ｃ，７２.２６；Ｈ，８.４９ 実測値：Ｃ，７２.５４；Ｈ，８.２７
【００８７】製造例６：ジエチル-(４-ヒドロキシ)-フ
ェネチルホスホネート Ｎ2下−３０℃の無水ＴＨＦ３０ｍＬ中のテトラエチル
メチレンジホスホネート(６.２２ｇ，２１.６ｍｍｏｌ)
の溶液をｎ-ＢｕＬｉ(１５.０ｍＬ，ヘキサン中１.６Ｍ
溶液)でシリンジを通して滴下処理した。得られた溶液
を３０分間０℃に温め、次いで再度−３０℃に冷却し
た。次に、４-ベンジルオキシベンズアルデヒドを無水
ＴＨＦ１５ｍＬ中の溶液として導入管を通して導入し
た。室温に温め、２時間撹拌した後、水(２００ｍＬ)に
注ぐことにより反応を停止させた。その水溶液を酢酸エ
チル(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ2
ＳＯ4)し、減圧下で濃縮することにより油状物を得た。
この粗生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ2，２５％ヘ
キサン／酢酸エチル)にかけることにより不飽和ホスホ
ネート６.１ｇ(８２％)を静置しておくと固体化する淡
黄色油状物として得た。 Ｃ19Ｈ23Ｏ4Ｐに関する計算値： Ｃ，６５.８９；Ｈ，６.６９ 実測値：Ｃ，６６.１５；Ｈ，６.５９
【００８８】先の反応から得たホスホネート(６.１ｇ，
１７.５ｍｍｏｌ)を無水エタノール１００ｍＬに溶解
し、５％Ｐｄ／Ｃ１.１５ｇで処理した。この混合物を
４０ｐｓｉで１時間水素化し、次いでセライトのパッド
を通した。濾液を減圧下で濃縮することにより、ジエチ
ル-(４-ヒドロキシ)-フェネチルホスホネート４.５ｇ
(１００％)を淡黄色油状物として得た。
【００８９】製造例７：ジエチル-(４-ヒドロキシ)-フ
ェニルホスフェート ４-ベンジルオキシフェノール(１５.０ｇ，７５ｍｍｏ
ｌ)を無水ＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、０℃に冷却し
た。次に、ＮａＨ(３.０ｇ，７５ｍｍｏｌ，鉱油中６０
％分散液)を少量づつ導入した。気体の発生が止まった
時にジエチルクロロホスホネートをシリンジを通して滴
下導入した。この反応液を１時間撹拌した後、その混合
物をＨ2Ｏ／酢酸エチル(各１５０ｍＬ)中に注いだ。層
を分離し、有機層を０.１Ｎ ＮａＯＨ(２×１００ｍＬ)
で洗浄した。この有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下
で淡黄色液体に濃縮した。クロマトグラフィー(Ｓｉ
Ｏ2，まず２０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで４０％
ヘキサン／酢酸エチル)によりリン酸ジエチル-(４-ベン
ジルオキシ)-フェニル２３.４ｇが無色液体として得ら
れた。
【００９０】リン酸ジエチル-(４-ベンジルオキシ)-フ
ェニル(１５.０ｇ，４４.７ｍｍｏｌ)をエタノール中の
３０％酢酸エチル１５０ｍＬに濃ＨＣｌ０．５ｍＬと共
に溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ３.０ｇを加え
た。この混合物を１気圧で１８時間水素化した後、セラ
イトのパッドを通して触媒を除去した。濾液を減圧下で
濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ2，酢酸
エチル)にかけることにより、リン酸ジエチル-４-ヒド
ロキシ-フェニル１０.４ｇ(９４％)を琥珀色液体として
得た。
【００９１】製造例８：ジエチル-(４-ヒドロキシ)-ベ
ンゼンホスホネート 無水ＴＦＨ１５０ｍＬ中Ｎ2下−７８℃の４-ベンジルオ
キシブロモベンゼン(10.０ｇ，３８ｍｍｏｌ)の溶液に
ｎ-ＢｕＬｉ(２６.１ｍＬ，４１.８ｍｍｏｌ，ヘキサン
中１.６Ｍ)を３０分間かけて滴下した。１５分間撹拌し
た後、ジエチルクロロホスフェート(６.０ｍＬ，４１.
８ｍｍｏｌ)をシリンジを通して滴下した。得られた混
合物を徐々に室温に温め、その後Ｈ2Ｏ／酢酸エチル(各
２００ｍＬ)中に注ぐことによって反応を停止させた。
層を分離し、その水層を酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で
抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で黄色
液体に濃縮した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ2，５０−
１００％酢酸エチル／ヘキサン)により、ジエチル-(４-
ベンジルオキシ)-ベンゼンホスホネート１１.１ｇ(９１
％)を無色液体として得た。ＭＳ。
【００９２】ジエチル-(４-ベンジルオキシ)-ベンゼン
ホスホネート(１１.０ｇ，３４ｍｍｏｌ)を上記製造例
に記述したように水素化した。粗還元生成物のクロマト
グラフィーによりジエチル-(４-ヒドロキシ)-ベンゼン
ホスホネート４.３ｇ(５２％)を淡黄色液体として得
た。ＭＳ。
【００９３】製造例９：４-(ピロリジノスルホニル)-フ
ェノール Ｈ2Ｏ ２０ｍｌ中室温のピロリジン(１７ｍＬ，２３７
ｍｍｏｌ)の溶液に塩化ｐ-フルオロベンゼンスルホニル
(１５ｇ，７９ｍｍｏｌ)を少しづつ５分間かけて加え
た。１時間後、その溶液をＨ2Ｏ１００ｍＬで希釈し、
酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥
(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮することにより４-(ピロ
リジノスルホニル)フルオロベンゼン１２.３ｇ(７２％)
を静置しておくと固体化する無色の油状物として得た。
この物質をさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ。
【００９４】無水ＤＭＦ２００ｍＬ中室温のベンジルア
ルコール(６.６３ｍＬ，６２.０ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ
ａＨ(２.４０ｇ，６０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液)
を少しづつ加えた。３０分間撹拌した後、４-(ピロリジ
ノスルホニル)-フルオロベンゼン(１１.０ｇ，５１.２
ｍｍｏｌ)を１０分間かけて加えた。３０分後、白色の
沈殿が生成した。次いでこの反応液をＨ2Ｏ１００ｍＬ
で希釈し、減圧濾過によって生成物を単離した。その固
体を減圧下で乾燥することにより、４-(ピロリジノスル
ホニル)-フェニルベンジルエーテル１４.８５ｇ(９５
％)を白色固体として得た。ＭＳ。
【００９５】４-(ピロリジノスルホニル)-フェニルベン
ジルエーテル(１０.０ｇ，３３.１ｍｍｏｌ)の溶液を無
水エタノール１００ｍＬに溶解した。この溶液を１０％
Ｐｄ／Ｃ２.５ｇで処理した。この混合物を４０ｐｓｉ
で２時間水素化した。次に反応混合物をセライトのパッ
ドに通すことにより触媒を除去した。その濾液を減圧下
で濃縮することにより４-(ピロリジノスルホニル)-フェ
ノール６.８ｇ(９０％)を白色固体として得た。ＭＳ。
４-(メチルアミノスルホニル)-フェノールを同様の方法
で製造した。
【００９６】製造例１０：Ｎ-(４-ヒドロキシベンズア
ミド)-Ｌ-プロリンメチルエステル Ｌ-プロリンメチルエステル塩酸塩(７.２ｇ，４３.８ｍ
ｍｏｌ)を０℃の無水ＤＭＦ１００ｍＬに溶解した。こ
の溶液にトリエチルアミン(４.２ｇ，４３.８ｍｍｏｌ)
を加えた。１時間激しく撹拌した後、固体のトリエチル
アミン塩酸塩を濾過によって除去した。濾液に４-ベン
ジルオキシ安息香酸(１０.０ｇ，４３.８ｍｍｏｌ)を加
え、次いでＤＣＣ(９.９ｇ，４８.２ｍｍｏｌ)を加え
た。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に固体の
ＤＣＵを濾過によって除去し、その濾液をＨ2Ｏ／酢酸
エチル(各３００ｍＬ)に分配した。有機層をＨ2Ｏ各２
００ｍＬで数回洗浄することによりＤＭＦを除去した。
有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で固体残渣に濃縮
し、これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ2，１５−１００
％酢酸エチル／ヘキサン)にかけた。Ｎ-(４-ベンジルオ
キシベンズアミド)-Ｌ-プロリンメチルエステル５.３ｇ
(３５％)が白色固体として単離された。ＭＳ。
【００９７】上記アミド(１０.０ｇ，２９.４ｍｍｏｌ)
を無水エタノール７５ｍＬに溶解した。この溶液に１０
％Ｐｄ／Ｃ３ｇを加えた。この混合物を１気圧で５時間
水素化した。次に、反応液をセライトのパッドに通すこ
とにより触媒を除去した。濾液の濃縮により粗製Ｎ-(４
-ヒドロキシベンズアミド)-Ｌ-プロリンメチルエステル
を得、これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ2，３０％酢酸
エチル／ヘキサン)で精製することにより白色固体とし
て６.３ｇ(８６％)を得た。ＭＳ。
【００９８】製造例１１：(Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ
-１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸(−)-シンコニジン塩 水８０ｍＬ中の(−)-シンコニジン５.８９ｇ(０.０２ｍ
ｏｌ)の懸濁液にトリエチルアミン２.７８ｍＬ(２.０２
ｇ，０.０２ｍｏｌ)を加えた。この混合物を約４０〜４
５℃に温めた。テクニカルグレードのエタノール４０ｍ
Ｌ中のα-ヘキシル-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-
酢酸のラセミ混合物１０.２１ｇ(０.０４ｍｏｌ)の溶液
を温かい懸濁液に撹拌しながら加えた。(必要に応じて
トリエチルアミンまたは塩化水素酸水溶液の添加によっ
てこの混合物のｐＨを６.９〜７.４に調節した。）次
に、得られた懸濁液を約８５℃に加熱した。得られた溶
液をゆっくり撹拌しながら徐々に周囲温度に冷却した。
沈殿した塩を濾過し、エタノール-Ｈ2Ｏ(１：２)約３０
ｍＬで洗浄し、減圧下５０℃で一定重量になるまで乾燥
した。この反応により(Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ-１
Ｈ-イミダゾール-１-酢酸(−)-シンコニジン塩９ｇが得
られた。この生成物の一部を遊離酸に変換した後、メチ
ルエステルとして誘導体化し(ジアゾメタン)、キラルカ
ラムでのＨＰＬＣで分析した。この分析により生成物か
ら誘導した酸が９４％のｅｅを有することが示された。
生成物塩をエタノール-水１：１(１：１体積)から再結
晶することにより純粋な塩７.４ｇを得た。ｅｅ＞９９
％(ＨＰＬＣ)。Ｍ.Ｐｔ.２０５℃(分解)。(ＮＭＲ)。 Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ5に関する計算値： Ｃ：６５.５５；Ｈ，７.１５；Ｎ，１２.７４ 実測値： Ｃ：６５.３２；Ｈ，７.２５；Ｎ，１２.７４
【００９９】製造例１２：(Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ
-１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸 実施例１に記述するようにして得た純粋なシンコニジン
塩２.８０ｇを１Ｍ ＨＣｌ２０ｍＬと混合した。得られ
た懸濁液を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。酢酸エチル
層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮乾固し、(Ｒ)-α-ヘキシ
ル-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸０.８２ｇ(６
３％)を得た。Ｍ.Ｐｔ.１１２〜１１４℃。
【０１００】実施例１：Ｎ-エチル-２-［４-(２-スルホ
ベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オク
タノアミド ４-ニトロイミダゾール(０.２９ｍｏｌ，ＤＭＦ３０ｍ
ｌ中３２.９ｇ)を一部づつ水素化ナトリウム(０.２９ｍ
ｏｌ，１１.６ｇ，鉱油中６０％)で処理し、４５分間撹
拌した。２-ブロモオクタン酸エチル(０.２９ｍｏｌ，
７３.１ｇ)を１時間かけて滴下した。この反応液を室温
で終夜撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮することによ
り、２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタ
ン酸エチル９１ｇを得た。ＭＳ。
【０１０１】２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル)オクタン酸エチル(１７ｍｍｏｌ，５.０ｇ)とエチル
アミン(２０ｍｌ)をエタノール１５０ｍｌ中で室温で１
６時間撹拌した。この反応液を氷水に加え、酢酸エチル
で抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。静置すると油状物が結晶化してＮ-エチル-２-(４
-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタノアミド
３.９ｇを与えた。ＭＳ。 Ｃ13Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏに関する計算値： Ｃ，５４.４０；Ｈ，７.８３；Ｎ，１９.５２ 実測値：Ｃ，５４.４５；Ｈ，７.７３；Ｎ，１９.１２
【０１０２】Ｎ-エチル-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾ
ール-１-イル)オクタノアミド(５.３ｍｍｏｌ，１.５
ｇ)をＰｄ／Ｃ上４０ｐｓｉの水素添加によって還元し
た。この反応液を濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＧ１０
ｍｌに溶解し、ＴＨＦ１０ｍｌ中の２-スルホ安息香酸
環状無水物(５.３ｍｍｏｌ、０.９８ｇ)に加えた。室温
で１０分間撹拌した後、生成物が沈殿し、これを濾過に
よって集め、エーテルで洗浄し、乾燥して１.１ｇの生
成物を得た。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.(分解)２３５℃。 Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓに関する計算値： Ｃ，５５.０３；Ｈ，６.４６；Ｎ，１２.８３ 実測値：Ｃ，５４.７５；Ｈ，６.４９；Ｎ，１３.０８
【０１０３】実施例２：Ｎ-プロピル-２-［４-(２-スル
ホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オ
クタノアミド ２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸
エチル(１７ｍｍｏｌ，５.０ｇ)を実施例１と同様にし
てプロピルアミンと反応させて、Ｎ-プロピル-２-(４-
ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタノアミド２.
５ｇを得た。ＭＳ。
【０１０４】Ｎ-プロピル-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル)オクタノアミド(２.３ｍｍｏｌ，０.７
ｇ)をアミンに還元し、実施例１と同様にして２-スルホ
安息香酸環状無水物(２.３ｍｍｏｌ，０.４２３ｇ)と反
応させることにより、生成物０.７０ｇを得た。ＭＳ。
Ｍ.Ｐｔ.：分解２３５℃。 Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ・１.５Ｈ2Ｏに関する計算値： Ｃ，５２.７８；Ｈ，６.９１；Ｎ，１１.７１ 実測値：Ｃ，５２.８６；Ｈ，６.３７；Ｎ，１１.１６
【０１０５】実施例３：Ｎ-(２,２,２-トリフルオロエ
チル)-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イ
ミダゾール-１-イル］オクタノアミド ２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸
(７.８ｍｍｏｌ，２.０ｇ)を塩化オキサリル２５ｍｌで
処理し、濃縮し、ＴＨＦ５０ｍｌ中のトリフルオロエチ
ルアミン塩酸塩(７.８ｍｍｏｌ，１.０６ｇ)およびトリ
エチルアミン(２ｍｌ)の溶液に加えた。室温で１６時間
撹拌した後、その混合物を氷に加え、酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この中間体を
シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけてＮ-(２,２,
２-トリフルオロ)エチル-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾ
ール-１-イル)オクタノアミド０.６ｇを得た。ＭＳ。Ｃ
11Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ3に関する計算値： Ｃ，４６.４３；Ｈ，５.６９；Ｎ，１６.６６ 実測値：Ｃ，４６.５６；Ｈ，５.８８；Ｎ，１６.３７
【０１０６】Ｎ-(２,２,２-トリフルオロ)エチル-２-
(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタノアミ
ド(１.５ｍｍｏｌ，０.５ｇ)を還元し、実施例１と同様
にして２-スルホ安息香酸環状無水物(１.４ｍｍｏｌ、
０.２７ｇ)と反応させて生成物５００ｍｇを得た。Ｍ
Ｓ。Ｍ.Ｐｔ.：分解，２５７〜２５９℃。 Ｃ20Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ・Ｈ2Ｏ： Ｃ，４７.２６；Ｈ，５.３５；Ｎ，１１.０１ 実測値：Ｃ，４７.３９；Ｈ，５.０１；Ｎ，１０.８２
【０１０７】実施例４：Ｎ-［２-(１-ヒドロキシ-２-メ
チル)プロピル］-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミ
ノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクタノアミド ２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸
(３.９ｍｍｏｌ，１.０ｇ)を酸塩化物に変換し、実施例
３と同様にして２-アミノ-２-メチル-１-プロパノール
(５.８５ｍｍｏｌ，０.５２ｇ)と反応させることによ
り、Ｎ-［２-(１-ヒドロキシ-２-メチル)プロピル］-２
-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタノアミ
ド０.４６５ｇを得た。
【０１０８】Ｎ-［２-(１-ヒドロキシ-２-メチル)プロ
ピル］-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オ
クタノアミド(０.５２ｍｍｏｌ，１７０ｍｇ)を還元
し、実施例１と同様に２-スルホ安息香酸(０.５２ｍｍ
ｏｌ，９６ｍｇ)と反応させて生成物５３ｍｇを得た。
ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：１４８〜１５８℃。 Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ6Ｓに関する計算値： Ｃ，５４.９８；Ｈ，６.７１；Ｎ，１１.６６ 実測値：Ｃ，５１.４９；Ｈ，５.５３；Ｎ，８.３２
【０１０９】実施例５：２-[［［１-［１-［(２-オキソ
-１-イミダゾリジニル)カルボニル］ヘプチル］-１Ｈ-
イミダゾール-４-イル］アミノ］カルボニル]ベンゼン
スルホン酸 実施例３と同様に製造した。ＭＳ。生成物の収率：１７
％。Ｍ.Ｐｔ.：２１９〜２２８℃。 Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ6Ｓに関する計算値： Ｃ，５２.８２；Ｈ，５.７０；Ｎ，１４.６６ 実測値：Ｃ，５１.１９；Ｈ，５.５４；Ｎ，１２.６５
【０１１０】実施例６：２［［［１-［１-［(２-チオオ
キソ-１-イミダゾリジニル)カルボニル］-ヘプチル］-
１Ｈ-イミダゾール-４-イル］アミノ］カルボニル］ベ
ンゼンスルホン酸 実施例３と同様に製造した。生成物の収率：１１％。Ｍ
Ｓ。Ｍ.Ｐｔ.２０３〜２１１℃ Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ5Ｓに関する計算値： Ｃ，５１.１０；Ｈ，５.５１；Ｎ，１４.１９ 実測値：Ｃ，４９.３０；Ｈ，５.７１；Ｎ，１３.６９
【０１１１】実施例７：Ｎ-(２-ピリジル)-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクタノアミド 実施例３と同様に製造した。生成物の収率：２３％。Ｍ
Ｓ。Ｍ.Ｐｔ.：１６５〜１７３℃。 Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ5Ｓに関する計算値： Ｃ，５６.８９；Ｈ，５.６１；Ｎ，１４.４２ 実測値：Ｃ，５２.５０；Ｈ，４.７５；Ｎ，９.７２
【０１１２】実施例８：Ｎ-(２-ヒドロキシフェニル)-
２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾ
ール-１-イル］オクタノアミド 実施例３と同様に製造した。生成物の収率：３３％。Ｍ
Ｓ。Ｍ.Ｐｔ.：１３８〜１４７℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ6Ｓ・１.２５ＨＣｌに関する計算値： Ｃ，５２.７８；Ｈ，５.４０；Ｎ，１０.２６ 実測値：Ｃ，５２.７５；Ｈ，５.２３；Ｎ，９.９３
【０１１３】実施例９：Ｎ-(２-カルボキシフェニル)-
２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾ
ール-１-イル］オクタノアミド Ｎ-(２-カルボエトキシフェニル)-２-［４-(２-スルホ
ベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オク
タノアミドを実施例３と同様に製造した。このエステル
(１００ｍｇ)を１Ｎ ＮａＯＨ１ｍｌおよびメタノール
０.２ｍｌ中室温で１時間加水分解し、１Ｎ ＨＣｌで酸
性化した。固体を濾過し、乾燥して８８％の収率を得
た。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：１６３〜１６８℃。 Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ7Ｓ・１.２５Ｈ2Ｏに関する計算値： Ｃ，５４.４９；Ｈ，５.５７；Ｎ，１０.１７ 実測値：Ｃ，５４.５８；Ｈ，５.１８；Ｎ，９.７５
【０１１４】実施例１０：２-［４-(３-ヒドロキシ-２-
スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクタン酸 ２-カルボキシ-６-ヒドロキシベンゼンスルホン酸(１.
８ｍｍｏｌ，４００ｍｇ)を塩化オキサリル１５ｍｌに
溶解した。ＤＭＦ１滴を加えた。この反応液を室温で３
０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＴＨＦ２０ｍ
ｌを加えた。ＴＨＦ４０ｍｌ中の２-(４-アミノ-１Ｈ-
イミダゾール-１-イル)オクタン酸エチル(エタノール中
の２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン
酸エチル１.８ｍｍｏｌを５％Ｐｄ／Ｃで還元すること
により製造したもの)とトリエチルアミン２.０ｍｍｏｌ
を滴下した。この反応液を室温で３時間撹拌し、酢酸エ
チルを加えた。その溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。その中間体をエーテル中でスラリ
ー化し、濾過し、シリガゲルでのクロマトグラフィーに
かけて塩化メチレン中の１５％メタノールで溶出させ
た。このエステルをメタノール２０ｍｌと２Ｎ ＮａＯ
Ｈ４５ｍｌ中で室温で２時間加水分解した。溶媒を除去
し、水を加えた。５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを２.０に調
節した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮して、２-［４-(３-ヒドロキシ-２-ス
ルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］
オクタン酸を得た。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：２３８〜２４０
℃。 Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ7Ｓ・１／２Ｈ2Ｏに関する計算値： Ｃ，４９.７１；Ｈ，５.５０；Ｎ，９.６０ 実測値：Ｃ，４９.７３；Ｈ，５.３８；Ｎ，９.３０
【０１１５】実施例１１：１-［１-オキソ-１-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-Ｄ-プロリン 実施例２１と同様にして立体異性体の混合物を製造し
た。 異性体Ａ：収率９％。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：１４５〜１５０
℃ Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ7Ｓに関する計算値： Ｃ，５４.５３；Ｈ，５.９７；Ｎ，１１.０６ 実測値：Ｃ，５４.３４；Ｈ，６.０６；Ｎ，１１.０３ 異性体Ｂ：収率５％。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：１４８〜１５５
℃ Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ7Ｓに関する計算値： Ｃ，５４.５３；Ｈ，５.９７；Ｎ，１１.０６ 実測値：Ｃ，５４.５２；Ｈ，６.０８；Ｎ，１０.９３
【０１１６】実施例１２：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロリン Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロ
リンメチルエステル(０.１１５ｍｏｌ，４１ｇ)をエタ
ノール中５％Ｐｄ／Ｃ上で水素添加し、濃縮した。
【０１１７】氷浴温度の塩化メチレン５０ｍｌ中の臭化
オキサリル(７５ｇ)の溶液に２-ブロモオクタン酸(０.
１１６ｍｏｌ，２６ｇ)を滴下し、ＤＭＦを１滴加え
た。この溶液を室温で１.５時間撹拌し、濃縮した。そ
の残渣をＴＨＦに溶解し、氷浴温度でＴＨＦ中の上記プ
ロリンとトリエチルアミン(４５ｍｌ)の溶液に滴下し
た。この反応液を室温で終夜撹拌し、濾過し、濃縮し
た。その油状物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の０−３
０％酢酸エチルで溶出させることにより、１-(２-ブロ
モ-１-オキソ)オクチル-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロリ
ンメチルエステル２６ｇを得た(ＮＭＲ)。
【０１１８】４-ニトロイミダゾール(６６.３ｍｍｏ
ｌ，７.５ｇ)をＤＭＦ２００ｍｌに溶解した。水素化ナ
トリウム(７５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％を３.０ｇ)を一
部づつ加えた。その溶液を１時間撹拌した。１-(２-ブ
ロモ-１-オキソ)オクチル-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロ
リンメチルエステル(６０ｍｍｏｌ，２５.６ｇ)を加え
た。この反応液を室温で終夜撹拌した。その反応液を濃
縮し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で２回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その中間体
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてヘキサン中２
５−７５％酢酸エチルで溶出させた。 異性体Ａ：収率４０％。ＭＳ。 Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ6に関する計算値： Ｃ，６０.１６；Ｈ，６.６７；Ｎ，１１.９５ 実測値：Ｃ，６０.２５；Ｈ，６.５９；Ｎ，１２.２１ 異性体Ｂ：収率１６％。ＭＳ。 Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ6に関する計算値： Ｃ，６０.２５；Ｈ，６.５９；Ｎ，１２.２２ 実測値：Ｃ，６０.４３；Ｈ，６.６３；Ｎ，１２.２６
【０１１９】１-［１-オキソ-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミ
ダゾール-１-イル)オクチル］-４-シス-フェノキシ-Ｌ-
プロリンメチルエステル(異性体Ａ，２２.７ｍｍｏｌ，
１０.４ｇ)をエタノール中５％Ｐｄ／Ｃで還元し、実施
例１と同様に２-スルホ安息香酸環状無水物(３４.２ｍ
ｍｏｌ，６.５ｇ)と反応させてエステル９.２ｇを得
た。ＭＳ。このエステルをエタノール２５ｍＬおよび１
Ｎ 水酸化ナトリウム中で室温で１時間加水分解し、濃
縮した。その残渣を最少量の水に溶解した。１Ｎ ＨＣ
ｌを用いてｐＨを２.４に調節した。沈殿物を濾過し、
乾燥して生成物６.０ｇを得た。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：１８
０〜１９０℃。 Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ8Ｓに関する計算値： Ｃ，５８.１８；Ｈ，５.７２；Ｎ，９.３６ 実測値：Ｃ，５８.１８；Ｈ，５.７８；Ｎ，９.５０ 異性体Ｂを同様の手法で処理して９０％の収率で酸を得
た。Ｍ.Ｐｔ.：＞２００℃ Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ8Ｓ・１／２Ｈ2Ｏ・１／２ＮａＣｌに関
する計算値： Ｃ，５４.６９；Ｈ，５.５４；Ｎ，８.８０ 実測値：Ｃ，５４.２１；Ｈ，５.４６；Ｎ，８.７７
【０１２０】実施例１３：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］ヘプチル］-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロリン ２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ヘプタン酸
(４ｍｍｏｌ，０.９８ｇ，実施例１と同様に製造したも
の)を塩化オキサリル２５ｍｌ中で１時間撹拌し、濃縮
した。その残渣を塩化メチレン(１００ｍｌ)に溶解し、
塩化メチレン１００ｍｌ中の４-シス-フェノキシ-Ｌ-プ
ロリンメチルエステル(４ｍｍｏｌ，０.９ｇ)とトリエ
チルアミンに滴下した。この反応液を室温で２時間撹拌
した後、氷水に加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけてヘキサン中の５０−７５％酢酸
エチルの勾配で溶出させた。 異性体Ａ中間体：収率４１％。ＭＳ。 異性体Ｂ中間体：収率２８％。ＭＳ。
【０１２１】異性体Ａ中間体をさらに実施例１２のよう
に反応させて酸生成物を得た。ＭＳ。 Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ8Ｓに関する計算値： Ｃ，５７.５２；Ｈ，５.５２；Ｎ，９.５８ 実測値：Ｃ，５６.８７：Ｈ，６.１３；Ｎ，１０.３３
【０１２２】実施例１４：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］ヘキシル］-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロリン 実施例１２と同様にして製造した。 異性体Ａ：収率４８％。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：分解，２１５
−２２０℃ Ｃ27Ｈ３０Ｎ4Ｏ8Ｓ：Ｈ2Ｏ・ＮａＣｌに関する計算
値： Ｃ，５０.１２；Ｈ，４.９８；Ｎ，８.６６ 実測値：Ｃ，４９.７９；Ｈ，４.８１；Ｎ，８.７１ 異性体Ｂ：収率２９％。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：分解，２１０
℃ Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ8Ｓ・Ｈ2Ｏに関する計算値： Ｃ，５５.０９；Ｈ，５.４８；Ｎ，９.５２ 実測値：Ｃ，５５.３９；Ｈ，５.３６；Ｎ，９.１５
【０１２３】実施例１５：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］-８,８,８-トリフルオロオクチル］-４-シス-フェ
ノキシ-Ｌ-プロリン ６-ブロモヘキサン酸(０．５１ｍｏｌ，１００ｇ)をＳ
Ｆ4下１３０℃で８時間加熱した。塩化メチレンを加え
た。その溶液を濾過し、濃縮した。得られた黒色油状物
６-ブロモ-１,１,１-トリフルオロヘキサンを蒸留し
た。Ｂ.Ｐｔ.：１５８−１６４℃／７６０ｍｍ。
【０１２４】６-ブロモ-１,１,１-トリフルオロヘキサ
ン(０.２２８ｍｏｌ，５０ｇ)をアセトン２５０ｍｌ中
のヨウ化ナトリウム(５１ｇ)の溶液に加え、室温で１時
間撹拌した。この溶液を濾過し、濃縮した。その残渣を
エーテル中でスラリー化し、濾過し、濃縮してヨウ化物
５６ｇ(９２％)を得た。アセト酢酸エチル(０.１２５ｍ
ｏｌ，１６.４５ｇ)を水素化ナトリウム(０.１２６ｍｏ
ｌ，鉱油中６０％を５.０６ｇ)にゆっくり加えた。ヨウ
化物(０.１１５ｍｏｌ，３０.６ｇ)を加えた。この反応
液を５０℃で１６時間加熱した後、氷水中に注いだ。中
間体を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかけてヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて６,６,
６-トリフルオロヘキシルアセト酢酸エチル１３.３ｇを
得た。ＭＳ。
【０１２５】６,６,６-トリフルオロヘキシルアセト酢
酸エチルを−３５℃でエタノール１５０ｍｌ中のナトリ
ウム(５０ｍｍｏｌ，１.１５ｇ)の溶液に加え、１５分
間撹拌した。Ｎ-ブロモスクシンイミド(５０ｍｍｏｌ，
８.９ｇ)を加えた。その溶液を室温に温め、２.５時間
撹拌した。この混合物を水中に注いだ。この中間体をヘ
キサンで抽出した。溶媒を除去した。その油状物をシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにかけてヘキサンで溶出
させることにより、２-ブロモ-８,８,８-トリフルオロ
オクタン酸エチル１３.６ｇを得た。ＭＳ。
【０１２６】実施例１と同様に、４-ニトロイミダゾ−
ル(４３ｍｍｏｌ，４.８６ｇ)を水素化ナトリウム(４３
ｍｍｏｌ，１.７２ｇ)と反応させた後、２-ブロモ-８,
８,８-トリフルオロオクタン酸エチル(４３ｍｍｏｌ，
１３.２ｇ)と反応させた。このエステルをメタノール１
０ｍｌおよび２Ｎ ＮａＯＨ３０ｍｌ中で加水分解する
ことにより、２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル)-８,８,８-トリフルオロオクタン酸を定量的収率で
得た(ＮＭＲ)。
【０１２７】上記酸を実施例１３と同様にさらに反応さ
せて１-［１-オキソ-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール
-１-イル)-８,８,８-トリフルオロオクチル］-４-シス-
フェノキシ-Ｌ-プロリンメチルエステルの立体異性体を
製造した(ＮＭＲ)。この異性体を実施例１と同様に分離
した。Ａ異性体を既述のようにさらに反応させた。その
生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけてク
ロロホルム中の５％メタノールで溶出させることによ
り、１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)ア
ミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］-８,８,８-トリフル
オロオクチル］-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロリンを製
造した。 異性体Ａ：収率１３％。ＭＳ。 Ｃ29Ｈ30Ｆ3Ｎ4Ｏ8Ｓ・０.６ＨＣｌに関する計算値： Ｃ，５１.６４；Ｈ，４.７２；Ｎ，８.３１ 実測値：Ｃ，５１.５８；Ｈ，４.８０；Ｎ，８.１８
【０１２８】実施例１６：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］-７,７,７-トリフルオロヘプチル］-４-シス-フェ
ノキシ-Ｌ-プロリン ２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-７,７,７-
トリフルオロヘプタン酸を実施例１５と同様に製造し
た。(ＮＭＲ)。この酸を実施例１３のようにさらに反応
させて１-［１-オキソ-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾー
ル-１-イル)-７,7,７-トリフルオロヘプチル］-４-シス
-フェノキシ-Ｌ-プロリンメチルエステルを製造した。
(ＮＭＲ)。
【０１２９】上記エステルを実施例１５のように反応さ
せて１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)ア
ミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］-７,７,７-トリフル
オロヘプチル］-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロリンを製
造した。 異性体Ａ：収率１２％。ＭＳ。 Ｃ28Ｏ29Ｆ3Ｎ4Ｏ8Ｓ・０.９ＨＣｌに関する計算値： Ｃ，５０.０９；Ｈ，４.４９；Ｎ，８.４４ 実測値：Ｃ．５０.１３；Ｈ，４.６６；Ｎ，８.４４ 異性体Ｂ：収率２６％。ＭＳ。 Ｃ28Ｏ29Ｆ3Ｎ4Ｏ8Ｓに関する計算値： Ｃ，５２.６６；Ｈ，４.５８；Ｎ，８.７７ 実測値：Ｃ，５２.８０；Ｈ，４.８５；Ｎ，８.６３
【０１３０】実施例１７：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-４-シス-(３-ピリジルオキシ)-Ｌ-プロ
リン ４-シス-(３-ピリジルオキシ)-Ｌ-プロリンメチルエス
テル(５.３２ｍｍｏｌ，１.１８ｇ)(製造例３のように
製造した後、エタノール中５％Ｐｄ／ＣでＮ-カルボベ
ンジルオキシ４-シス-(３-ピリジルオキシ)-Ｌ-プロリ
ンメチルエステルを脱保護したもの)、２-(４-ニトロ-
１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸(５.３２ｍｍｏ
ｌ，１.３６ｇ)およびヒドロキシベンゾトリアゾール
(５.８５ｍｍｏｌ，０.８ｇ)をＤＭＦ５ｍｌに溶解し
た。５分後にジシクロヘキシルカルボジイミド(５.８５
ｍｍｏｌ，１.２１ｇ)を加えた。この反応液を室温で６
０時間撹拌した。酢酸エチル(１５ｍｌ)を加えた。その
溶液を濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかけてクロロホルム中の１％メタノールで溶出させ
ることにより、１-［１-オキソ-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イ
ミダゾール-１-イル)オクチル］-４-シス-(３-ピリジル
オキシ)-Ｌ-プロリンメチルエステルを製造した。 異性体Ａ：０.６３ｇ。ＭＳ。 異性体Ｂ：０.３７ｇ。ＭＳ。
【０１３１】各異性体を実施例１のように反応させて１
-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-
１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-(３-
ピリジルオキシ)-Ｌ-プロリンを得た。 異性体Ａ：収率３％。ＭＳ。 異性体Ｂ：収率３％。ＭＳ。
【０１３２】実施例１８：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル-４-シス-(４-メトキシフェニルオキシ)-
Ｌ-プロリン Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-シス-(４-メトキシフェノ
キシ)-Ｌ-プロリンメチルエステル(製造例３のように製
造したもの)を実施例１２と同様に反応させて１-［１-
オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イ
ミダゾール-１-イル］オクチル-４-シス-(４-メトキシ
フェノキシ)-Ｌ-プロリンを製造した。 異性体Ａ：収率４２％。ＭＳ。 Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ9Ｓ・０.５Ｈ2Ｏに関する計算値： Ｃ，５６.５０；Ｈ，５.８０；Ｎ，８.７８ 実測値：Ｃ，５６.３６；Ｈ，６.１２；Ｎ，８.６７
【０１３３】実施例１９：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-４-シス-(４-ヒドロキシフェノキシ)-
Ｌ-プロリン Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-シス-(４-ｔ-ブトキシフ
ェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエステル(製造例３のよう
に製造したもの)を実施例１３と同様に反応させて１-
［１-オキソ-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル)オクチル-４-シス-(４-ｔ-ブトキシフェノキシ)-Ｌ-
プロリンを製造した。 異性体Ａ'：収率３４％。ＭＳ。 Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ7・０.８Ｈ2Ｏに関する計算値： Ｃ，５９.５０；Ｈ，７.３２；Ｎ，１０.２７ 実測値：Ｃ，５９.６０；Ｈ，７.０４；Ｎ，９.９８ 異性体Ｂ'：収率３３％。ＭＳ。 Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ7に関する計算値： Ｃ，６１.１２；Ｈ，７.２２；Ｎ，１０.５６ 実測値：Ｃ，６１.３７；Ｈ，７.３２；Ｎ，１０.５９
【０１３４】異性体Ａ'を実施例１２のようにさらに反
応させて１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイ
ル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４
-シス-(４-ｔ-ブトキシフェノキシ)-Ｌ-プロリンエチル
エステルを製造した。このｔ-ブトキシフェノキシプロ
リンエチルエステルをトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ，３ｍ
ｌ)中室温で３時間撹拌した。過剰のＴＦＡを除去し、
その残渣を実施例１２のように加水分解して生成物を得
た。 異性体Ａ：ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：１８０〜１９４℃。 Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ9Ｓに関する計算値： Ｃ，５６.６７；Ｈ，５.５８；Ｎ，９.１２ 実測値：Ｃ，５６.９５；Ｈ，５.６９；Ｎ，８.９３
【０１３５】実施例２０：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-カルボキシ-３-ヒドロキシベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イ
ミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-フェノキシ-
Ｌ-プロリン １-［１-オキソ-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-
イル)オクチル］-４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロリンの異
性体Ａ(１.０９ｍｍｏｌ，０.５ｇ，実施例１２のよう
に製造したもの)をエタノール中５％Ｐｄ／Ｃ上で水素
添加し、濾過し、濃縮した。その残渣をアセトニトリル
２５ｍｌに溶解し、アセトニトリル２５ｍｌ中の３-ヒ
ドロキシフタル酸無水物の溶液に加えた。室温で２時間
撹拌した後、固体を集め、乾燥することにより２１％の
エステルを得た。ＭＳ。このエステル(０.２４ｍｍｏ
ｌ，０.１４ｇ)をエタノール５ｍｌおよび１Ｎ ＮａＯ
Ｈ５ｍｌ中で１５分間温め、室温で１時間撹拌し、濃縮
した。水(２０ｍｌ)をその残渣に加えた。５Ｎ ＨＣｌ
を用いてｐＨを３.０に調節した。沈殿物を濾過し、乾
燥することにより、８６％の１-［１-オキソ-２-［４-
(２-カルボキシ-３-ヒドロキシベンゾイル)アミノ-１Ｈ
-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-シス-フェノキ
シ-Ｌ-プロリンを得た。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：１５５〜１７
０℃。 Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ8に関する計算値： Ｃ，６２.２７；Ｈ，５.９２；Ｎ，９.６８ 実測値：Ｃ．６２.０１；Ｈ，５.６６；Ｎ，９.６２
【０１３６】実施例２１：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-Ｌ-プロリン ジイソプロピルエチルアミン(３９.６ｍｍｏｌ，５.１
ｇ)をＤＭＦ２０ｍｌ中０℃のＬ-プロリンベンジルエス
テル塩酸塩(３９.６ｍｍｏｌ，１０.１ｇ)の溶液に加
え、１時間撹拌した。この溶液を、ＤＭＦ１０ｍｌ中の
２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸
(３９.６ｍｍｏｌ，１０.１ｇ)およびヒドロキシベンゾ
トリアゾール(４３ｍｍｏｌ，５.８ｇ)に加え、３０分
間撹拌した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(４３ｍ
ｍｏｌ，８.９７ｇ)を一部づつ２時間かけて加えた。酢
酸エチル(５０ｍｌ)を加えた。その溶液を濾過し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その油状物をシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにかけてヘキサン中の４０％
酢酸エチルで溶出させることにより、１-［１-オキソ-
２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクチル］
-Ｌ-プロリンベンジルエステル５.３２ｇを得た。１-
［１-オキソ-１-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-1-イ
ル)オクチル］-Ｌ-プロリンベンジルエステル(２.４６
ｍｍｏｌ，０.８９ｇ，異性体Ａ)をエタノール中１０％
Ｐｄ／Ｃ０.５ｇで還元した。触媒を濾過し溶液を濃縮
した。そのアミンをＴＨＦ５ｍｌに溶解した。スルホ安
息香酸無水物(２.４６ｍｍｏｌ，０.４６ｇ)を加え、３
０分間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をエーテルで
トリチュレートした。その固体を１Ｎ ＮａＯＨ３ｍｌ
に溶解し、２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３.５に酸
性化した。生成物を濾過し逆相シリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけることにより、１-［１-オキソ-２-
［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール
-１-イル］オクチル］-Ｌ-プロリン９６ｍｇを得た。Ｍ
Ｓ。Ｍ.Ｐｔ.：１９０〜１９５℃。 Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ7Ｓに関する計算値： Ｃ，５４.５３；Ｈ，５.９７；Ｎ，１１.０６ 実測値：Ｃ，５４.４６；Ｈ，６.０３；Ｎ，１１.０８
【０１３７】異性体Ｂを同様の方法で処理し１１５ｍｇ
を得た。ＭＳ。Ｍ.Ｐｔ.：１６３〜１７０℃ 実測値：Ｃ，５４.３７；Ｈ，６.００；Ｎ，１１.９６
【０１３８】以下の実施例を同様の方法で製造し、次式
で定義される本発明の化合物の合成をさらに例示する。
【化２１】 実施例２２：Ｒ＝メチル。収率４％。融点１４６〜１７
０℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ36Ｈ4Ｏ8Ｓ・０.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５８.０１；Ｈ，５.９６；Ｎ，９.０２ 実測値：Ｃ，５８.１４；Ｈ，６.１６；Ｎ，９.３２実施例２３ ：Ｒ＝エチル。収率３％。融点１５５〜１６
５℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ8Ｓ・１.０Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５７.７５；Ｈ，６.２５；Ｎ，８.６８ 実測値：Ｃ，５７.４８；Ｈ，６.０８；Ｎ，８.８０実施例２４ ：Ｒ＝ｉ-プロピル。収率２％。融点１７５
〜１８５℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ8Ｓについて) 計算値：Ｃ，５９.９８；Ｈ，６.２９；Ｎ，８.７４ 実測値：Ｃ，５９.８３；Ｈ，６.４６；Ｎ，８.５１実施例２５ ：Ｒ＝ｔ-ブチル。収率３％。融点１６２〜
２７０℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ8Ｓについて) 計算値：Ｃ，６０.５３；Ｈ，６.４７；Ｎ，８.５６ 実測値：Ｃ，６０.９２；Ｈ，６.９５；Ｎ，７.７３実施例２６ ：Ｒ＝シクロペンチル。収率２％。融点１７
２〜１８０℃。 元素分析(Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ8Ｓについて) 計算値：Ｃ，６１.２４；Ｈ，６.３５；Ｎ，８.４０ 実測値：Ｃ，６１.５０；Ｈ，６.４７；Ｎ，８.４７実施例２７ ：Ｒ＝フェニル。収率３％。融点１５４〜１
６５℃。 元素分析(Ｃ35Ｈ38Ｎ4Ｏ8Ｓについて) 計算値：Ｃ，６２.３０；Ｈ，５.６８；Ｎ，８.３０ 実測値：Ｃ，６２.４１；Ｈ，５.８３；Ｎ，８.０７実施例２８ ：Ｒ＝Ｆ。収率５％。融点１５０〜１９０
℃。 元素分析(Ｃ29Ｈ33Ｎ4Ｏ8Ｓ・１.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５５.６３；Ｈ，５.４３；Ｎ，８.９０ 実測値：Ｃ，５５.６８；Ｈ，５.６７；Ｎ，８.４２実施例２９ ：Ｒ＝ＣＦ3。収率４％。融点１５５〜１６
２℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ33Ｎ4Ｏ8Ｓ・１.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５１.９４；Ｈ，５.１９；Ｎ，８.００ 実測値：Ｃ，５２.３３；Ｈ，４.８７；Ｎ，７.６４実施例３０ ：Ｒ＝ＳＣＨ3。収率２％。融点１６２〜１
６８℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ8Ｓ2について) 計算値：Ｃ，５５.８９；Ｈ，５.６３；Ｎ，８.６９ 実測値：Ｃ，５５.６８；Ｈ，５.５６；Ｎ，８.４０実施例３１ ：Ｒ＝Ｓ(Ｏ)ＣＨ3。収率３％。融点１６０
〜１７０℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ8Ｓ・１.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５１.９４；Ｈ，５.１９；Ｎ，８.００ 実測値：Ｃ，５２.３３；Ｈ，４.８７；Ｎ，７.６４実施例３２ ：Ｒ＝ＳＯ2ＣＨ3。収率５％。融点１７０〜
１８２℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ10Ｓ2について) 計算値：Ｃ，５３.２４；Ｈ，５.３６；Ｎ，８.２８ 実測値：Ｃ，５３.３０；Ｈ，５.５２；Ｎ，８.２５実施例３３ ：Ｒ＝ＣＯ2Ｈ。収率４％。融点１８５〜１
９５℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ10Ｓ・３Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５１.７１；Ｈ，５.７８；Ｎ，８.０４ 実測値：Ｃ，５１.５７；Ｈ，５.４７；Ｎ，７.６６実施例３４ ：Ｒ＝ＣＯＮＨ2。収率５％。融点１４１〜
１５１℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ35Ｎ5Ｏ9Ｓについて) 計算値：Ｃ，５６.１５；Ｈ，５.５０；Ｎ，１０.９１ 実測値：Ｃ，５４.８２；Ｈ，５.８７；Ｎ，１２.４６実施例３５ ：Ｒ＝ＣＨ2ＯＨ。収率１％。融点１６０〜
１７２℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ9Ｓについて) 計算値：Ｃ，５７.１３；Ｈ，５.７７；Ｎ，８.９１ 実測値：Ｃ，５６.８５；Ｈ，５.８１；Ｎ，９.３１実施例３６ ：Ｒ＝ＣＨ2ＣＯ2Ｈ。収率５％。融点１６０
〜１７５℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ10Ｓ・０.５Ｈ2Ｏについて） 計算値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，５.５５；Ｎ，８.４２ 実測値：Ｃ，５５.４６；Ｈ，５.８１；Ｎ，８.７１実施例３７ ：Ｒ＝(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｈ。収率３％。融点１
４０〜１４８℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ10Ｓについて) 計算値：Ｃ，５７.３０；Ｈ，５.７１；Ｎ，８.３５ 実測値：Ｃ，５７.０３；Ｈ，５.８３；Ｎ，８.２９実施例３８ ：Ｒ＝１-イミダゾール。収率２％。融点１
７５〜１８０℃(分解)。 元素分析(Ｃ32Ｈ36Ｎ6Ｏ8Ｓについて) 計算値：Ｃ，５７.８２；Ｈ，５.４６；Ｎ，１２.６４ 実測値：Ｃ，５６.５７；Ｈ，５.９２；Ｎ，１３.５３実施例３９ ：Ｒ＝
【化２２】 融点１７５〜１８１℃。 元素分析（Ｃ33Ｈ41Ｎ5Ｏ10Ｓ2について） 計算値：Ｃ，５４.１６；Ｈ，５.６５；Ｎ，９.５７ 実測値：Ｃ，５４.２４；Ｈ，５.９０；Ｎ，９.４９実施例４０ ：Ｒ＝
【化２３】 融点１９５〜２００℃。 元素分析（Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ10Ｓ2について） 計算値：Ｃ，５２.０９；Ｈ，５.３９；Ｎ，１０.１２ 実測値：Ｃ，５２.２６；Ｈ，５.５６；Ｎ，９.９３実施例４１ ：Ｒ＝
【化２４】 融点１６５〜１７０℃。 元素分析（Ｃ33Ｈ35Ｎ5Ｏ11Ｓ・０.２５ＨＣｌについ
て） 計算値：Ｃ，５５.１４；Ｈ，４.９４；Ｎ， 実測値：Ｃ，５５.３０；Ｈ，５.１４；Ｎ，９.７５実施例４２ ：Ｒ＝
【化２５】 融点２３０〜２４０℃(分解)。 元素分析（Ｃ31Ｈ39Ｎ4Ｏ11ＰＳ・１.５ＨＣｌについ
て） 計算値：Ｃ，４８.９０；Ｈ，５.３６；Ｎ，７.３６ 実測値：Ｃ，４９.２１；Ｈ，５.３８；Ｎ，７.１５実施例４３ ：Ｒ＝
【化２６】 融点１７７℃(分解)。 元素分析＊＊実施例４４ ：Ｒ＝
【化２７】 融点１８５℃(分解)。 元素分析＊＊実施例４５ ：Ｒ＝
【化２８】 融点１８５℃(分解)。 元素分析（Ｃ31Ｈ35Ｎ7Ｏ8Ｓ・０.６２ＨＣｌについ
て） 計算値：Ｃ，５４.０９；Ｈ，５.２２；Ｎ，１４.２４ 実測値：Ｃ，５４.１２；Ｈ，５.２５；Ｎ，１４.０９実施例４６ ：Ｒ＝
【化２９】 融点１５７〜１６２℃(分解)。 元素分析（Ｃ34Ｈ41Ｎ5Ｏ11ＰＳについて） 計算値：Ｃ，５６.１１；Ｈ，５.６７；Ｎ，９.６２ 実測値：Ｃ，５６.４０；Ｈ，５.６５；Ｎ，９.３２実施例４７ ：Ｒ＝
【化３０】 融点１８５〜１９０℃(分解)。 元素分析＊＊
【０１３９】
【化３１】 実施例４８：Ｒ＝エチル。収率３％。融点１５５〜１６
５℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ9Ｓ・１.０Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５６.３；Ｈ，６.０５；Ｎ，８.４７ 実測値：Ｃ，５６.６；Ｈ，５.９３；Ｎ，８.７１実施例４９ ：Ｒ＝ｉ-プロピル。収率４％。融点１３８
〜１４５℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ9Ｓについて) 計算値：Ｃ，５８.５２；Ｈ，６.１４；Ｎ，８.５３ 実測値：Ｃ，５８.６２；Ｈ，６.２３；Ｎ，８.４５実施例５０ ：Ｒ＝ｎ-ブチル。収率２％。融点１３４〜
１５５℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ9Ｓについて) 計算値：Ｃ，５９.０９；Ｈ，６.３１；Ｎ，８.３５ 実測値：Ｃ，５８.８５；Ｈ，６.３１；Ｎ，８.３０実施例５１ ：Ｒ＝ｉ-ブチル。収率７％。融点１６０〜
１６５℃(分解)。 元素分析(Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ9Ｓ・０.１７ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５８.４４；Ｈ，６.２８；Ｎ，８.２８ 実測値：Ｃ，５８.４８；Ｈ，６.４６；Ｎ，８.６５実施例５２ ：Ｒ＝ｔ-ブチル。収率３％。融点１７０〜
１７５℃(分解)。 元素分析(Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ9Ｓについて) 計算値：Ｃ，５９.０９；Ｈ，６.３１；Ｎ，８.３５ 実測値：Ｃ，５８.９７；Ｈ，６.２２；Ｎ，８.２５実施例５３ ：Ｒ＝ＣＦ3。収率５％。融点１６３〜１６
５℃(分解)。 元素分析(Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ9Ｓについて) 計算値：Ｃ，５２.７８；Ｈ，４.８７；Ｎ，８.２１ 実測値：Ｃ，５３.００；Ｈ，５.０１；Ｎ，８.１０実施例５４ ：Ｒ＝シクロペンチル。収率７％。融点１７
０〜１７５℃(分解)。 元素分析(Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ9Ｓ・０.４ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５８.５６；Ｈ，６.１３；Ｎ，８.０３ 実測値：Ｃ，５８.６１；Ｈ，６.０５；Ｎ，８.１８実施例５５ ：Ｒ＝シクロプロピルメチル。収率５％。融
点１６３〜１７０℃(分解)。 元素分析(Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ9Ｓについて) 計算値：Ｃ，５９.２７；Ｈ，６.０３；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，５９.０１；Ｈ，５.８７；Ｎ，８.５５実施例５６ ：Ｒ＝シクロヘキシルメチル。収率１１％。
融点１７０〜１７４℃(分解)。 元素分析(Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ9Ｓ・９.７３ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５８.６３；Ｈ，６.３９；Ｎ，７.６０ 実測値：Ｃ，５８.６６；Ｈ，６.１３；Ｎ，７.５７実施例５７ ：Ｒ＝ＣＨ2ＣＯ2Ｈ。収率８％。融点１６１
〜１６４℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ11Ｓについて) 計算値：Ｃ，５５.３５；Ｈ，５.３９；Ｎ，８.３３ 実測値：Ｃ，５５.５１；Ｈ，５.５７；Ｎ，８.１２実施例５８ ：Ｒ＝Ｃ(ＣＨ3)2ＣＯ2Ｈ。収率１％。融点
１６７〜１７５℃(分解)。 元素分析(Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ11Ｓ・０.７２ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５４.５５；Ｈ，５.６５；Ｎ，７.７１ 実測値：Ｃ，５４.４３；Ｈ，５.５９；Ｎ，８.１１
【０１４０】
【化３２】 実施例５９：Ｒ＝
【化３３】 収率５％。融点１６９〜１７５℃(分解)。 元素分析(Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ10Ｓ・０.５ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５４.５２；Ｈ，５.２６；Ｎ，８.４８ 実測値：Ｃ，５４.３５；Ｈ，５.２５；Ｎ，８.２５実施例６０ ：Ｒ＝
【化３４】 収率２％。融点１５２〜１６２℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ10Ｓ・０.５ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５４.５２；Ｈ，５.２６；Ｎ，８.４８ 実測値：Ｃ，５４.３５；Ｈ，５.２５；Ｎ，８.２５実施例６１ ：Ｒ＝
【化３５】 収率５％。融点１７０〜１７５℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ36Ｎ4Ｏ10Ｓ・０.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５９.３７；Ｈ，５.７０；Ｎ，８.４０ 実測値：Ｃ，５９.０６；Ｈ，５.６８；Ｎ，８.６４実施例６２ ：Ｒ＝
【化３６】 収率２％。融点１６０〜１８０℃。 元素分析(Ｃ34Ｈ38Ｎ4Ｏ9Ｓ・０.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５９.３０；Ｈ，５.７１；Ｎ，８.１４ 実測値：Ｃ，５９.４０；Ｈ，５.６０；Ｎ，７.８９実施例６３ ：Ｒ＝
【化３７】 収率８％。融点＞２００℃。 元素分析(Ｃ34Ｈ36Ｎ4Ｏ10Ｓ・０.７５ＮａＣｌについ
て) 計算値：Ｃ，５５.４４；Ｈ，４.９２；Ｎ，７.６１ 実測値：Ｃ，５５.１８；Ｈ，５.０５；Ｎ，７.７９実施例６４ ：Ｒ＝
【化３８】 収率４％。融点１７０〜１９０℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ36Ｎ4Ｏ8Ｓ・１.０Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５９.３７；Ｈ，５.７０；Ｎ，８.４０ 実測値：Ｃ，５９.７６；Ｈ，５.７０；Ｎ，８.４５実施例６５ ：Ｒ＝
【化３９】 収率１％。融点１８５〜１９０℃(分解)。 元素分析(Ｃ32Ｈ35Ｎ5Ｏ8Ｓ・１.０ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５６.０１；Ｈ，５.２９；Ｎ，１０.２１ 実測値：Ｃ，５６.３８；Ｈ，５.６５；Ｎ，１０.２１実施例６６ ：Ｒ＝
【化４０】 収率９％。融点１７０〜１７５℃(分解)。 元素分析(Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ8Ｓ・１.０ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５６.９２；Ｈ，５.８２；Ｎ，８.３０ 実測値：Ｃ，５７.３３；Ｈ，５.８４；Ｎ，８.１１実施例６７ ：Ｒ＝
【化４１】 収率７％。融点１７５〜１８２℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ8Ｓ・０.６ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５８.７５；Ｈ，６.０７；Ｎ，８.３０ 実測値：Ｃ，５８.６７；Ｈ，６.００；Ｎ，８.５３実施例６８ ：Ｒ＝
【化４２】 収率７％。融点１７０〜１８０℃(分解)。 元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ9Ｓ・１.２ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５４.５６；Ｈ，５.２０；Ｎ，８.２０ 実測値：Ｃ，５４.４４；Ｈ，５.１６；Ｎ，８.４４実施例６９ ：Ｒ＝
【化４３】 収率６％。融点１７０〜１７８℃(分解)。 元素分析(Ｃ33Ｈ30Ｎ4Ｏ9Ｓ・０.５ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５７.２８；Ｈ，５.４８；Ｎ，８.４８ 実測値：Ｃ，５７.２７；Ｈ，５.４９；Ｎ，８.３５実施例７０ ：Ｒ＝
【化４４】 収率３％。融点１９３〜２００℃(分解)。 元素分析(Ｃ32Ｈ34Ｎ4Ｏ11Ｓについて) 計算値：Ｃ，５６.３０；Ｈ，５.０２；Ｎ，８.２１ 実測値：Ｃ，５６.１９；Ｈ，５.１０；Ｎ，８.２１実施例７１ ：Ｒ＝
【化４５】 収率１４％。融点１７３〜１８０℃(分解)。 元素分析(Ｃ35Ｈ36Ｎ4Ｏ9Ｓ・０.５２ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５９.４５；Ｈ，５.２０；Ｎ，７.９２ 実測値：Ｃ，５９.３６；Ｈ，５.３８；Ｎ，８.２０実施例７２ ：Ｒ＝
【化４６】 収率３％。融点１６８〜１７２℃(分解)。 元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ8Ｓ2・３.５ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，４７.５９；Ｈ，４.８３；Ｎ，７.１６ 実測値：Ｃ，４７.５２；Ｈ，４.６３；Ｎ，７.３２実施例７３ ：Ｒ＝
【化４７】 収率３％。融点１８０〜１８３℃(分解)。 元素分析(Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ8Ｓ1・３.０ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，４７.４３；Ｈ，４.８８；Ｎ，９.９０ 実測値：Ｃ，４７.０１；Ｈ，４.８８；Ｎ，１０.４９実施例７４ ：Ｒ＝
【化４８】 収率６％。融点２２５〜２３０℃(分解)。 元素分析(Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ9Ｓ2・０.７５ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，５０.６２；Ｈ，５.１９；Ｎ，１１.３５ 実測値：Ｃ，５０.６２；Ｈ，５.１８；Ｎ，１１.１９
【０１４１】
【化４９】 実施例７５：Ｒ＝Ｏ-メチル。収率３％。融点１６０〜
１７０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ36Ｎ8Ｏ6・１.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５７.８０；Ｈ，６.１０；Ｎ，１７.４０ 実測値：Ｃ，５７.６８；Ｈ，５.７５；Ｎ，１７.３２実施例７６ ：Ｒ＝Ｏ-ｔ-ブチル。収率１７％。融点１４
９〜１５６℃(分解)。 元素分析(Ｃ34Ｈ42Ｎ8Ｏ6・０.５ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，６０.３２；Ｈ，６.３３；Ｎ，１６.５５ 実測値：Ｃ，６０.４６；Ｈ，６.２２；Ｎ，１６.６９実施例７７ ：Ｒ＝ＣＨ2ＣＯ2Ｈ。収率５％。融点１３５
〜１４６℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ36Ｎ8Ｏ7・１.０Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５７.９０；Ｈ，５.７０；Ｎ，１６.９０ 実測値：Ｃ，５７.８７；Ｈ，５.８１；Ｎ，１５.４０実施例７８ ：Ｒ＝ＣＯ2Ｈ。収率５％。融点１５７〜１
７８℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ8Ｏ7について) 計算値：Ｃ，５９.０４；Ｈ，５.４３；Ｎ，１７.７７ 実測値：Ｃ，５８.８８；Ｈ，５.５４；Ｎ，１７.５４実施例７９ ：Ｒ＝ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ。収率４％。融点１７
５〜１９０℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ36Ｎ8Ｏ8・１.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５５.８９；Ｈ，５.７２；Ｎ，１６.２９ 実測値：Ｃ，５５.６４；Ｈ，５.３７；Ｎ，１６.１８
【０１４２】
【化５０】 実施例８０：Ｒ＝エチル。収率２％。融点１３３〜１４
３℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ8・１Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，６１.５；Ｈ，６.４５；Ｎ，８.９７ 実測値：Ｃ，６１.０；Ｈ，６.２９；Ｎ，９.０５実施例８１ ：Ｒ＝ＯＨ。収率１％。融点１３５〜１４０
℃(分解)。 元素分析(Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ9について) 計算値：Ｃ，６０.６０；Ｈ，５.７６；Ｎ，９.４２ 実測値：Ｃ，４８.８１；Ｈ，４.６５；Ｎ，７.１４実施例８２ ：Ｒ＝Ｏ-メチル。収率４％。融点１２７〜
１３５℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ9・１.０Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５９.４１；Ｈ，６.０６；Ｎ，８.９４ 実測値：Ｃ，５９.４１；Ｈ，５.９６；Ｎ，９.０５実施例８３ ：Ｒ＝Ｏ-エチル。収率５％。融点１３３〜
１３７℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ9・１.０Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５９.９３；Ｈ，６.２４；Ｎ，８.７４ 実測値：Ｃ，６０.０６；Ｈ，６.１４；Ｎ，９.１５実施例８４ ：Ｒ＝Ｏ-ｎ-ブチル。収率２％。融点１４５
〜１５１℃。 元素分析(Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ9・１.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，６０.２６；Ｈ，６.６０；Ｎ，８.２６ 実測値：Ｃ，５９.９７；Ｈ，６.２８；Ｎ，７.９５実施例８５ ：Ｒ＝ＣＯ2Ｈ。収率３％。融点１５５〜１
６０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ10・２.０Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５６.５２；Ｈ，５.８１；Ｎ，８.５０ 実測値：Ｃ，５６.７８；Ｈ，５.４９；Ｎ，８.４７実施例８６ ：Ｒ＝ＣＨ2ＣＯ2Ｈ。収率３％。融点１２３
〜１３４℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ10について) 計算値：Ｃ，６０.３７；Ｈ，５.７０；Ｎ，８.８０ 実測値：Ｃ，６０.１１；Ｈ，５.８２；Ｎ，８.７６実施例８７ ：Ｒ＝ＣＮ。収率３％。融点１４１〜１５１
℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ33Ｎ5Ｏ8・１.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，５９.０４；Ｈ，５.７５；Ｎ，１１.１０ 実測値：Ｃ，５９.２７；Ｈ，５.７２；Ｎ，１１.４２
【０１４３】
【化５１】 実施例８８：Ｒ＝
【化５２】 収率９％。融点１４８〜１５３℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ8・０.７５ＨＣｌについて) 計算値：Ｃ，６１.３５；Ｈ，６.０５；Ｎ，８.６７ 実測値：Ｃ，６１.３０；Ｈ，６.０１；Ｎ，８.６４実施例８９ ：Ｒ＝
【化５３】 収率２％。融点１４６〜１５２℃。 元素分析(Ｃ34Ｈ36Ｎ4Ｏ8・０.５Ｈ2Ｏについて) 計算値：Ｃ，６４.０４；Ｈ，５.８４；Ｎ，８.７８ 実測値：Ｃ，６３.９８；Ｈ，５.７７；Ｎ，８.６５実施例９０ ：Ｒ＝
【化５４】 収率４％。融点１３０〜１３５℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ10について) 計算値：Ｃ，５８.５２；Ｈ，６.１３；Ｎ，８.５３ 実測値：Ｃ，５８.３０；Ｈ，５.９８；Ｎ，８.４０
【０１４４】実施例９１：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-４-シス-(４-メチレンホスホン酸)-フ
ェノキシ)-Ｌ-プロリン ０℃の無水ＴＨＦ４００ｍｌ中のジメチルホスファイト
(２２.４ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ)の溶液に水素化ナトリ
ウム(９.３ｇ，２３２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液)
を少量づつ加えた。次に、ベンジルオキシベンジルクロ
リド(５３.７ｇ，２３２ｍｍｏ)を無水ＴＨＦ１００ｍ
Ｌ中の溶液として導入管を通して導入した。得られた混
合物を室温に温め、終夜撹拌した。次に溶媒を減圧下で
除去し、得られた油状物をＨ2Ｏ／エーテル(各３００ｍ
Ｌ)に分配した。層を分離し、水層をエーテル(２×２０
０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)し、濃縮することにより、濃厚な油状物７８ｇを得
た。クロマトグラフィー(ＳｉＯ2，７５％酢酸エチル／
２５％ヘキサン)によりジメチル-(４-ベンジルオキシ)-
ベンジルホスホネート３６.６ｇ(５２％)を固体残渣と
して得た。ＭＳ。 Ｃ16Ｈ19Ｏ4Ｐに関する計算値： Ｃ，６２.７４；Ｈ，６.２５ 実測値：Ｃ，６２.９６；Ｈ，６.２３
【０１４５】エタノール中の１％濃ＨＣｌ１００ｍＬ中
のジメチル-(４-ベンジルオキシ)-ベンジルホスホネ−
ト(１９.４ｇ，６３ｍｍｏｌ)を５％Ｐｄ／Ｃ８４０ｍ
ｇで処理した。この混合物を４０ｐｓｉで３０分間水素
化した。次いでその反応混合物をセライトのパッドを通
して濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによりジメチ
ル-(４-ヒドロキシ)-ベンジルホスホネート１３.６ｇ
(１００％)を白色固体として得た。Ｍ.Ｐｔ１２６〜１
２９℃。 Ｃ9Ｈ13Ｏ4Ｐに関する計算値： Ｃ，５０.０１；Ｈ，６.０６ 実測値：Ｃ，５０.２１；Ｈ，６.０９
【０１４６】窒素下０℃の無水ＴＨＦ４００ｍＬ中のＮ
-カルボベンチルオキシ-トランス-４-ヒドロキシプロリ
ンメチルエステル(１０.０ｇ，３５.８ｍｍｏｌ)の溶液
に、トリフェニルホスフィン(１０.６ｇ，３９.４ｍｍ
ｏｌ)およびジメチル-(４-ヒドロキシ)-ベンジルホスホ
ネート(７.９ｇ，３７.８ｍｍｏｌ)を加えた。この混合
物にアゾジカルボン酸ジエチル(６.３ｍＬ，３９.４ｍ
ｍｏｌ)を３０分間かけて滴下した。次いで反応混合物
を室温に温め、１８時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で
除去し、その残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ2，５０
−１００％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて、Ｎ-カルボ
ベンジルオキシ-４-(シス)-(ジメチル-４-オキソベンジ
ルホスホネート)-Ｌ-プロリンメチルエステル１３.３ｇ
(７５％)を濃厚な油状物として得た。 Ｃ23Ｈ28ＮＯ8Ｐに関する計算値： Ｃ，５７.８６；Ｈ，５.９１；Ｎ，２.９３ 実測値：Ｃ，５７.６６；Ｈ，６.０４；Ｎ，３.０２
【０１４７】エタノール中の１％濃ＨＣｌ１００ｍＬ中
のＮ-カルボベンジルオキシ-４-(シス)-(ジメチル-４-
オキソベンジルホスホネート)-Ｌ-プロリンメチルエス
テル(６.６ｇ，１３.８ｍｍｏｌ)の溶液を１０％Ｐｄ／
Ｃ１.０ｇで処理した。その混合物を４０ｐｓｉで２時
間水素化した後、セライトのパッドを通すことにより触
媒を除去した。濾液を油状物に濃縮した後、ＣＨＣｌ3
と飽和ＮａＨＣＯ3(各１００ｍＬ)に分配した。層を分
離し、有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮する
ことにより、粗製の脱保護されたプロリンエステルを淡
黄色油状物として得た。
【０１４８】別のフラスコ中で、２-(４-ニトロイミダ
ゾール)-オクタン酸(３.７ｇ，１４.５ｍｍｏｌ)を無水
ＣＨ2Ｃｌ2２５ｍＬに溶解した。この溶液に塩化オキサ
リル(１.７ｍＬ，１８.９ｍｍｏｌ)を加え、次いでＤＭ
Ｆを３滴加えた。気体の発生が止まった時に溶媒を減圧
下で除去することにより、酸塩化物を琥珀色油状物とし
て得、これをさらにＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬからエバポレー
トした。この酸塩化物を直ちに次に反応に用いた。
【０１４９】１０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬ中の上記
プロリンエステルの溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチル
アミン(２.７ｍＬ，１５.１ｍｍｏｌ)を加えた。次に上
記酸塩化物をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中の溶液として滴下漏
斗から滴下した。得られた混合物を室温に温め、１８時
間撹拌した。次にこの反応液を酢酸エチル／Ｈ2Ｏ(各２
００ｍＬ)に分配した。層を分離し、その水層を酢酸エ
チル(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機物を合わせ、食
塩水で洗浄した後、水で洗浄した。次に有機層を乾燥
(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮することにより１-［１-
オキソ-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オ
クチル］-４-シス-［(４-ジメチルメチレンホスホネー
ト)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステルを油状物
として得た。ジアステレオマー性オクタノアミドをクロ
マトグラフィー(ＳｉＯ2，１％メタノール／酢酸エチ
ル)で分離することにより、(Ｒ,Ｓ,Ｓ)異性体１.５７ｇ
(１９％)と(Ｓ,Ｓ,Ｓ)異性体１.２２５ｇを混合画分１.
１２ｇと共に得た。 (Ｒ,Ｓ,Ｓ)異性体に関するデータ：ＭＳ。 Ｃ26Ｈ37Ｎ4Ｏ9Ｐに関する計算値： Ｃ，５３.７９；Ｈ，６.４２；Ｎ，９.６５ 実測値：Ｃ，５３.２６；Ｈ，６.５８；Ｎ，９.１８ (Ｓ,Ｓ,Ｓ)異性体に関するデータ：ＭＳ。 Ｃ26Ｈ37Ｎ4Ｏ9Ｐに関する計算値： Ｃ，５３.７９；Ｈ，６.４２；Ｎ，９.６５ 実測値：Ｃ，５３.５５；Ｈ，６.４７；Ｎ，９.３８
【０１５０】無水エタノール５０ｍＬ中の４-ニトロイ
ミダゾールオクタノアミド(４.０ｇ，６.９ｍｍｏｌ)の
溶液に５％Ｐｄ／Ｃ１.０ｇを加えた。この混合物を４
０ｐｓｉで３０分間水素化した。次いで、セライドのパ
ッドを通すことにより触媒を除去した。濾液を琥珀色油
状物まで濃縮し、これを無水ＴＨＦから２回共沸させ
た。
【０１５１】別のフラスコで、スルホ安息香酸無水物
(１.４ｇ，７.６ｍｍｏｌ)をＮ2下の無水ＴＨＦ５ｍＬ
に溶解した。この溶液に上記アミノイミダゾールを無水
ＴＨＦ５ｍＬ中の溶液として加えた。３０分間撹拌した
後、溶液をエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、
スルホン酸４.７０ｇ(９０％)を淡黄色固体として得、
これを濾過によって集めた。この生成物１-［１-オキソ
-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾ
ール-１-イル］オクチル］-４-シス-［(４-ジメチルメ
チレンホスホネート)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチル
エステルをさらに精製することなく次の反応に用いた。
Ｍ.Ｐｔ.１１０℃(分解)。ＭＳ。 Ｃ33Ｈ43Ｎ4Ｏ11ＰＳに関する計算値： Ｃ，５３.９４；Ｈ，５.９０；Ｎ，７.６２ 実測値：Ｃ，５３.６６；Ｈ，５.９４；Ｎ，６.８５
【０１５２】０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2２５ｍＬ中の上記メ
チルエステル(４.７０ｇ，６.５ｍｍｏｌ)の溶液に、ト
リエチルシリルブロミド(５.０ｇ、３２.４ｍｍｏｌ)を
１５分間かけて滴下した。得られた混合物を室温に温
め、１時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、その
残渣を２Ｎ ＮａＯＨ１６ｍＬに溶解した。１時間撹拌
した後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１.０に酸性
化した。その水層を１０％エタノール／酢酸エチル(３
×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
し、濃縮して固体残渣を得、これを最少量の無水エタノ
ールに溶解し、エーテル／ヘキサンでトリチュレートし
た。濾過による単離によって標記ホスホン酸２.７９ｇ
(６１％)が淡黄色固体として得られた。Ｍ.Ｐｔ.１９０
℃(分解)。ＭＳ。 Ｃ30Ｈ37Ｎ4Ｏ11ＰＳに関する計算値： Ｃ，５２.０２；Ｈ，５.３８；Ｎ，８.０９ 実測値：Ｃ，５１.８０；Ｈ，５.４２；Ｎ，７.９１
【０１５３】実施例９２：１-［１-オキソ-２-［４-(２
-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-４-シス-［(４-Ｎ-メタンスルホンアミ
ド)-フェノキシ］-Ｌ-プロリン 窒素下０℃の無水ＴＨＦ１５０ｍＬ中のＮ-Ｂｏｃ-トラ
ンス-４-ヒドロキシプロリンメチルエステル(１０.０
ｇ，４１ｍｍｏｌ)の溶液に、トリフェニルホスフィン
(１２.７ｇ，４８ｍｍｏｌ)と４-ニトロフェノール(６.
７ｇ，４８ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物にジエチル
アゾジカルボキシレート(７.７ｍＬ，４８ｍｍｏｌ)を
３０分間かけて滴下した。その混合物を室温に温めた。
２日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製油状物
をトルエン２００ｍＬ、エーテル２００ｍＬで順次処理
してトリフェニルホスフィンオキシドとジエチルアゾジ
ヒドラジドを結晶化により除去した。次に得られた油状
物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ2，１５−５０％酢酸エ
チル／ヘキサン)にかけてＮ-Ｂｏｃ-４-(シス)-４-(ニ
トロフェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエステル５.２ｇ
(３４％)を淡黄色油状物として得た。 Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ7に関する計算値： Ｃ，５５.７３；Ｈ，６.０５；Ｎ，７.６５ 実測値：Ｃ，５５.９４；Ｈ，６.０９；Ｎ，７.５９
【０１５４】エタノール１００ｍＬ中のＮ-Ｂｏｃ-４-
(シス)-４-(ニトロフェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエス
テル(９.０ｇ，２４.７ｍｍｏｌ)の溶液に１０％Ｐｄ／
Ｃ１.５ｇを加えた。この混合物を４０ｐｓｉで３時間
水素化した。次に、反応液をセライトのパッドに通すこ
とによって触媒を除去した。減圧下での濃縮により油状
物を得、これを直ちに次の反応に用いた。
【０１５５】上記油状物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチル
アミン１１.５ｍＬ(６５.５ｍｍｏｌ)と共に無水ＣＨ2
Ｃｌ2５０ｍＬに溶解した。この混合物に塩化メタンス
ルホニル(６.４ｇ，５５ｍｍｏｌ)を滴下漏斗を通して
ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中の溶液として滴下した。２時間撹
拌した後、反応液をＨ2Ｏ(２００ｍＬ)中に注いだ。水
層を酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を
乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で油状物に濃縮した。クロ
マトグラフィー(ＳｉＯ2，２５％酢酸エチル／ヘキサ
ン)によりＮ-Ｂｏｃ-４-(シス)-((４-Ｎ,Ｎ-ビスメタン
スルホンアミド)-フェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエステル
３.２２ｇ(２７％)を無色油状物として得た。 Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ9Ｓ2に関する計算値： Ｃ，４６.３３；Ｈ，５.７３；Ｎ，５.６９ 実測値：Ｃ，４６.１６；Ｈ，５.４８；Ｎ，５.４５
【０１５６】室温の無水ＣＨ2Ｃｌ2４０ｍＬ中のＮ-Ｂ
ｏｃ-４-(シス)-［(４-Ｎ,Ｎ-ビスメタンスルホンアミ
ド)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル(３.０
ｇ，６.１ｍｍｏｌ)の溶液にトリフルオロ酢酸(１.５ｍ
Ｌ，１８ｍｍｏｌ)を加えた。３時間撹拌した後、溶媒
を減圧下で除去することにより油状物を得、これを飽和
ＮａＨＣＯ3溶液と酢酸エチル(各１００ｍＬ)に分配し
た。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮することによ
り、４-(シス)-［(４-Ｎ,Ｎ-ビスメタンスルホンアミ
ド)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル２.２７
ｇ(９４％)を固体として得、これを直ちに次の反応に用
いた。
【０１５７】２-(４-ニトロイミダゾール)-オクタン酸
(１.７ｇ，６.７ｍｍｏｌ)を酸塩化物に変換し、既述の
方法を用いて上記プロリンエステルと反応させた。粗反
応混合物のクロマトグラフィー(ＳｉＯ2，７０−１００
％酢酸エチル／ヘキサン)により、(Ｒ)-１-［１-オキソ
-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクチ
ル］-４-(シス)-［(４-Ｎ,Ｎ-ビスメタンスルホンアミ
ド)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル１.６６
ｇ(４３％)を白色固体として得た。Ｍ.Ｐｔ.１０６〜１
０９ Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ10Ｓ2に関する計算値： Ｃ，４７.６９；Ｈ，５.６０；Ｎ，１１.１２ 実測値：Ｃ，４７.８８；Ｈ，５.５１；Ｎ，１１.２２
【０１５８】無水エタノール５０ｍＬ中の(Ｒ)-１-［１
-オキソ-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オ
クチル］-４-(シス)-［(４-Ｎ,Ｎ-ビスメタンスルホン
アミド)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル(１.
２６ｇ．２.０ｍｍｏｌ)の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ０.５ｇ
を加えた。この混合物を４０ｐｓｉで１.５時間水素化
した。次にこの混合物をセライトのパッドに通すことに
よって触媒を除去した。濾液を琥珀色油状物に濃縮し、
これを無水ＴＨＦから２回共沸した。
【０１５９】別のフラスコで、スルホ安息香酸無水物
(０.４０ｇ，２.２ｍｍｏｌ)をＮ2下の無水ＴＨＦ５ｍ
Ｌに溶解した。この溶液に上記アミノイミダゾールを無
水ＴＨＦ５ｍＬ中の溶液として加えた。３０分間撹拌し
た後、その溶液をエーテル／ヘキサンでトリチュレート
することにより、(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-ス
ルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］
オクチル］-４-(シス)-［(４-Ｎ,Ｎ-ビスメタンスルホ
ンアミド)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル
１.５０ｇ(９５％)を淡黄色固体として得、これを濾過
によって集めた。この中間体をさらに精製することなく
次の反応で用いた。融点１６５〜１７０℃。ＭＳ。 Ｃ32Ｈ41Ｎ5Ｏ12Ｓ3・１.０Ｈ2Ｏに関する計算値： Ｃ，４７.９３；Ｈ，５.４０；Ｎ，８.７３ 実測値：Ｃ，４８.３１；Ｈ，５.４０；Ｎ，８.４４
【０１６０】(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホ
ベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オク
チル］-４-(シス)-［(４-Ｎ,Ｎ-ビスメタンスルホンア
ミド)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル(０.４
０ｇ，０.５２ｍｍｏｌ)を室温で１Ｎ ＮａＯＨ(３ｍ
Ｌ)とＴＨＦ(２ｍＬ)の溶液に溶解した。この溶液を終
夜撹拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１.０に調節
した。生成した沈殿を１０％エタノール／酢酸エチルを
用いて水層から抽出した。乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)と減圧下で
の濃縮により固体残渣を得、これをＭｅＯＨ／エーテル
からトリチュレートすることにより、(Ｒ)-１-［１-オ
キソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミ
ダゾール-１-イル］オクチル］-４-(シス)-((４-Ｎ-メ
タンスルホンアミド)-フェノキシ)-Ｌ-プロリン０.２７
ｇ(７５％)を白色固体として得た。Ｍ.Ｐｔ.１９５〜１
９８℃。ＭＳ。 Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ10Ｓ2に関する計算値： Ｃ，５２.０９；Ｈ，５.３９；Ｎ，１０.１２ 実測値：Ｃ．５１.８２；Ｈ，５.４７；Ｎ，１０.２８
【０１６１】実施例９３：(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-
［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール
-１-イル］オクチル］-４-(シス)-((４-Ｎ-トリフルオ
ロメタンスルホンアミド)-フェノキシ)-Ｌ-プロリン 実施例９２と類似の方法で(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-
［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール
-１-イル］オクチル］-４-(シス)-((４-Ｎ-トリフルオ
ロメタンスルホンアミド)-フェノキシ)-Ｌ-プロリンを
製造した。融点１４５℃(分解)。ＭＳ。 Ｃ30Ｈ33Ｎ5Ｏ10Ｓ2Ｆ3・１.０ＮａＣｌに関する計算
値： Ｃ，４６.９３；Ｈ，４.８４；Ｎ，９.９９ 実測値：Ｃ，４６.９７；Ｈ，４.５８；Ｎ，９.７５
【０１６２】実施例９４：(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-
［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール
-１-イル］オクチル］-４-(シス)-［(４-Ｎ,Ｎ-メチル-
メタンスルホンアミド)-フェノキシ)］-Ｌ-プロリン 無水ＣＨ2Ｃｌ2１００ｍＬ中の４-ベゾジルオキシアニ
リン(２１.７ｇ，１０８ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ,Ｎ-ジ
イソプロピルエチルアミン(３１.０，４２．５ｍｍｏ
ｌ)を加えた。次に、この混合物を１０℃に冷却し、塩
化メタンスルホニル(１８.２ｍＬ，２３４ｍｍｏｌ)で
処理した。１時間撹拌した後、反応液をＨ2Ｏ／酢酸エ
チルに分配した。生成した固体を濾過によって集めた。
減圧下で乾燥することにより、４-ベンジルオキシ-Ｎ,
Ｎ-ビスメタンスルホンアミド-ベンゼン２５.７ｇ(６８
％)を茶色固体として得た。Ｍ.Ｐｔ.２１２〜２１５
℃。ＭＳ。 Ｃ15Ｈ17ＮＯ5Ｓ2に関する計算値： Ｃ，５０.６９；Ｈ，４.８２；Ｎ，３.９４ 実測値：Ｃ，５０.８７；Ｈ，４.８５；Ｎ，３.９１
【０１６３】ＴＨＦ３００ｍＬ中の４-ベンジルオキシ-
Ｎ,Ｎ-ビスメタンスルホンアミド-ベンゼン(２５.０
ｇ、７１.０ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(２５０
ｍＬ)を加えた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌し
た。冷却時に、その混合物を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１.０
に酸性化した。ＣＨＣｌ3(５×２５０ｍＬ)で抽出し、
次いで乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮することによ
り４-ベンジルオキシ-Ｎ-メタンスルホンアミドベンゼ
ン１５.０５ｇ(５１％)を白色固体として得た。Ｍ.Ｐ
ｔ.１５５〜１５８℃。ＭＳ。 Ｃ14Ｈ15ＮＯ3Ｓに関する計算値： Ｃ，６０.６３；Ｈ，５.４５；Ｎ，５.０５ 実測値：Ｃ，６０.５９：Ｈ，５.４６；Ｎ，５.０１
【０１６４】無水ＤＭＦ４５ｍＬ中の上記化合物(１５.
０ｇ，５５.０ｍｍｏｌ)の溶液にＫ2ＣＯ3(１５.３ｇ，
１１０ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物に、ＭｅＩ(１
１.８ｇ，８３.０ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１８時間
撹拌した後、生成した沈殿を、まずＨ2Ｏで反応液を希
釈し、次いで減圧濾過することによって集めた。減圧下
での乾燥により、４-ベンジルオキシ-Ｎ,Ｎ-メチルメタ
ンスルホンアミド-ベンゼンを白色固体１５.７ｇ(９７
％)として得た。Ｍ.Ｐｔ.１７５〜１７８℃。ＭＳ。 Ｃ15Ｈ17ＮＯ3Ｓに関する計算値： Ｃ，６１.８３；Ｈ，５.８８；Ｎ，４.８１ 実測値：Ｃ，６２.０４；Ｈ，５.９６；Ｎ，４.９７
【０１６５】エタノール１００ｍＬ中の４-ベンジルオ
キシ-Ｎ,Ｎ-メチルメタンスルホンアミド-ベンゼン(１
４.０ｇ，４８ｍｍｏｌ)の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ４.０ｇ
を加えた。この混合物を４０ｐｓｉで２時間水素化し
た。次にこの反応液をセライトのパッドに通し、その濾
液を減圧下で濃縮することにより４-Ｎ，Ｎ-メチル-メ
タンスルホンアミドフェノール９.９３ｇ(１００％)を
白色固体として得た。Ｍ.Ｐｔ.１１７〜１２０℃。Ｍ
Ｓ。 Ｃ8Ｈ11ＮＯ3Ｓに関する計算値： Ｃ，４７.７５；Ｈ，５.５１；Ｎ，６.９６ 実測値：Ｃ，４７.６５；Ｈ，５.２８；Ｎ，６.８８こ
の物質を実施例９２と同様に使用して標記化合物を製造
した。
【０１６６】実施例９５：(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-
［４-(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール
-１-イル］オクチル-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メ
タンスルホンアミド)-フェノキシ］-Ｌ-プロリン Ｎ2下の無水ＴＨＦ２００ｍＬ中のＮ-カルボベンジルオ
キシ-トランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンメチルエス
テル(１０.０ｇ，３５.８ｍｍｏｌ)の溶液に、トリフェ
ニルホスフィン(１０.６ｇ，３９.４ｍｍｏｌ)および４
-シアノフェノール(４.７ｇ，３９.４ｍｍｏｌ)を加え
た。この溶液を０℃に冷却した後、ジエチルアゾジカル
ボキシレート(６.３ｍＬ，３９.４ｍｍｏｌ)を３０分間
かけて滴下処理した。この反応液を室温に温め、２日間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をクロマト
グラフィー(ＳｉＯ2，３０％酢酸エチル／ヘキサン)に
かけることにより、Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-(シ
ス)-(４-シアノフェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエステ
ル１２.１ｇ(８９％）を無色油状物として得た。ＭＳ。 Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ5に関する計算値： Ｃ，６６.３１；Ｈ，５.３０；Ｎ，７.３６ 実測値：Ｃ，６６.１０；Ｈ，５.３４；Ｎ，７.５０
【０１６７】メタノール７５ｍＬ中のＮ-カルボベンジ
ルオキシ-４-(シス)-(４-シアノフェノキシ)-Ｌ-プロリ
ンメチルエステル(３.８ｇ，１０ｍｍｏｌ)の溶液に、
ＣＯＣｌ2(２.６ｇ，２０ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液
を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ4(３.８ｇ，１００ｍｍ
ｏｌ)を少量づつ添加処理した。２時間撹拌した後、３
ＮＨＣｌ５０ｍＬを加えた。この溶液を１５分間撹拌し
た後、その反応液をＨ2Ｏ／エーテル(各２００ｍＬ)に
分配した。層を分離し、水層をエーテル(２×１００ｍ
Ｌ)で抽出した。次に、その水層を濃ＮＨ4ＯＨ溶液で塩
基性にした。酢酸エチル(３×１００ｍＬ)による抽出
と、それに続く乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)および減圧下での濃縮
により、Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-(シス)-［(４-ア
ミノメチル)-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル
３.５０ｇ(９０％)を油状物として得た。この物質をさ
らに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ。 Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5に関する計算値： Ｃ，６５.６１；Ｈ，６.２９；Ｎ，７.２９ 実測値：Ｃ，６５.８７；Ｈ，６.０４；Ｎ，７.０３
【０１６８】無水ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬ中のＮ-カルボベ
ンジルオキシ-４-(シス)-［(４-アミノメチル)-フェノ
キシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル(０.９０ｇ，２.３
４ｍｍｏｌ)の溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(０.
６ｍＬ，３.４ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を０℃に冷
却した後、塩化メタンスルホニル(０.２２ｍＬ，２.８
ｍｍｏｌ)をＣＨ2Ｃｌ2５ｍｌ中の溶液として添加処理
した。１.５時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル／Ｈ2
Ｏ(各５０ｍＬ)に分配した。層を分離し、その水層を酢
酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥(Ｎ
ａ2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮することにより粗製油状物
を得た。クロマトグラフィー(ＳｉＯ2，５０／５０酢酸
エチル／ヘキサン)によりＮ-カルボベンジルオキシ-４-
(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))-
フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル０.７４ｇ(７
０％)を無色油状物として得た。ＭＳ。
【０１６９】室温の蒸留水８８０ｍＬ中の(−)-シンコ
ニジン(４８.０ｇ，１６３ｍｍｏｌ)の溶液に、２-(４-
ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-オクタン酸(８３.
０ｇ，３２６ｍｍｏｌ)をエタノール４４０ｍＬ中の溶
液として加えた。この混合物にトリエチルアミン(１１.
７ｍＬ)を加えた。次いで、この混合物を８０℃に加熱
し、トリエチルアミン(５〜１０ｍＬ)の滴下によってｐ
Ｈを６.９と７.１の間に維持した。ｐＨが７.０１で安
定化した後、溶液を室温に冷却し、終夜静置すると、
(Ｒ)-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１イル)-オク
タン酸-シンコニジン塩の結晶化が起こった。この結晶
性塩を濾過によって集めた。次いでその塩を各２００ｍ
Ｌの酢酸エチル／Ｈ2Ｏ中に懸濁した。この懸濁液に１
Ｎ ＨＣｌ(７５０ｍＬ)を加えた。層を分離し、水層を
酢酸エチル(２×５００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わ
せ、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮することによ
り、(Ｒ)-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-
オクタン酸２９.９ｇ(７２％)を灰白色固体として得
た。Ｍ.Ｐｔ.１１６〜１１８℃。 Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ4に関する計算値： Ｃ，５１.７６；Ｈ，６.７１；Ｎ，１６.４６ 実測値：Ｃ，５１.８９；Ｈ，６.７６；Ｎ，１６.２０ ［α］D：−２９.９(ｃ：１.００，エタノール)
【０１７０】上記酸をそのメチルエステルに変換し(ジ
アゾメタン)、次いでキラルカラムを使用するＨＰＬＣ
分析を行うことにより、エナンチオマー過剰率を９６％
と決定した。
【０１７１】(Ｒ)-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-
１-イル)-オクタン酸(１６.０ｇ，６３.０ｍｍｏｌ)を
無水メタノール１Ｌに溶解した。この溶液にｐＴｓＯＨ
(３００ｍｇ)を加えた。次いでその反応液を還流下で１
６時間加熱した。冷却時に溶媒を減圧下で除去すること
により油状物を得、これを酢酸エチル３００ｍＬに溶解
した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した(２×
２５０ｍＬ)。次に有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧
下で濃縮することにより(Ｒ)-メチル-２-(４-ニトロ-１
Ｈ-イミダゾール-１-イル)-オクタノエート１３.２ｇ
(７８％)を琥珀色油状物として得た。 Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ4に関する計算値： Ｃ，１５.３２；Ｈ，７.１１；Ｎ，１５.６０ 実測値：Ｃ，５３.２３；Ｈ，７.０５；Ｎ，１５.３９
【０１７２】(Ｒ)-メチル-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル)-オクタノエート(１３.０ｇ，４５.７
ｍｍｏｌ)を無水エタノール１５０ｍＬに溶解した。こ
の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ２.０ｇを加えた。この混合
物を４０ｐｓｉで２時間水素化した。次に反応液をセラ
イトのパッドに通すことによって触媒を除去した。次に
濾液を油状物に濃縮し、これを無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)
から２回エバポレートした。粗生成物を無水ＴＨＦ１０
０ｍＬに溶解し、ＫＯＡｃ(４.４４ｇ)とＫ2ＣＯ3(３.
１２ｇ)で処理した。この混合物にスルホ安息香酸無水
物(８.８３ｇ，４７.７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応液
を４時間撹拌した後、沈殿が生成した。この混合物をＴ
ＨＦ(１００ｍＬ)で希釈し、濾過によってその固体を集
めた。減圧下での乾燥により、粗製(Ｒ)-メチル-［(２-
スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］-オクタノエートカリウム塩２２.５ｇを得た。この
物質をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１７３】上記カリウム塩(２２.５ｇ)をＨ2Ｏ２００
ｍＬとエタノール１００ｍＬの混合液に溶解した。この
溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(５３ｍＬ)を加えた。この反応液
を３時間撹拌した。次に減圧下でエタノールを除去し、
その水溶液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１.５に酸性化した。
この溶液を１０％エタノール／酢酸エチル(３×２００
ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧
下で濃縮することにより(Ｒ)-［(２-スルホベンゾイル)
アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］-オクタン酸８.６
５ｇ(２段階について４６％)を白色固体として得た。Ｍ
Ｓ。 Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓに関する計算値： Ｃ，５２.８０；Ｈ，５.６６；Ｎ，１０.２６ 実測値：Ｃ，５２.５３；Ｈ，５.５９；Ｎ，１０.２７
【０１７４】無水エタノール５０ｍＬ中のＮ-カルボベ
ンジルオキシ-４-(シス)-［(４-メチレン-Ｎ-メタンス
ルホンアミド))-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエス
テル(１.５ｇ，３.２５ｍｍｏｌ)の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ
０.５ｇを加えた。この混合物を４０ｐｓｉで１.５時間
水素化した。次にこの反応混合物をセライトのパッドに
通し、その濾液を減圧下で濃縮することにより４-(シ
ス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))-フェ
ノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル１.０７ｇを油状
物として得た。ＭＳ。この物質を直ちに次の反応に使用
した。
【０１７５】無水ＤＭＦ１０ｍＬ中の上記アミンの溶液
に(Ｒ)-［(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾ
ール-１-イル］-オクタン酸(１.００ｇ，２.４５ｍｍｏ
ｌ)とヒドロキシベンゾトリアゾール(０.３７ｇ，２.７
７ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を０℃に冷却した
後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.５６ｇ，２.
７０ｍｍｏｌ)で処理した。得られた溶液を室温に温
め、４８時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過に
よって除去した後、その濾液を酢酸エチル１００ｍＬで
希釈し、Ｈ2Ｏで数回洗浄した。次に有機層を乾燥(Ｎａ
2ＳＯ4)し、減圧下で油状物に濃縮した。クロマトグラ
フィー(ＳｉＯ2，５％メタノール／ＣＨＣｌ3)により、
(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイル)
アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４-
(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))-
フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル０.８４ｇ(３
４％)を白色固体として得た。Ｍ.Ｐｔ.１５０(分解) Ｃ32Ｈ41Ｎ5Ｏ10Ｓ2に関する計算値： Ｃ，５３.４０；Ｈ，５.７４；Ｎ，９.７３ 実測値：Ｃ，５３.６６；Ｈ，５.９７；Ｎ，９.５０
【０１７６】(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホ
ベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オク
チル］-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホン
アミド))-フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル
(０.３７ｇ，０.５２ｍｍｏｌ)を１Ｎ ＮａＯＨ(３.０
ｍＬ)とＴＨＦ(７ｍＬ)の混合物に溶解した。この溶液
を１時間撹拌した。次いでＴＨＦを減圧下で除去し、１
Ｎ ＨＣｌを用いて水層をｐＨ＝１.０に酸性化した。５
％エタノール／酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を
乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、これを濃縮することにより固体残
渣を得た。エタノール／酢酸エチル-エーテルからのト
リチュレートにより、(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-
(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-
イル］オクチル］-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタ
ンスルホンアミド))-フェノキシ］-Ｌ-プロリン０.２６
ｇ(７４％)を灰白色固体として得た。Ｍ.Ｐｔ.１７２〜
１７６。 Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ10Ｓ2に関する計算値： Ｃ，５２.７５；Ｈ，５.５７；Ｎ，９.９２ 実測値：Ｃ，５２.５４；Ｈ，５.５３；Ｎ，１０.１５
【０１７７】前述のように、式Ｉの化合物はアンギオテ
ンシンＩＩの強力で有効な拮抗薬である。アンギオテン
シンＩＩ受容体結合を遮断するという式Ｉの代表的化合
物の能力を副腎糸球体検定法を用いて決定した。アンギ
オテンシンによって誘発される血管収縮と拮抗する能力
をウサギ大動脈試験系で評価した。
【０１７８】副腎糸球体試験系 副腎膜に対するＩ125-アンギオテンシンＩＩの結合を９
６穴濾過プレート中で日常的に行った。副腎膜をラット
副腎の嚢部分(糸球体層が結合した)から分別遠心分離に
よって調製した。簡単に述べると、ショ糖２５０ｍＭ、
ＭｇＣｌ2１ｍＭおよびトリス５ｍＭ(ｐＨ７.５)を含有
する４℃の溶液中で、設定５で２０秒間のポリトロンを
用いて嚢をホモジナイズした。そのホモジネートを４℃
で穏やかに１５分間撹拌した後、１０００×ｇで４℃で
１０分間遠心分離した。その上清を３００００×ｇで４
℃で３０分間遠心分離し、得られたペレットを５０ｍＭ
トリスに再懸濁した。膜調製物を使用するまで一部づつ
−７０℃に保存した。副腎膜に対するＩ125-アンギオテ
ンシンＩＩの結合を、親水性ポリビニリデンフッ化物膜
(０.４５μｍ，Millipore-ＧＶマルチスクリーン)を含
有する９６穴プレート中室温で９０分間行った。各２５
０μｌは次のものを含有する(最終濃度)：トリス５０ｍ
Ｍ；ＮａＣｌ１２０ｍＭ；ＭｇＣｌ2５ｍＭ；ジチオス
レイトール１ｍＭ；牛血清アルブミン０.０５％；Ｉ125
-アンギオテンシンＩＩ０.１ｎＭ；および副腎膜タンパ
ク質８〜１５μｇ。拮抗薬を１０ｎＭから１００μＭま
での濃度で加えた。非特異的結合を０.１μＭ Ｓａｒ1,
Ｉｌｅ8 アンギオテンシンＩＩの存在下で測定した。
【０１７９】減圧濾過によって結合を停止させた。フィ
ルター上に捕捉された受容体-リガンド複合体を氷冷洗
浄溶液(トリス５０ｍＭ；ＮａＣｌ１２０ｍＭ；ＭｇＣ
ｌ2５ｍＭ；ジチオスレイトール１ｍＭ)３００μｌで３
回洗浄した。フィルター盤を乾燥し、打ち出し、５２％
効率のガンマ計数器で計数した。特異的結合は全結合の
９６％を占めた(約１５０ｆｍｏｌアンギオテンシンＩ
Ｉ／ｍｇ-タンパク質)。Ｉ125アンギオテンシンＩＩの
結合を５０％置換する阻害剤のモル濃度(ＩＣ50)を各化
合物について４変数ロジスティックモデル(NonLin,SAS
Institute)を用いて計算した。データをCheng Prusoff
式を用いて計算したＫIとして表す。Chengら,Biochem.P
harmacol.22:3099(1973)を参照のこと。
【０１８０】ウサギ大動脈試験系 ニュージーランド白ウサギ(Hazelton,２〜３ｋｇ)を断
頭によって犠牲にした。胸部大動脈を摘出し、過剰の脂
肪と結合組織を清掃した。組織のリング(３ｍｍ幅)を２
Ｌ成型ステンレス鋼フックの間の１０ｍｌ組織槽中に乗
せた。下側のフックを固定棒に取り付けた。上側のフッ
クを力変位変換器(ＧrassモデルＦＴ.０３)に取り付け
た。槽室は３７℃に維持され、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2で
通気され、次の組成(ｍＭ)の生理学的溶液を含有した；
ＮａＣｌ１１７；グルコース５.６；ＮａＨ2ＰＯ4１.
０；ＭｇＳＯ4０.７；ＫＣｌ５.２；ＣａＣｌ2１.８；
ＮａＨＣＯ3２６およびフェントールアミンＨＣｌ０.０
０３。
【０１８１】リングを２ｇの張力で１時間平衡化した。
平衡期間の間に、１５分毎のオーバーフローによって組
織を洗浄した。次いで、リングを１０-8Ｍアンギオテン
シンＩＩ(ＡＩＩ)にさらし、定常状態に達するまで収縮
させた。次に組織を１５分毎に１時間洗浄した。ＡＩＩ
応答が安定化するまでこれを毎時間繰り返した。次い
で、ＡＩＩ(１０-10〜１０-7Ｍ)に対する累積濃度応答
曲線を得た。濃度応答曲線の終結時に、基礎張力に達す
るまで組織を２分毎に洗浄し、次いで１５分毎に３０分
間洗浄した。化合物をＤＭＳＯ １０μｌの体積中に加
え、３０分間インキュベートした後、ＡＩＩに対する濃
度応答曲線を繰り返した。ＡＩＩに対する収縮を対照曲
線(最初のＡＩＩ収縮応答曲線)で得られた最大収縮の百
分率として表した。各曲線についてのＥＣ50(対照最大
値の１／２に組織を収縮させる濃度)を４変数ロジステ
ィックモデル(NonLin,SAS Institute)を用いて計算し
た。試験した各化合物についての効力データをｐＡ2(−
ｌｏｇＫBと定義する。ここにＫB＝［拮抗薬のモル濃
度］／［(拮抗薬を伴うＥＣ50ＡＩＩ／拮抗薬を伴わな
いＥＣ50ＡＩＩ)−１］である)として表した。
【０１８２】上述の方法を用いて本発明の代表的な化合
物を評価したところ、ウサギ大動脈試験系を用いて少な
くとも４.１のｐＡ2によって測定される活性を示すこと
が分かり、それによって有効なアンギオテンシンＩＩ拮
抗薬としての本発明の化合物の用途を立証し、確認し
た。
【表１】 副腎糸球体 ウサギ大動脈 実施例 (ＫI，μｍ) (ｐＡ2) １ １０.３ ５.７ ２ ８.２ ６.１ ３ ９.６ ５.４ ４ １２.１ ６.０ ５ １７８ ６.３ ６ ＊ ６.３ ７ ６.８ ５.８ ８ １３.０ ５.８ ９ １２.４ ６.６ １０ ２.９３ ７.２ １１ ＊ ６.７ ＊ ６.６ １２ ＊ ９.２ ＊ ８.２ １３ ＊ ７.２ ＊ ６.９ １４ ＊ ７.５ ＊ ６.９ １５ ＊ ８.５ ＊ ７.２ １６ ＊ ７.３ １７ ＊ ７.８ １８ ＊ ９.７ １９ ＊ ８.９ ２０ ＊ ８.５ ２１ ＊ ７.２ ＊ ６.３ ２２ ＊ ９.４ ２３ ＊ ８.８ ２４ ＊ ７.６ ２５ ＊ ６.９ ２６ ＊ ８.６ ２７ ＊ ８.０ ２８ ＊ ８.７ ２９ ＊ ７.５ ３０ ＊ ９.２ ３１ ＊ ８.９ ３２ ＊ ８.９ ３３ ＊ ９.０ ３４ ＊ ８.５ ３５ ＊ ８.７ ３６ ＊ ９.４ ３７ ＊ ９.４ ３８ ＊ ８.９ ３９ ＊ ９.０ ４０ ＊ ９.３ ４１ ＊ ９.８ ４２ ＊ ８.９ ４３ ＊ ９.１ ４４ ＊ ８.３ ４５ ＊ ９.６ ４６ ＊ ８.７ ４７ ＊ ９.０ ４８ ＊ ９.２ ４９ ＊ ８.６ ５０ ＊ ８.７ ５１ ＊ ７.９ ５２ ＊ ８.４ ５３ ＊ ８.０ ５４ ＊ ８.６ ５５ ＊ ９.４ ５６ ＊ ７.５ ５７ ＊ ９.５ ５８ ＊ ９.１ ５９ ＊ ９.２ ６０ ＊ ７.８ ６１ ＊ ８.５ ６２ ＊ ９.０ ６３ ＊ ８.８ ６４ ＊ ５.７ ６５ ＊ ８.７ ６６ ＊ ８.２ ６７ ＊ ８.２ ６８ ＊ ９.３ ６９ ＊ ９.３ ７０ ＊ ９.３ ７１ ＊ ７.６ ７２ ＊ ８.５ ７３ ＊ ６.８ ７４ ＊ ７.０ ７５ ＊ ９.０ ７６ ＊ ７.５ ７７ ＊ ８.８ ７８ ＊ ８.５ ７９ ＊ ９.３ ８０ ＊ ８.１ ８１ ＊ ８.８ ８２ ＊ ９.５ ８３ ＊ ８.９ ８４ ＊ ８.０ ８５ ＊ ８.９ ８６ ＊ ９.１ ８７ ＊ ７.５ ８８ ＊ ８.２ ８９ ＊ ７.５ ９０ ＊ ７.７ ９１ ＊ １０.１ ９２ ＊ ９.９ ９３ ＊ ８.９ ９４ ＊ ９.６ ９５ ＊ ９.８ ＊はデータが利用できないことを示す。
【０１８３】本明細書で使用する用語「医薬的有効量」
は哺乳動物中のアンギオテンシンＩＩ受容体を遮断する
ことができる本発明化合物の量を表す。本発明に従って
投与される化合物の特定の投与量は当然のことながらそ
の症例を取り巻く特定の状況(投与される化合物、投与
経路、治療される特定の状態、および同様の考慮を含
む)によって決定されるであろう。経口、直腸、経皮、
皮下、静脈内、筋肉内または鼻孔内経路を含む様々な経
路で本化合物を投与することができる。典型的な日用量
は約０.０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまでの本
発明の活性化合物を含有するであろう。好ましい日用量
は約０.０５〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約
０.１〜約５ｍｇ／ｋｇであろう。本明細書で用いる用
語「治療(処置)する」は、疾患、状態または障害を直す
ために患者を管理および介護することを意味する。
【０１８４】用語「治療(処置)する」には、徴候の発生
を防止するため、徴候を緩和するため、または疾患、状
態または障害を排除するための、本発明化合物の投与が
含まれる。
【０１８５】本明細書で使用する用語「認識力を増進す
る」とは、そのような治療を必要とする患者の記憶と学
習を容易にすることを意味する。例としては、年齢に伴
う精神損傷およびアルツハイマー病などの認識障害にお
かされている患者が含まれる。
【０１８６】式Ｉの化合物は好ましくは投与に先立って
製剤化される。したがって、本発明のさらなる態様は式
Ｉの化合物と医薬的に許容される担体、希釈剤または賦
形剤の１またはそれ以上とからなる医薬製剤である。
【０１８７】本医薬製剤は、良く知られており容易に入
手できる成分を用いて既知の手法によって製造される。
本発明の組成物を製造する際には、通常は活性成分を担
体と混合するか、担体で希釈するか、あるいはカプセ
ル、サシェー、紙または他の容器の形態であり得る担体
中に封入するであろう。担体が希釈剤として機能する場
合、それは活性成分のための運搬体、賦形剤または媒質
として作用する固体、半固体または液体材料であり得
る。したがって、本組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、口中
剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、
乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾル剤(固体としてま
たは液体媒質中として)、例えば１０重量％までの活性
化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル
剤、坐剤、滅菌注射可能溶液剤および滅菌封入粉末剤の
形態であり得る。
【０１８８】好適な担体、賦形剤および希釈剤の例に
は、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビール、マン
ニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、水シロップ、メチルセルロー
ス、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれ
る。本製剤は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および
懸濁剤、保存料、甘味料または着香料を含んでもよい。
本発明の組成物は、患者への投与後に、迅速に、徐々
に、あるいは遅延して放出されるよう製剤化することが
できる。本組成物は好ましくは各剤形が約５〜約５００
ｍｇ、より通常には約２５〜約３００ｍｇの活性成分を
含有する単位剤形に製剤化される。用語「単位剤形」と
は各単位が所望の治療効果を生み出すように計算され予
め決定された活性物質量を好適な医薬的担体と共に含有
する、ヒト対象およびその他の哺乳動物のための単位薬
剤として好適な物理的に区分された単位を意味する。
【０１８９】以下の製剤例は単なる例示であって、決し
て本発明の範囲を限定を意図するものではない。
【０１９０】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する。 量 （ｍｇ／カプセル) １-［１-オキソ-２-［４-(２- スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ- イミダゾール-１イル］オクチル- ４-シス-(２-ナフトキシ)-Ｌ-プロリン ２５０ 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ｍｇ 上記成分を混合し硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量づ
つ充填する。
【０１９１】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する。 量 （ｍｇ／カプセル) １-［１-オキソ-２-［４-(２- スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ- イミダゾール-１-イル］オクチル-４- シス((４-メチレンホスホン酸)- フェノキシ-Ｌ-プロリン ２５０ 微結晶性セルロース ４００ 二酸化ケイ素(ヒュームド) １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６２ｍｇ 上記成分を配合し、圧縮成型して各６６５ｍｇ重量の錠
剤にする。
【０１９２】製剤例３ 下記成分を含有するエアゾル剤を製造する。 量 （ｍｇ／カプセル) １-［１-オキソ-２-［４-(２- スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ- イミダゾール-１-イル］オクチル-４-シス -(４-ｔ-ブチルオキシフェノキシ)-Ｌ-プロリン ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) ７０.００ 合計 １００.００ 活性化合物をエタノールと混合する。その混合物をプロ
ペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装
置に移す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、プロ
ペラントの残りで希釈する。次に上記容器にバルブユニ
ットを装着する。
【０１９３】製剤例４ 活性成分をそれぞれ６０ｍｇ含有する錠剤を以下のよう
に製造する。 量 （ｍｇ／カプセル) １-［１-オキソ-２-［４-(２- スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ- イミダゾール-１-イル］オクチル-４ -シス-(４-メチルスルホニルフェノキシ) -Ｌ-プロリン ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッシュ米国
ふるいに通し、よく混合する。得られた粉末をポリビニ
ルピロリドンの溶液と混合し、これを１４番メッシュ米
国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０℃で乾
燥し、１８番メッシュ米国ふるいに通す。次に、予め６
０番メッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキシメチ
ルデンプンナトリウムおよびタルクを上記顆粒に加え、
混合した後、錠剤機で圧縮して各１５０ｍｇ重量の錠剤
を得る。
【０１９４】製剤例５ それぞれ８０ｍｇの薬物を含有するカプセル剤を以下の
ように製造する。 量 （ｍｇ／カプセル) １-［１-オキソ-２-［４-(２- スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ- イミダゾール-１-イル］オクチル-４- シス-(５-ベンゾフラノキシ)-Ｌ-プロリン ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶性セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを配合し、４５番メッシュ米国ふるいに通し、硬
ゼラチンカプセルに２００ｍｇ量づつ充填する。
【０１９５】製剤例６ それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下の
ように製造することができる。 量 （ｍｇ／カプセル) １-［１-オキソ-２-［４-(２- スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ- イミダゾール-１-イル］オクチル-４- シス-(５-ベンゾチオフェノキシ)-Ｌ-プロリン ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を６０番メッシュ米国ふるいに通し、最小必要
量の熱量を用いて溶解させておいた飽和脂肪酸グリセリ
ドに懸濁する。次に、この混合物を名目容量２ｇの坐剤
鋳型中に注ぎ、冷却する。
【０１９６】製剤例７ ５ｍｌ投与量あたりそれぞれ５０ｍｇの薬物を含有する
懸濁剤を以下のように製造する。 量 （ｍｇ／カプセル) １-［１-オキソ-２-［４-(２- スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ- イミダゾール-１-イル］オクチル- ４-シス-(４-カルボキシメチルフェノキシ)- Ｌ-プロリン ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 香料 適量 着色料 適量 精製水 合計５ｍｌになる量 薬物を４５番メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して滑
らかなペーストにする。安息香酸溶液、香料および着色
料を水の一部で希釈し、これを撹拌しながら加える。次
いで充分量の水を加えて必要な体積にする。
【０１９７】製剤例８ 静脈内製剤を次のように製造する。 量 （ｍｇ／カプセル) １-［１-オキソ-２-［４-(２- スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ- イミダゾール-１-イル］オクチル-４- シス-(４-ヒドロキシフェノキシ)-Ｌ-プロリン ２５０ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｇ 上記成分の溶液を治療を必要とする患者に毎分１ｍｌの
速度で静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ 31/675 ＡＡＭ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０４ １０６ 233/70 233/90 401/12 ２０７ 403/06 ２０７ 403/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ 413/14 417/14 ２０７ Ｃ０７Ｆ 9/6506 9155−4Ｈ 9/6524 9155−4Ｈ (72)発明者 ケネス・リー・ハウザー アメリカ合衆国46135インディアナ州グリ ーンキャッスル、カークウッド・ドライブ 700番 (72)発明者 シェリル・リン・ライファー アメリカ合衆国46231インディアナ州イン ディアナポリス、サンボー・サークル844 番 (72)発明者 ウィンストン・スタンリー・マーシャル アメリカ合衆国46106インディアナ州バー ガーズビル、ブライアー・パッチ・ロード 16番 (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、スプリングサイド・レイ ン・ノース2341番 ナンバー・シー (72)発明者 ウィリアム・フェイファー アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、オークウッド・トレイル 1402番 (72)発明者 ジョン・ケビン・リール アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、オルソング・コート14701番 (72)発明者 リチャード・リー・サイモン アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、レッドバッド・プレイス371 番 (72)発明者 ミッチェル・アービン・スタインバーグ アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、ラウンドテーブル・コー ト932番 (72)発明者 竹内 久美子 アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ドラル・イースト・ドラ イブ8856番 アパートメント・シー (72)発明者 ケニス・ジェフ・スラッシャー アメリカ合衆国46107インディアナ州ビー チ・グローブ、ウィロー・ベンド・ドライ ブ4442エイ番 (72)発明者 セリア・アン・ホワイトシット アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、イージー・ストリート4089番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨ
    ＳＯ2Ｒ5または５-テトラゾリルを表し、 Ｒ2はＨ、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル、アミノ、アセトアミドまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ
    を表し、 Ｘは−(ＣＨ２)mＮＨＣＯ-、−(ＣＨ2)mＣＯＮＨ-、−
    Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)mＣＯ−、また
    は−ＣＯ(ＣＨ2)m−を表し、 Ｒ3はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオ
    ロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニル、またはＣ4〜Ｃ9
    直鎖トリフルオロアルケニルを表し、 Ｒ4は−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1
    〜Ｃ4トリフルオロアルキル)、−ＣＯＮＨ(ヒドロキシ-
    Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、あるいは、 【化２】 を表し、Ｒ5はフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換フェニ
    ル、Ｃ1〜Ｃ5アルキルまたはＣ1〜Ｃ5トリフルオロアル
    キルを表し、Ｒ6は(ＣＨ2)pＲ1またはＣ1〜Ｃ4アルキル
    を表しＲ7はＨまたはＣＨ3を表し、Ｒ8はＨまたは−(Ｃ
    Ｈ2)qＲ12を表し、Ｒ9はＯまたはＳを表し、Ｒ10はＨ、
    −(ＣＨ2)pＲ1、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフル
    オロアルキル、ハロ、置換または非置換フェニル、３-
    ピリジル、２-ピリミジル、フラニル、オキサゾリル、
    イソオキサゾリル、置換または非置換の縮合二環、置換
    または非置換の縮合三環、あるいはｍが０の時は、４，
    ４-エチレンジオキシを表し、Ｒ11はＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ
    4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨ
    ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾリルを表し、Ｒ12はＯＨ、ＮＨ
    2またはＣＯ2Ｈを表し、Ｙは天然に存在するアミノ酸の
    Ｒ基を表し、Ｘ'は−Ｏ−、−(ＣＨ2)p−、または−Ｓ
    −を表し、ｍは独立に０または１を表し、ｐは独立に
    ０、１、２、３、または４を表し、ｑは１、２、３、ま
    たは４を表す。ただし、Ｒ4が(ｇ)または(ｈ)であり、
    Ｒ10がＨでない場合には、(ｈ)のカルボキシまたは(ｇ)
    のテトラゾリルは２位に位置するものとし、Ｒ4が(ｇ)
    または(ｈ)であり、ｍが０であり、Ｒ10がＨである場合
    には、(ｇ)のカルボキシまたは(ｈ)のテトラゾリルは２
    または３位に位置するものとする。］で表される化合物
    もしくは医薬的に許容されるその塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 式Ｉａ： 【化３】 ［式中、Ｒ3はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルを表し、Ｒ10は非
    置換またはパラ置換フェニル、置換または非置換縮合二
    環、あるいは置換または非置換縮合三環を表し、ｍは０
    または１を表し、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−、または(ＣＨ2)
    pを表し、ｐは０、１、２、３または４を表す］で表さ
    れる化合物もしくは医薬的に許容されるその塩または溶
    媒和物。
  3. 【請求項３】 (Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スル
    ホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オ
    クチル-４-シス-(４-カルボキシメチルフェノキシ)-Ｌ-
    プロリンもしくは医薬的に許容されるその塩または溶媒
    和物。
  4. 【請求項４】 請求項１ないし請求項３の化合物を活性
    成分とし、そのための医薬的に許容される担体、賦形剤
    または希釈剤を伴ってなる抗高血圧医薬製剤。
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