JPH07304755A - 縮合ジアゼピン誘導体 - Google Patents

縮合ジアゼピン誘導体

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JPH07304755A
JPH07304755A JP6098481A JP9848194A JPH07304755A JP H07304755 A JPH07304755 A JP H07304755A JP 6098481 A JP6098481 A JP 6098481A JP 9848194 A JP9848194 A JP 9848194A JP H07304755 A JPH07304755 A JP H07304755A
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JP
Japan
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dihydro
phenyl
methyl
benzodiazepin
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Withdrawn
Application number
JP6098481A
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English (en)
Inventor
Masato Ichihara
正人 市原
Eiji Kawanami
英次 河南
Masayuki Shibazaki
雅之 柴崎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）で示される縮合ジアゼピン誘導体又
はその塩。 （但し、式中の記号は以下の意味を示す。Ａ環：ベンゼ
ン環又はチオフェン環、Ｒ1：水素原子、低級アルキル
基又はアラルキル基、Ｒ2：低級アルキル基、アラルキ
ル基又はフェニル基、Ｌ1：結合又はアルキレン基、
Ｘ：結合、−ＣＯ−又は−ＮＨＣＯ−、Ｒ3，Ｒ5：アラ
ルキル基又は低級アルキル基、Ｌ2：式−（ＣＨＯＨ）n
−又は式−ＣＯＮＨＣＨＲ5−、ｎ：１又は２、Ｙ：−
Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｓ−Ｈｅｔ又は−
ＣＯ2−Ｒ4、Ｈｅｔ：１乃至４個の窒素原子を含有する
３乃至６員の複素環、Ｒ4：水素原子又は低級アルキル
基。） 【効果】 ヒトレニンに対して特異的で強力な阻害活性
を有し、高血圧症特にレニン−アンジオテンシン依存性
高血圧症に対する予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に高血圧予防
治療剤として有用な縮合ジアゼピン誘導体又はその塩に
関する。
【０００２】
【従来の技術】レニン阻害剤は、生体内昇圧系であるレ
ニン−アンジオテンシン系の律速段階といわれているレ
ニンとレニン基質（アンジオテンシノ−ゲン）との反応
を阻害し、アンジオテンシンＩの生成を低下させること
により、血管収縮作用やアルドステロン分泌作用など昇
圧に強力に働くアンジオテンシンＩＩの生成を抑制しよ
うとするものである。
【０００３】最近のレニン阻害剤の研究においては、天
然レニン阻害剤のペプスタチンに含まれている特異的ア
ミノ酸のスタチンが、レニン基質アナログのLeu-ValやL
eu-Leu部位（レニンによる加水分解部位）の遷移状態で
あると考え、合成レニン基質アナログにスタチンを導入
した遷移状態アナログ（Transition-state analogs）が
注目されている。この遷移状態アナログの範疇に含ま
れ、注目すべき最新のレニン阻害剤としては、特開昭６
４−１９０７１号公報、特開平４−２７９５７２号公
報、J. Med. Chem., ３５，１７３５−１７４６（１９
９２）などに記載されたペプチド類が挙げられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】レニン阻害剤を臨床上
使用しうるものとするためには、（１） ヒトレニンに
対して強力な阻害活性を有すること、（２） 臨床に適
した作用時間の持続性があること、（３） 腸管からの
吸収性に優れていること、（４） ヒトレニンに対する
阻害活性の特異性が高いこと、を備えたレニン阻害剤で
あることが要望されている。
【０００５】阻害活性の増強の問題は、スタチンを導入
した遷移状態アナログとすることにより、また、作用持
続化の問題については、ペプチドのＮ末端及び／又はＣ
末端に保護基を導入することにより、さらに、特異性増
強の問題については各側鎖を最適化することにより、良
好な結果を生み出しており、一応の解決方向が与えられ
てきていると言える。
【０００６】しかしながら、腸管吸収性改善については
まだ未解決である。すなわち、腸管吸収性改善のために
は、より低分子化が考慮されるところであり、遷移状態
アナログの開発研究においても、より低分子のトリペプ
チドやジペプチドへと推移している。前記記載のペプチ
ド類はこれらの代表的化合物であるが、本願化合物は更
なる低分子化を目的として見出された非ペプチド性レニ
ン阻害剤である。また、特開平２−２０４４９１号公
報、特開平４−２３０３８０号公報、特開平５−２３９
０５９号公報に記載の化合物も非ペプチド性ではある
が、本願化合物と化学構造を異にしている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】このような技術水準下、
本発明者らは、前記（１）〜（４）の要請に応えうるレ
ニン阻害剤の提供を目的として鋭意研究した結果、遷移
状態アナログとして縮合ジアゼピン環を導入することに
より、意外にも上記目的達成がはかられることを発見し
て本発明を完成した。即ち、本発明は、下記一般式
（Ｉ）で示される縮合ジアゼピン誘導体又はその塩に関
する。
【０００８】
【化２】
【０００９】（但し、式中の記号は以下の意味を示す。 Ａ環：置換されていてもよい、ベンゼン環又はチオフェ
ン環、Ｒ1：水素原子、低級アルキル基又はアラルキル
基、Ｒ2：低級アルキル基、アラルキル基又は置換され
ていてもよいフェニル基、Ｌ1：結合、低級アルキル基
又はアラルキル基で置換されていてもよいアルキレン
基、Ｘ：結合、式−ＣＯ−で示される基又は式−ＮＨＣ
Ｏ−で示される基、Ｒ3：アラルキル基又はシクロアル
キル基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｌ2：
式−（ＣＨＯＨ）n−で示される基又は式−ＣＯＮＨＣ
ＨＲ5−で示される基、ｎ：１又は２、Ｒ5：アラルキル
基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、Ｙ：−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−
Ｓ−Ｈｅｔ又は−ＣＯ2−Ｒ4、Ｈｅｔ：置換されていて
もよく、かつ、１乃至４個の窒素原子を含有する３乃至
６員の複素環、Ｒ4：水素原子又は低級アルキル基。） また、本発明において、Ｌ2が式−（ＣＨＯＨ）n−で示
される基であって、Ｈｅｔが置換されていてもよい、テ
トラゾリル基又は２−オキソ−オキサゾリジニル基であ
ることが好ましい。
【００１０】以下、本発明化合物（Ｉ）につき、詳述す
る。Ｘが式−ＣＯ−で示される基であるとき、本発明化
合物はアミド誘導体（ＩＩａ）である。また、Ｘが式−
ＮＨＣＯ−で示される基であるとき、本発明化合物は、
ウレア誘導体（ＩＩｂ）である。更に、Ｘが結合である
とき、本発明化合物は、２級アミン（ＩＩｃ）である。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ａ環、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2
及びＹは、前記の意味を有する。） 本明細書の一般式の定義において特に断らない限り、
「低級」なる用語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝
状の炭素鎖を意味する。従って、「低級アルキル基」と
しては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル
基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、
１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メ
チルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−
ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３
−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，
３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチ
ルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，
２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチ
ルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が
挙げられる。これらの基のうち、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素数が
１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基及びエチル基
がより好ましく、メチル基が更に好ましい。
【００１３】「低級アルキレン基」としては、炭素数が
１乃至６個のアルキレン基が挙げられ、具体的には、メ
チレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレ
ン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、メチル
トリメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン
基、エチルメチルメチレン基、ペンタメチレン基、メチ
ルテトラメチレン基、ジメチルトリメチレン基、トリメ
チルエチレン基、ジエチルメチレン基、ヘキサメチレン
基、メチルペンタメチレン基、ジメチルテトラメチレン
基等が挙げられる。これらの基のうち、メチレン基、エ
チレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、ジメチ
ルメチレン基の炭素数が１乃至３のアルキレン基が好ま
しく、メチレン基及びエチレン基がより好ましく、メチ
レン基が更に好ましい。
【００１４】「アラルキル基」は、前記「低級アルキル
基」の任意の水素がアリール基で置換された基を意味す
る。「アリール基」は、芳香族炭化水素基を意味する
が、炭素数６乃至１４個のアリール基が好ましい。具体
的には、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニ
ル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フェ
ナントリル基であり、更に好ましくはフェニル基又はナ
フチル基である。「シクロアルキル基」は、炭素数が３
乃至７個の環状アルキル基を意味し、具体例としてはシ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００１５】「１乃至４個の窒素原子を含有する３乃至
６員の複素環」は、更に、酸素原子又は窒素原子を含ん
でいてもよい。具体的には、例えば、ピロリル基、ピロ
リジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピペラジニ
ル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、
ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピ
ペラジニル基、イミダゾリジニル基、ホモピペラジニル
基、ピラゾリジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル
基等であってもよい。また、酸素原子をも含む複素環と
して、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキ
サゾリル基等が挙げられる。更に、硫黄原子をも含む複
素環として、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチア
ゾリニル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，
５−チアジアゾリル基等が挙げられる。この複素環は５
乃至６員環であることが好ましい。さらに、本発明化合
物は、無機酸又は有機酸と容易に塩を形成する場合があ
る。塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸塩、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル
酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の有機酸塩を挙げることができる。
【００１６】本発明化合物（Ｉ）は２以上の不斉炭素原
子を有しているので、不斉炭素原子に基づく光学異性体
及びジアステレオ異性体が存在する。本発明には、これ
らの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混
合物が含まれる。また、場合により、各種の水和物、各
種溶媒和物、互換異性体、結晶多形等も存在するが、本
発明化合物には、これら化合物の単離されたもの及びそ
の混合物全ての化合物が含まれる。
【００１７】製造法 第一製法
【００１８】
【化４】
【００１９】（式中、Ｖ及びＷは、ハロゲン原子、イミ
ダゾリル基等の脱離基を意味する。Ａ環、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｌ1、Ｌ2及びＹは、前記の意味を有する。） 本発明化合物（ＩＩｂ）は、一級アミン化合物（ＩＶ）
と一級アミン化合物（Ｖ）とを、ホスゲン等価体等の化
合物（ＶＩ）の存在下でカップリングさせることで、得
ることができる。化合物（ＶＩ）としては、ホスゲン、
トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ
る。例えば、実施例１乃至９、１１及び１２、２０乃至
２６では第一製法が適用される。また、反応を促進させ
るために、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等の有機塩基の存在下に反応させるのが
好ましい場合がある。
【００２０】反応溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
オキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン等の不活性溶媒、又はこれらの任
意の混合溶媒等の通常用いられる溶媒が用いられる。本
反応は、攪拌しながら、通常、室温乃至加熱下で行われ
る。 第二製法
【００２１】
【化５】
【００２２】（式中、Ｐｃはカルボキシル基の保護基を
意味する。Ａ環、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2及びＹは、
前記の意味を有する。） カルボン酸誘導体（ＶＩＩ）とアミン誘導体（ＶＩＩ
Ｉ）とを縮合させて、本発明化合物（ＩＩａ）が得られ
る。例えば、実施例１３及び１４、実施例１７乃至１
９、 ２７乃至２９では第二製法が適用される。アミン
誘導体（ＶＩＩＩ）のアミノ末端は、保護基（Ｐａ）で
保護されていてもよい。この保護基（Ｐａ）は、縮合反
応をする前に、接触水素添加反応等により、脱保護され
る。
【００２３】カルボン酸誘導体の代わりに、活性エステ
ルを用いて縮合してもよい。ｐ−ニトロフェノール等の
フェノール系、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシルアミ
ン系の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸
モノアルキルエステル、又は、有機酸と反応させて得ら
れる混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メ
チルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸
無水物；エステルをヒドラジン、亜硝酸アルキルと反応
させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロマイド
等の酸ハライド；対称型酸無水物、等のＣ端活性体を用
いるＣ端活性化法を適用して製造できる。
【００２４】縮合反応では、縮合剤を用いることが好ま
しく、縮合剤としては、１−エチル−３−（３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（ＷＳ
ＣＤ）を好適に用いることができる。その他に、Ｎ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、イソブチルクロロ
ホルメート、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリア
ゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニ
ウムヘキサフルオロリン化物塩（Ｂｏｐ試薬）などのペ
プチド結合形成に一般に用いられる縮合剤を用いること
ができる。
【００２５】ＷＳＣＤ、ＤＣＣ等の縮合剤と共に用いて
もよい添加剤としては、ＨＯＢＴがあり、その他にＮ−
ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベ
ンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などが挙げられる。
【００２６】また、適用される方法によっては、トリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基
の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で
好ましい場合がある。反応は、通常溶媒中冷却下乃至室
温下に行われる。用いられる溶媒は、クロロホルム、四
塩化炭素、シクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エ
チル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、又はこれらの任意の混合溶媒等の通常用いら
れる溶媒が用いられる。
【００２７】Ｐａ、Ｐｃは、ペプチド分野で通常用いら
れる保護基がよい。アミノ基の保護基（Ｐａ）として
は、例えば具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキ
シカルボニル基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル
基、イソボルニルオキシカルボニル基、ｐ−ビフェニル
イソプロピルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシ
−α、α−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、９−
フルオレニルメチルオキシカルボニル基、メチルスルホ
ニルエトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２８】また、カルボキシル基の保護基（Ｐｃ）と
しては、例えば具体的にはベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル
基、ベンズヒドリル基等の置換ベンジル基類、ｔｅｒｔ
−ブチル基、メチル基、エチル基、フェナシル基、トリ
クロロエチル基等が挙げられる。 第三製法
【００２９】
【化６】
【００３０】（式中、Ａ環、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、
Ｌ2、Ｒ5、Ｙ及びＰｃは、前記の意味を有する。） 縮合ジアゼピン誘導体（ＩＸ）を出発原料とし、アミン
誘導体（Ｘ）と縮合させて、本発明化合物（ＩＩＩ）が
得られる。反応条件は、第二製法と同様である。その他
の製法として、複素環基の窒素原子に低級アルキル基が
置換した本発明化合物は、その窒素原子に水素原子が結
合している本発明化合物より常法のＮ−アルキル化反応
を適用することにより得ることができる。
【００３１】上記の製造方法において、中間体化合物又
は本発明化合物のカルボニル基を適当な保護基、すなわ
ち容易にカルボニル基に変換可能な官能基に置き換えて
おくことが製造技術上効果的な場合がある。このような
保護基としては、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及び
ウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ」、第２版に記載の保護基を挙げることができ、これ
らを反応条件に応じて適宜用いることができる。そのほ
か、容易にカルボニル基に変換可能な官能基としては、
例えばヒドロキシメチレン基（−ＣＨ（ＯＨ）−）を挙
げることができ、このような官能基もカルボニル基の等
価体として使用することができる。
【００３２】このようにして製造された本発明に従う化
合物は、遊離のまま又はその塩として単離され、精製さ
れる。単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等の通常の化学操作を適宜適用して行わ
れる。また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いる
ことにより、又は一般的なラセミ分割法（例えば、一般
的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に
導き、光学分割する方法等）により、立体化学的に純粋
な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー
混合物は常法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィ
ー等により分離できる。
【００３３】
【発明の効果】本発明の縮合ジアゼピン化合物又はその
塩は、ヒトレニンに対して特異的で強力な阻害活性を有
し、臨床的投与に適した作用時間の持続性があり、かつ
腸管からの吸収性に優れている。従って、本発明化合物
は、高血圧症特にレニン−アンジオテンシン依存性高血
圧症に対する予防・治療剤として有用である。
【００３４】本発明化合物のヒトレニンに対する特異的
でかつ強力な阻害活性は以下に示す試験方法によって確
認されたものである。 ヒト血漿レニンに対する阻害活性 ０．５／ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ（３７℃）のアンジオテンシ
ン１生成活性を有するヒト血漿２５０μｌに、市販レニ
ン活性測定キット（デキストラン炭末法）（ミドリ十字
社製）中の酵素阻害剤（ＢＡＬ，８−ヒドロキシサルフ
ェート，ｐＨ４．６）溶液（用時１０ｍｌの蒸留水を加
えて調製）２２５μｌ及び被検化合物のジメチルスルホ
キシド溶液２５μｌを加え撹拌し、一部を３７℃で２時
間インキューベーションし、残りを４℃で放置し、各々
より１００μｌずつサンプリングし、市販レニン活性測
定キット（デキストラン炭末法）を用いてラジオイムノ
アッセイにかけ、３７℃及び４℃におけるアンジオテン
シン１生成量の差を測定することによって、５０％阻害
濃度ＩＣ50（Ｍ）を求めた。
【００３５】本発明の縮合ジアゼピン化合物又はその塩
を有効成分として含有する製剤は、通常経口投与用の担
体、賦形剤その他の添加剤を用いて錠剤、丸剤、カプセ
ル剤等の経口投与剤とされるが、注射剤等の非経口投与
製剤とすることもできる。本発明化合物の臨床的投与量
は適用する患者の症状、年齢、性別等を考慮して適宜決
定され、２〜４回に分けて投与される。
【００３６】
【実施例】以上、本発明化合物及びその製造法について
説明したが、以下実施例により更に詳細に説明する。な
お、実施例中の1H-NMRは、テトラメチルシランを内部標
準に用いたプロトン核磁気共鳴スペクトル、MSはマスス
ペクトル、IRは赤外線吸収スペクトルを意味する。
【００３７】実施例 １ （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオ］プロピル］ウレイド］−１−メチル
−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン （３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−２−オン
１３３ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解させ、これにト
リエチルアミン０．１５ｍｌ及びカルボニルジイミダゾ
ール１２２ｍｇを加え室温にて１時間攪拌した。（１
Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３
−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プロピル
アミン塩酸塩３２２ｍｇ及びトリエチルアミン０．３１
ｍｌを塩化メチレン４ｍｌに溶解したものを加え、さら
に室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水２０ｍｌを加
え塩化メチレン２０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１）にて精製し、
目的物１５２ｍｇを得た。
【００３８】1H-NMR(CDCl3): 0.81-1.80(15H;m), 3.41-
3.44(1H;m), 3.48(3H;s), 3.90(3H;s), 4.01(1H;br),
4.35(1H;br), 5.40(1H;d,J=8.8Hz), 5.44(1H;d,J=8.4H
z), 6.65(1H;d,J=8.4Hz), 7.21-7.63(9H;m) MS(FAB,Pos.): 577(M+1) 実施例 ２ （３Ｓ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオ］プロピル］ウレイド］−１−メチル
−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により（３Ｒ）−３−アミノ−１
−メチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンの替わりに（３Ｓ）−３−ア
ミノ−１−メチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンゾジアゼピン−２−オン１３３ｍｇを用い
て、目的物１５０ｍｇを得た。
【００３９】1H-NMR(CDCl3): 0.79-1.83(15H;m), 3.42-
3.53(1H;m), 3.48(3H;s), 3.91(3H;s), 3.91-3.95(1H;
m), 4.41(1H;br), 5.47(2H;d,J=8.4Hz), 6.70(1H;d,J=
8.4Hz),7.20-7.60(9H;m) MS(FAB,Pos.): 577(M+1) 実施例 ３ （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘ
キシルメチル−２−（（５Ｓ）−３−エチル−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニル）−２−ヒドロキシエチル］
ウレイド］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により（１Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩酸塩の替わり
に（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−２−
（（５Ｓ）−３−エチル−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル）−２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩を用いて
目的物を６２％の収率で得た。
【００４０】1H-NMR(CDCl3): 0.76-1.82(13H;m), 1.14
(3H;t,J=8.8Hz), 3.26-3.31(2H;m), 3.49(3H;s), 3.48-
3.56(1H;m), 3.62-3.66(2H;m), 4.44-4.48(2H;m), 5.31
-5.48(1H;m), 5.42(1H;d,J=8.4Hz), 5.88(1H;d,J=7.6H
z), 6.82(1H;d,J=8.4Hz), 7.22-7.69(9H,m) MS(FAB,Pos.): 562(M+1) 実施例 ４ （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘ
キシルメチル−２−（（５Ｒ）−３−エチル−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニル）−２−ヒドロキシエチル］
ウレイド］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により（１Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩酸塩の替わり
に（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−２−
（（５Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル）−２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩を用いて
目的物を４７％の収率で得た。
【００４１】1H-NMR(CDCl3): 0.81-1.81(13H;m), 1.09
(3H;t,J=6.8Hz), 3.21-3.32(2H;m), 3.48(3H;s), 3.52-
3.57(1H;m), 3.65-3.69(1H;m), 3.93-3.99(1H;m), 4.46
(2H;q,J=7.2Hz), 5.32(1H;d,J=10.0Hz), 3.39(1H;d,J=1
0.0Hz), 6.59(1H;d,J=8.4Hz), 7.21-7.67(9H,m) MS(FAB,Pos.): 562(M+1) 実施例 ５ （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−２−イソプロピルオキシカル
ボニル］エチルウレイド］−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン 実施例１と同様の操作により（１Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩酸塩のかわり
に３−アミノ−（３Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−
２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルエステル塩酸
塩を用いて目的物を７１％の収率で得た。
【００４２】1H-NMR(CDCl3): 0.78-1.84(17H;m), 3.16
(2H;br), 3.46(3H;s), 3.98(1H;br), 4.11(1H;br) 5.02
-5.24(3H;m), 5.42(1H;d,J=8.1Hz), 6.43(1H;d,J=8.1H
z), 7.18-7.68(9H;m) MS(FAB,Pos.): 535(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 3398, 2992, 1740, 1680 実施例 ６ （３Ｒ）−３−［３−［［（１Ｓ，２Ｒ−１−シクロヘ
キシルメチル−２，３−ジヒドロキシ−４−（モルフォ
リノ）］ブチル］ウレイド］−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例１と同様の操作によりトリエチルアミン及び（１
Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３
−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プロピル
アミン塩酸塩のかわりにジイソプロピルエチルアミン及
び（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−（４−モルフォリノ）ブチルアミン塩酸
塩を用いて目的物を５９％の収率で得た。
【００４３】1H-NMR(CDCl3):δ: 0.89-1.70(14H;m), 2.
56-2.86(8H;m), 3.43-3.56(2H;m), 3.52(3H;s), 3.70-
3.72(2H;m) 4.17-4.22(1H;m), 5.13(1H;br), 5.40(1H;
d,J=8.8Hz), 5.68(1H;d,J=9.2Hz), 6.90(1H;d,J=8.8H
z), 7.24-7.63(9H;m) MS(FAB): 578(M++1) 実施例 ７ （３Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
−３−イル）アミノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシン メチルエステル 実施例１と同様の操作により（１Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩酸塩のかわり
にＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシン メチルエステル塩酸塩
を用いて目的物を４４％の収率で得た。
【００４４】1H-NMR(CDCl3): 0.84-0.97(12H;m), 1.48-
1.82(6H;m), 3.46(3H;s), 3.69(3H;s), 4.27-4.37(1H;
m), 4.53-4.57(1H;m), 5.41(1H;d,J=8.0Hz), 5.72(1H;
d,J=8.0Hz), 6.71(2H;br), 7.20-7.61(9H;m) MS(FAB,Pos.): 550(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 3364, 2968, 1750, 1648 実施例 ８ （３Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
−３−イル）アミノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル 実施例１と同様の操作により（１Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩酸塩のかわり
にＬ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニン メチ
ルエステル塩酸塩を用いて目的物を６８％の収率で得
た。
【００４５】1H-NMR(CDCl3): 2.92-3.16(4H;m), 3.58(3
H;s), 3.70(3H;s), 4.11(1H;q,J=7.2Hz), 4.59(1H;q,J=
7.2Hz), 4.89(1H;dd,J=6.8Hz), 5.40(1H;d,J=8Hz), 6.1
5(1H;d,J=8Hz), 6.75(1H;d,8Hz), 6.96-7.45(16H;m),
7.54-7.62(2H;m), 7.75(1H;d,J=8Hz) MS(FAB): 618(M++1) 実施例 ９ （３Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
−３−イル）アミノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バ
リン メチルエステル 実施例１と同様の操作により（１Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩酸塩のかわり
にＬ−ロイシル−Ｌ−バリン メチルエステル塩酸塩を
用いて目的物を８２％の収率で得た。
【００４６】ＭＳ（ＦＡＢ）： ５３６（Ｍ＋＋１） ＩＲ νmax(KBr)cm-1: 3340, 2972, 1748, 1648 実施例 １０ ３−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒ
ドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロピル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１．００ｇを
塩化チオニル１０ｍｌに溶解し４０分間加熱還流した。
溶媒を留去後、残渣を１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶
解し、これに（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２
−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピルアミン塩酸塩２．２０ｇ及びトリエ
チルアミン３．３１ｍｌを１，４−ジオキサン３０ｍｌ
に溶解したものを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶
液を水２００ｍｌにあけ、酢酸エチル２００ｍｌで２回
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水２００ｍ
ｌ、水２００ｍｌ及び飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製し、
目的物１．５３ｇを得た。
【００４７】1H-NMR(CDCl3): 0.75-1.76(12H;m), 1.90
(1H;d,J=8.2Hz), 2.88-2.92(1H;m), 3.19-3.78(4H;m),
3.89(1.3H;s), 3.93(1.7H;s), 4.38(0.4H;s), 4.44(0.6
H;s), 4.68(0.4H;br), 5.27(0.6H;br), 7.19-7.58(9H;
m), 9.20(1H;s) MS(FAB,Pos.): 520(M+1) 実施例 １１ ３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２
−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］ウレイド］メチル］−２，３−ジ
ヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン カルボニルジイミダゾール１２２ｍｇ及びトリエチルア
ミン０．１５ｍｌを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、３−
アミノメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１３３ｍｇの塩
化メチレン２ｍｌ溶液を滴下した後、室温にて１時間攪
拌した。（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒ
ドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロピルアミン塩酸塩３２２ｍｇ及びトリエチルア
ミン０．３１ｍｌを塩化メチレン４ｍｌに溶解したもの
を加え、さらに室温にて一晩攪拌した。反応溶液に水５
０ｍｌを加え酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水２００ｍｌ、水２００ｍ
ｌ及び飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝５／１〜酢酸エチル）にて精製し、目
的物１３０ｍｇを得た。
【００４８】1H-NMR(CDCl3): 0.76-1.78(13H;m), 3.36-
3.51(2H;m), 3.82,3.90(3H;s), 3.75-4.12(5H;m), 4.23
(1H;br), 5.05,5.77(1H;d,J=5.4Hz), 5.97-6.01(1H;m),
7.13-7.56(9H;m), 9.16(1H;s) MS(FAB,Pos.): 577(M+1) 実施例 １２ ３−［［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］ウレイド］メチル］−１−メチル
−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン 実施例１１と同様の操作により３−アミノメチル−２，
３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの替わりに３−アミノメチル−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて目的物を３６
％の収率で得た。
【００４９】1H-NMR(CDCl3): 0.77-1.73(13H;m), 3.33-
3.45(2H;m), 3.44(3H;s), 3.75(1H;dd,J=6.4Hz,14.4H
z), 3.83-3.93(1H;m), 3.90(3H;s), 3.99-4.04(2H;q,J=
6.4Hz),4.13-4.23(2H;m), 5.31(1H;br), 6.85(1H;br),
7.08-7.69(9H;m) MS(FAB,Pos.): 591(M+1) 実施例 １３ ３−［［Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］カルバモイル］メチル］−２，３
−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン （１） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸 α−２−ベンゾフェノンアミドβ−ベンジル
エステル ２−アミノベンゾフェノン２．７７ｇをジメチルフォル
ムアミド１３０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール２．１０ｇ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸 β−ベンジルエステル５．００ｇ
及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．２
６ｇを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を濾過し
溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、再
び濾過し溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル２
００ｍｌに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水２００ｍ
ｌ、水２００ｍｌ及び飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５〜１／３）にて
精製し、目的物１．８８ｇを得た。
【００５０】1H-NMR(CDCl3): 1.48(9H;s), 2.83(1H;d,J
=17.2Hz), 3.28(1H;d,J=16.8Hz), 4.72(1H;br), 5.12(2
H;dd,J=25.6Hz,12.8Hz), 5.79(1H;br), 7.10(1H;t,J=7.
6Hz),7.32(5H;s), 7.47(2H;t,J=7.6Hz), 7.54-7.60(3H;
m), 7.69(2H;d,J=6.8Hz), 8.62(1H;d,J=8.8Hz), 11.60
(1H;s) （２） Ｌ−アスパラギン酸 α−２−ベンゾフェノン
アミド β−ベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
α−２−ベンゾフェノンアミドβ−ベンジルエステル
１．８６ｇを４規定塩化水素ジオキサン４０ｍｌに溶解
し室温にて１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られ
た残渣を、酢酸エチル２００ｍｌに溶解し飽和炭酸水素
ナトリウム水２００ｍｌ、水２００ｍｌ及び飽和食塩水
２００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去し、目的物１．４３ｇを得た。
【００５１】1H-NMR(CDCl3): 2.84-3.02(2H;m), 3.86(1
H;br), 5.14(2H,s), 7.00-7.77(8H;m), 7.30(5H;s), 8.
61(1H;d,J=8.0Hz), 11.92(1H,s) MS(FAB,Pos.): 403(M+1), 385(M+1-H2O) （３） ベンジル ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アセテート Ｌ−アスパラギン酸 α−２−ベンゾフェノンアミド
β−ベンジルエステル１．４３ｇを酢酸３０ｍｌに溶解
し酢酸アンモニウム１．２９ｇを加え、５０℃にて２時
間４５分攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣
を、酢酸エチル５０ｍｌに溶解し飽和炭酸水素ナトリウ
ム水５０ｍｌ、水５０ｍｌ及び飽和食塩水５０ｍｌで洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで結
晶化し、目的物０．４７ｇを得た。
【００５２】1H-NMR(CDCl3): 3.38(1H;dd,J=54.0,10.8H
z), 3.42(1H;dd,J=54.0,10.8Hz), 4.22(1H;t,J=5.4Hz),
5.20(2H;s), 7.14-7.56(14H;m), 8.74(1H,s) MS(EI,In Beam): 384(M+) （４） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパ
ラギン酸 α−２−ベンゾフェノンアミドβ−ベンジル
エステル 実施例１３（１）と同様の操作によりＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 β−ベンジルエステ
ルの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパ
ラギン酸 β−ベンジルエステルを用いて目的物を４３
％の収率で得た。
【００５３】1H-NMR(CDCl3): 1.48(9H;s), 2.83(1H;dd,
J=16.2Hz,5.4Hz), 3.27(1H;dd,J=16.2,5.4Hz), 4.72-4.
76(1H,m), 5.13(2H;dd,J=18.9,13.5Hz), 5.82(1H;d,J=1
0.8Hz), 7.11(1H;t,J=8.1Hz), 7.28-7.72(12H;m), 8.64
(1H;d,J=10.8Hz), 11.60(1H;s)MS(FAB,Pos): 503(M+1) （５） Ｄ−アスパラギン酸 α−２−ベンゾフェノン
アミド β−ベンジルエステル 実施例１３（２）と同様の操作によりＮ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 α−２−ベンゾ
フェノンアミド β−ベンジルエステルの替わりにＮ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸 α
−２−ベンゾフェノンアミド β−ベンジルエステルを
用いて目的物を９６％の収率で得た。
【００５４】1H-NMR(CDCl3): 2.65-3.01(2H;m), 3.84(1
H;br), 5.12(2H,s), 7.00-7.77(8H;m), 7.30(5H;s), 8.
62(1H;d,J=8.0Hz), 11.92(1H;s) MS(FAB,Pos): 403(M+1) （６） ベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アセテート 実施例１３（３）と同様の操作によりＬ−アスパラギン
酸 α−２−ベンゾフェノンアミド β−ベンジルエス
テルの替わりにＤ−アスパラギン酸α−２−ベンゾフェ
ノンアミド β−ベンジルエステルを用いて目的物を２
８％の収率で得た。
【００５５】1H-NMR(CDCl3): 3.39(2H;dd,J=7.1,5.2H
z), 4.12(1H;t,J=7.1Hz), 5.19(2H;s),7.12-7.48(9H;
m), 7.34(5H;s), 9.40(1H;s) MS(EI,In Beam): 384(M+) （７） ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
酢酸 ベンジル ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）アセテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）アセテートの
等量混合物０．３８ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、
１０％パラジウム／炭素約３０ｍｇ及び蟻酸１．５ｍｌ
を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応溶液をタルク
を用いて濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をエー
テルーｎ−ヘキサンを用いて結晶化し目的物０．２０ｇ
を得た。
【００５６】1H-NMR(CDCl3-CD3OD): 3.02(1H;dd,J=18.
9,8.1Hz), 3.26(1H;dd,J=21.6,10.8Hz), 3.97(1H;t,J=
8.1Hz), 7.16-7.60(9H;m), 10.60(1H;s) MS(EI,In Beam): 294(M+) （８） ３−［［Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオ］プロピル］カルバモイル］メチル］
−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン （１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ
−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プロ
ピルアミン塩酸塩２４０ｍｇをジメチルフォルムアミド
２ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン０．２３ｍ
ｌ、２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）酢酸
０．２０ｇのジメチルフォルムアミド２ｍｌ溶液、及び
ジフェニルリン酸アジド０．１８ｍｌを順次加え室温に
て３日間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液５０ｍｌにあけ、酢酸エチル５０ｍｌ×２で抽出
した。有機層を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１〜３
／１）にて精製し、高極性化合物０．１２ｇ及び低極性
化合物０．１６ｇを得た。
【００５７】高極性化合物 Ｒｆ値 ０．１０（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.79-0/96(3H;m), 1.10-1.41(5H;m),
1.54-1.61(4H;m), 1.78(1H;d,J=12.4Hz), 3.06(1H;dd,J
=14.8,5.6Hz), 3.24(1H;dd,J=14.8,7.2Hz), 3.36-3.51
(2H;m), 3.80-3.85(1H;m), 3.87(3H;s), 4.11-4.24(2H;
m), 4.34(1H;d,J=4.4Hz), 6.96(1H;d,J=9.6Hz), 7.13-
7.53(9H;m), 9.01(1H;s) MS(FAB,Pos.): 562(M+1) 低極性化合物 Ｒｆ値 ０．１６（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.74-0.93(3H;m), 1.07-1.41(5H;m),
1.54-1.66(4H;m), 1.78(1H;d,J=12.4Hz), 3.14(1H;d,J=
6.0Hz), 3.34-3.49(2H;m), 3.81(3H;s), 3.87-3.94(1H;
m), 4.06-4.15(3H;m), 4.47(1H;d,J=4.4Hz), 7.15-7.54
(9H;m), 8.65(1H;s) MS(FAB,Pos.): 562(M+1) 実施例 １４ ３−［［Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］カルバモイル］メチル］−２，３
−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン （１） ベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）アセテート 水素化ナトリウム（６０％含有）４８ｍｇをジメチルフ
ォルムアミド２ｍｌに懸濁し、これにベンジル ２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物０．
３８ｇのジメチルフォルムアミド４ｍｌ溶液を加え、室
温にて３０分攪拌した。これによう化メチル０．０９ｍ
ｌを加え、室温にて２０分攪拌した。反応混合物を氷水
１００ｍｌにあけ、酢酸エチル１００ｍｌ×２にて抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ
ｌ、水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル／ベンゼン＝１／２０〜１／１
０）にて精製し、目的物０．３９ｇを得た。
【００５８】1H-NMR(CDCl3): 3.10-3.50(2H;m), 3.40(3
H;s), 4.15(1H;t,J=7.2Hz), 5.12(2H;s), 7.11-7.56(14
H;m) MS(EI,In Beam): 398(M+) （２） ２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）酢酸 実施例１３（７）と同様の操作によりベンジル２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物の替
わりにベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アセテートを用いて目的物を６４
％の収率で得た。
【００５９】1H-NMR(DMSO-d6): 2.79-3.26(2H;m), 3.35
(3H;s), 3.94(1H;t,J=6.9Hz), 7.21-7.72(9H;m) MS(EI,In Beam): 308(M+) （３） ３−［［Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオ］プロピル］カルバモイル］メチル］
−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１３（８）と同様の操作により２−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）酢酸の替わりに２−（２，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）酢酸を
用いて目的物を６４％の収率で得た（高極性化合物０．
１３ｇ及び低極性化合物０．１４ｇ）。
【００６０】高極性化合物 Ｒｆ値 ０．１１（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.78-0.96(3H;m), 1.10-1.41(5H;m),
1.60-1.68(4H;m), 1.79(1H;d,J=12.8Hz), 3.09(1H;dd,J
=21.2,14.4Hz), 3.11(1H;dd,J=21.6,14.8Hz), 3.42(3H;
s), 3.38-3.50(2H;m), 3.91(3H;s), 4.09-4.16(3H;m),
6.99(1H;d,J=9.6Hz), 7.20-7.61(9H;m) MS(FAB,Pos.): 576(M+1) 低極性化合物 Ｒｆ値 ０．２０（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.79-0.93(3H;m), 1.12-1.42(5H;m),
1.62-1.65(4H;m), 1.77(1H;d,J=20.4Hz), 3.09(1H;dd,J
=14.4,31.2Hz), 3.10(1H;dd,J=14.4,28.8Hz), 3.51(3H;
s), 3.30-3.56(1H;m), 3.76(3H;s), 3.86-3.91(1H;m),
4.05-4.10(2H;m),4.32(1H;d,J=6.4Hz), 7.17-7.61(10H;
m) MS(FAB,Pos.): 576(M+1) 実施例 １５ ３−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２
−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］カルバモイル］−２，３−ジヒド
ロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン （１） ３−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾジアゼピン ２−アミノベンゾフェノン２２．０ｇをピリジン１００
ｍｌに溶解し、ジエチルアミノマロネート 塩酸塩２
５．０ｇを加え７．５時間加熱還流した。溶媒を留去
し、得られた残渣を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、水
３００ｍｌで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をアセ
トニトリルから再結晶し、目的物４．７３ｇを得た。
【００６１】1H-NMR(CDCl3): 1.30(3H;t,J=8.4Hz), 4.3
5(2H;q,J=8.4Hz), 4.60(1H;s), 7.06-7.63(9H;m), 9.60
(1H;s) （２） ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−３−イルカルボニルヒドラ
ジド ３−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾジアゼピン１．００ｇ
をエタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン１水和物１
ｍｌ及びエタノール１０ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌
した。反応混合物を濾過した後、得られた残渣をエタノ
ール及び酢酸エチルで洗浄し、目的物０．５７ｇを得
た。
【００６２】（３） ３−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−シク
ロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチ
ル−５−テトラゾリル）チオ］プロピル］カルバモイ
ル］−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
ベンゾジアゼピン−３−イルカルボニルヒドラジド０．
５０ｇをジメチルフォルムアミド５ｍｌに溶解し−４０
℃に冷却した。これに４規定塩化水素／ジオキサン１．
７ｍｌ及び亜硝酸イソアミル０．２３ｍｌを加え、−４
０℃にて４０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷
却しトリエチルアミン０．９５ｍｌを加え、さらに（１
Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３
−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プロピル
アミン塩酸塩５３４ｍｇ及びトリエチルアミン０．２８
ｍｌのジメチルフォルムアミド７ｍｌ溶液を加えて、４
℃にて一晩攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、得ら
れた残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解した。これを水５
０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、水５
０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。得られた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製し目
的物を７６％の収率で得た（高極性化合物０．４１ｇ及
び低極性化合物０．３０ｇ）。
【００６３】高極性化合物 Ｒｆ値 ０．１３（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.87-1.88(13H;m), 3.48(1H;dd,J=14.
0,6.8Hz), 3.54(1H;d,J=5.6Hz), 3.68(1H;dd,J=34.8,1
4.4Hz), 3.69(1H;dd,J=34.8,14.4Hz), 3.90,3.92(3H;
s), 4.02(1H;bs), 4.20-4.28,4.42-4.49(1H;m), 4.34(1
H;s), 7.13-7.91(9H;m), 9.55,9.56(1H;s) MS(FAB,Pos.): 548(M+1) 低極性化合物 Ｒｆ値 ０．２１（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.87-1.97(13H;m), 3.48(1H;dd,J=14.
0,6.8Hz), 3.54(1H;d,J=6.0Hz), 3.68(1H;dd,J=35.6,1
4.4Hz), 3.69(1H;dd,J=35.6,14.4Hz), 3.90,3.92(3H;
s), 4.02,4.09(1H;bs), 4.20-4.27,4.42-4.49(1H;m),
4.33(1H;s), 7.10-7.58(8H;m), 7.90,8.27(1H;d,J=9.6H
z), 9.63,9.66(1H;s) MS(FAB,Pos.): 548(M+1) 実施例 １６ Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒド
ロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロピル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボキサミド （１） ３−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ
ジアゼピン 実施例１４（１）と同様の操作によりベンジル２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物の替
わりに３−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾジアゼピンを用
いて目的物を６０％の収率で得た。
【００６４】1H-NMR(CDCl3): 1.37(3H;t,J=8.1Hz), 3.4
5(3H;s), 4.43(2H;q,J=8/1Hz), 4.53(1H;s), 7.16-7.70
(9H;m) MS(FAB,Pos.): 323(M+1) （２） ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−３−イルカル
ボニルヒドラジド 実施例１５（２）と同様の操作により３−エトキシカル
ボニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−ベンゾジアゼピンの替わりに３−エトキシカル
ボニル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−１Ｈ−ベンゾジアゼピンを用いて目的物
を５３％の収率で得た。
【００６５】1H-NMR(DMSO-d6): 1.06(3H;t,J=7.0Hz),
3.33(3H;s), 4.20(1H;s), 4.32(2H;q,J=7.0Hz), 4.49(2
H;bs), 7.29-7.80(9H;m), 9.38(1H;bs) MS(FAB,Pos.): 309(M+1) （３） Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−カルボキサミド 実施例１５（２）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾジアゼピン
−３−イルカルボニルヒドラジドの替わりに２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−ベンゾジアゼピン−３−イルカルボニルヒドラジドを
用いて目的物を６１％の収率で得た（高極性化合物０．
２２ｇ及び低極性化合物０．１３ｇ）。
【００６６】高極性化合物 Ｒｆ値 ０．１６（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.88-1.88(13H;m), 3.42(3H;s), 3.48
(1H;q,J=6.8Hz), 3.64-3.78(2H;m), 3.93(3H;s), 3.94-
4.07(2H;m), 4.11-4.18, 4.42-4.47(1H;m), 4.35(1H;
s), 7.22-7.65(8H;m), 8.83(1H;d,J=10.0Hz) MS(FAB,Pos.): 562(M+1) 低極性化合物 Ｒｆ値 ０．１９（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.88-1.03(3H;m), 1.16-1.36(5H;m),
1.52-1.55(2H;m), 1.6-1.74(3H;m), 1.88-1.96(2H;m),
3.45(3H;s), 3.48(1H;q,J=7.2Hz), 3.54-3.56(2H;m),
3.93(3H;s), 4.14-4.15(2H;m), 4.32(1H;s), 4.90(1H;
d,J=6.4Hz), 7.21-7.65(8H;m), 8.22(1H;d,J=8.8Hz) MS(FAB,Pos.): 562(M+1) 実施例 １７ Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒド
ロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロピル］−２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロピオンアミド （１） ベンジル ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）アセテート 実施例１４（１）と同様の操作によりベンジル２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物の替
わりにベンジル ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アセテートを用いて目的物を９４％
の収率で得た。
【００６７】（２） ベンジル ２−（（３Ｓ）−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロピ
オネート ジイソプロピルアミン０．２２ｍｌをテトラヒドロフラ
ン２ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後１．５Ｍｎ−
ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン０．６８ｍｌを加え、−
７８℃にて１５分間攪拌した。これにベンジル ２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル）アセテート０．４２ｇのテトラヒドロフラン
４ｍｌ溶液を加え、−７８℃にて１５分間攪拌した。こ
れによう化メチル０．１０ｍｌを加え、−７８℃にて３
０分間攪拌した。反応混合物を０．１規定塩酸水溶液１
００ｍｌに空け、酢酸エチル１００ｍｌ×２で抽出し、
有機層を水１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍｌ、水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで順
次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２
０）にて精製し、目的物０．２１ｇを得た。
【００６８】1H-NMR(CDCl3): 1.42(3H;d,J=7.1Hz), 3/4
0(3H;s), 3.60-3.93(2H;m), 5.16(2H;dd,J=23.0,10.6H
z), 7.17-7.65(14H;m) MS(EI,In Beam): 412(M+) （３） ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）プロピオン酸 実施例１３（７）と同様の操作によりベンジル２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物の替
わりにベンジル ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロピオネートを用い
て目的物を得た。
【００６９】（４） Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオ］プロピル］−２−（（３Ｓ）−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プ
ロピオンアミド 実施例１３（８）と同様の操作により２−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）酢酸の替わりに２−（（３
Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）プロピオン酸を用いて目的物を７７％の収率で得た
（高極性化合物０．０７ｇ及び低極性化合物０．１５
ｇ）。
【００７０】高極性化合物 Ｒｆ値 ０．０５（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.80-1.01(3H;m), 1.05-1.43(5H;m),
1.34(3H;d,J=7.2Hz), 1.52-1.79(6H;m), 3.08-3.18(1H;
m), 3.39(3H;m), 3.41-3.55(2H;m), 3.70(1H;d,J=4.4H
z), 3.78-3.80(1H;m), 3.89(3H;s), 4.04(1H;d,J=6.8H
z), 4.09-4.14(1H;m), 7.21-7.64(8H;m), 7.98(1H;d,J=
8.4Hz) MS(FAB,Pos.): 590(M+1) 低極性化合物 Ｒｆ値 ０．１８（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.80-0.99(3H;m), 1.09-1.42(5H;m),
1.36(3H;d,J=7.4Hz), 1.51-1.69(5H;m), 1.78(1H;d,J=1
2.4Hz), 3.31(1H;dd,J=9.2,7.2Hz), 3.38(3H;s),3.44-
3.55(2H;m), 3.83(1H;d,J=9.2Hz), 3.88-3.97(1H;m),
3.93(3H;s), 6.47(1H;d,J=8.8Hz), 7.19-7.63(9H;m) MS(FAB,Pos.): 590(M+1) 実施例 １８ Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒド
ロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロピル］−２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル）ヴァレルアミド （１） ベンジル ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−ペンテノエー
ト 実施例１７（２）と同様の操作によりよう化メチルの替
わりに臭化アリルを用いて目的物を５０％の収率で得
た。
【００７１】1H-NMR(CDCl3): 2.55-2.84(2H;m), 3.40(3
H;s), 3.64-4.00(2H;m), 4.69-5.35(2H;m), 5.21(2H;
s), 5.45-6.00(1H;m), 7.10-7.68(14H;m) MS(FAB,Pos.): 439(M+1) （２） ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）ペンタン酸 実施例１３（７）と同様の操作によりベンジル２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物の替
わりにベンジル ２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−ペンテノエート
を用いて目的物を８５％の収率で得た。
【００７２】MS(FAB,Pos.): 351(M+1) （３） Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］−２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ヴァレルアミド 実施例１３（８）と同様の操作により２−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）酢酸の替わりに２−（（３
Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）ペンタン酸を用いて目的物を３１％の収率で得た。
【００７３】1H-NMR(CDCl3): 0.84-1.90(20H;m), 3.11-
3.31(2H;m), 3.39,3.50(3H;s), 3.74-3.85(1H;m), 3.9
2,3.95(3H;s), 4.22-4.39(1H;m), 4.55-4.77(1H;m), 4.
86(1H;d,J=8.1Hz), 6.22(1H;d,J=10.8Hz), 7.21-7.64(8
H;m), 8.10(1H;d,J=10.8Hz) MS(FAB,Pos.): 618(M+1) 実施例 １９ （１）２−（ベンゾイルアニリノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸 β−ベンジルエ
ステル ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中にヒドロキシベンゾ
トリアゾニル４．４６ｇ，ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド７．４３ｇ及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギン酸 β−ベンジルエステル１０．６７
ｇを順次添加した後、２−アミノベンゾフェノン５．９
２ｇを加え室温にて一晩撹拌した。懸濁溶液を吸引濾過
して得られた濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０
０ｍｌを注ぎ、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。得ら
れた有機層を精製水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）にて精製し、目的物
９．０２ｇを得た。
【００７４】1H-NMR(CDCl3): 1.47(9H;s), 3.10(2H;b
r), 4.70(1H;br), 5.11(2H;s), 5.85(1H;br), 6.95-7.6
3(13H;m), 8.62(1H;br), 11.60(1H;br) MS(FAB): 503(M++1) （２）（３Ｒ）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）
メチル］−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ２−（ベンゾイルアニリノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−アスパラギン酸 β−ベンジルエステル
９．０ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１６０ｍｌ中に加
えて１時間室温撹拌した後、溶媒留去して生じた残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、酢酸
エチル２５０ｍｌで抽出した。有機層を精製水及び飽和
食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒留去して生じた油状物質にベンゼン１５０ｍ
ｌを注ぎ、４時間加熱還流した。反応溶液に適量の精製
水を注ぎ、水洗した後、有機層を乾燥濃縮して生じた残
渣に少量のジイソプロピルエーテルで結晶化を図り、こ
れを濾取して目的物３．５４ｇを得た。
【００７５】1H-NMR(CDCl3): 3.32-3.45(2H;m), 4.20(1
H;t,J=7.2Hz), 5.19(2H;s), 7.16-7.53(14H;m), 8.64(1
H;br) MS(FAB): 385(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 1746, 1688, 1612, 1174 （３）（３Ｒ）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）
メチル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２５（３）と同様の操作により、２，３−ジヒド
ロ−７−エチル−５−フェニルー１Ｈ−チエノ［２，３
−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのかわりに（３
Ｒ）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）メチル］−
２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを用いて目的物を８７％の収率
で得た。
【００７６】1H-NMR(CDCl3): 3.28-3.48(2H;m), 3.42(3
H;s), 4.16(1H;t,J=8.0Hz), 5.15(2H;d,J=2.0Hz), 7.14
-7.66(14H;m) MS(EI,In Beam): 398 （４）２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］−３−フェニル プロピオン酸ベ
ンジルエステル アルゴンガス気流下−７８℃においてジイソプロピルア
ミン０．３４ｍｌ、ブチルリチウム−ヘキサン溶液１．
４２ｍｌを含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ
中に（３Ｒ）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）メ
チル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン０．８ｇ
を含有するＴＨＦ３ｍｌを滴下して１５分間撹拌した。
続いてベンジルブロミド２．３８ｍｌを滴下し、１時間
室温撹拌した後、０．１Ｎ塩酸１００ｍｌ及び酢酸エチ
ル１００ｍｌ溶液中に注ぎ、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させた。溶媒を留去して生じた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン／
酢酸エチル＝５０／１）で精製し、目的物０．３５ｇを
得た。
【００７７】1H-NMR(CDCl3): 2.85-3.15(2H;m), 3.38(3
H;s), 3.80-4.02(2H;m), 5.00(2H;q.J=12.6Hz), 6.98-
7.53(19H;m) MS(EI,In Beam): 489 （５）２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］−３−フェニルプロピオン酸 ２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエ
ステル０．３ｇをエタノール１５ｍｌ中に加えた溶液に
１０％パラジウム炭素を触媒量添加して５０℃で一晩加
熱した。反応後、セライドで触媒を濾去し、得られた濾
液を濃縮して目的物０．２４ｇが得られた。
【００７８】1H-NMR(CDCl3): 3.20-3.84(4H;m), 3.44(3
H;s), 5.10(1H;br), 7.26-7.66(14H;m) MS(FAB): 399(M++1) （６）Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２
−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］−２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニル
プロピオンアミド ２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］−３−フェニルプロピオン酸０．２ｇ及
び（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキ
シ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プ
ロピルアミン塩酸塩０．３３ｇをジメチルホルムアミド
５ｍｌ中に溶かし、氷冷下ジフェニルリン酸アジド０．
１３ｍｌ及びトリエチルアミン０．０８ｍｌを添加し、
室温にて一晩撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌを注ぎ、酢酸エチル５０ｍｌで抽出
した後、精製水５０ｍｌ及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させた後、
溶媒留去により生じた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）
で精製し、目的物０．０３ｇを得た。
【００７９】MS(FAB): 666(M++1) 実施例 ２０ （１）２，３−ジヒドロ−１−エチル−５−フェニル−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ０℃に冷却されたトルエン４０ｍｌ中に触媒量のＡｌｌ
ｉｑｕａｔ３３６、ヨウ化エチル１．２ｍｌ、５０％水
酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌ、２，３−ジヒドロ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン２．３６ｇを順次添加し、４時間室温撹拌した。反応
後、精製水５０ｍｌ及び酢酸エチル５０ｍｌを注いで分
液した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒留去により生じ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム）により精製し、目的物１．２７ｇを
得た。
【００８０】1H-NMR(CDCl3): 1.13(3H;t,J=6.0Hz), 4.2
7(2H;q,J=6.0Hz), 3.64-4.45(2H;m),7.12-7.68(9H;m) MS(GC): 264(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 2966, 2952, 1674, 1610 （２）２，３−ジヒドロ−１−エチル−３−オキシミド
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン アルゴン気流下でトルエン３０ｍｌ中に２，３−ジヒド
ロ−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン１．８３ｇを添加し、−２０℃に
おいてｔ−ブトキシカリウム２．０ｇを加えて１０分間
撹拌した。続いて亜硝酸アミル１．１ｍｌを滴下し１時
間撹拌した後、冷却した混合液（精製水６０ｍｌ、酢酸
４ｍｌ及び酢酸エチル６０ｍｌ）を注いだ。有機層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する
ことにより目的物１．７９ｇを得た。
【００８１】1H-NMR(CDCl3): 1.13(3H;t,J=10.8Hz), 4.
08(2H;br), 7.10-7.86(9H;m), 8.12(1H;m) MS(EI,In Beam): 293(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3300, 1684, 1610, 698 （３）３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン ２，３−ジヒドロ−１−エチル−３−オキシミド−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
１．７３ｇをメタノール２０ｍｌ中に溶かし、５％ルテ
ニウム炭素０．４３ｇを添加した後、水素ガス存在下、
７０℃４．２気圧の加圧条件下で一晩撹拌した。触媒を
濾去して得られた濾液を濃縮し、生じた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）
により精製し、目的物０．８３ｇを得た。
【００８２】1H-NMR(CDCl3): 1.66-1.26(3H;m), 3.67-
4.43(3H;m), 7.10-7.67(9H;m) MS(EI,In Beam): 279(M+) （４）（３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘ
キシルメチル−２−ヒドロキシ−２−イソプロピルオキ
シカルボニル］エチルウレイド］−１，３−ジヒドロ−
１−エチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により、（３Ｒ）−３−アミノ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び（１Ｓ）−１
−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩
酸塩のかわりに３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−エ
チル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン及び３−アミノ−（３Ｓ）−３−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル
エステル塩酸塩を用いて目的物を５１％の収率で得た。
【００８３】MS(FAB): 549(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 3412, 2940, 1738, 1680, 1106 実施例２１（１） １−アリル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２０（２）と同様の操作によりヨウ化エチルのか
わりにアリルブロミドを用いて目的物を９４％の収率で
得た。
【００８４】1H-NMR(CDCl3):4.36(2H;q,J=10.8Hz),4.58
(2H;q,J=16.2Hz),5.08-5.24(2H;m),5.76-5.96(1H;m),7.
12-7.68(9H;m) MS(GC): 276(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 1682, 1612, 786 実施例２１（２） １−アリル−２，３−ジヒドロ−３−オキシミド−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２０（２）と同様の操作により２，３−ジビドロ
−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンのかわりに１−アリル−２，３−ジ
ヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンを用いて目的物を２５％の収率で得た。
【００８５】1H-NMR(CDCl3): 1.67(1H;br),4.62(2H;b
r),5.13-5.30(2H;m),5.78-6.00(1H;m),7.14-8.90(9H;m) MS(EI,In Beam): 305(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3300, 1684, 1644, 1610, 696 実施例２１（３） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１−プ
ロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２０（３）と同様の操作により２，３−ジビドロ
−１−エチル−３−オキシミド−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンのかわりに１−ア
リル−２，３−ジヒドロ−３−オキシミド−５−フェニ
ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用い
て目的物を５７％の収率で得た。
【００８６】1H-NMR(CDCl3): 0.96(3H;t,J=10.8Hz),1.3
5-1.69(2H;m),2.42(2H;br),3.56-3.74(1H;m),4.16-4.44
(1H;m),4.50(1H;br),7.16-7.70(9H;m) MS(EI,In Beam): 293(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3408, 2980, 1680, 1606 実施例２１（４） （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−２−（イソプロピルオキシカ
ルボニル）］エチルウレイド］−２，３−ジヒドロ−５
−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により（３Ｒ）−３−アミノ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−
ベンゾジアゼピン−２−オン及び（１Ｓ）−１−シクロ
ヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩酸塩のか
わりに３−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−
１−プロピル−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−２−オン及び
３−アミノ−（３Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−２
−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルエステル塩酸塩
を用いて目的物を２４％の収率で得た。
【００８７】MS(FAB):FAB 563(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 3412, 2984, 1734, 1674 実施例２２（１） ２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−５−フェニル−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２０（１）と同様の操作によりヨウ化エチルのか
わりにヨウ化イソプロピルを用いて目的物を３９％の収
率で得た。
【００８８】1H-NMR(CDCl3): 1.24(3H;d,J=7.2Hz),3.69
(1H;d,J=10.4Hz),4.48-4.78(3H,m),7.20-7.69(9H;m) MS(GC): 278(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 2988, 1674, 706 実施例２２（２） ２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−３−オキシミド
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン 実施例２０（２）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンのかわりに２，３−ジヒドロ−１−
イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて目的物を７９％の収率で得
た。
【００８９】1H-NMR(CDCl3): 1.33(3H;d,J=7.9Hz),1.57
(3H;d,J=7.6Hz),4.49(1H:h,J=7.6Hz),7.23-7.86(9H;m),
10.68(1H,s) MS(EI,In Beam): 307(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3272, 3072, 1654, 1610, 698 実施例２２（３） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン 実施例２０（３）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−１−エチル−３−オキシミド−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンのかわりに２，３
−ジヒドロ−１−イソプロピル−３−オキシミド−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
を用いて目的物を２８％の収率で得た。
【００９０】1H-NMR(CDCl3): 1.25(3H;d,J=7.6Hz),1.50
(3H;d,J=7.6Hz),2.56(2H;br),4.44(1H;s),4.59(1H;h,J=
7.6Hz),7.15-7.69(9H;m) MS(EI,In Beam): 293(M+) 実施例２２（４） （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−２−（イソプロピルオキシカ
ルボニル）］エチルウレイド］−２，３−ジヒドロ−１
−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により（３Ｒ）−３−アミノ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び（１Ｓ）−１
−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩
酸塩のかわりに３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−イ
ソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン及び３−アミノ−（３Ｓ）−３−シク
ロヘキシルメチル−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプ
ロピルエステル塩酸塩を用いて目的物を１０％の収率で
得た。
【００９１】MS(m/z):FAB 563(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 3416, 2992, 1736, 1676 実施例２３（１） １−ベンジル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２０（２）と同様の操作によりヨウ化エチルのか
わりにベンジルブロミドを用いて目的物を９４％の収率
で得た。
【００９２】1H-NMR(CDCl3): 4.37(2H;q,J=10Hz),5.22
(2H;q,J=16Hz),6.92-7.52(14H;m) MS(EI,In Beam): 326(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3456, 1674, 754, 702 実施例２３（２） １−ベンジル−２，３−ジヒドロ−３−オキシミド−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン 実施例２０（２）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンのかわりに１−ベンジル−２，３−
ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンを用いて目的物を７５％の収率で得た。
【００９３】1H-NMR(CDCl3): 4.96(1H;br),5.58(1H;b
r),5.48-5.76(1H;m),6.94-7.31(14H;m),8.04(1H;br) MS(EI,In Beam): 355(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3328, 1682, 1608, 698 実施例２３（３） ３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２０（３）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−１−エチル−３−オキシミド−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンのかわりに１−ベ
ンジル−２，３−ジヒドロ−３−オキシミド−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用
いて目的物を３６％の収率で得た。
【００９４】1H-NMR(CDCl3): 2.32(2H;br),4.61(1H;b
r),5.26(2H;q,J=16.2Hz),6.95-7.54(15H;m) MS(FAB): 342(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 3412, 1672, 1608, 700 実施例２３（４） （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−２−（イソプロピルオキシカ
ルボニル）］エチルウレイド］−１−ベンジル−２，３
−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により（３Ｒ）−３−アミノ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び（１Ｓ）−１
−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プロピルアミン塩
酸塩のかわりに３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジ
ヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン及び３−アミノ−（３Ｓ）−３−シクロヘ
キシルメチル−２−ヒドロキシプロピオン酸 イソプロ
ピルエステル塩酸塩を用いて目的物を２３％の収率で得
た。
【００９５】MS(m/z): 611(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 3412, 2936, 1736, 1666, 698 実施例２４（１） ２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−５−クロロベ
ンゾフェノン ２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン４．６３ｇをジ
クロロメタン２０ｍｌ精製水２ｍｌ混液中に加え、−１
０℃においてプロモアセチルブロミド２ｍｌを含むジク
ロロメタン溶液８ｍｌを滴下し、８時間室温撹拌した。
精製水４０ｍｌで水洗いして得られる有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後溶媒留去により生じた残渣を
冷却してヘキサンにて結晶化を図り目的物６．０４ｇを
得た。
【００９６】1H-NMR(CDCl3): 4.02(2H;s),7.41-7.80(7
H;m),8.52-8.63(1H;m) MS(EI,In Beam): 352(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3240, 1688, 1636 実施例２４（２） ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾアゼピン−２−オン ２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−５−クロロベ
ンゾフェノン５．９２ｇをメタノール１００ｍｌ中に溶
かし、−１０℃で冷却下、アンモニアガスを吹き込みな
がら撹拌した。２時間後 反応溶液を室温まで戻し、３
時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に冷却
精製水を加え、生じた結晶を濾取することにより目的物
３．１５ｇを得た。
【００９７】1H-NMR(DMSO-d6): 4.17(2H;br,),7.20-7.7
1(8H;m),10.65(1H;br) MS(EI,In Beam): 270(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3200, 2968, 1686 実施例２４（３） ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２０（１）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン及びヨウ化エチルのかわりに７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン及びヨウ化メチルを用いて目的物を９
０％の収率で得た。
【００９８】1H-NMR(CDCl3): 3.40(3H;s),3.78(1H;d,J=
10.8Hz),4.85(1H;d,J=10.8Hz),7.25-7.64(8H;m) MS(EI,In Beam): 284(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 1684, 1614, 1486, 700 実施例２４（４） ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキ
シミド−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例２０（２）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンのかわりに７−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンを用いて目的物を９８％の収
率で得た。
【００９９】1H-NMR(CDCl3): 3.44(3H;s),7.22-7.88(9
H;m) MS(EI,In Beam): 313(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3340,2972,1682,1614,698 実施例２４（５） ３−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン 実施例２０（３）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−１−エチル−３−オキシミド−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンのかわりに７−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシミド
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンを用いて目的物を４１％の収率で得た。
【０１００】1H-NMR(CDCl3): 3.44(3H;s),4.25(1H;br),
7.27-7.65(8H;m) MS(GC): 299(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3400, 1686, 1600, 700 実施例２４（６） （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−２−（イソプロピルオキシカ
ルボニル）］エチルウレイド］−７−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により（３Ｒ）−３−アミノ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び（１Ｓ）−１
−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオ］フロピルアミン塩
酸塩のかわりに３−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン及び３−アミノ−（３Ｓ）−３
−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシプロピオン酸
イソプロピル塩酸塩を用いて目的物を５４％の収率で
得た。
【０１０１】MS(FAB): 569(M++1) IR νmax(KBr)cm-1: 3410, 2936, 2856, 1740, 1680 実施例２５（１） ３−ベンゾイル−２−［（２−ブロモアセチル）アミ
ノ］−５−エチルチオフェン 実施例２４（１）と同様の操作により２−アミノ−５−
クロロベンゾフェノンンのかわりに２−アミノ−３−ベ
ンゾイル−５−エチルチオフェンを用いて目的物を９４
％の収率で得た。
【０１０２】1H-NMR(CDCl3): 1.29(3H;t,J=7,2Hz),2.76
(2H;q,J=7,2Hz),4.11(2H;s),6.80-6.83(1H;m),7.41-7.8
0(5H;m),12.71(1H;br) MS(EI,In Beam): 352(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3200,1680,1618,1534 実施例２５（２） ２，３−ジヒドロ−７−エチル−５−フェニル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン 実施例２４（２）の製法に準じて２−［（２−ブロモア
セチル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノンのかわり
に３−ベンゾイル−５−エチルチオフェンを用いて低温
下（−１０℃）アンモニアガスを２時間かけて吹き込ん
だ後一晩攪袢し、同様の操作で後処理を行うことにより
目的物を１５％の収率で得た。
【０１０３】1H-NMR(CDCl3): 1.20(3H;t,J=7.2Hz),2.74
(2H;q,J=7.2Hz),4.21(2H;s),6.52-6.54(1H;m),7.36-7.6
5(5H;m),11.16(1H;br) MS(EI,In Beam): 270(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3080,2848,1690,1496 実施例２５（３） ２，３−ジヒドロ−７−エチル−１−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−オン ６０％水素化ナトリウム０．２４ｇにジメチルホルムア
ミド１５ｍｌを加え、氷冷下にて懸濁した後、２，３−
ジヒドロ−７−エチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１．３
５ｇを添加し、１５分間攪袢した。続いてヨウ化メチル
０．３７ｍｌを滴下し、４時間室温攪袢した後、精製水
２００ｍｌを注ぎ酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させた後、濃縮した得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／１）により精製し、目的物０．９３ｇを得
た。
【０１０４】1H-NMR(CDCl3): 1.29(3H;t,J=7.6Hz),2.79
(2H;q,J=7.6Hz),3.45(3H;s),4.41(1H;br),6.49-6.52(1
H;m),7.35-7.73(5H,m) MS(FAB): 285(M+) 実施例２５（４） ２，３−ジヒドロ−７−エチル−１−メチル−３−オキ
シミド−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］
［１，４］ジアゼピン−２−オン 実施例２０（２）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンのかわりに２，３−ジヒドロ−７−
エチル−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを用い
て目的物を５１％の収率で得た。
【０１０５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １．２９
（３Ｈ；ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ；ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５４（３Ｈ；ｓ），６．５３−
６．５５（１Ｈ；ｍ），７．３８−７．９１（５Ｈ；
ｍ） ＭＳ（ＥＩ，Ｉｎ Ｂｅａｍ）： ３１３（Ｍ＋） 実施例２５（５） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−エチル−１−メチ
ル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−２−オン 実施例２０（３）と同様の操作により２，３−ジヒドロ
−１−エチル−３−オキシミド−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンのかわりに２，３
−ジヒドロ−７−エチル−１−メチル−３−オキシミド
−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−２−オンを用いて目的物を５６％の収
率で得た。
【０１０６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １．３０
（３Ｈ；ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４０（２Ｈ；ｂ
ｒ），２．８０（２Ｈ；ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５
０（３Ｈ；ｓ），４．１２（１Ｈ；ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），６．５３（１Ｈ；ｂｒ），７．３９−７．７４
（５Ｈ；ｍ） ＭＳ（ＥＩ，Ｉｎ Ｂｅａｍ）： ２９９（Ｍ＋） 実施例２５（６） （３Ｒ）−３−［３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−２−（イソプロピルオキシカ
ルボニル）］エチルウレイド］−２，３−ジヒドロ−７
−エチル−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
チエノ［２，３−ｅ］ジアゼピン−２−オン 実施例１と同様の操作により（３Ｒ）−３−アミノ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び（１Ｓ）−１
−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオ］フロピルアミン塩
酸塩のかわりに３−アミノ−１，３−ジヒドロ−７−エ
チル−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン及び３−アミ
ノ−（３Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロ
キシプロピオン酸イソプロピルエステル塩酸塩を用いて
目的物を４２％の収率で得た。
【０１０７】MS(FAB): 569(M+) IR νmax(KBr)cm-1: 3416,2940,1688,1550 実施例 ２６ １−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒド
ロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロピル］−３−［２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル］ウレア （１） ２−（２−ブロモアセチル）アミノ−４’−メ
チルベンゾフェノン ２−アミノ−４’−メチルベンゾフェノン２１．１ｇを
塩化メチレン１３０ｍｌ及び水１０ｍｌに溶解し−１０
℃に冷却した。これに２−ブロモアセチルブロマイド１
０ｍｌの塩化メチレン３０ｍｌ溶液を加え、室温にて５
時間攪拌した。反応混合物に水２００ｍｌを加え、塩化
メチレン１００ｍｌ×２で抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
ｎ−ヘキサン１００ｍｌで洗浄し、目的物３０．６ｇを
得た。
【０１０８】1H-NMR(CDCl3): 2.46(3H;s), 4.03(2H;s),
7.16(1H;t,J=8.1Hz), 7.31(2H;d,J=8.1Hz), 7.58-7.65
(2H;m), 7.66(2H;d,J=8.1Hz), 8.59(1H;d,J=8.1Hz) MS(EI,In Beam): 333, 331 （２） ２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン ２−（２−ブロモアセチル）アミノ−４’−メチルベン
ゾフェノン３．５０ｇをメタノール６０ｍｌに懸濁し−
１０℃に冷却した。これにアンモニアガスを不溶物が溶
けるまで吹き込んだ後、室温にて４時間攪拌した。反応
混合物を２時間加熱還流した後濃縮した。得られた残渣
を４０℃に加温し水１０ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌
した。析出した結晶を濾取しメタノール／水＝１／１で
洗浄して目的物２．５４ｇを得た。
【０１０９】1H-NMR(DMSO-d6): 2.38(3H;s), 4.14(2H;
s), 7.02-7.59(8H;m), 10.42(1H;s) MS(EI,In Beam): 249(M-1) （３） ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メ
チルフェニル）−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼ
ピン トルエン１８ｍｌを０℃に冷却し、これにアリクアット
３３６ １ｍｌ、よう化メチル０．６６ｍｌ、２，３−
ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−
１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン２．４２ｇのトルエン３０
ｍｌ溶液、５０％水酸化ナトリウム水溶液１８ｍｌを順
次加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物をトルエ
ン５０ｍｌ×２で抽出し、得られた有機層を水５０ｍｌ
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、得られた残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンから
結晶化して目的物２．０５ｇを得た。
【０１１０】1H-NMR(CDCl3): 2.39(3H;s), 3.41(3H;s),
3.76(1H;d,J=9.9Hz), 4.79(1H;d,J=10.8Hz), 7.15-7.5
6(8H;m) MS(GC): 263(M-1) （４） ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メ
チルフェニル）−３−オキシミド−２−オキソ−１
（Ｈ）−ベンゾジアゼピン ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン２．
００ｇをトルエン４０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却し
た。これにカリウムｔ−ブトキシド２．２４ｇを加え、
−２０℃にて１５分間攪拌した後、亜硝酸イソアミル
１．２６ｍｌを加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応
混合物を氷水８０ｍｌ−酢酸４ｍｌ−酢酸エチル８０ｍ
ｌに空け、酢酸エチル８０ｍｌ×２で抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して得られた
残渣を、トルエン／ｎ−ヘキサンから結晶化し、目的物
１．５９ｇを得た。
【０１１１】1H-NMR(CDCl3): 2.42(3H;s), 3.46(3H;s),
7.19-7.76(8H;m) MS(EI,In Beam): 293(M+) （５） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１（Ｈ）−
ベンゾジアゼピン ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−３−オキシミド−２−オキソ−１（Ｈ）−ベン
ゾジアゼピン０．５９ｇをメタノール１０ｍｌに溶解
し、ルテニウム／炭素０．１５ｇを加え、水素（４０ｐ
ｓｉ）下７０℃にて一晩攪拌した。反応混合物をセライ
ト濾過した後、溶媒を留去し目的物０．５７ｇを得た。
【０１１２】1H-NMR(CDCl3): 2.39(3H;s), 3.46(3H;s),
7.15-7.57(8H;m) MS(EI,In Beam): 279(M+) （６） １−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］−３−［２，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレア 実施例１１と同様の操作により３−アミノメチル−２，
３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの替わりに３−アミノ−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２
−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピンを用いて、目的
物を８１％の収率で得た（高極性化合物０．４８ｇ及び
低極性化合物０．４７ｇ）。
【０１１３】高極性化合物 Ｒｆ値 ０．１３（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.78-0.90(3H;m), 1.08-1.34(5H;m),
1.43-1.49(1H;m), 1.58-1.69(3H;m), 1.75(1H;d,J=12.8
Hz), 2.37(3H;s), 3.40-3.51(2H;m), 3.47(3H;s),3.88
(3H;s), 3.89-3.93(1H;m), 3.96-4.00(1H;m), 4.47(1h;
s), 5.44(1H;d,J=8.4Hz), 5.58(1H;d,J=9.2Hz), 6.81(1
H;d,J=8.4Hz), 7.17-7.23(2H;m), 7.34-7.40(2H;m), 7.
50(2H;d,J=8.4Hz), 7.54-7.59(1H;m) MS(FAB,Pos.): 591(M+1) 低極性化合物 Ｒｆ値 ０．２６（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／
１）1 H-NMR(CDCl3): 0.77-0.90(3H;m), 1.06-1.42(5H;m),
1.46-1.73(5H;m), 2.37(3H;s), 3.38-3.52(2H;m), 3.47
(3H;s), 3.51-3.79(1H;m), 3.88-3.93(1H;m), 3.91(3H;
s), 4.52-4.56(1H;m), 5.46(1H;d,J=8.8Hz), 5.62(1H;
d,J=8.8Hz), 6.81(1H;d,J=8.4Hz), 7.16(1H;d,J=8.0H
z), 7.23(1H;t,J=7.6Hz), 7.34-7.39(2H;m), 7.48(2H;
d,J=8.0Hz), 7.55-7.59(1H;m) MS(FAB,Pos.): 591(M+1) 実施例 ２７ Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒド
ロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロピル］−２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）アセタミド （１） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸 α−２−ベンゾフェノンアミドβ−ベンジル
エステル 実施例１３（１）と同様の操作により２−アミノベンゾ
フェノンの替わりに２−アミノアセトフェノンを用いて
目的物を６５％の収率で得た。
【０１１４】1H-NMR(CDCl3): 1.52(9H;s), 2.63(3H;s),
2.96, (2H;dd,J=42.8,4.6Hz), 3.16(1H;dd,J=43.1,4.6
Hz), 4.67(1H;t,J=4.6Hz), 4.77(1H;t,J=4.6Hz), 5.11,
5.13(2H;s), 5.74,5.84(1H;bs), 7.16,7.17(1H;q,J=7.7
Hz), 7.31(5H;s), 7.54,7.56(1H;t,J=8.8Hz), 7.87,7.8
9(1H;d,J=7.9Hz), 8.72,8.73(1H;d,J=8.4Hz), 12.42(1
H;s) MS(FAB,Pos.): 440(M+1) （２） ベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）アセテート Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
α−２−ベンゾフェノンアミドβ−ベンジルエステル
４．４０ｇを４規定塩化水素／ジオキサン１００ｍｌに
溶解し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去し残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、酢酸
エチル１００ｍｌ×２で抽出した。有機層を水１００ｍ
ｌ、飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後溶媒を留去した。
【０１１５】得られた残渣をベンゼン３０ｍｌに溶解し
触媒量のｐ−トルエンスルフォン酸を加え、４時間加熱
還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌ×２で抽出し
た。有機層を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去
し、目的物２．９２ｇを得た。
【０１１６】1H-NMR(CDCl3): 2.40,2.43(3H;s), 3.20,
3.27(2H;q,J=16.0Hz), 4.02(1H;t,J=18.0Hz), 5.13(2H;
s), 6.99-7.58(4H;m), 7.31(5H;s), 9.07(1H;s) MS(GC): 322(M+) （３） ベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−１，５−
ジメチル−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−
３−イル）アセテート 実施例１４（１）と同様の操作によりベンジル２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物の替
わりにベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−５−メチル
−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）アセテートを用いて目的物を６８％の収率で得た。
【０１１７】1H-NMR(CDCl3): 2.43,2.45(3H;s), 3.21,
3.28(2H;dd,J=33.2,17.0Hz), 3.38(3H;s), 3.96(1H;d,J
=7.6Hz), 5.12(2H;s), 7.15-7.59(4H;m), 7.32(5H;s) MS(GC): 336(M+) （４） ２−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジメチル−
２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イル）
酢酸 ベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジメチル
−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）アセテート０．３４ｇをメタノール１０ｍｌに溶解
し、触媒量のパラジウム／炭素を加え、常圧水素下室温
にて１．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し
た後溶媒を留去し、目的物０．２６ｇを得た。
【０１１８】1H-NMR(CDCl3): 2.49,2.51(3H;s), 3.11(2
H;dd,J=16.6,14.0Hz), 3.40(3H;s), 3.91(1H;t,J=5.6H
z), 7.19-7.63(4H;m) （５） Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロピル］−２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル）アセタミド 実施例１３（８）と同様の操作により２−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）酢酸の替わりに２−（２，
３−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−１
（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イル）酢酸を用いて目
的物を５１％の収率で得た。
【０１１９】1H-NMR(CDCl3): 0.81-0.97(3H;m), 1.12-
1.28(5H;m), 1.37-1.44(1H;m), 1.61-1.67(3H;m), 1.80
(1H;d,J=19.6Hz), 2.48,2.49(3H;s), 2.92-3.04(2H;m),
3.34(3H;s), 3.37-3.47(1H;m), 3.93(3H;s), 3.99(1H;
bs), 4.15(1H;bs), 4.56(1H;bs), 6.93(1H;d,J=9.6Hz),
7.23-7.30(2H;m), 7.497.54(2H;m) MS(FAB,Pos.): 514(M-H+D+1) 実施例 ２８ ２−（（３Ｓ）−５−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオ］プロピル］アセタミド （１） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸 α−２−（１−オキソフェネチル）アニラミ
ド β−ベンジルエステル 実施例２７（１）と同様の操作により２−アミノベンゾ
フェノンの替わりに２−（１−オキソフェネチル）アニ
リンを用いて目的物を２５％の収率で得た。
【０１２０】1H-NMR(CDCl3): 1.40(9H;s), 2.79(1H;dd,
J=16.2,5.4Hz), 3.30(1H;dd,J=13.5,5.4Hz), 4.31(2H;
s), 4.69-4.73(1H;m), 5.10(2H;q,J=10.8Hz), 5.78(1H;
d,J=10.8Hz), 7.12(1H;t,J=10.8Hz), 7.20-7.36(5H;m),
7.30(5H;s), 7.52(11H;t,J=10.8Hz), 8.01(1H;d,J=10.
8Hz), 8.76(1H;d,J=10.8Hz), 12.46(1H;bs) MS(FAB,Pos.): 517(M+1) （２） ベンジル ２−（５−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−
イル）アセテート 実施例２７（２）と同様の操作によりＮ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 α−２−ベンゾ
フェノンアミドβ−ベンジルエステルの替わりにＮ−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 α−
２−（１−オキソフェネチル）アニラミド β−ベンジ
ルエステルを用いて目的物を１００％の収率で得た。
【０１２１】1H-NMR(CDCl3): 3.02-3.58(2H;m), 3.91-
4.31(2H;m), 4.11-4.34(1H;m), 5.16(2H;s), 6.90-7.61
(4H;m), 7.15(5H;s), 7.33(5H;s), 7.98(1H;s) MS(EI,In Beam): 397(M-1) （３） ベンジル ２−（５−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アセテート 実施例１４（１）と同様の操作によりベンジル２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物の替
わりにベンジル ２−（５−ベンジル−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）アセテートを用いて目的物を４０％の収率で得た。
【０１２２】1H-NMR(CDCl3): 3.29(1H;dd,J=72.9,16.2H
z), 3.32(1H;dd,J=72.9,16.2Hz), 3.97-4.16(3H;m), 5.
12(2H;s), 7.06-7.52(9H;m), 7.32(5H;s) MS(EI,In Beam): 412(M+) （４） ２−（５−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３
−イル）酢酸 実施例２７（４）と同様の操作によりベンジル２−
（２，３−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−
１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イル）アセテートの
替わりにベンジル ２−（５−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−１（Ｈ）−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アセテートを用いて目的物を８８％
の収率で得た。
【０１２３】1H-NMR(CDCl3): 3.11(1H;d,J=8.1Hz), 3.2
9(3H;s), 3.96(1H;t,J=5.4Hz), 4.06-4.20(1H;m), 4.11
(2H;d,J=5.4Hz), 7.09(1H;d,J=5.4Hz), 7.16-7.27(6H;
m), 7.49(1H;t,J=8.1Hz), 7.59(1H;d,J=5.4Hz) MS(EI,In Beam): 322(M+) （５） ２−（（３Ｓ）−５−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロ
ヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオ］プロピル］アセタミド 実施例１３（８）と同様の操作により２−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）酢酸の替わりに２−（５−
ベンジル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イル）酢酸を用い
て目的物を５７％の収率で得た。
【０１２４】1H-NMR(CDCl3): 0.80-0.98(3H;m), 1.13-
1.26(4H;m), 1.36-1.42(1H;m), 1.54-1.66(4H;m), 1.77
(1H;d,J=12.0Hz), 2.99(1H;dd,J=35.2,6.8Hz), 3.03(1
H;dd,J=35.2,6.8Hz), 3.23(3H;s), 3.89-4.11(2H;m),
3.92(3H;s), 4.01(1H;t,J=6.0Hz),4.11(2H;dd,J=41.2,
14.4Hz), 4.39(1H;s), 6.92(1H;d,J=9.2Hz), 7.09(2H;
d,J=7.2Hz), 7.14-7.22(4H;m), 7.43(1H;t,J=8.0Hz),
7.55(1H;d,J=8.0Hz) MS(FAB,Pos.): 590(M+1) 実施例 ２９ Ｎ−［（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキ
シ−３−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チオ］プ
ロピル］−２−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェネチル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）アセタミド （１） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸 α−２−（１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル）アニラミド β−ベンジルエステル 実施例２７（１）と同様の操作により２−アミノベンゾ
フェノンの替わりに２−（１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル）アニリンを用いて目的物を４４％の収率で得
た。
【０１２５】1H-NMR(CDCl3): 1.46,1.55(9H;s), 2.75-
2.87(1H;m), 2.99-3.13(2H;m), 3.30-3.37(2H;m), 4.64
-4.76(1H;m), 5.06-5.24(2H;m), 5.84(1H;d,J=10.8Hz),
7.09(1H;t,J=8.1Hz), 7.22-7.33(4H;m), 7.31(5H;s),
7.46-7.61(2H;m), 7.87(1H;d,J=5.4Hz), 8.73(1H;d,J=
5.4Hz), 12.48(1H;bs) MS(EI,In Beam): 530(M+) （２） ベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−フェネチル−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３
−イル）アセテート 実施例２７（２）と同様の操作によりＮ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 α−２−ベンゾ
フェノンアミド β−ベンジルエステルの替わりにＮ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 α
−２−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アニラミ
ド β−ベンジルエステルを用いて目的物を１００％の
収率で得た。
【０１２６】（３） ベンジル ２−（２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェネチル−１
（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イル）アセテート 実施例１４（１）と同様の操作によりベンジル２−
（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ア
セテート及びベンジル ２−（（３Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アセテートの等量混合物の替
わりにベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェネチル−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−
イル）アセテートを用いて目的物を５６％の収率で得
た。
【０１２７】1H-NMR(CDCl3): 2.85(2H;t,J=8.1Hz), 3.0
5(2H;d,J=8.1Hz), 3.10(1H;dd,J=16.2,8.1Hz), 3.28(3
H;s), 3.40(1H;dd,J=16.2,8.1Hz), 4.00(1H;t,J=8.1H
z), 5.11(2H;dd,J=10.8,16.2Hz), 7.06-7.50(9H;m), 7.
32(5H;s) MS(EI,In Beam): 426(M+) （４） ２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェネチル−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−
３−イル）酢酸 実施例２７（４）と同様の操作によりベンジル２−
（２，３−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−
１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イル）アセテートの
替わりにベンジル ２−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェネチル−１（Ｈ）−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アセテートを用いて目的物を１０
０％の収率で得た。
【０１２８】（５） Ｎ−［（１Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオ］プロピル］−２−（（３Ｓ）−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェネチ
ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）アセ
タミド 実施例１３（８）と同様の操作により２−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）酢酸の替わりに２−（２，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェネチ
ル−１（Ｈ）−ベンゾジアゼピン−３−イル）酢酸を用
いて目的物を５０％の収率で得た。
【０１２９】1H-NMR(CDCl3): 0.89-1.92(13H;m), 2.94-
3.15(6H;m), 3.17-3.26(2H;m), 3.36(3H;s), 3.54-3.60
(2H;m), 3.97-4.12(1H;m), 4.03(3H;s), 4.26(1H;bs),
7.08-7.37(7H;m), 7.56-7.62(2H;m) MS(FAB,Pos.): 604(M+1)
【０１３０】
【化７】
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２４３ 413/12 ２４３ 495/04 １１６

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される縮合ジアゼ
    ピン誘導体又はその塩。 【化１】 （但し、式中の記号は以下の意味を示す。 Ａ環：置換されていてもよい、ベンゼン環又はチオフェ
    ン環、Ｒ1：水素原子、低級アルキル基又はアラルキル
    基、Ｒ2：低級アルキル基、アラルキル基又は置換され
    ていてもよいフェニル基、Ｌ1：結合、低級アルキル基
    又はアラルキル基で置換されていてもよいアルキレン
    基、Ｘ：結合、式−ＣＯ−で示される基又は式−ＮＨＣ
    Ｏ−で示される基、Ｒ3：アラルキル基又はシクロアル
    キル基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｌ2：
    式−（ＣＨＯＨ）n−で示される基又は式−ＣＯＮＨＣ
    ＨＲ5−で示される基、ｎ：１又は２、Ｒ5：アラルキル
    基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、Ｙ：−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−
    Ｓ−Ｈｅｔ又は−ＣＯ2−Ｒ4、Ｈｅｔ：置換されていて
    もよく、かつ、１乃至４個の窒素原子を含有する３乃至
    ６員の複素環、Ｒ4：水素原子又は低級アルキル基。）
  2. 【請求項２】 Ｌ2が式−（ＣＨＯＨ）n−で示される基
    であって、Ｈｅｔが置換されていてもよい、テトラゾリ
    ル基又は２−オキソ−オキサゾリジニル基である請求項
    １に記載の縮合ジアゼピン誘導体又はその塩。
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