JPH07309757A - βアミロイド蛋白神経細胞毒性低減剤 - Google Patents
βアミロイド蛋白神経細胞毒性低減剤Info
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- JPH07309757A JPH07309757A JP10354594A JP10354594A JPH07309757A JP H07309757 A JPH07309757 A JP H07309757A JP 10354594 A JP10354594 A JP 10354594A JP 10354594 A JP10354594 A JP 10354594A JP H07309757 A JPH07309757 A JP H07309757A
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- amyloid protein
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を示す）で表される
化合物を有効成分として含有することを特徴とするアル
ツハイマー病治療剤。 【効果】 本有効成分である化合物（１）はアルツハイ
マ−病の脳内に蓄積する老人斑の主成分であるβアミロ
イド蛋白によって誘起される神経細胞毒性を低減するこ
とにより、神経細胞の変性、脱落を抑制するので、アル
ツハイマ−病に伴う痴呆の進行を防止し、かつ治療する
薬剤として有用である。
アルキル基または低級アルコキシ基を示す）で表される
化合物を有効成分として含有することを特徴とするアル
ツハイマー病治療剤。 【効果】 本有効成分である化合物（１）はアルツハイ
マ−病の脳内に蓄積する老人斑の主成分であるβアミロ
イド蛋白によって誘起される神経細胞毒性を低減するこ
とにより、神経細胞の変性、脱落を抑制するので、アル
ツハイマ−病に伴う痴呆の進行を防止し、かつ治療する
薬剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−（５−ニトロ−２
−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド誘導体を有効成
分とするアルツハイマー病治療剤に関するものである。
−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド誘導体を有効成
分とするアルツハイマー病治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】アルツハイマ−病の病理学的特徴として
老人斑とＰＨＦ（ｐａｉｒｅｄ ｈｅｌｉｃａｌ ｆｉ
ｌａｍｅｎｔ）の脳内への蓄積があげられる。老人班の
主成分であるβアミロイド蛋白は４０残基前後の不溶性
ペプチドであり、最近、βアミロイド蛋白そのものが神
経細胞を生化学的に障害することが明らかになりつつあ
る。１９８９年に、ラット海馬の神経細胞を用いβアミ
ロイド蛋白の神経細胞毒性が報告された（Ｙａｎｋｎｅ
ｒ，Ｂ．Ａ．ら：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０巻，２７９−
２８２頁，１９９０年）。一方、βアミロイド蛋白がグ
ルタミン酸による神経細胞毒性をＮ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸（ＮＭＤＡ）、ｎｏｎ−ＮＭＤＡいずれの経
路を介しても増強することが報告されている（Ｋｏｈ，
Ｊ．ら：Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，５３３巻，３１５−３
２０頁，１９９０年）。
老人斑とＰＨＦ（ｐａｉｒｅｄ ｈｅｌｉｃａｌ ｆｉ
ｌａｍｅｎｔ）の脳内への蓄積があげられる。老人班の
主成分であるβアミロイド蛋白は４０残基前後の不溶性
ペプチドであり、最近、βアミロイド蛋白そのものが神
経細胞を生化学的に障害することが明らかになりつつあ
る。１９８９年に、ラット海馬の神経細胞を用いβアミ
ロイド蛋白の神経細胞毒性が報告された（Ｙａｎｋｎｅ
ｒ，Ｂ．Ａ．ら：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０巻，２７９−
２８２頁，１９９０年）。一方、βアミロイド蛋白がグ
ルタミン酸による神経細胞毒性をＮ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸（ＮＭＤＡ）、ｎｏｎ−ＮＭＤＡいずれの経
路を介しても増強することが報告されている（Ｋｏｈ，
Ｊ．ら：Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，５３３巻，３１５−３
２０頁，１９９０年）。
【０００３】その後、多くの研究者によってβアミロイ
ド蛋白自身の神経細胞毒性について多くの論議がなされ
てきた（Ｃｏｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．ら：Ｎｅｕｒｏｂｉｏ
ｌ．Ａｇｉｎｇ，１３巻，５８７−５９０頁，１９９２
年、Ｍａｙ，Ｐ．Ｃ．ら：Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉ
ｎｇ，１３巻，６０５−６０８頁，１９９２年等）。そ
の結果、βアミロイド蛋白自体の神経細胞毒性は可溶化
した状態のβアミロイド蛋白ではなく、凝集させたβア
ミロイド蛋白によって生化学的に引き起こされることが
明らかにされている（Ｐｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ら：Ｂｒａｉ
ｎ．Ｒｅｓ．，５６３巻，３１１−３１４頁，１９９１
年及びＰｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ら：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｌ．，２０７巻，３６７−３６８頁，１９９１年）。
この結果は、その後のいくつかの報告により追試され、
確立されてきた（Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．ら：Ｂｒａ
ｉｎ．Ｒｅｓ．，６２１巻、１９９３年、Ｂｕｓｃｉｇ
ｌｉｏ，Ｊ．ら：Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１
３巻，６０９−６１２頁，１９９２年等）。
ド蛋白自身の神経細胞毒性について多くの論議がなされ
てきた（Ｃｏｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．ら：Ｎｅｕｒｏｂｉｏ
ｌ．Ａｇｉｎｇ，１３巻，５８７−５９０頁，１９９２
年、Ｍａｙ，Ｐ．Ｃ．ら：Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉ
ｎｇ，１３巻，６０５−６０８頁，１９９２年等）。そ
の結果、βアミロイド蛋白自体の神経細胞毒性は可溶化
した状態のβアミロイド蛋白ではなく、凝集させたβア
ミロイド蛋白によって生化学的に引き起こされることが
明らかにされている（Ｐｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ら：Ｂｒａｉ
ｎ．Ｒｅｓ．，５６３巻，３１１−３１４頁，１９９１
年及びＰｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ら：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｌ．，２０７巻，３６７−３６８頁，１９９１年）。
この結果は、その後のいくつかの報告により追試され、
確立されてきた（Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．ら：Ｂｒａ
ｉｎ．Ｒｅｓ．，６２１巻、１９９３年、Ｂｕｓｃｉｇ
ｌｉｏ，Ｊ．ら：Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１
３巻，６０９−６１２頁，１９９２年等）。
【０００４】また、凝集させたβアミロイド蛋白によっ
てアルツハイマ−病でみられる異常繊維がひきおこされ
ること（Ｐｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ら：Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒ
ｔ，３巻，７６９−７７２頁，１９９２年）やＰＨＦの
構成成分であるタウ蛋白のリン酸化が生じ（Ｔａｋａｓ
ｈｉｍａ，Ａ．ら：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，９０巻，７７８９−７７９３頁，１９９
３年）、神経細胞死が引き起こされることも示唆されて
いる（Ｐｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ら：Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒ
ｔ，３巻，７６９−７７２頁，１９９２年、Ｔａｋａｓ
ｈｉｍａ，Ａ．ら：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，９０巻，７７８９−７７９３頁，１９９
３年等）。
てアルツハイマ−病でみられる異常繊維がひきおこされ
ること（Ｐｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ら：Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒ
ｔ，３巻，７６９−７７２頁，１９９２年）やＰＨＦの
構成成分であるタウ蛋白のリン酸化が生じ（Ｔａｋａｓ
ｈｉｍａ，Ａ．ら：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，９０巻，７７８９−７７９３頁，１９９
３年）、神経細胞死が引き起こされることも示唆されて
いる（Ｐｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ら：Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒ
ｔ，３巻，７６９−７７２頁，１９９２年、Ｔａｋａｓ
ｈｉｍａ，Ａ．ら：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，９０巻，７７８９−７７９３頁，１９９
３年等）。
【０００５】さらにまた、ｉｎ ｖｉｖｏにおいても、
ラットの大脳皮質あるいは海馬にβ蛋白またはアルツハ
イマ−病の脳内から単離した老人斑コアを投与すること
によってＡｌｚ５０（リン酸化タウを認識する抗体）陽
性物が出現し、神経細胞の脱落が起こることがいくつか
のグル−プにより報告されてきている（Ｆｒａｕｔｓｃ
ｈｙ，Ｓ．Ａ．ら：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，８８巻、８３６２−８３６６頁，１９９
１年、Ｋｏｗａｌｌ，Ｎ．Ｗ．ら：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８巻，７２４７−７
２５１頁，１９９１年、Ｅｍｒｅ，Ｍ．ら：Ｎｅｕｒｏ
ｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１３巻，５５３−５６０頁，１
９９２年）。
ラットの大脳皮質あるいは海馬にβ蛋白またはアルツハ
イマ−病の脳内から単離した老人斑コアを投与すること
によってＡｌｚ５０（リン酸化タウを認識する抗体）陽
性物が出現し、神経細胞の脱落が起こることがいくつか
のグル−プにより報告されてきている（Ｆｒａｕｔｓｃ
ｈｙ，Ｓ．Ａ．ら：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，８８巻、８３６２−８３６６頁，１９９
１年、Ｋｏｗａｌｌ，Ｎ．Ｗ．ら：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８巻，７２４７−７
２５１頁，１９９１年、Ｅｍｒｅ，Ｍ．ら：Ｎｅｕｒｏ
ｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１３巻，５５３−５６０頁，１
９９２年）。
【０００６】βアミロイド蛋白の神経細胞毒性を低減す
る薬剤に関してはサブスタンスＰが報告されている（Ｙ
ａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．ら：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０
巻，１９９０年）。また、繊維芽細胞増殖因子であるｂ
ＦＧＦにもβアミロイド蛋白の神経細胞毒性を低減する
作用を有することが報告されている（Ｍａｔｔｓｏｎ，
Ｍ．Ｐ．ら：Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２１
巻，３５−４９頁，１９９３年）。さらにまた、インス
リン、フォルスコリンにも神経細胞毒性低減作用を有す
ることが報告されている（Ｔａｋａｄｅｒａ，Ｔ．ら：
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６１
巻，４１−４４頁，１９９３年）。しかしながら、いず
れに関してもその真偽は明らかになっていないのが現状
である。
る薬剤に関してはサブスタンスＰが報告されている（Ｙ
ａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．ら：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０
巻，１９９０年）。また、繊維芽細胞増殖因子であるｂ
ＦＧＦにもβアミロイド蛋白の神経細胞毒性を低減する
作用を有することが報告されている（Ｍａｔｔｓｏｎ，
Ｍ．Ｐ．ら：Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２１
巻，３５−４９頁，１９９３年）。さらにまた、インス
リン、フォルスコリンにも神経細胞毒性低減作用を有す
ることが報告されている（Ｔａｋａｄｅｒａ，Ｔ．ら：
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６１
巻，４１−４４頁，１９９３年）。しかしながら、いず
れに関してもその真偽は明らかになっていないのが現状
である。
【０００７】従来、一般式
【化２】 （式中、Ａはメチルまたはアセトアミド基を示す）で表
されるＮ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベンゼンス
ルホンアミド化合物が抗菌作用あるいは抗糖尿病作用を
有することが知られている（チェコスロバキア特許１１
０，９６３）。
されるＮ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベンゼンス
ルホンアミド化合物が抗菌作用あるいは抗糖尿病作用を
有することが知られている（チェコスロバキア特許１１
０，９６３）。
【０００８】また、式
【化３】 で表される４−アミノ−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾ
リル）ベンゼンスルホンアミドが抗菌作用よ有すること
が報告されている〔Ｄｅｐｅｓｈｋｏ，Ｉ．ら：Ｆａｒ
ｍ．Ｚｈ．，（ｋｅｉｖ）５巻，４２−４５頁，１９７
９年〕。
リル）ベンゼンスルホンアミドが抗菌作用よ有すること
が報告されている〔Ｄｅｐｅｓｈｋｏ，Ｉ．ら：Ｆａｒ
ｍ．Ｚｈ．，（ｋｅｉｖ）５巻，４２−４５頁，１９７
９年〕。
【０００９】さらにまた、式
【化４】 で表される４−フルオロアセトアミド−Ｎ−（５−ニト
ロ−２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミドが抗住血
吸虫作用がを有することが報告されている。（Ｃｈｅ
ｎ，Ｓｈｉｃｏｎｇ．ら：Ｙａｏｘｕｅ Ｘｕｅｂａ
ｏ．，１７巻（９），６７４−６８１頁，１９８２
年）。
ロ−２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミドが抗住血
吸虫作用がを有することが報告されている。（Ｃｈｅ
ｎ，Ｓｈｉｃｏｎｇ．ら：Ｙａｏｘｕｅ Ｘｕｅｂａ
ｏ．，１７巻（９），６７４−６８１頁，１９８２
年）。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】βアミロイド蛋白によ
る神経細胞死の抑制によってアルツハイマ−型老人性痴
呆症の進行防止あるいは治療剤としてより有効な医薬品
を開発することが望まれている。
る神経細胞死の抑制によってアルツハイマ−型老人性痴
呆症の進行防止あるいは治療剤としてより有効な医薬品
を開発することが望まれている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、βアミロ
イド蛋白によって誘起される神経細胞毒性を低減する作
用を有し、脳血管血流関門透過可能な低分子化合物につ
いて種々探索を行った結果、後記一般式（１）で表され
る４−置換−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベン
ゼンスルホンアミド化合物が、βアミロイド蛋白によっ
て誘起される神経細胞毒性を低減する作用を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。
イド蛋白によって誘起される神経細胞毒性を低減する作
用を有し、脳血管血流関門透過可能な低分子化合物につ
いて種々探索を行った結果、後記一般式（１）で表され
る４−置換−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベン
ゼンスルホンアミド化合物が、βアミロイド蛋白によっ
て誘起される神経細胞毒性を低減する作用を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】すなわち、本発明は、一般式（１）
【化５】 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を示す）で表される
化合物〔以下、「化合物（１）」とか「本有効成分」と
称することがある〕を有効成分として含有することを特
徴とするアルツハイマー病治療剤を提供するものであ
る。
アルキル基または低級アルコキシ基を示す）で表される
化合物〔以下、「化合物（１）」とか「本有効成分」と
称することがある〕を有効成分として含有することを特
徴とするアルツハイマー病治療剤を提供するものであ
る。
【００１３】前記一般式（１）において定義される基Ｒ
としては、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基が挙げられる。ハロゲ
ン原子の例としては、塩素原子、臭素原子、弗素原子、
沃素原子等が挙げられる。低級アルキル基とは炭素数１
〜４個の直鎖または分鎖アルキル基を意味し、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙
げられるが、好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル基
等である。低級アルコキシ基とは炭素数１〜４個の直鎖
または分鎖アルキル基を意味し、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等
が挙げられるが、好ましくは、メトキシ基が挙げられ
る。
としては、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基が挙げられる。ハロゲ
ン原子の例としては、塩素原子、臭素原子、弗素原子、
沃素原子等が挙げられる。低級アルキル基とは炭素数１
〜４個の直鎖または分鎖アルキル基を意味し、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙
げられるが、好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル基
等である。低級アルコキシ基とは炭素数１〜４個の直鎖
または分鎖アルキル基を意味し、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等
が挙げられるが、好ましくは、メトキシ基が挙げられ
る。
【００１４】本発明で使用される化合物（１）は一部公
知化合物が含まれるが、大部分はそれ自体新規化合物で
あって、例えば、次の方法により製造することができ
る。すなわち、式（２）
知化合物が含まれるが、大部分はそれ自体新規化合物で
あって、例えば、次の方法により製造することができ
る。すなわち、式（２）
【化６】 で表される５−ニトロ−２−アミノチアゾール〔以下、
「化合物（２）と称する〕を反応溶媒中塩基の存在下、
一般式（３）
「化合物（２）と称する〕を反応溶媒中塩基の存在下、
一般式（３）
【化７】 （式中、Ｘはアミノ基と反応して脱離する反応性官能基
を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるスル
ホニル化合物（以下、「化合物（３）」と称する〕と反
応させることにより化合物（１）を製造することができ
る。
を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるスル
ホニル化合物（以下、「化合物（３）」と称する〕と反
応させることにより化合物（１）を製造することができ
る。
【００１５】前記一般式（３）中の基Ｘにおいて定義さ
れるアミノ基と反応して脱離する反応性官能基とは、化
合物（２）のアミノ基と反応して−ＮＨＳＯ2 −を形成
する公知の反応性官能基を示すものであって、このよう
な化合物（３）の好適な一例としては、相当するスルホ
ニルクロライド化合物が挙げられる。
れるアミノ基と反応して脱離する反応性官能基とは、化
合物（２）のアミノ基と反応して−ＮＨＳＯ2 −を形成
する公知の反応性官能基を示すものであって、このよう
な化合物（３）の好適な一例としては、相当するスルホ
ニルクロライド化合物が挙げられる。
【００１６】上記反応において使用される反応溶媒とし
ては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン等の反応に不活性は溶媒を挙げることがで
きるが、テトラヒドロフランは好ましい一例である。
ては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン等の反応に不活性は溶媒を挙げることがで
きるが、テトラヒドロフランは好ましい一例である。
【００１７】上記の反応において使用される塩基として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムアミド等の無機塩基類、ナトリウムメチラート、ｔ−
ブトキシカリウム等のアルコラート類、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の公知の
第三級有機アミン類が挙げられるが、水素化ナトリウム
が好ましい一例である。上記の塩基の使用量は、通常、
化合物（２）の１〜１．１倍モル程度が適当である。
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムアミド等の無機塩基類、ナトリウムメチラート、ｔ−
ブトキシカリウム等のアルコラート類、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の公知の
第三級有機アミン類が挙げられるが、水素化ナトリウム
が好ましい一例である。上記の塩基の使用量は、通常、
化合物（２）の１〜１．１倍モル程度が適当である。
【００１８】上記反応は、通常室温で行えばよく、反応
時間は、反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等によ
り確認することができるので、化合物（１）が最大に生
成されるのを待って適宜反応を終了すればよいが、通常
は数時間から十数時間程度である。
時間は、反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等によ
り確認することができるので、化合物（１）が最大に生
成されるのを待って適宜反応を終了すればよいが、通常
は数時間から十数時間程度である。
【００１９】このようにして得られた化合物（１）を反
応液から採取するには、抽出、洗浄、濃縮、カルムクロ
マトグラフィー、結晶化等を適宜組み合わせることによ
り行われる。さらに精製する必要がある場合には、シリ
カゲル等の担体を用いるカラムクロマトグラフィー、易
溶媒としてメタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン等、難溶媒としてヘキサン等を用いる再結
晶化等の公知の精製法により精製することができる。
応液から採取するには、抽出、洗浄、濃縮、カルムクロ
マトグラフィー、結晶化等を適宜組み合わせることによ
り行われる。さらに精製する必要がある場合には、シリ
カゲル等の担体を用いるカラムクロマトグラフィー、易
溶媒としてメタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン等、難溶媒としてヘキサン等を用いる再結
晶化等の公知の精製法により精製することができる。
【００２０】本有効成分である化合物（１）をマウスに
対して２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与しても死亡は認めら
れなかったことから、本化合物（１）は医薬品として使
用することのできる薬剤である。
対して２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与しても死亡は認めら
れなかったことから、本化合物（１）は医薬品として使
用することのできる薬剤である。
【００２１】本有効成分をβアミロイド蛋白が関与する
アルツハイマー病治療剤として用いる際は、通常、本有
効成分を製剤化して、経口投与もしくは点滴を含む注射
等の非経口投与すればよい。その投与量は、投与経路、
被投与者の年齢、体重、症状等によって異なるが、一般
には成人一人当たり、１０−１００ｍｇ／ｋｇ程度すれ
ばよい。
アルツハイマー病治療剤として用いる際は、通常、本有
効成分を製剤化して、経口投与もしくは点滴を含む注射
等の非経口投与すればよい。その投与量は、投与経路、
被投与者の年齢、体重、症状等によって異なるが、一般
には成人一人当たり、１０−１００ｍｇ／ｋｇ程度すれ
ばよい。
【００２２】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げ
られるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた
薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができ
る。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口用製
剤の調製にあたっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、などの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０などの界面活性剤、流動性促進剤、矯味剤等
を用いることができる。また、本発明の薬剤は、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用する
ことができる。
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げ
られるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた
薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができ
る。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口用製
剤の調製にあたっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、などの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０などの界面活性剤、流動性促進剤、矯味剤等
を用いることができる。また、本発明の薬剤は、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用する
ことができる。
【００２３】非経口剤、例えば注射剤、点滴用薬剤を調
製調製するには、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生
理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール等を用いることが
できる。更に、必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤、
等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。
製調製するには、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生
理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール等を用いることが
できる。更に、必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤、
等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００２４】
【発明の効果】次に、本有効成分のβアミロイド蛋白に
よって誘起される神経細胞毒性を低減する作用について
説明する。 １．活性測定法 ラットの胎児の脳（Ｅ１８）より摘出した大脳皮質及び
海馬を細切後、トリプシン処理により神経細胞を解離し
た。ボッテンスタインとサトウにより開発されている改
変Ｎ２培地（Ｂｏｔｔｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓａｔ
ｏ，Ｇ．Ｈ：Ｐｒｏｃ．ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ．７６巻、５１４−５１７頁、１９７９年）およ
び０．６７μｇ／ｍｌビタミン１２．８１０μｇ／ｍｌ
グルコ−ス、７３μｇ／ｍｌグルタミン、５０μｇ／ｍ
ｌゲンタマイシンで補足したダルベッコ改良培地とハム
ズＦ１２培地の１対１混合物の無血清培地下において、
５％ＣＯ2 、３７℃の条件下で培養を行った。
よって誘起される神経細胞毒性を低減する作用について
説明する。 １．活性測定法 ラットの胎児の脳（Ｅ１８）より摘出した大脳皮質及び
海馬を細切後、トリプシン処理により神経細胞を解離し
た。ボッテンスタインとサトウにより開発されている改
変Ｎ２培地（Ｂｏｔｔｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓａｔ
ｏ，Ｇ．Ｈ：Ｐｒｏｃ．ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ．７６巻、５１４−５１７頁、１９７９年）およ
び０．６７μｇ／ｍｌビタミン１２．８１０μｇ／ｍｌ
グルコ−ス、７３μｇ／ｍｌグルタミン、５０μｇ／ｍ
ｌゲンタマイシンで補足したダルベッコ改良培地とハム
ズＦ１２培地の１対１混合物の無血清培地下において、
５％ＣＯ2 、３７℃の条件下で培養を行った。
【００２５】細胞を９６穴ウェルマイクロテストプレ−
トにウェル当たり５×１０4 個分注し、６日間培養し
た。６日目に蒸留水に溶解したβアミロイド蛋白（１−
４２残基ペプチド）を２３．８μＭ添加した。薬剤は、
最大限０．０８％ＤＭＳＯに溶解し、種々の濃度で培養
系にβアミロイド蛋白と同時投与を行った。９日目にモ
スマンにより開発されたＭＴＴａｓｓａｙ（Ｍｏｓｍａ
ｎｎ，Ｔ．：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６
５巻，５５頁，１９８３年）を行い、βアミロイド蛋白
によって誘起されたＭＴＴａｓｓａｙ値の減少に対する
薬剤の抑制率（％）を計算し、これを用いて薬剤を評価
した。
トにウェル当たり５×１０4 個分注し、６日間培養し
た。６日目に蒸留水に溶解したβアミロイド蛋白（１−
４２残基ペプチド）を２３．８μＭ添加した。薬剤は、
最大限０．０８％ＤＭＳＯに溶解し、種々の濃度で培養
系にβアミロイド蛋白と同時投与を行った。９日目にモ
スマンにより開発されたＭＴＴａｓｓａｙ（Ｍｏｓｍａ
ｎｎ，Ｔ．：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６
５巻，５５頁，１９８３年）を行い、βアミロイド蛋白
によって誘起されたＭＴＴａｓｓａｙ値の減少に対する
薬剤の抑制率（％）を計算し、これを用いて薬剤を評価
した。
【００２６】抑制率＝〔（β蛋白＋薬剤添加群のＭＴＴ
ａｓｓａｙ値）−（β蛋白添加群のＭＴＴａｓｓａｙ
値）〕÷〔無添加群のＭＴＴａｓｓａｙ値−β蛋白添加
群のＭＴＴａｓｓａｙ値〕 薬剤濃度それぞれ１０-4Ｍおよび１０-5Ｍにおける抑制
率が０−２５％を（−）、２５％以上５０％未満を
（＋）、５０％以上１００％未満を（＋＋）、１００％
以上を（＋＋＋）として活性を表した。
ａｓｓａｙ値）−（β蛋白添加群のＭＴＴａｓｓａｙ
値）〕÷〔無添加群のＭＴＴａｓｓａｙ値−β蛋白添加
群のＭＴＴａｓｓａｙ値〕 薬剤濃度それぞれ１０-4Ｍおよび１０-5Ｍにおける抑制
率が０−２５％を（−）、２５％以上５０％未満を
（＋）、５０％以上１００％未満を（＋＋）、１００％
以上を（＋＋＋）として活性を表した。
【００２７】２）測定結果 測定結果は表１の通りである。尚、被検薬剤として使用
した本有効成分の表示は、後記実施例に記載の化合物番
号で示す。
した本有効成分の表示は、後記実施例に記載の化合物番
号で示す。
【表１】
【００２８】上記の結果から明らかな通り、本有効成分
は、アルツハイマ−病の脳内に蓄積する老人斑の主成分
であるβアミロイド蛋白によって誘起される神経細胞毒
性を低減することにより、神経細胞の変性、脱落を抑制
し、アルツハイマ−病に伴う痴呆の進行を防止するの
で、アルツハイマ−病治療剤として有用である。
は、アルツハイマ−病の脳内に蓄積する老人斑の主成分
であるβアミロイド蛋白によって誘起される神経細胞毒
性を低減することにより、神経細胞の変性、脱落を抑制
し、アルツハイマ−病に伴う痴呆の進行を防止するの
で、アルツハイマ−病治療剤として有用である。
【００２９】
【実施例】次に、本有効成分である化合物（１）の製造
例および製剤例を挙げて更に詳しく本発明を説明する。
尚、実施例の目的化合物のの核磁気共鳴スペクトル（ 1
Ｈ−ＮＭＲ）データについては後記の表２〜３に示す。
例および製剤例を挙げて更に詳しく本発明を説明する。
尚、実施例の目的化合物のの核磁気共鳴スペクトル（ 1
Ｈ−ＮＭＲ）データについては後記の表２〜３に示す。
【００３０】
【実施例１】 ４−クロロ−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベン
ゼンスルホンアミド（化合物４１）の合成 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−ニトロチアゾール
３ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５
０ｍｌに溶解し、反応系を氷冷して水素化ナトリウム４
７６ｍｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹
拌した。これに無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解
した４−クロロベンゼンスルホニルクロライド４．３７
ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で一晩撹拌し
た。少量の氷水を加えて反応を停止した後、減圧下溶媒
を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得
られた残査を酢酸エチルと少量のメタノールで洗った。
得られた粗生成物をメタノール、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン−ヘキサンで再沈させて表題の化合物１．２
５ｇ（３．９０ｍｍｏｌ、収率１８．８％）を得た。
ゼンスルホンアミド（化合物４１）の合成 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−ニトロチアゾール
３ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５
０ｍｌに溶解し、反応系を氷冷して水素化ナトリウム４
７６ｍｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹
拌した。これに無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解
した４−クロロベンゼンスルホニルクロライド４．３７
ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で一晩撹拌し
た。少量の氷水を加えて反応を停止した後、減圧下溶媒
を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得
られた残査を酢酸エチルと少量のメタノールで洗った。
得られた粗生成物をメタノール、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン−ヘキサンで再沈させて表題の化合物１．２
５ｇ（３．９０ｍｍｏｌ、収率１８．８％）を得た。
【００３１】
【実施例２】 Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベンゼンスルホン
アミド（化合物１４０）の合成 実施例１において４−クロロベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりにベンゼンスルホニルクロライドを用い
て、表題の化合物を収率２６．０％で得た。
アミド（化合物１４０）の合成 実施例１において４−クロロベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりにベンゼンスルホニルクロライドを用い
て、表題の化合物を収率２６．０％で得た。
【００３２】
【実施例３】 ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリ
ル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５０）の合成 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−ニトロチアゾール
１ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５
０ｍｌに溶解し、反応系を氷冷して水素化ナトリウム１
６５ｍｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹
拌した。これに無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解
した４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルクロライド
１．６ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で一晩
撹拌した。少量の氷水でクエンチした後、減圧下溶媒を
留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、１Ｎ塩酸で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ９３８５）
で精製し、表題の化合物４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、
収率２．９％）を得た。
ル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５０）の合成 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−ニトロチアゾール
１ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５
０ｍｌに溶解し、反応系を氷冷して水素化ナトリウム１
６５ｍｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹
拌した。これに無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解
した４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルクロライド
１．６ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で一晩
撹拌した。少量の氷水でクエンチした後、減圧下溶媒を
留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、１Ｎ塩酸で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ９３８５）
で精製し、表題の化合物４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、
収率２．９％）を得た。
【００３３】
【実施例４】 ４−フルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベ
ンゼンスルホンアミド（化合物５３）の合成 実施例３において４−ヨードベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロラ
イドを用いて、表題の化合物を収率３０．４％で得た。
ンゼンスルホンアミド（化合物５３）の合成 実施例３において４−ヨードベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロラ
イドを用いて、表題の化合物を収率３０．４％で得た。
【００３４】
【実施例５】 ４−ニトロ−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベン
ゼンスルホンアミド（化合物５２）の合成 実施例３において４−ヨードベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりに、４−ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イドを用いて、表題の化合物を２５．９％の収率で得
た。
ゼンスルホンアミド（化合物５２）の合成 実施例３において４−ヨードベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりに、４−ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イドを用いて、表題の化合物を２５．９％の収率で得
た。
【００３５】
【実施例６】 ４−メトキシ−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベ
ンゼンスルホンアミド（化合物５９）の合成 実施例３において４−ヨードベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりに４−メトキシベンゼンスルホニルクロラ
イドを用いて、カラム精製後、更にメタノール、酢酸エ
チル−ヘキサン系で再沈して、表題の化合物を収率９．
０％で得た。
ンゼンスルホンアミド（化合物５９）の合成 実施例３において４−ヨードベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりに４−メトキシベンゼンスルホニルクロラ
イドを用いて、カラム精製後、更にメタノール、酢酸エ
チル−ヘキサン系で再沈して、表題の化合物を収率９．
０％で得た。
【００３６】
【実施例７】 ４−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベン
ゼンスルホンアミド（化合物４４）の合成 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム９９ｍｇ（４．１
３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁
し、反応系を氷冷して２−アミノ−５−ニトロチアゾー
ル５００ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０
分撹拌した。これに無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに
溶解した４−メチルベンゼンスルホニルクロライド８５
２ｍｇ（４．１３ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で一晩撹
拌した。少量の氷水で反応停止後、後、減圧下溶媒を留
去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
１Ｎ塩酸で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去して得られた粗生成物をメタノールで洗浄、
乾燥して表題の化合物２２０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ、
収率２２．４％）を得た。
ゼンスルホンアミド（化合物４４）の合成 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム９９ｍｇ（４．１
３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁
し、反応系を氷冷して２−アミノ−５−ニトロチアゾー
ル５００ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０
分撹拌した。これに無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに
溶解した４−メチルベンゼンスルホニルクロライド８５
２ｍｇ（４．１３ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で一晩撹
拌した。少量の氷水で反応停止後、後、減圧下溶媒を留
去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
１Ｎ塩酸で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去して得られた粗生成物をメタノールで洗浄、
乾燥して表題の化合物２２０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ、
収率２２．４％）を得た。
【００３７】
【実施例８】 ４−クロロ−Ｎ−（１−フルオレニル）ベンゼンスルホ
ンアミド（化合物３８）の合成 １−アミノフルオレン３００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）
を無水ピリジン５０ｍｌに溶解し４−クロロベンゼンス
ルホニルクロライド３４８ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液を滴下して、室温で一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加えて抽出
し、有機層を１Ｎ塩酸で洗った後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，Ａ
ｒｔ９３８５，ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製
後、ヘキサン−酢酸エチル系で再結晶を行い、表題の化
合物１４６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、収率２４．７％）
を得た。
ンアミド（化合物３８）の合成 １−アミノフルオレン３００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）
を無水ピリジン５０ｍｌに溶解し４−クロロベンゼンス
ルホニルクロライド３４８ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液を滴下して、室温で一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加えて抽出
し、有機層を１Ｎ塩酸で洗った後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，Ａ
ｒｔ９３８５，ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製
後、ヘキサン−酢酸エチル系で再結晶を行い、表題の化
合物１４６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、収率２４．７％）
を得た。
【００３８】
【実施例９】 カプセル剤の調製 真空デシケータ中で乾燥させ、乳ばちで粉砕した４−ク
ロロ−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベンゼンス
ルホンアミド（化合物４１）をカプセル充填機で各々０
号カプセルに充填し、該有効成分２５０ｍｇを含むカプ
セル剤を得た。
ロロ−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベンゼンス
ルホンアミド（化合物４１）をカプセル充填機で各々０
号カプセルに充填し、該有効成分２５０ｍｇを含むカプ
セル剤を得た。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を示す）で表される
化合物を有効成分として含有することを特徴とするアル
ツハイマー病治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10354594A JPH07309757A (ja) | 1994-05-18 | 1994-05-18 | βアミロイド蛋白神経細胞毒性低減剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10354594A JPH07309757A (ja) | 1994-05-18 | 1994-05-18 | βアミロイド蛋白神経細胞毒性低減剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309757A true JPH07309757A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=14356813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10354594A Withdrawn JPH07309757A (ja) | 1994-05-18 | 1994-05-18 | βアミロイド蛋白神経細胞毒性低減剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07309757A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001090093A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
-
1994
- 1994-05-18 JP JP10354594A patent/JPH07309757A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001090093A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010731 |