JPH07309870A - ピロリジジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 セロトニン３受容体拮抗作用あるいはセロト
ニン４受容体刺激作用を有する新規ピロリジジン化合物
を提供する。 【構成】 下記式 【化１】 （式中、Ｙは、 【化２】 を表わす）で表わされるピロリジジン化合物はセロトニ
ン３受容体拮抗作用あるいはセロトニン４受容体刺激作
用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は複素環誘導体に関し、更
に詳しくはセロトニン３受容体拮抗物あるいはセロトニ
ン４受容体刺激物としての作用を有する複素環誘導体で
ある新規ピロリジジン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニンは生体内に広く存在する神経
伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロト
ニン受容体としては、従来セロトニン１、セロトニン２
及びセロトニン３の３つのサブタイプが知られている。
このうちセロトニン３受容体に関してはセロトニン３受
容体拮抗剤としてメトクロプラミド、オンダンセトロ
ン、グラニセトロン等が知られており、制癌剤投与時の
嘔吐、過敏性腸症候群（下痢型）、不安等の治療に有効
と考えられている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第２５３巻、第１０３４
頁、１９９０年；Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第
７巻、第１７５頁、１９９３年；Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第９３
巻、第９８５頁、１９８８年）。一方、近年になり新し
いセロトニン受容体サブタイプとしてセロトニン４受容
体の存在が１９８８年、Ｄｕｍｕｉｓ Ａ らにより報
告された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ 第３４巻、第８８０頁、１９８８年）。セロトニ
ン４受容体は、モルモット回腸及び上行結腸の収縮、ラ
ット食道の弛緩等に関与していると考えられており、セ
ロトニン４受容体刺激剤であるシサプライド、レンザプ
ライド等は胃腸管の運動促進により慢性胃炎、胃切除後
症候群等に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満
感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉
塞および便秘などの治療に有効であると考えられている
（Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 第６巻、第２７３
頁、１９９２年）。セロトニン受容体に対する拮抗作用
または刺激作用を有する複素環化合物としては特開平３
−１６７１８９号公報にはセロトニン３受容体の拮抗作
用を有するアザビシクロ誘導体が開示されている。

【０００３】

【発明の解決しようとする課題】本発明の目的は、セロ
トニン３受容体拮抗作用あるいはセロトニン４受容体刺
激作用を有する新規ピロリジジン化合物及びその薬学的
用途を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明で提供される化合
物は、式（１）

【化１０】 〔式中、ＸはＮＨまたはＯを表わし；Ｙは−ＣＯ−Ａ
（ここでＡは、式（Ａ１）

【化１１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、ア
ラルキルまたはアリールを表わす）；式（Ａ２）

【化１２】 （式中、Ｒ² は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルを表わ
し、Ｒ³ はアミノ、モノあるいはジ（炭素数１〜６のア
ルキル）アミノ、炭素数２〜６のアシルアミノまたは炭
素数２〜６のアルキルスルホニルアミノを表わし、Ｒ⁴
はハロゲン、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜
６のアルキルスルフィニルまたは炭素数１〜６のアルキ
ルスルホニルを表わす）；式（Ａ３）

【化１３】 （式中、Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、ア
ラルキルまたはアリールを表わす）；式（Ａ４）

【化１４】 （式中、Ｒ⁶ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、ア
ラルキルまたはアリールを表わす）；あるいは式（Ａ
５）

【化１５】 （式中、Ｒ⁷ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、ア
ラルキルまたはアリールを表わす）；で表わされる基を
示す）を表わす〕で表わされるピロリジジン化合物、そ
の互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、また
はそれらの酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩であ
る。

【０００５】また、本発明では、上記式（１）のピロリ
ジジン化合物の合成中間体である、式（２）

【化１６】 （式中、Ｘは、ＮＨまたはＯを表わす）で表わされるピ
ロリジジン化合物、その互変異性体、その立体異性体、
その幾何異性体、またはそれらの酸付加塩もしくは第４
級アンモニウム塩も提供される。

【０００６】式（１）または（２）の化合物における互
変異性体とは、それらの分子中に存在するカンボニル
基、イミノ基、ニトロソ基などに基づくケト型とエノー
ル型、イミンとエナミンあるいはニトロソとオキシムな
どの異性体を指す。立体異性体とはアザビシクロ構造に
基づくシス体、トランス体などを指し、また幾何異性体
とは二重結合に基づくシス体、トランス体などを指す。
式（１）または（２）の化合物の酸付加塩とは、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の鉱酸との塩；酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石
酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ベンゼンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸との塩などが挙げられる。また第四級アンニモニ
ウム塩とは式（１）または（２）の化合物と式Ｐ−Ｑ
（式中、Ｐは炭素数１〜６のアルキル基、Ｑはハロゲ
ン、トシレート等を表わす）を反応させて得られる化合
物などが挙げられる。

【０００７】本発明において、炭素数１〜６のアルキル
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ
る。アラルキルとしては、例えばベンジル、フェニルエ
チル、フェニルプロピル、フェニルブチル、１−もしく
は２−ナフチルなどのフェニルまたはナフチル−Ｃ₁ 〜
Ｃ₅ アルキル等が挙げられる。これらのアラルキルにお
けるフェニル部分またはナフチル部分は置換基を有して
いてもよく、かかる置換基としては、例えばハロゲン、
アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミ
ノ、アシルなどが挙げられる。アリールとしては、例え
ばフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルな
どが挙げられる。ここで置換フェニルまた置換ナフチル
の置換基としては、上記アラルキルの場合に例示した置
換基が同様に挙げられる。炭素数２〜６のアルケニルと
しては、例えばビニル、アリール、プロペニル、２−プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙
げられる。炭素数２〜６のアルキニルとしては、例えば
エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルなどが
挙げられる。モノあるいはジ（炭素数１〜６のアルキ
ル）アミノとしては、例えばモノメチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、モノエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙
げられる。炭素数２〜６アシルアミノとしては、例えば
アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２−メチルプロ
パノイルアミノなどが挙げられる。炭素数２〜６のアル
キルスルホニルアミノとしては、例えば、メチルスルホ
ニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げられ
る。ハロゲンとしては、例えば、クロロ、ブロモ、フル
オロなどが挙げられる。炭素数１〜６のアルキルチオと
しては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
などが挙げられる。炭素数１〜６のアルキルスルフィニ
ルとしては、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニルなどが挙げられる。炭素
数１〜６アルキルスルホニルとしては、例えばメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど
が挙げられる。

【０００８】本発明の式（１）の化合物は、式（２）の
化合物と式Ａ−ＣＯ−ＯＨ（ここでＡは前記定義に同じ
である）のカルボン酸化合物またはその反応性誘導体と
を縮合反応させることにより得ることができる。上記カ
ルボン酸化合物の反応性誘導体を用いて反応させる場
合、例えば酸ハライド、低級アルキルエステル、活性エ
ステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などを適宜反
応させる方法等がある。酸ハライドを用いる場合、反応
に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、通常
−２０℃〜溶媒の沸点までで式（２）の化合物と、カル
ボン酸化合物の酸ハライドとを反応させる。酸ハライド
としては、酸クロライド、酸ブロマイドなどが挙げられ
る。溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこ
れらの混合物などを用いることができる。塩基として
は、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンなどを用いることが出来る。反応時間は、
通常３０分〜２４時間が適当である。

【０００９】カルボン酸化合物の低級アルキルエステル
を用いる場合には、例えばメチルエステル、エチルエス
テルなどの低級アルキルエステルと式（２）の化合物と
を、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中
で通常、０°〜溶媒の沸点までの温度で縮合反応を行う
ことができる。カルボン酸化合物の活性エステルを用い
る場合には、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル、ペンタフルオロフェニルエステルなどの活性エス
テルと式（２）の化合物とを、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で通常、
０°〜溶媒の沸点までの温度で縮合反応を実施すること
ができる。カルボン酸化合物のイミダゾリドを用いる場
合には、例えばカルボニルジイミダゾールなどのイミダ
ゾリドと式（２）の化合物とを、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリルジメチルホルムアミド、ク
ロロホルムなどの溶媒中で、通常−２０°〜溶媒の沸点
までの温度で縮合反応を実施することができる。

【００１０】カルボン酸化合物の混合酸無水物を用いる
場合には、例えばエチルオキシカルボニルクロリド、イ
ソブチルオキシカルボニルクロリドなどとの混合酸無水
物を、式（２）の化合物と、トリエチルアミン、ピリジ
ン、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下にベンゼン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中
で反応させる。

【００１１】本発明の式（１）の化合物を、式（２）の
化合物と上記カルボン酸化合物とを直接反応させて得る
場合には、反応に不活性な溶媒中で縮合剤を用いて反応
させることができる。縮合剤としては、例えばジエチル
シアノホスホネート、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム ヨーダイ
ド、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることが出来
る。溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混
合物などを用いることができる。反応温度は通常−２０
℃〜溶媒の沸点までである。

【００１２】式（１）においてＸがＯである本発明の化
合物は、例えば次の方法により得ることも出来る。式
（２）においてＸがＯである式（２）の化合物をテトラ
ヒドロフラン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等のアル
キルリチウムと反応させるか、あるいはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウムなどと反
応させて得た対応するアルコールのアルカリ金属塩と上
記したカルボン酸化合物の酸ハライド等の反応性誘導体
とを溶媒中で反応させることによって得ることもでき
る。本発明の式（１）の化合物を製造するための出発原
料となる式（２）の化合物は、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．、第４２４項、１９４２年に記載された１−アザ
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを用いて、
以下に示す反応スキームにより製造することができる。

【００１３】

【化１７】反応スキーム

【００１４】１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
−３−オン（３）をヒドロキシルアミンまたはその誘導
体と反応させることによりオキシム誘導体（４）が得ら
れる。このものを通常の還元方法、例えばイソアミルア
ルコール等のアルコール中ナトリウム等による方法、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等
のヒドリドによる方法あるいは白金、ラネ−ニッケル等
の接触水素添加による方法等により還元することによ
り、式（２）においてＸがＮＨである式（２）の化合物
が得られる。式（２）においてＸがＯである式（２）の
化合物は、１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オン（３）を直接上記と同様の還元方法に付すこと
によって得ることができる。かくして得られる本発明の
式（１）の化合物または原料となる式（２）の化合物
は、異性体混合物として得ることができる。また必要に
応じて、クロマトグラフィーまたは晶析等の常法、ある
いは光学分割剤を用いてそれらの異性体を分離すること
も可能である。

【００１５】本発明の式（１）の化合物は、セロトニン
３受容体に対して拮抗作用あるいはセロトニン４受容体
に対して刺激作用を有する。従って、制癌剤投与時等に
おける悪心・嘔吐、ストレス及び過敏性腸症候群等にお
ける下痢、不安、慢性胃炎及び胃切除後症候群に伴う胸
やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症
状、逆流性食道炎、偽性腸閉塞及び便秘などの治療に有
効である。本発明の化合物をこれらの治療に用いる場
合、その投与量は、症状によって異なるが、通常成人に
対する１日の投与量は経口投与の場合、０．１〜５００
ｍｇ／ヒト、静脈内投与の場合、０．０１〜１００ｍｇ
／ヒトが通常で、１日１回あるいは数回に分割して投与
することが出来る。本発明の化合物は、錠剤、丸剤、カ
プセル剤、顆粒剤などの固形製剤、あるいは注射剤、液
剤、乳剤、座剤などに調製して投与される。上記各製剤
を調製するためには、慣用的な製剤技術に従って製造さ
れるが、必要に応じて助剤、安定剤、乳化剤、希釈剤な
どの通常使用される添加剤を使用することが出来る。

【００１６】

【発明の効果】本発明の化合物は、セロトニン３受容体
に対して拮抗作用あるいはセロトニン４受容体に対して
刺激作用を有する。即ち、制癌剤投与時等における悪心
・嘔吐、ストレス及び過敏性腸症候群等における下痢、
不安、慢性胃炎及び胃切除後症候群に伴う胸やけ、食欲
不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状、逆流性食
道炎、偽性腸閉塞及び便秘などの治療に有効である。ま
た本発明の化合物のなかには、特にセロトニン４受容体
に対してセロトニン４受容体刺激作用に基づく優れた消
化管運動賦活調整作用を有する化合物も含まれる。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を製造例、試験例及び製剤を用
いて更に詳細に説明する。 製造例１ （１）１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
オン オキシムの合成 ｔ−ＢｕＯＫ（１４．７２ｇ）をトルエン（１００ｍ
ｌ）に懸濁し、窒素雰囲気加熱還流下にジエチル ピロ
リジン−１，２−ジアセテート（２．１５ｇ）のトルエ
ン（１０ｍｌ）溶液を滴下して１８時間加熱還流した。
加熱終了後、溶媒を減圧下に留去して残渣をエタノール
に溶解し、濃塩酸（１３．１ｍｌ，１３１ｍｍｏｌ）の
エタノール（２０ｍｌ）溶液を加えた後、室温下に５時
間攪拌した。反応混合物に水酸化カリウム（１．４ｇ）
のエタノール（２０ｍｌ）溶液を滴下し、続いて５０％
ヒドロキシルアミン（０．８０ｇ）のエタノール（５ｍ
ｌ）溶液を加え、室温下に一夜攪拌した。反応終了後、
反応混合物を濾過し、減圧下に濾液を濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨ
Ｃ１３：ＮＨ３−ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、１−
アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン オキ
シムを無色粉末（０．６１ｇ）として得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）；１４０（Ｍ＋） ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣ１３）；１０．２０〜９．００
（ｂｒ，１Ｈ）、３．９４〜１．３５（ｍ，１１Ｈ）

【００１８】（２）３−アミノ−１−アザビシクロ
［３．３．０］オクタンの合成 １−アザビシクロ［３．３．０］オクト−３−オン オ
キシム（３．５０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に
酸化白金（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下（５ｋｇ
／ｃｍ２）３０〜４０℃で９時間攪拌した。反応終了後
触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた油
状物を減圧下に蒸留して、３−アミノ−１−アザビシク
ロ［３．３．０］オクタンを無色油状物（１．６０ｇ）
として得た。 ｂｐ １００〜１１０℃（２０ｍｍＨｇ） ＭＳ（ｍ／ｅ）；１２６（Ｍ＋）

【００１９】（３）Ｎ−（トランス、１−アザビシクロ
［３．３．０］オクト−３−イル）−４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−１−ベンズアミド（化合物Ｎ
ｏ．１）及びＮ−（シス−１−アザビシクロ［３．３．
０］オクト−３−イル）−４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシ−１−ベンズアミド（化合物Ｎｏ．２）の合
成 ３−アミノ−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
（６８０ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、氷
冷攪拌下、トリエチルアミン（１．８１ｍｌ）、４−ア
ミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．３１
ｇ）、ジエチルシアノホスホネート（０．９７ｍｌ）を
加え、室温下に一夜攪拌した。反応終了後、反応混合物
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ＣＨＣ１３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３−ＭｅＯＨ
＝１００：５：１）で精製した。得られた油状物を塩化
メチレン−エーテル混合溶媒から結晶化しＮ−（シス−
１−アザビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル）−
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−１−ベンズア
ミド（２２０ｍｇ）を得た。 １Ｒ（ν、ＫＢｒ）；１６３５ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｅ）；３０９（Ｍ＋） ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣ１３）；８．１０（ｓ，１
Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３０
（ｓ，１Ｈ）、４．７３〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．
４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７
１〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｍ，
１Ｈ）、２．７８〜２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．１０〜
１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．３４（ｍ，２
Ｈ） Ａｎａｌ．Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２ Ｃａｌｃｄ． ０．２Ｈ２Ｏ Ｃ：５７．４９ Ｈ；
６．５６ Ｎ；１３．４１ Ｆｏｕｎｄ Ｃ；５７．５２ Ｈ；６．５７ Ｎ；１
３．１９

【００２０】濾液にエーテルを加えて一夜放置し、析出
する結晶を再度塩化メチレン−エーテル混合溶媒から結
晶化してＮ−（トランス−１−アザビシクロ［３．３．
０］オクト−３−イル）４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシ−１−ベンズアミド（１１０ｍｇ）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）；３０９（Ｍ＋） ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣ１３）；８．１９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，
１Ｈ）、４．７３〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４６
（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．５３
（ｄｄ，１Ｈ）Ｊ＝１３，１０Ｈｚ）、３．１５〜２．
７８（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、
２．３０〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜１．６９
（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．３０（ｍ，１Ｈ）

【００２１】製造例２Ｎ−（シス−１−アザビシクロ［３．３．０］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．
３）及びＮ−（トランス−１−アザビシクロ［３．３．
０］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（化合物Ｎｏ．４）の合成 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸のトルエン（３０ｍｌ）溶液に塩
化チオニル（１．０ｍｌ）を加え８０℃で２時間加熱し
た。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣をトルエン
に溶解した。３−アミノ−１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン（３１０ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶
液を前述の酸クロライドのトルエン溶液に滴下し、室温
下に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨＣ１
３：ＮＨ３−ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製しＮ−（シス
−１−アザビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル）
−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド（４１０ｍｇ）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）；３３９（Ｍ＋） ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣ１３）：１０．０５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０〜７．５８（ｍ，
２Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．７５〜
５．４５（ｂｒ，１Ｈ）、４．８３〜４．６０（ｍ，１
Ｈ）、３．７５〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜
３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．４３（ｍ，３
Ｈ）、２．１１〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７０
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６５〜１．４５（ｍ，
２Ｈ）

【００２２】同時に、Ｎ−（トランス−１−アザビシク
ロ［３．３．０］オクト−３−イル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキサミド（９ｍｇ）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）；３３９（Ｍ＋） ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣ１３）；１０．４９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７７
（ｄ，１Ｈ）、７．７１〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．
３４〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．９０〜５．２５（ｂ
ｒ，１Ｈ）、４．７５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，１０Ｈｚ）、３．１２〜
２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１３，５，１Ｈｚ）、２．４５〜２．３８（ｍ，１
Ｈ）、２．１０〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．６７
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６５〜１．５５（ｍ，
１Ｈ）

【００２３】試験例１セロトニン３受容体拮抗作用試験 標識化合物として［３Ｈ］ＧＲ６５６３０（ニュー イ
ングランド ヌクレアー社製）を用い、Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ、第１４８巻、第２９７項（１９８８年）の方法によ
り実験を行った。コントロールの［３Ｈ］ＧＲ６５６３
０のセロトニン３受容体への特異的結合量に対する本発
明化合物、即ち、製造例１及び２で得られた化合物の抑
制作用をＩＣ５０値で示した。結果を表１に示す。

【００２４】

【表１】セロトニン３受容体拮抗作用 検体化合物 ＩＣ５０（ｎＭ） 化合物Ｎｏ．３ ２．４１化合物Ｎｏ．４ ２４．４

【００２５】試験例２セロトニン４受容体刺激作用試験 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ、第２５２巻、第１３７８頁、１９９０
年に記載の方法に準じ、モルモット回腸縦走筋標本にお
ける電気刺激収縮作用（ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓ
ｅ）を検討した。ハートレー系モルモットより、回盲部
から近位２５ｃｍの回腸を摘出し、近位から約４ｃｍず
つ２本の条片から得られた縦走筋を実験に用いた。縦走
筋の標本はＫｒｅｂｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３２〜３４
℃）中に懸垂し、約０．８ｇの負荷をかけ、９５％
Ｏ₂ 、５％ＣＯ₂ を通気した。反応は、ｉｓｏｍｅｔｒ
ｉｃｔｒａｎｓｄｕｃｅｒを介して記録した。電気刺激
条件は、０．２Ｈｚ、１ｍｓｅｃ ｄｕｒａｔｉｏｎと
し、ｓｕｐｒａｍａｘｉｍａｌ ｖｏｌｔａｇｅにして
約１時間放置して、安定化させた。１０^-9Ｍ濃度の５−
ＨＴでｔｗｉｔｃｈｒｅｓｐｏｎｓｅが増強されること
を確認した後、検体化合物の作用について試験した。検
体化合物の添加は、標本を少なくとも４５分間休ませて
から累積的に行った。結果を表２に示す。

【００２６】

【表２】セロトニン４受容体刺激作用 検体化合物 ＥＤ５０（ｎＭ） 化合物Ｎｏ．１ １５８ 化合物Ｎｏ．２ ４２９ 化合物Ｎｏ．３ ３５７化合物Ｎｏ．４ ６２．７

【００２７】製剤例処方：錠剤１錠中 化合物Ｎｏ．４ ２ｍｇ 乳糖 １９ｍｇ 馬鈴薯殿粉 ２０ｍｇ 結晶セルロース ２８ｍｇ カルボキシメチルセルロース ２０ｍｇ ヒドロキシメチルセルロース １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ製造方法 化合物Ｎｏ．４を２０ｇ、乳糖１９０ｇ、馬鈴薯澱粉２
００ｇ、結晶セルロース２８０ｇ、カルボキシメチルセ
ルロース２００ｇ、ヒドロキシメチルセルロース１００
ｇを混合した後、粉砕機で粉砕し、その後撹拌造粒機に
入れ、水を適量添加して造粒し、次いで流動層乾燥機で
乾燥し、この造粒物にステアリン酸マグネシウム１０ｇ
を添加し、打錠機で化合物Ｎｏ．４を２ｍｇ含有する
（１００ｍｇ、６ｍｍ径）錠剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 浅沼 肇 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 〔式中、ＸはＮＨまたはＯを表わし；Ｙは−ＣＯ−Ａ
   （ここでＡは、式（Ａ１） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、ア
   ラルキルまたはアリールを表わす）；式（Ａ２） 【化３】 （式中、Ｒ² は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
   のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルを表わ
   し、Ｒ³ はアミノ、モノあるいはジ（炭素数１〜６のア
   ルキル）アミノ、炭素数２〜６のアシルアミノまたは炭
   素数２〜６のアルキルスルホニルアミノを表わし、Ｒ⁴
   はハロゲン、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜
   ６のアルキルスルフィニルまたは炭素数１〜６のアルキ
   ルスルホニルを表わす）；式（Ａ３） 【化４】 （式中、Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、ア
   ラルキルまたはアリールを表わす）；式（Ａ４） 【化５】 （式中、Ｒ⁶ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、ア
   ラルキルまたはアリールを表わす）；あるいは式（Ａ
   ５） 【化６】 （式中、Ｒ⁷ 水素原子、炭素数１〜６のアルキル、アラ
   ルキルまたはアリールを表わす）；で表わされる基を示
   す）を表わす〕で表わされるピロリジジン化合物、その
   互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、または
   それらの酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩。
2. 【請求項２】式（１）において、ＸはＮＨまたはＯであ
   り、Ｙは−ＣＯ−Ａ（ここでＡは式（Ａ１）で表わされ
   る基である）である請求項１のピロリジジン化合物、そ
   の互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、また
   はそれらの酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩。
3. 【請求項３】 式（１）において、ＸはＮＨであり、 Ｙは、 【化７】 である請求項１または２のピロリジジン化合物、その互
   変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、またはそ
   れらの酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩。
4. 【請求項４】 式（１）において、ＸはＮＨまたはＯで
   あり、Ｙは−ＣＯ−Ａ（ここでＡは式（Ａ２）で表わさ
   れる基である）である請求項１のピロリジジン化合物、
   その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、ま
   たはそれらの酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩。
5. 【請求項５】 式（１）において、ＸはＮＨであり、 Ｙは 【化８】 である請求項１または４のピロリジジン化合物、その互
   変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、またはそ
   れらの酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩。
6. 【請求項６】 式（２） 【化９】 （式中、ＸはＮＨまたはＯを表わす）で表わされるピロ
   リジジン化合物、その互変異性体、その立体異性体、そ
   の幾何異性体、またはそれらの酸付加塩もしくは第４級
   アンモニウム塩。
7. 【請求項７】 式（２）においてＸはＮＨである請求項
   ６のピロリジジン化合物、その互変異性体、その立体異
   性体、その幾何異性体、またはそれらの酸付加塩もしく
   は第４級アンモニウム塩。