JPH07328111A - 血液浄化器の滅菌法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 セルロース系半透膜からなる血液浄化器の半
透膜の劣化を低減させた放射線滅菌法の提供。 【構成】 セルロース系半透膜からなる血液浄化器の内
部に多価カルボン酸水溶液を充填密閉し、該半透膜が多
価カルボン酸で浸漬された状態で放射線滅菌する方法。 【効果】 本発明により血液浄化器内の半透膜の劣化の
少ない放射線滅菌を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、人工臓器等に用いられ
る半透膜からなる血液浄化器の滅菌方法に関するものな
のである。さらに詳しくは、放射線による滅菌処理に伴
う素材劣化を低減させた半透膜を提供するための血液浄
化器の滅菌方法に関するものである。

【０００２】

【従来の方法】従来、医療分野においては、血液中の老
廃物を除去する目的で再生セルロース・酢酸セルロース
等のセルロース系高分子、ポリメチルメタクリレート・
ポリアクリロニトリル・ポリスルホン・ポリビニルアル
コールーポリエチレン共重合体等の合成高分子系重合体
の素材を用いた透析膜、及び限外濾過膜が用いられてい
る。これらの素材は、血液浄化器としての優れた血液成
分に対する溶質透過性と共に機械的強度についての要求
特性を満足している必要がある。

【０００３】また近年、医療用材料が血液と接触するこ
とにより引き起こされる種々の問題が提示され、血液浄
化膜においては、血液体外循環治療が比較的長期間を要
するなどの面から重要な解決すべき問題として、例え
ば、血液透析時の白血球の一過性減少・補体成分の活性
化の問題等が指摘されており、生体適合性として血液浄
化膜の善し悪しの重要な指標となっている。

【０００４】かかる問題にたいしては、再生セルロース
からなる膜は、その重合体分子の中に有する水酸基によ
り血液中の補体が活性化されることから、生体適合性に
ついては満足できる素材とは言えない。この点について
は、修飾セルロースや、合成高分子は優れた特性を有し
ている。

【０００５】また一方、血液浄化器は、医療用途を使用
対象としていることから、無菌性に対する保証が必要と
なる。通常は、その製造過程からできうるかぎり無菌的
に管理され、最終的に滅菌処理を施した後使用に供され
る。

【０００６】血液浄化器の滅菌方法として、現在一般に
用いられている方法は、ホルマリン滅菌、エチレンオキ
サイドガス滅菌（以下、ＥＯＧ滅菌と略する）、放射線
滅菌、高圧蒸気滅菌などである。ホルマリン滅菌では、
血液浄化器に一定濃度以上ホルマリン水溶液を充填し滅
菌効果を得ようとするものであるが、使用時の残留ホル
マリンの毒性が問題となる。このため使用時には、ホル
マリンの排出に長時間大量の無菌水を流通させることが
要求され、完全に残留をなくすことは難しい。また、血
液浄化器の製造時にこれらの処理を行うことは、製造工
程を極めて煩雑にし、かえって安全性を低下しかねな
い。従ってホルマリン滅菌法は、現在では殆ど病院内な
ど医療の現場での臨時の場合や、血液浄化器の再使用に
伴う再生滅菌法としてのみ用いられている。

【０００７】ＥＯＧ滅菌法は、血液浄化器をエチレンオ
キサイドガス（ＥＯＧ）雰囲気中に置き、ＥＯＧの菌に
対する殺傷作用で滅菌するものである。しかし、ＥＯＧ
滅菌では、血液浄化器に僅かに残留するＥＯＧが人体に
対してアレルギー作用を示すことがあり、完全に脱ガス
することが必要であると共に、人によってはＥＯＧ滅菌
処理した装置は使えない場合もある。また当然、ＥＯＧ
に対して反応性を有する素材で装置が構成されている場
合は使用できない。

【０００８】高圧蒸気滅菌は、通常１１５℃〜１３０℃
の飽和水蒸気中で数十分〜一時間程度処理することで達
成される。しかしながら、比較的熱に対する安定性の低
い素材を用いた血液浄化器の場合は、熱滅菌での高温、
高湿処理によって半透膜の構造が変化しやすく、透過の
性能が著しく低下することが知られている。

【０００９】放射線滅菌は、ホルマリン、ＥＯＧなどの
物質の作用による菌への殺傷効果に基づくものと異な
り、血液浄化器に特殊な注入、排出の操作を施すことな
く完全な密封系で滅菌処理ができる方法として用いられ
ている。その設備は、大なるものがあるが、滅菌保証力
は、滅菌原理の上からも容易かつ確実で、他の方法をは
るかに上回るものがある。その反面、放射線の高エネル
ギーによる血液浄化器の膜素材やケース部材の劣化の懸
念がもたれている。しかし、その特性を把握し、製造条
件を選択すれば劣化を最小限に抑え、医療用具としての
安全性はじゅうんに確保でき、滅菌保証力の確かさを十
分に発現できる滅菌法であると言える。

【００１０】放射線（γ線）により滅菌する場合は、滅
菌前の汚染菌数とγ線照射に対する細菌の耐性を示すＤ
値により照射線量が決定される。現在での線量はこの評
価により、２５ｋＧｙが一般的である。血液浄化器では
製造工程の改善により、滅菌前の汚染菌数の低減が図ら
れ、滅菌線量の低減がなされつつある。しかしながら、
現状の最低線量とされる２０ｋＧｙでも、血液浄化膜の
劣化を完全に無視できるところまでは至っていないのが
実状であり、汚染菌数をさらに低減する点もほぼ限界に
ある。このような理由により、照射線量を下げることな
く、かつ材料劣化を抑えることができる放射線滅菌処理
方法の開発が要求されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、半透
膜からなる血液浄化器において、半透膜劣化の低減され
放射線滅菌方法を提供することにある。

【００１２】

【課題を解決すための手段】前記問題点を解決した半透
膜を用いた血液浄化器の放射線滅菌法を提供するため鋭
意研究し結果、本発明に到達した。すなわち、本発明
は、半透膜を用いた血液浄化器において、血液浄化器内
部に多価カルボン酸の水溶液を充填密閉し、該半透膜が
多価カルボン酸水溶液により浸漬された状態で放射線滅
菌を施すことを特徴する血液浄化器の滅菌方法である。

【００１３】本発明で言う半透膜とは、水溶液に対して
溶質透過性を有するものである。すなわち、血液に対し
ては、血球成分を透過させないで他の溶質成分に対して
の透過機能をもつ膜である。膜を構成する素材は、再生
セルロース、酢酸セルロース等のセルロース及びセルロ
ース誘導体、キチン、キトサン等の天然多糖類、あるい
はその誘導体、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、
ポリエーテルスルホン、ポリアミド、アクリル系、メタ
クリル系重合体などの合成高分子、またはこれらの複合
体をあげることができるがセルロース系半透膜とくに酢
酸セルロース半透膜が好ましい。また膜形状としては、
平板状、中空糸状いずれの形状でも本発明の効果を妨げ
るものではない。

【００１４】血液浄化器内部に充填する多価カルボン酸
は、クエン酸、シュウ酸、イミノ二酢酸、アミノ二酢酸
およびこれらの塩などがあげられるが、医療用材料とし
ての安全性からはクエン酸を用いることが望ましい。

【００１５】放射線滅菌時に起こる膜素材、装置部材の
劣化は、放射線エネルギーにより資材分子が光化学反応
を起こし、それにより生じたラジカルが連鎖反応をとも
たって重合体の分解を引き起こすことによる。放射線に
よる滅菌効果もこれと類似の反応機構により細菌の破壊
を起こさせているため、細菌の殺傷にはどうしても素材
の破壊を伴うことになる。またこれらの反応は、必ずし
も放射線照射中のみに起こるものではなく、照射が終了
した後にも自動酸化機構により経時的に劣化が進行する
こともありうる。

【００１６】有機高分子材料は、その構造中にエーテ
ル、エステル、ケトン、アルコール、アミドなどの分子
構造を多く有しておりラジカルの攻撃を受けやすい素材
であるといえる。したがって、放射線に対する耐性は決
して良いとは言えず酸化劣化を起こしやすい面を持って
いる。通常樹脂加工の分野では、これらの酸化劣化を防
ぐために材料中に、フェノール系、リン系、ピペラジン
系などの酸化防止剤を含有させることが行われている
が、血液浄化半透膜にあっては、医療用途としての安全
性上、これらの成分を添加することは好ましくない。こ
のような半透膜材料の放射線に対する弱点を克服し、か
つ従来から有する優れた血液浄化用膜としての特性を維
持させるための滅菌方法として本発明を位置づけること
ができる。半透膜の劣化は、膜透過性の変化、素材とし
ての強度、伸度の低下及び溶出物等の増加として顕著に
現れることから、これらの変化の程度により劣化状態を
評価することができる。

【００１７】これらの酸化反応は、すべて極微量の重金
属（鉄、銅、コバルトなど）により触媒され飛躍的に反
応が進行することが知られている。従って、これらの微
量成分が血液浄化膜装置内に残留すれば、半透膜の劣化
促進につながることは明らかである。しかしながら、原
料重合体の製造、精製過程、あるいは膜への成形加工過
程において、これらの重金属が添加あるいは混入され、
かなりの除去操作を行っても微量に残留することは避け
られない。現実的には、ｐｐｂオーダー以下に低減する
ことは、工業生産の立場からは不可能に近い。

【００１８】本発明では、血液浄化器内部に多価カルボ
ン酸水溶液を充填し、半透膜をこの水溶液に浸漬させた
状態で放射線を照射するとしている。多価カルボン酸
は、半透膜に残留している水溶出性重金属に対してキレ
ート効果により酸化の触媒能を低減し半透膜の劣化を抑
えることができる。重金属は、水不溶性すなわちイオン
化していない状態では通常は酸化の触媒能を持たない
が、重金属周囲の重合体が酸素、熱、光などにより酸化
反応を起こした結果イオン化し触媒となる。従って、γ
線での重合体のラジカル反応により、重金属はイオン化
し半透膜劣化が加速的に進行する危険性がある。また、
イオン化した重金属は周りに水があると可溶化しバルク
水に溶出してくるため、本発明では、これらの溶出金属
の不活性化に強い効果が期待される。またこれらの多価
カルボン酸水溶液は、使用時には生理食塩水等で置換処
理され、洗い流され、また幾分かの量が残留したとして
も、実質的に、生体に対しては無害である。

【００１９】水溶液中の多価カルボン酸濃度は、０．０
１〜５．０％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜
１．０％である。５．０％以上の濃度では、多価カルボ
ン酸自体による水溶液のｐＨの低下、生理食塩水による
置換洗浄処理が不完全な場合の残留量の増加などが顕著
になるため好ましくない。

【００２０】血液浄化器に、多価カルボン酸水溶液を充
填する方法としては、水溶液を該浄化器の血液流出入
口、または浄化用流体流出入口より注入し、密栓をする
ことにより達成されうる。充填する水溶液量は、実質的
に半透膜が均一に湿潤状態になる量で十分であるが、内
部に空気等の酸素が存在すると酸化促進いつながるため
内部に空間ができる場合は、酸素が混入しないように配
慮するべきである。また、血液浄化器を構成する半透膜
以外の部材であるポッティング部のポリウレタン素材、
容器素材に対しても放射線に対して劣化性の少ない素材
を選択しなければならないことは言うまでもない。

【００２１】以上に述べられた方法により、放射線によ
り半透膜とくにセルロース系半透膜からなる血液浄化器
を膜性能等の劣化を起こすことなく滅菌処理することが
可能となる。以下に、実施例によって説明するが、その
前に実施例において行うサンプルの調整法、評価法につ
いて述べる。まず本発明で使用するとくにセルロース系
半透膜の製造方法について記しておく。セルロース系重
合体から血液浄化膜を作製する手段としては、セルロー
ス系重合体を溶媒、あるいは溶媒、貧溶媒の混合液から
なる溶剤に溶解してドープ原液を調製し、これをノズル
から吐出させ凝固浴中で相分離による膜形成を行わせる
方法が挙げられる。この方法では、膜の空孔の孔径分布
を狭くし、シャープな血液成分の分画特性を得ることが
可能となる。また、適当なドープ条件、凝固条件を選ぶ
ことによって様々な溶質分離特性を膜に与えることが可
能である。本実施例では、セルロース系重合体として、
三酢酸セルロースを用いて中空糸型の半透膜を作製し
た。また、市販の再生セルロース製人工腎臓透析器につ
いても評価した。

【００２２】中空糸の調製法 セルロース系重合体が１０〜３０重量％かつ溶媒として
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を用い、貧溶媒として
エチレングリコール・トリエチレングリコール等からな
る紡糸ドープを調製し、二重管ノズルより芯液と共に吐
出させ中空化し、上記ドープの溶媒、貧溶媒と同じ混合
系成分からなる凝固浴中で凝固させ、中空糸膜を作製し
た。中空糸は、内径２００μｍ、膜厚１５μｍに制御し
て紡糸を行った。

【００２３】血液浄化器の作製法 ポリカーボネート製のケースのなかに前記中空糸を約１
００００本挿入し両端部をジイソシアナート及びヒマシ
油系ジオールからなるウレタン樹脂で固定するとともに
切断開口させ、流入口を有するキャップを装着した。こ
の血液浄化器の浄化用流体流出入口から、所定の濃度の
多価カルボン酸水溶液を装着内に充填し全開口部を、樹
脂栓で閉じた。その後、血液浄化器全体をポリエチレン
製の袋に入れ真空包装を施し、所定の線量のγ線を照射
した。照射線量は、滅菌保証には十分な２５ｋＧｙ，５
０ｋＧｙで実施した。

【００２４】セルロース系半透膜の劣化状態の評価 装置内より封入液を自然落下で除去した後、中空糸のみ
を取り出して湿潤状態での糸質（降伏、破断の強度、伸
度）の測定に供した。またその他の溶出物試験に関して
は、透析型人工腎臓承認基準（日本医療用プラスチック
協会、日本人工臓器工業協会発行）に準じて実施した。

【００２５】

【実施例】以下実施例を挙げて本発明を説明する。再生
セルロース中空糸膜及び三酢酸セルロース中空糸膜を用
いた人工血液浄化器にクエン酸０．１％水溶液を充填
し、全開口部を樹脂栓で密封した後該血液浄化器をポリ
エチレン製の袋に入れ真空包装し、２５ｋＧｙ及び５０
ｋＧｙの線量によるγ滅菌を施した。比較例として充填
なし、脱酸素水のみ充填についても同様のテストを行っ
た。結果を表１、表２に示した。クエン酸水溶液の系で
は、表に示したように、溶出物試験でのｐＨ低下、紫外
線吸光度の上昇、糸質の低下等が軽微に抑えられてい
る。従って、本発明の目的とする半透膜の劣化の低減が
実現されていることを示す。また、半透膜の透水性は、
再生セルロースでは、６ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ² 、
三酢酸セルロースでは、３０ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ
² のものを使用したが、γ線照射後においても透水性の
有意な変化は観察されなかった。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】

【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
により、半透膜劣化の低減された放射線滅菌血液浄化器
を提供することが可能になる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 半透膜を用いた血液浄化器において、血
   液浄化内部に多価カルボン酸の水溶液を充填密閉し、該
   半透膜が多価カルボン酸水溶液により浸漬された状態で
   放射線滅菌を施すことを特徴とする血液浄化器の滅菌
   法。