JPH07330585A - 徐放性ジソピラミド製剤用造粒物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 徐放性ジソピラミド製剤用造粒物であって、メタアクリ
ル酸・アクリル酸エチル・コポリマー、メタアクリル酸
・メタアクリル酸メチル・コポリマー、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸
エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化ト
リメチルアンモニウムエチル・コポリマー、メタアクリ
ル酸メチル・アクリル酸エチル・コポリマー又はエチル
セルロースから選ばれる任意の１種又は２種以上の物質
よりなる水分散性コーティング剤とジソピラミド粉末と
を水に分散させ、次に該分散液を噴霧乾燥造粒すること
により得られる有機溶媒を含有しないジソピラミド含有
造粒物およびその製造法ならびに上記造粒物を使用して
調製した徐放性ジソピラミド製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、徐放性ジソピラミド製
剤用造粒物、その製造法、該造粒物を圧縮成形すること
により得られる徐放性ジソピラミド錠剤、該造粒物をさ
らに水分散性コーティング剤によりコーティングして得
られる被覆造粒物、その製造法、該被覆造粒物を圧縮成
形することにより得られる徐放性ジソピラミド錠剤及び
その製造法に関する。

【０００２】

【背景技術】抗不整脈剤として臨床に繁用されているジ
ソピラミドは、その有効血中濃度範囲が狭いために、有
効且つ安全に使用するためには、適正な血中濃度が必要
とされ、また、安定に薬効を持続させるための工夫が必
要とされている。例えば従来のジソピラミド徐放錠は、
服用に際し、胃内ｐＨの影響を回避するために、水に溶
け易いリン酸ジソピラミドを使用している。ところが、
リン酸ジソピラミドは、原末そのものが高価であり、ま
た製剤の製造も難しい等の問題があった。本発明者ら
は、安価に得られるジソピラミドを用い、一般的に知ら
れている押し出し造粒法により球形顆粒を製造した後、
コーティングすることにより、従来製品と同等の放出性
を有する製剤を得ることに成功したが、この方法は工程
数が多いために収率が極端に悪く、また、多量の添加剤
を必要とする等の欠点があった。

【０００３】従来、ジソピラミドをエタノール等の有機
溶媒に溶解させ、一方、コーティング剤もエタノール、
アセトン等の溶媒にそれぞれ溶解させた後、噴霧乾燥す
る方法が報告されている。例えば、ジソピラミドをエチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート等のコーティング
剤で被覆し、固体分散体とする試みがそれである（薬剤
学、５２巻、３２−３７頁、１９９２年）。しかしなが
ら、この方法は、使用する有機溶媒によっては、爆発、
火災、大気汚染などを生じ、製造される造粒物およびこ
れらを用いて錠剤を調製した場合に、製剤中に有害な有
機溶媒が残留することとなる等、安全衛生上解決しなけ
ればならない課題があり、且つ、経済的な不利点も存在
している。

【０００４】

【発明の目的】本発明は、ジソピラミドを有効成分と
し、製法上有機溶媒を用いることなく、簡便に、徐放性
製剤用の造粒物を提供せんとするものであり、また、そ
の製造法及び該造粒物を用いた、ジソピラミド成分の放
出を制御し得る製剤を提供するものである。

【０００５】

【発明の開示】本発明者らは、上記問題点を解決するた
めに鋭意努力した結果、メタアクリル酸・アクリル酸エ
チル・コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メ
チル・コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリ
ル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウ
ムエチル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリ
ル酸エチル・コポリマー又はエチルセルロースから選ば
れる任意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コ
ーティング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次
に該分散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機
溶媒を含有しないジソピラミド含有造粒物が、上記問題
点を解決するための手段を提供すること、更に、上記造
粒物を圧縮成形し、錠剤化することにより、錠剤からの
ジソピラミドの溶出を容易に制御できることを見い出し
本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明により、下記１〜９に列
記される造粒物およびその製法ならびに各種徐放性ジソ
ピラミド製剤が提供される。

【０００７】１．徐放性ジソピラミド製剤用造粒物であ
って、メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマ
ー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コポリマ
ー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メ
タアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル・コポ
リマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コ
ポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意の１種
又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティング剤と
ジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散液を噴
霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含有しな
いジソピラミド含有造粒物。

【０００８】２．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しないジソピラミド含有造粒物の製造法。

【０００９】３．０．５〜２０重量部のメタアクリル酸
・アクリル酸エチル・コポリマー、メタアクリル酸・メ
タアクリル酸メチル・コポリマー、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸エチ
ル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメ
チルアンモニウムエチル・コポリマー、メタアクリル酸
メチル・アクリル酸エチル・コポリマー又はエチルセル
ロースから選ばれる任意の１種又は２種以上の物質より
なる水分散性コーティング剤と５〜２５重量部のジソピ
ラミド粉末とを５０〜５００重量部の水に分散させ、次
に該分散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機
溶媒を含有しないジソピラミド含有造粒物の製造法。

【００１０】４．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物を圧縮成形することにより得られる徐
放性ジソピラミド錠剤。

【００１１】５．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物を圧縮成形することを特徴とする徐放
性ジソピラミド錠剤の製造法。

【００１２】６．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物を水分散性コーティング剤とともに流
動層造粒することを特徴とする徐放性ジソピラミド製剤
用被覆造粒物。

【００１３】７．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物を水分散性コーティング剤とともに流
動層造粒することを特徴とする徐放性ジソピラミド製剤
用被覆造粒物の製造法。

【００１４】８．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物をさらに水分散性コーティング剤によ
りコーティングして得られる被覆造粒物を圧縮成形する
ことを特徴とする徐放性ジソピラミド錠剤。

【００１５】９．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物をさらに水分散性コーティング剤によ
りコーティングして得られる被覆造粒物を圧縮成形する
ことを特徴とする徐放性ジソピラミド錠剤の製造法。

【００１６】以下に本発明を詳細に説明する。ジソピラ
ミド粉末は、白色の結晶性粉末であり、臭いはなく、味
は極めて苦く、メタノール、エタノール、クロロホルム
に溶けやすく、水には極めて溶け難いものである。本発
明において用いるジソピラミド粉末は、予め篩等で適宜
な粒径に揃えて使用することができる。好適な粒径は約
２０〜５０μｍの範囲である。

【００１７】上記の水分散性コーティング剤に使用する
物質の具体例としては、メタアクリル酸・アクリル酸エ
チル・コポリマー（オイドラギット^（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５
５、Ｌ１００−５５、Ｌ１００等、レーム・ファーマ社
製）、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コポリ
マー（オイドラギット^（Ｒ）Ｓ１００）、アクリル酸エ
チル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリ
メチルアンモニウムエチル・コポリマー（オイドラギッ
ト^（Ｒ）ＲＳ−１００Ｌ、ＲＳ−ＰＯＬ、ＲＳ−３０Ｄ
Ｌ、ＲＳ−１００、ＲＳ−ＰＯ、ＲＳ−３０Ｄ等）、メ
タアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コポリマー
（オイドラギット^（Ｒ）ＮＥ−３０Ｄ等）、エチルセル
ロース〔アクアコート^（Ｒ）、旭化成工業（株）〕、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔ＨＰ−
５５^（Ｒ）、信越化学（株）〕、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート〔Ａコート
^（Ｒ）、信越化学（株）製〕等が例示される。

【００１８】コーティング剤として使用する上記物質の
配合量は、造粒物の重量当たり１〜８０（Ｗ／Ｗ）％の
範囲で自由に設定することができる。好適には５〜４０
％の範囲である。一般的には、コーティング剤の配合比
率が大きくなる程溶出時間が長くなる。

【００１９】以下に、本発明の造粒物の製造法について
述べる。本発明の有機溶媒を含有しないジソピラミド造
粒物は、ジソピラミド粉末と前記の水分散性コーティン
グ剤とを水に分散させ、次に該分散液を噴霧乾燥造粒す
ることにより製造することができる。

【００２０】上記分散液は、例えば５〜２５重量部のジ
ソピラミド粉末及び０．２５〜２０重量部の親水性コー
ティング剤を、５０〜５００重量部の水に添加し撹拌す
ることにより調製することができる。上記水分散性コー
ティング剤が腸溶性基剤である場合は、コーティング剤
を溶解させるために塩基性水溶液を使用してもよく、こ
の塩基としては苛性ソーダ、アンモニア水等を挙げるこ
とができる。上記分散液には、所望により、賦形剤、結
合剤、可塑剤、着色剤又は矯味矯臭剤を本発明の目的が
損なわれない程度に添加することができる。上記分散液
中の固形分の含量は、好適には２０〜３５（ｗ／ｗ％）
の範囲であるが特定はされない。

【００２１】噴霧乾燥は、常法に従って、例えば回転円
盤式（ディスクタイプ）、ノズル又は二流体ノズル型噴
霧乾燥機等を用いて行うことができる。好適には回収率
が良くなるエアースイーパー内蔵型噴霧乾燥機である。
噴霧乾燥の条件は、使用する水分散性コーティング剤の
種類、賦形剤、可塑剤、溶媒等の種類又は量等により異
なり特に限定されるものではないが、たとえば回転円盤
式法の場合は、熱風入口温度１１０〜１５０℃、出口温
度５５〜７５℃及び回転数７，０００〜１５，０００ｒ
ｐｍの範囲内で任意に条件を設定することができる。上
記噴霧乾燥の条件を調整することにより任意のサイズの
造粒物を調製することができる。

【００２２】賦形剤の例としては、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、結晶セルロース〔アビセル^（Ｒ）、旭
化成（株）製〕、乳糖、タルク、クエン酸マグネシウ
ム、軽質無水ケイ酸、りん酸水素又はデキストリン等が
挙げられる。好適には噴霧乾燥造粒物の流動性がより促
進されるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム〔ノイシリ
ン^（Ｒ）ＵＦＬ_２、富士化学工業（株）製〕があげられ
る。

【００２３】可塑剤の例としては、クエン酸トリエチ
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ６０００）、ポリソルベート、ヒマシ油及びト
リアセチン等、結合剤としては、アルギン酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、アラビアゴム、トラガント、カンテン、ポリビ
ニルアルコール等、着色剤としては、例えばタール色素
等、矯味矯臭剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール
等の天然甘味料、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、
アジピン酸、アスコルビン酸等の有機酸及びその塩類、
メントール等を挙げることができる。

【００２４】本発明に係る造粒物の製法は、製造に際
し、溶媒として水のみを使用するので、特別仕様の機械
又は格別の装置を使用する必要がなく、簡便に且つ収率
よく徐放性ジソピラミド製剤用に適した優れた造粒物を
製造することができる。本発明の製法においては水に難
溶性のジソピラミド粉末がそのまま使用される。したが
って、溶解工程は不要であり、経済的である。

【００２５】上記製法により得られる噴霧乾燥造粒物
は、そのまま散剤用に使用することができ、又、該造粒
物は、常法により圧縮成形しても粒子が破壊されること
がないので、錠剤を作製するのに好適である。

【００２６】本発明のジソピラミドの溶出を制御し得る
徐放性錠剤は、ジソピラミド粉末と水分散性コーティン
グ剤とを水に分散させ、次に該分散液を噴霧乾燥造粒す
ることにより得られる有機溶媒を含有しない造粒物と
し、それを圧縮成形することにより得られるものであ
る。

【００２７】上記錠剤の製造に際し、所望により前述の
公知の添加剤、賦形剤、可塑剤、結合剤、着色剤、矯味
矯臭剤又は下記の滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤等を添加
して圧縮成形してもよい。

【００２８】崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セ
ルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスター
チ、クロスカルメロースナトリウム、デンプン等を挙げ
ることができる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ
糖脂肪酸エステル、硬化油等をあげることができる。界
面活性剤としては、例えばモノステアリン酸グリセリ
ン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロ
マクロゴール等を挙げることができる。

【００２９】本発明の水分散性コーティング剤で被覆さ
れた造粒物（以下、被覆造粒物と記す）は、ジソピラミ
ド粉末と前記の水分散性コーティング剤とを水に分散さ
せ、次に該分散液を噴霧乾燥造粒することにより有機溶
媒を含有しない造粒物を調製し、それをさらに、水分散
性コーティング剤を用いてコーティングすることにより
製造することができる。上記被覆造粒物は、圧縮成形す
ることにより徐放性ジソピラミド錠剤とすることができ
る。

【００３０】

【実施例】以下の実施例において本発明の造粒物、被覆
造粒物及びこれらを用いた錠剤について詳細に説明す
る。

【００３１】実施例１ ジソピラミド粉末２．０ｋｇ、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアン
モニウムエチル・コポリマー〔オイドラギット^（Ｒ）Ｒ
Ｓ−３０Ｄ、レーム・ファーマ社（株）製〕〕３０％水
分散液１．３３ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム〔ノイシリン^（Ｒ）ＵＦＬ_２、富士化学工業（株）
製〕０．６７ｋｇ、メチルセルロース０．０７ｋｇを水
７．５ｋｇに均一に分散させた。次いで回転円盤式噴霧
乾燥機（Ｓ−５０Ｎ／Ｒ、ニロアシザワ製）で熱風入口
温度１１０℃、熱風出口温度６０℃及びディスク回転数
１２，０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥することにより
造粒物２．８ｋｇが得られた。得られた造粒物の嵩密度
は０．３１ｇ／ｍｌ、粒子径は４４μｍ〜５００μｍの
範囲（平均粒径は約１２０μｍ）であった。

【００３２】実施例２ ジソピラミド粉末０．６ｋｇ、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアン
モニウムエチル・コポリマー〔オイドラギットＲＳ−３
０Ｄ^（Ｒ）、レーム・ファーマ社（株）製〕〕３０％水
分散液０．４ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
〔ノイシリン^（Ｒ）ＵＦＬ_２、富士化学工業（株）製〕
０．２ｋｇ、メチルセルロース０．０２ｋｇを水２．３
ｋｇに均一に分散させた。次いでエアースイーパー内蔵
型回転円盤式噴霧乾燥機〔ＯＣ−１６型、大川原化工機
（株）製〕で熱風入口温度１１０℃、熱風出口温度６０
℃及びディスク回転数１５，０００ｒｐｍの条件下で噴
霧乾燥することにより造粒物０．９１ｋｇが得られた。

【００３３】実施例３ ジソピラミド粉末１．５ｋｇ、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアン
モニウムエチル・コポリマー〔オイドラギットＲＳ−３
０Ｄ^（Ｒ）、レーム・ファーマ社（株）製〕〕３０％水
分散液２．０ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
〔ノイシリン^（Ｒ）ＵＦＬ_２、富士化学工業（株）製〕
０．５ｋｇ、クエン酸トリエチル０．１４ｋｇを水５．
８ｋｇに均一に分散させた。次いで回転円盤式噴霧乾燥
機（Ｓ−５０Ｎ／Ｒ、ニロアシザワ製）で熱風入口温度
１１０℃、熱風出口温度６０℃及びディスク回転数７，
０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥することにより造粒物
１．５６ｋｇが得られた。

【００３４】実施例４ ジソピラミド粉末２．０ｋｇ、メタアクリル酸・アクリ
ル酸エチル・コポリマー〔オイドラギット^（Ｒ）Ｌ３０
−Ｄ５５、レーム・ファーマ社（株）製〕３０％水分散
液１．３３ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
〔ノイシリン^（Ｒ）ＵＦＬ_２、富士化学工業（株）製〕
０．６７ｋｇ及びクエン酸トリエチル０．１４ｋｇを水
１１．３ｋｇに均一に分散させた。次いで回転円盤式噴
霧乾燥機（Ｓ−５０Ｎ／Ｒ、ニロアシザワ製）で熱風入
り口温度１１０℃、熱風出口温度６０℃、ディスク回転
数１２，０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥することによ
り造粒物２．５７ｋｇを得た。

【００３５】実施例５ ジソピラミド粉末２．０ｋｇ、メタアクリル酸・アクリ
ル酸エチル・コポリマー〔オイドラギット^（Ｒ）Ｌ３０
−Ｄ５５、レーム・ファーマ社（株）製〕３０％水分散
液２．６６ｋｇ、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（３０％
分散液）２．６６ｋｇ、クエン酸カルシウム及びクエン
酸トリエチル０．２８ｋｇを水１１．２ｋｇに均一に分
散させた。次いで回転円盤式噴霧乾燥機（Ｓ−５０Ｎ／
Ｒ、ニロアシザワ製）で熱風入り口温度１３０℃、熱風
出口温度６５℃、ディスク回転数７，０００ｒｐｍの条
件下で噴霧乾燥することにより造粒物１．５８ｋｇを得
た。

【００３６】実施例６ ジソピラミド粉末１５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート〔Ａコート^（Ｒ）、
信越化学（株）製〕９０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム〔ノイシリン^（Ｒ）ＦＨ_１、富士化学工業
（株）製〕７０ｇ、乳糖７０ｇ、ＰＥＧ６０００の２０
ｇをアンモニア水溶液１，３００ｇに分散させた。次い
で回転円盤式噴霧乾燥機（ＭＭ型、ニロアシザワ製）で
熱風入り口温度１３０℃、熱風出口温度６５℃、ディス
ク回転数２５，０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥するこ
とにより造粒物を得た。

【００３７】実施例７ ジソピラミド粉末１５０ｇ、エチルセルロース〔アクア
コート^（Ｒ）、旭化成工業（株）〕２００ｇ、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム〔ノイシリン^（Ｒ）ＵＦ
Ｌ_２、富士化学工業（株）製〕５０ｇ及びクエン酸トリ
エチル２０ｇを水５００ｇに均一に分散させた。次いで
回転円盤式噴霧乾燥機（ＭＭ型、ニロアシザワ製）で熱
風入り口温度１３０℃、熱風出口温度６５℃、ディスク
回転数２５，０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥すること
により造粒物を得た。

【００３８】実施例８ 実施例１で得られた造粒物２００ｇとオイドラギットＲ
Ｓ−３０Ｄ（水分散液、固形分３０％）１２０ｇ、タル
ク（微粉砕）１８ｇ、クエン酸トリエチル７．２ｇを水
９５ｇに均一に分散させて調製したコーティング液を流
動層造粒乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＷＳＧ−０．５）を用い
て、スプレーコーティングしながら、流動層造粒するこ
とにより被覆された造粒物を得た。造粒物の嵩密度は
０．３１ｇ／ｍｌ、粒子径は１００μｍ〜８５０μｍの
範囲（平均粒径は約３００μｍ）であった。

【００３９】実施例９ 実施例１の製法で得られた造粒物を、単発打錠機〔両圧
式粉末錠剤機Ｎ−２０、岡田精工（株）製〕を用い、圧
縮成形することにより錠剤を作製した。 実施例１の造粒物 ２００ｍｇ

【００４０】実施例１０〜１６ 実施例２〜８の製法で得られた各造粒物を、実施例９と
同様にして圧縮成形することにより錠剤を作製した。

【００４１】実施例１７ 実施例８の製法で得られた造粒物を、実施例９と同様に
して圧縮成形することにより下記錠剤を作製した。 実施例８の造粒物 ２３５ｍｇ クロスカルメロースナトリウム （Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ^（Ｒ）、ＦＭＣ社製） １２ｍｇ

【００４２】実施例１８ 実施例８の製法で得られた造粒物を、実施例９と同様に
して圧縮成形することにより下記錠剤を作製した。 実施例１の造粒物 ３９．２ｍｇ クロスカルメロースナトリウム （Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ^（Ｒ）、ＦＭＣ社製） ４．３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ

【００４３】製剤の溶出性試験 本発明に係る造粒物、該造粒物を圧縮成形することによ
り得られる錠剤及び被覆造粒物等の溶出性について以下
に述べる試験方法を行った。

【００４４】試験液として日局、崩壊試験第１液５００
ｍｌ及び日局・崩壊試験液第２液５００ｍｌを用い、日
局一般試験法、溶出試験法、第２法（パドル法）により
毎分１００回転で試験を行い、試料溶液及び対応する標
準溶液につき、日局一般試験法、吸光度測定により波長
２６０ｎｍにおける吸光度を測定し、溶出率（％）を求
めた。

【００４５】イ）造粒物の溶出性試験の結果 実施例１〜７で得られた各造粒物の溶出性を日局１液を
用いて試験した。実施例５の製法で得られた造粒物から
ジソピラミド末が５０％溶出した時間は、約１６時間で
あった。

【００４６】ロ）錠剤の溶出性試験の結果 実施例９〜１８の方法で得られた各錠剤の溶出性を上記
の方法により日局１液及び日局２液を用いて試験した。

【００４７】その結果は表１に示す通りであった。な
お、表中、Ｔ_２５、Ｔ_５０及びＴ_７５は錠剤からジソピ
ラミドが２５、５０及び７５％溶出した時間を示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【発明の効果】本発明により、ジソピラミド粉末と水分
散性コーティング剤とからなる有機溶媒を含有しない造
粒物、その製造法及び、該造粒物を圧縮成形することに
より得られる徐放性ジソピラミド錠剤、該造粒物をさら
に水分散性コーティング剤によりコーティングして得ら
れる被覆造粒物、その製造法、該被覆造粒物を圧縮成形
することにより得られる徐放性ジソピラミド錠剤及びそ
の製造法が提供される。本発明のジソピラミド含有造粒
物は、吸湿性がなく、扱い易く、適宜な強度を有する。
又該造粒物は、製造に際し、水に難溶性のジソピラミド
粉末を水に分散させて使用するため、ジソピラミド粉末
を溶解させるための工程が不要であり、且つ分散溶媒と
して水のみを使用するので、特別仕様の機械又は格別の
装置を使用することなく、簡便に且つ効率よく造粒物を
得ることができる。又、上記造粒物を圧縮成形して得ら
れる徐放性ジソピラミド錠剤、該造粒物をさらに水分散
性コーティング剤によりコーティングして得られる被覆
造粒物、該被覆造粒物を圧縮成形して得られる徐放性ジ
ソピラミド錠剤は、薬剤の溶出の制御が容易であり、且
つジソピラミド特有の苦味もなく、医薬上極めて有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥村 文男 富山県中新川郡立山町若宮241番地

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 徐放性ジソピラミド製剤用造粒物であっ
   て、メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー、
   メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コポリマー、
   ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
   ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
   ト、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタア
   クリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル・コポリマ
   ー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コポリ
   マー又はエチルセルロースから選ばれる任意の１種又は
   ２種以上の物質よりなる水分散性コーティング剤とジソ
   ピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散液を噴霧乾
   燥造粒することにより得られる有機溶媒を含有しないジ
   ソピラミド含有造粒物。
2. 【請求項２】 メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コ
   ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
   ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
   サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
   ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
   ・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
   ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
   の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
   グ剤どジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
   液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
   有しないジソピラミド含有造粒物の製造法。
3. 【請求項３】 ０．５〜２０重量部のメタアクリル酸・
   アクリル酸エチル・コポリマー、メタアクリル酸・メタ
   アクリル酸メチル・コポリマー、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースアセテートサクシネート、アクリル酸エチル
   ・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチ
   ルアンモニウムエチル・コポリマー、メタアクリル酸メ
   チル・アクリル酸エチル・コポリマー又はエチルセルロ
   ースから選ばれる任意の１種又は２種以上の物質よりな
   る水分散性コーティング剤と５〜２５重量部のジソピラ
   ミド粉末とを５０〜５００重量部の水に分散させ、次に
   該分散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶
   媒を含有しないジソピラミド含有造粒物の製造法。
4. 【請求項４】 メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コ
   ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
   ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
   サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
   ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
   ・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
   ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
   の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
   グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
   液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
   有しない造粒物を圧縮成形することにより得られる徐放
   性ジソピラミド錠剤。
5. 【請求項５】 メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コ
   ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
   ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
   サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
   ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
   ・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
   ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
   の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
   グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
   液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
   有しない造粒物を圧縮成形することを特徴とする徐放性
   ジソピラミド錠剤の製造法。
6. 【請求項６】 メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コ
   ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
   ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
   サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
   ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
   ・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
   ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
   の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
   グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
   液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
   有しない造粒物を水分散性コーティング剤とともに流動
   層造粒することを特徴とする徐放性ジソピラミド製剤用
   被覆造粒物。
7. 【請求頂７】 メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コ
   ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
   ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
   サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
   ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
   ・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
   ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
   の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
   グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
   液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
   有しない造粒物を水分散性コーティング剤とともに流動
   層造粒することを特徴とする徐放性ジソピラミド製剤用
   被覆造粒物の製造法。
8. 【請求項８】 メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コ
   ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
   ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
   サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
   ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
   ・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
   ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
   の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
   グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
   液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
   有しない造粒物をさらに水分散性コーティング剤により
   コーティングして得られる被覆造粒物を圧縮成形するこ
   とを特徴とする徐放性ジソピラミド錠剤。
9. 【請求項９】 メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コ
   ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
   ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
   サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
   ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
   ・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
   ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
   の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
   グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
   液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
   有しない造粒物をさらに水分散性コーティング剤により
   コーティングして得られる被覆造粒物を圧縮成形するこ
   とを特徴とする徐放性ジソピラミド錠剤の製造法。