JPH07330694A - ２−（４−ｎ−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンの製造方法 - Google Patents

２−（４−ｎ−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンの製造方法

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JPH07330694A
JPH07330694A JP7058672A JP5867295A JPH07330694A JP H07330694 A JPH07330694 A JP H07330694A JP 7058672 A JP7058672 A JP 7058672A JP 5867295 A JP5867295 A JP 5867295A JP H07330694 A JPH07330694 A JP H07330694A
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diphenylmethane
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JP7058672A
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Augusto Lavacchielli
アウグスト・ラバッチチェリ
Mirco Fornaroli
ミルコ・フォナロリ
Francesco Velardi
フランシスコ・ヴェラーディ
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Procos SpA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２−（３−シアノプロポキシ）ジフェニルメ
タンから出発する、式（Ｉ）： 【化１０】 で示される２−（４−Ｎ−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタン及び製薬学上許容され得るその塩類の製造
方法。 【効果】 従来の方法と比較して、より純粋な生成物を
より高い収率で産することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−（４−Ｎ−メチル
アミノブトキシ）ジフェニルメタン及び製薬学的に許容
され得るその塩類に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビフェメラン（Ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）
としても知られている、式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
【０００４】で示される化合物２−（４−Ｎ−メチルア
ミノブトキシ）ジフェニルメタンは、製薬学的活性を有
しており、特に抗うつ薬として使用される。
【０００５】式（Ｉ）の化合物は、三菱化成工業株式会
社名で１９７８年５月２３日に特許された米国特許第
４，０９１，１１４号明細書中に記載された、２−ω−
アミノアルコキシジフェニルメタン類のクラスに属す
る。次の文献、例えば欧州特許０１０３ ８９７号、特
開平１−２２８４７号公報及びKikumotoらのJournal Me
dicinal Chemistry, 1981, 24, 145-148は上記化合物を
記載している。
【０００６】その米国特許明細書には、ビフェメランの
製造方法が開示されており、これには２−（４−ハロゲ
ノブトキシ）ジフェニルメタンを等モル量のメチルアミ
ンと反応させる工程が含まれる。
【０００７】しかしながら、この反応を速めるために、
その基質の１００倍に達する過剰モルのアミンが用いら
れる。その結果得られた化合物は、製薬学的に許容され
る酸で塩にすることができる。
【０００８】その中で、２−（４−ブロモブトキシ）ジ
フェニルメタンは、２−ヒドロキシジフェニルメタンを
１、４−ジブロモブタンと反応させることにより製造さ
れる。
【０００９】後者は、かなりの過剰量で使用され、その
結果二量体の形成を防ぎ、またこのブロモ誘導体の大部
分はこの反応の間に分解される。それゆえに、それは部
分的にのみリサイクルされ得、また、得られた中間生成
物は純粋ではなく、他の副生物とともに、様々な純度
（８０−９０％）で得られる。
【００１０】続いての、メチルアミンによるＮ−アルキ
ル化は、ジ−及びトリ−誘導体及びメチルアミンのアン
モニウム塩の存在により、精製が困難な生成物を産す
る。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】上述の試薬、すなわち
ハロゲン誘導体やアルキルアミンの使用を避け、かつよ
り純粋な生成物を得ることができる、２−（４−Ｎ−メ
チルアミノブトキシ）ジフェニルメタン及びそれの製薬
学的に許容され得る酸との塩の製造方法を見い出し、か
つそれは本発明の目的である。これにより、副生物の存
在に関係した問題は克服される。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、２−
（４−Ｎ−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンの
製造方法は、以下の： ａ）式（II）：
【００１３】
【化７】
【００１４】で示される２−（３−シアノプロポキシ）
ジフェニルメタンを適当な還元剤と反応させ、式（III
）：
【００１５】
【化８】
【００１６】で示される２−（４−アミノブトキシ）ジ
フェニルメタンを得る工程； ｂ）化合物（III ）を、アミノ−Ｎメチル化剤で処理す
る工程；及び ｃ）要すれば、製薬学的に許容され得る酸で塩にする工
程を含む。
【００１７】第一の好ましい実施態様によれば、出発化
合物（II）に接触水素化処理を施す。例えば、その水素
化反応は、アンモニアの存在下、ラネーニッケル触媒と
共に、５〜５０気圧（４９０．３〜４９０３kPa ）、４
０〜１００℃で行われる。その反応時間は、温度に依存
して２〜８時間と変動する。１〜５個の炭素原子を有す
る脂肪族アルコール類、好ましくはメタノール、エタノ
ール及びイソプロパノールは溶媒として使用され得る。
【００１８】続いての工程では、本発明の第一の好まし
い実施態様に従って、ニトリルの還元から得られたその
アミンを、硫酸ジメチルやハロゲン化メチルのような適
当な試薬でメチル化する。第二の好ましい実施態様によ
れば、望ましくない副生物、例えば第三級アミン類やア
ンモニウム塩類の生成を防止するために、アミン（III
）を適当なアルデヒド、好ましくはベンズアルデヒド
で最初に処理して対応するシッフ塩基を得、続いてメチ
ル化剤で処理する。
【００１９】第一級アミン（III ）とアルデヒドとの反
応は、８０〜１５０℃の範囲の温度で、要すれば不活性
溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンのよう
な芳香族炭化水素の存在下で、反応の間に生じた水が除
去されるまで行われる。その後、メチル化剤、要すれば
同じ反応溶媒中に溶解させたメチル化剤を、０．５〜４
時間還流しながら添加する。続いて、溶媒を例えば蒸留
によって除去し、水を添加してシッフ塩基を加水分解
し、使用したメチル化剤に依存して還流を５分間〜３時
間続ける。アルデヒドは、蒸気流中で留去するか、適当
な溶媒で抽出する。その後、最終生成物を、アルカリ金
属の水酸化物のような強塩基で遊離させ、例えばエーテ
ル又は芳香族炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような適当な溶媒で抽
出する。
【００２０】反応中間体及び最終生成物（Ｉ）は、当業
者に知られた従来の方法によって回収される。本発明の
好ましい実施態様によれば、生成物は減圧下での蒸留に
よって回収される。しかしながら、他の方法、例えば様
々な既知のクロマトグラフィー技術又は結晶化もまた使
用し得る。
【００２１】式（Ｉ）の化合物を塩にすることも、従来
法によって行われる。
【００２２】製薬学的に許容され得る塩類の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、アジピン
酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安
息香酸、メタンスルホン酸等を用いて得られるものであ
る。
【００２３】式（II）の化合物２−（３−シアノプロポ
キシ）ジフェニルメタンは新規であり、そのため、本発
明の別の目的であるその化合物及びその製造方法を、以
下に示す。
【００２４】２−（３−シアノプロポキシ）ジフェニル
メタンの製造は、式（IV) ：
【００２５】
【化９】
【００２６】で示される２−ヒドロキシジフェニルメタ
ンと、式（Ｖ）： Ｘ−（ＣＨ2 ）3 −ＣＮ （Ｖ） （ここで、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子、好ましくは塩素である）で示される４−（ハロゲ
ノ）ブチロニトリルとの反応工程を含む。
【００２７】化合物（IV）と（Ｖ）は、市販されてお
り、又はそれらは文献に記載された方法に従って製造さ
れ得る。
【００２８】例えばナトリウムやカリウムのようなアル
カリ金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩または例えばトリエ
チルアミン等の第三級アミンのような有機塩基の存在
下、化合物（IV）と塩基との比が１：１〜１：４の範囲
で、化合物（IV）に対するハロニトリルのモル比が１．
１〜１．４の範囲で、かつ２〜１８時間の間７０℃から
１６０℃と変動する反応温度で、ジメチルホルムアミド
又はポリエチレングリコール中においてこの反応を行
う。
【００２９】これとは別に、従来の手順に従って、相間
移動触媒中でこの反応を行うことができる。
【００３０】従来技術と比較して、本発明の方法は、最
終生成物のより高い質、並びに中間生成物のより効率的
な検査及び精製に関する限り、注目すべき利益を供す
る。同様に、収量が平均してより高いので、コストの節
約にもなり、また生成工程の間に除去されるべき副生物
のより低い存在量のため、環境的な影響に関しては「よ
り少ない」ではなく「ほとんどない」である。
【００３１】以下の実施例は、更に本発明を例証する。
【００３２】実施例において使用される略語は、以下の
意味をもつ： ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド Ｇ．Ｃ．− ガスクロマトグラフィー ｍ．ｐ．− 融点
【００３３】
【実施例】実施例１ １００ｇの２−ベンジルフェノール（０．５４モル）を
４００mlのＤＭＦに溶解させ、２００ｇの炭酸カリウム
（１．４５モル）とその後に６４ｇの４−クロロブチロ
ニトリル（０．６１モル）をそれに添加した。この混合
物を１４０℃で５時間加熱した。反応が終了した後、Ｄ
ＭＦを減圧下で蒸留し、トルエン（２５０ml）及び水
（２５０ml）を添加し、これらの層を分離させた。溶媒
を吸引操作（２０−３０torrs ）によりトルエン抽出液
から蒸発させて残渣油を得、それを塔頂において１７０
〜１８０℃の温度で、５torrs の減圧下蒸留した。結晶
化させ、９８．２％ガスクロマトグラフィー純度（titr
e ）をもつ１１６．６ｇの生成物が得られた。収率：８
６％
【００３４】実施例２ １００ｇの２−ベンジルフェノール（０．５４モル）を
２００mlのポリエチレングリコール−２００に溶解さ
せ、２００ｇの炭酸カリウム（１．４５モル）とその後
に６４ｇの４−クロロブチロニトリル（０．６１モル）
をそれに添加した。この反応混合物を１４０℃で５時間
加熱した。反応が終了した後、トルエン（２５０ml）及
び水（５００ml）を添加し、これらの層を分離させた。
溶媒を吸引操作（２０−３０torrs ）によりトルエン抽
出液から蒸発させて残渣油を得、それを５torrs の減圧
下、塔頂において１７０〜１８０℃の温度で蒸留した。
結晶化させ、９８．５％ガスクロマトグラフィー純度を
もつ１３０ｇの生成物が得られた。ｍ．ｐ．：５０〜５
１．２℃、収率：９４％
【００３５】実施例３ ３００ｇの２−（３−シアノプロポキシ）ジフェニルメ
タン（１．１９モル）、１４００mlのメタノール、アン
モニアの１７％メタノール溶液（３００ml）及び２０ｇ
のラネーニッケルをオートクレーブ中に入れた。吸収が
完了するまで混合物を４０℃で水素化し、ろ過し、溶媒
を減圧下で蒸発させ、その後残渣を３torrs 下１７０〜
１８０℃で蒸留した。２６６．６ｇ、９９％ガスクロマ
トグラフィー純度の稠密液体が得られた。収率：８７．
７％
【００３６】実施例４ ６０ｇの２−（４−アミノブトキシ）ジフェニルメタン
（０．２３５モル）、１２０mlのトルエン及び３４ｇの
ベンズアルデヒド（０．３２モル）を、１リットルの丸
底フラスコに入れた。混合物を９５〜１００℃で３０分
間加熱し、その後トルエンを留去し、新しいトルエン
（８０ml）を添加し、４０℃に冷却した。硫酸ジメチル
（４０ｇ、０．３２モル）とトルエン（１２０ml）との
混合物をそれに添加した。還流下１時間後、水（１８０
ml）を一滴づつ添加し、更に２０分間還流を続けた。ト
ルエンを留去し、その後生じたベンズアルデヒドを蒸気
流中で蒸留した。冷却後、その塩基を３０％ＮａＯＨで
遊離させ、それをトルエンで抽出した。トルエンを除去
し、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタ
ンを、３torrs の減圧下１５０〜１６０℃の温度で蒸留
し、９８．９％Ｇ．Ｃ．純度をもつ４７．１ｇの生成物
が得られた。
【００３７】実施例５ ３０ｇの蒸留した２−（４−メチルアミノブトキシ）ジ
フェニルメタンをアセトン（３００ml）に溶解させ、混
合物が酸性化するまで塩酸ガスを吹き込んだ。２−（４
−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンの塩酸塩が
沈殿し、それをフィルターにかけ、アセトンでフィルタ
ーを洗浄し、オーブン中１００℃で乾燥させた。３０．
２ｇの、９９．６％化学的純度、ｍ．ｐ．１１９〜１２
０℃及び９９．７％Ｇ．Ｃ．純度をもつ生成物が得られ
た。
【００３８】比較として、以下の表に本発明（Ａ）に従
って得られた、Journal of Medicinal Chemistry, 198
1, Vol.24, No.2（Ｂ）に従って得られた、または米国
特許第４，０９１，１１４号明細書の実施例４（Ｃ）に
従って得られた２−（４−Ｎ−メチルアミノブトキシ）
ジフェニルメタンの塩酸塩の収率と融点を示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】上の表から明らかに分かるように、本発明
の方法は、より純粋な生成物をより高い収率で産する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランシスコ・ヴェラーディ イタリア国、カメリ、ヴィア・エッレ・ ダ・ヴィンチ、３

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される２−（４−Ｎ−メチルアミノブトキシ）ジフ
    ェニルメタン及び製薬学上許容され得るその塩類の製造
    方法において、 ａ）式（II）： 【化２】 で示される２−（３−シアノプロポキシ）ジフェニルメ
    タンを適当な還元剤と反応させ、式（III ）： 【化３】 で示される２−（４−アミノブトキシ）ジフェニルメタ
    ンを得る工程； ｂ）化合物（III ）を、アミノ−Ｎメチル化剤で処理す
    る工程；及び ｃ）要すれば、製薬学上許容され得る酸で塩にする工程
    を含む方法。
  2. 【請求項２】 工程ａ）の反応を、触媒として、好まし
    くはラネーニッケルを用いる接触水素化により行う、請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 工程ｂ）の反応を、メチル化剤として硫
    酸ジメチルを用いて行う、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 工程ｂ）の反応を、溶媒、好ましくは芳
    香族炭化水素の存在下で行う、請求項１〜３のいずれか
    １項記載の方法。
  5. 【請求項５】 工程ｂ）の反応を、アルデヒドの存在下
    で行う、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 アルデヒドがベンズアルデヒドである、
    請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 工程ｂ）が、 ｂ．１） 式（III ）の該化合物と、アルデヒド好まし
    くはベンズアルデヒドとを、要すれば溶媒の存在下、反
    応中に生成した水が除去されるまで反応させて、対応す
    るシッフ塩基を得る工程； ｂ．２） メチル化剤、要すれば反応溶媒に溶解させた
    メチル化剤を添加する工程； ｂ．３） 反応溶媒を除去する工程； ｂ．４） 該シッフ塩基の加水分解及び該アルデヒドの
    除去工程；及び ｂ．５） 生成物を強塩基で処理する工程を含む、請求
    項１〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】 工程ｃ）において、酸が塩酸である、請
    求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】 式（II）： 【化４】 で示される２−（３−シアノプロポキシ）ジフェニルメ
    タン。
  10. 【請求項１０】 式（IV）： 【化５】 で示される２−ヒドロキシジフェニルメタンと、式
    （Ｖ）： Ｘ−（ＣＨ2 ）3 −ＣＮ （Ｖ） （ここで、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
    子である）で示される４−（ハロゲノ）ブチロニトリル
    との反応工程を含むことを特徴とする、請求項９記載の
    化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応
    を、ジメチルホルムアミドとポリエチレングリコールか
    ら選択される溶媒中で行う、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応
    を、有機又は無機塩基の存在下で行い、また、化合物
    （IV）に対する化合物（Ｖ）のモル比が１．１〜１．４
    の範囲である、請求項１０又は１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 反応を、相間移動触媒の存在下に行
    う、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の方法。
JP7058672A 1994-03-24 1995-03-17 ２−（４−ｎ−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンの製造方法 Pending JPH07330694A (ja)

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ITMI940563A IT1269912B (it) 1994-03-24 1994-03-24 Procedimento per la preparazione di 2- (4-n-metilamminobutossi) difenilmetano
IT94A000563 1994-03-24

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3227550A (en) * 1962-09-07 1966-01-04 Eastman Kodak Co Photographic color reproduction process and element
US4091114A (en) * 1975-09-10 1978-05-23 Mitsubishi Chemical Industries Limited Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenylmethanes

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ITMI940563A1 (it) 1995-09-24
ITMI940563A0 (it) 1994-03-24
EP0684224A1 (en) 1995-11-29

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