JPH0733379B2 - 光学活性α−トコフエロ−ルの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、工業的に有用な光学活性α−トコフェロール
の新規な製造方法に関する。

〔従来の技術及び問題点〕

ｄ−α−トコフェロールは、天然に広く分布しているビ
タミンＥの最も代表的なもので、そのもの自体のみなら
ず各種の誘導体は、医薬品、食品、飼料などとして広く
汎用されており、ビタミンＥの中でも極めて重要な物質
である。

しかしながら、ｄ−α−トコフェロールは天然物、主と
して植物油から単離しなければならず、工業的に大量生
産するには適さない。即ち、植物油中のｄ−α−トコフ
ェロールの含量は極めて少量であるために極めて多量の
植物油を必要とし、しかもβ，γ，δ−体などの同族体
との分離精製が必要であり、単離にも困難を伴うという
欠点がある。

そこで、光学活性α−トコフェロール、殊にｄ−α−ト
コフェロールを化学的に合成しようとする試みは種々な
されている（例えばH.Mayler,O.Islerら,Helv.Chim.Act
a,46,650（1963）;J.W.Scott,W.M.Cort,H.Harley,F.T.B
izzarro,D.R.Panish,G.Sauey,J.A.C.S.51,200（197
4），52,174（1975）;Helv.Chim.Acta.59,290（1976）;
K.K.Chan,N.Cohenら,J.Org.Chem.41,3497,3512（197
6），43,3435（1978）など）が、工業的に有用な方法は
皆無である。

即ち、従来提案されているこれらの方法はすべて何れの
時点において中間物質でd1体の光学分割を必要とする。
この光学分割が必要であることは、この分割により収率
が30〜40％と大幅にダウンするという大きな欠点があ
り、工業的な方法とは言い難い。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者等は、dl体の光学分割を必要としない方
法について長年研究を重ねた結果、先に天然フィトール
を出発物質とする方法について特許出願をした（特開昭
57−136582）。その後、更に検討した結果、天然フィト
ールを使用しない方法について発明を完成するに至っ
た。

即ち本発明において、ｄ−α−トロフェロールを合成す
るプロセスを図示すれば次の通りである。

〔第一工程〕 出発物質である2,6,10,14−（6R,10R）−テトラメチル
−２−ペンタデセンを、SeO₂、ｔ−ブチルハイドロパー
オキサイドと反応せしめる。

本反応は通常、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど
のハロゲン系炭化水素中で例えば０℃〜室温で反応が行
われる。

〔第二工程〕

本反応は、化合物（II）で表される（6R,10R）−2,6,1
0,14−テトラメチル−２−ペンタデセン−１−オール
に、エナンシオセレクチブ・オキシデーション（enanti
oselective oxidation）の操作を行い、2,3−エポキシ
体を得る。具体的な方法の一例を述べれば、ジクロルエ
タン、トリクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素中
で、上記化合物（II）、酒石酸ジエステル体、チタニウ
ムテトライソプロポキサイド、及びｔ−ブチルハイドロ
パーオキサイドを−30℃〜０℃の温度で酸化を行い、エ
ポキシ化せしめる。酒石酸エステルとしては、例えば酒
石酸ジエチル、酒石酸ジメチルなどが利用できる。酒石
酸ジエチルの場合Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルを用いれ
ば（2S,3S）−エポキシ体のみが得られる。

〔第三工程〕

第二工程で得られた2,3−エポキシ体を還元的に開裂せ
しめ、化合物（IV）を得る工程である。還元的に開裂せ
しめるには、例えば水素化アルミニウムリチウムを用い
れば好結果が得られる。この際溶媒としては、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系
溶媒を用いる。温度は特に限定されないが、通常は約−
10℃〜40℃において反応を行う。

〔第四工程〕

第三工程で得られた化合物（IV）を立体選択的に脱水・
閉環して、光学的に活性なエポキシ体（Ｖ）を得る工程
である。

ジオール体（IV）を直接的に脱水・閉環するには、酸・
アルカリ溶液中での加熱などの苛酷な反応条件を必要と
し、しかもセラミ化する危険性もあるが、本工程では一
級アルコールのみをジクロルメタン、トリクロロエタン
等のハロゲン系炭化水素溶媒中、トリエチルアミン、ピ
リジン等の触媒存在下に０℃〜室温にてメタンスルフォ
ニルクロライドにてメシル化後、メタノール、エタノー
ル等のアルコール系溶媒中、−20℃〜室温にて濃アルカ
リにて処理することにより反応を行う。

〔第五工程〕

第四工程で得られた化合物（Ｖ）に、1,4−ジメトキシ
−2,3,5,6−テトラメチルベンゼン（VI）を縮合する全
く新規な反応工程である。

原料として用いる（VI）は例えば次の方法により製造す
ることができる。

１） 2,3,5,6−テトラメチルフェノール（Ｘ）を出発
物質とした場合は塩化第二鉄、次亜臭素酸ナトリウムに
て酸化して、テトラメチルベンゾキノン（XI）とし、こ
れを還元して、ハイドロキノン体（XII）とし、この水
酸基を保護し（VI）とする。

２） 2,3,5−トリメチルハイドロキノン（XIII）を出
発物質とした場合はパラホルムアルデヒドとホウ酸を用
いてハイドロキシメチル化してジオキソラン誘導体（XI
V）とし、これを化学還元して2,3,5,6−テトラメチル−
1,4−ハイドロキノン（XII）とし、以下１）と同様にて
（VI）を製造することができる。

水酸基の保護基としてはアルキル基、アリール基、アル
コキシアルキル基、アルアルキル基などを挙げることが
できるが、簡便でしかも好ましい結果を与えるものの一
つは、低級アルキル基で保護したもの、即ち、2,3,5,6
−テトラメチル−1,4−ベンゾヒドロキノンジメチルエ
ーテル（VI）が用いられる。

この（VI）と先の工程にて得た光学活性なエポキシ体
（Ｖ）との縮合反応はリチウム塩を用いる反応が最適で
ある。

更に詳細に述べれば、ベンゼン、ヘキサン、トルエン等
の不活性有機溶媒中にてN,N,N′,N′−テトラメチルエ
チレンジアミンの存在下、ｎ−ブチルリチウム又はフェ
ニルリチウムを用いて−40℃〜室温下にて（VI）のリチ
ウム塩を生成させ、これに、光学活性エポキシ体（Ｖ）
を同様の溶媒中、−40℃〜室温下に反応させる工程であ
る。

〔第六工程〕

本反応は母核水酸基の保護基を除去すると同時に、酸化
剤を用いて酸化せしめて、公知の物質ｄ−α−トコフェ
リルキノン（VIII）を得る反応である。

この保護基の酸化的開裂には、硝酸セリウムアンモニウ
ム〔Ce（NH₄）_２（NO₃）_６〕、次亜臭素酸ナトリウム、
EDTAを用いるのが好ましく、この際、溶媒としてはアセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、水
などの混合溶媒を用いる。温度は特に限定されないが、
通常は常温〜60℃において反応を行う。

〔第七工程〕

ｄ−α−トコフェリルキノン（VIII）から最終物質の光
学活性α−トコフェロール（IX）に至る工程はｄ−α−
トコフェリルキノンを環化せしめて、光学活性α−トコ
フェロールとする工程であるが、通常の場合、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
系溶媒、或いは酢酸−エーテルの極性溶媒中、０〜90℃
の温度にてｄ−カンファースルフォン酸を添加するか、
又はメタノール溶媒中、硫酸、ｐ−トルエンスルフォン
酸にて環化せしめ、最終物質の光学活性α−トコフェロ
ールを得る。

前述の本発明方法において、化合物（III）、（IV）及
び（Ｖ）は、何れも新規化合物である。また、本発明の
出発物質として用いる化合物（Ｉ）は、例えば次のよう
な方法で製造される。

〔実 施 例〕 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例 １ （6R,10R）−2,6,10,14−テトラメチル−２−ペンタデ
セン−１−オール ２ 500mlナス型フラスコ中CH₂Cl₂200mlに70％ｔ−ブチルハ
イドロパーオキサイド80ml、SeO₂14gを加え室温で30分
撹拌、次いで氷冷下（6R,10R）−2,6,10,14−テトラメ
チル−２−ペンタデセン（１）65.9gを徐々に加え、同
温で約５時間撹拌し、T.L.C.（15％AcOEt/n−ヘキサン
−SiO₂）で原料消失を確認した。反応液にベンゼン120m
lを加え、減圧下CH₂Cl₂を留去し、残液にEt₂O300mlを加
え、10％KOH水溶液75ml×４回洗、飽和Na₂S₂O₃水30ml、
飽和NaCl水100mlで洗、MgSO₄乾燥、溶媒留去し、残渣に
MeOH150mlを加え、氷冷下NaBH₄2.5gを加え、一晩撹拌、
MeOHを留去し、ｎ−ヘキサン（ｎ−Hex）300ml、水100m
lを加え、濃塩酸を加えて酸性にて抽出した。ｎ−Hex層
は水100ml×２回洗、飽和NaCl水100ml洗、MgSO₄乾燥、
ｎ−Hexを留去し、カラムクロマト（５％AcOEt/n−Hex
−SiO₂）により精製し、２を40.9g得る。

収率 58.5％ C₁₉H₃₈O（282.49） Ｃ Ｈ 計算値 80.78 13.56 実測値 81.02 13.69 IR（Neat,cm^-1）:3320（OH基） NMR（CDCl₃,δ）:5.35（1H,t）,3.96（2H,d）,2.00（2
H,d）,1.65（3H,s）,0.86（12H,d,t） 実施例 ２ （2S,3S）−エポキシ−（2R,6R,10R）−2,6,10,14−テ
トラメチル−１−ペンタデセノール ３ １−４頚フラスコ中CH₂Cl₂400mlに−20℃でTi（OiP
r）₄21.2ml、Ｌ（＋）−酒石酸ジエチル12.6mlを加え同
温で30分撹拌、次いで（2R,6R,10R）−2,6,10,14−テト
ラメチル−２−ペンタデセン−１−オール（２）19.3g
を加えて15分撹拌、最後に無水ｔ−ブチハイドロパーオ
キサイドのClCH₂CH₂Cl溶液（1mmol＝271.5mg）60gをゆ
っくり加え同温で３時間撹拌し、T.L.C.（15％AcOEt/n
−Hex−SiO₂）で原料消失を確認した。10％酒石酸水溶
液200ml加え、凍結後ゆっくり室温に戻す。CH₂Cl₂層は
水洗、Na₂S₂O₃水洗、飽和NaCl水洗後、MgSO₄乾燥、CH₂C
l₂留去、残渣を７〜10％AcOEt/n−Hex−SiO₂カラムクロ
マトにより精製し３を35.7g得る。

収率 82.6％ 〔α〕_D ²⁵＝−5.36゜（Ｃ＝4.13,EtOH） C₁₉H₃₈O₂（298.49） Ｃ Ｈ 計算値 76.45 12.83 実測値 76.68 12.91 IR（Neat,cm^-1）:3400（OH基） NMR（CDCl₃,δ）:5.28（1H,d）,3.65（2H,d,t）,3.0（1
H,t）,1.30（3H,s）,0.88（12H,d,t） 実施例 ３ （2R,6R,10R）−2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン
−1,2−ジオール ４ １−ナス型フラスコ中０℃でEt₂O400mlにLiAlH₄4.6g
を加え撹拌、発泡がおさまるのを待って（2S,3S）−エ
ポキシ−（2R,6R,10R）−2,6,10,14−テトラメチル−１
−ペンタデセノール（３）35.7gをゆっくり加える。同
温で３時間撹拌し、室温に戻してさらに２時間撹拌、T.
L.C.（30％AcOEt/n−Hex−SiO₂）で原料消失を確認、再
び０℃に冷却し強く撹拌しながらH₂O4.6ml、15％NaOH
水、H₂O13.8mlを順次発泡に注意しながら滴下、室温で
しばらく撹拌し、LiAlH₂の灰色が完全になくなったら白
い沈澱を濾去する。濾液を濃縮、残渣を20〜30％AcOEt/
n−Hex−SiO₂カラムクロマトで精製し４を32.0g得る。

収率 89％ 〔α〕_D ²⁵＝＋0.39゜（Ｃ＝4.5,EtOH） C₁₉H₄₀O₂（300.51） Ｃ Ｈ 計算値 75.93 13.42 実測値 76.14 13.55 IR（Neat,cm^-1）:3380（OH基） NMR（CDCl₃,δ）:3.4（2H,d）,1.85（1H,t）,0.85（12
H,d） 実施例 ４ 1,2−エポキシ−（2R,6R,10R）−2,6,10,14−テトラメ
チルペンタデカン ５ １−ナス型フラスコ中CH₂Cl₂300mlに（2R,6R,10R）−
2,6,10,14−テトラペンタデカン−1,2−ジオール（４）
32gを加え、氷冷下Et₃N17.8mlを加え、次いでMsCl9.5ml
をゆっくり滴下（発熱注意）、同温で30分撹拌し、T.L.
C.（30％AcOEt/n−Hex−SiO₂:2回展開）で原料消失を確
認した。CH₂Cl₂を留去、Et₂O150mlを加え粉状フロリジ
ルの短いカラムを通して吸引濾過、フロリジル層は更に
Et₂O250mlで洗う。濾液を濃縮し、粗モノメシレートと
する。

１−ナス型フラスコ中粗モノメシレートをMeOH300ml
に溶解、氷冷下激しく撹拌しながら20％NaOH水30mlを徐
々に滴下、更に同温で15分撹拌、T.L.C.（30％AcOEt/n
−Hex−SiO₂）で原料消失を確認し、H₂O200ml、ｎ−Hex
200mlを加え抽出、更にｎ−Hex100mlで抽出、ｎ−Hex層
は合わせて水洗、飽和NaCl水洗、MaSO₄乾燥、濃縮、ベ
ンゼン−フロリジルカラムクロマトで精製し５を29.05g
得る。

収率 96.6％ 〔α〕_D ²⁵＝−3.57゜（Ｃ＝4.11,EtOH） C₁₉H₃₈O（282.49） Ｃ Ｈ 計算値 80.78 13.56 実測値 80.88 13.60 NMR（CDCl₃,δ）:2.58（2H,s）,1.30（3H,s）,0.86（12
H,d） 実施例 ５ ２−〔３′−ヒドロキシ−（３′R,7′R,11′Ｒ）−
３′,7′,11′,15′−テトラメチルヘキサデカニル〕−
1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン ６ １−ナス型フラスコ中ベンゼン400mlに1,4−ジメトキ
シ−2,3,5,6−テトラメチルベンゼン（12）24.3gを溶か
し、氷冷下N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミ
ン19mlを加え、次いで1.6Mn−BuLi/n−Hex78mlを滴下、
同温で一時間撹拌する。氷冷下、1,2−エポキシ−（2R,
6R,10R）−2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン
（５）28.25gをベンゼン50mlに溶かして滴下、更に１時
間撹拌、T.L.C.（15％AcOEt/n−Hex−SiO₂）でエポキシ
ド（５）の消失を確認後、飽和NH₄Cl水50mlを加える。
ベンゼン層は水洗、飽和NaCl水洗、MgSO₄乾燥、濃縮、
７〜10％AcOEt/n−Hex−SiO₂カラムクロマトで精製し６
を41.8g得る。

収率 87.7％ 〔α〕_D ²⁵＝−0.24゜（Ｃ＝4.12,EtOH） C₃₁H₅₆O₃（476.76） Ｃ Ｈ 計算値 78.09 11.84 実測値 78.25 11.95 IR（Neat,cm^-1）:3450（OH基） NMR（CDCl₃,δ）:3.7（3H,s）,3.62（3H,s）,2.2（3H,
s）,2.18（6H,s）,0.85（12H,d） 実施例 ６ ２−〔３′−ヒドロキシ−（３′R,7′R,11′Ｒ）−
３′,7′,11′,15′−テトラメチルヘキサデカニル〕−
3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン ７ ２−４頚フラスコ中２−〔３′−ヒドロキシ−（３′
R,7′R,11′Ｒ）−３′,7′,11′,15′−テトラメチル
ヘキサデカニル〕−1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチ
ルベンゼン（６）41.8gをアセトニトリル800ml、CH₂Cl₂
80mlに溶解、43〜47℃の水浴中撹拌下、EDTA5.3g、次い
でNaBrO₃13.3gの水340ml溶液、最後にCAN5.3gを加え同
温で５時間撹拌、室温に冷却後ｎ−Hex500mlを加えると
ｎ−Hex/アセトニトリル/H₂Oの３層に分離する。水層だ
けを捨て、残りの２層を数回水洗してアセトニトリルを
除く、飽和NaCl水洗、MgSO₄乾燥、濃縮、７〜10％AcOEt
/n−Hex−SiO₂カラムクロマトで精製し７を22.26g得
る。

収率 56.8％ 〔α〕_D ²⁵＝＋3.80゜（Ｃ＝4.1,EtOH） C₂₉H₅₀O₃（446.69） Ｃ Ｈ 計算値 77.97 11.28 実測値 78.11 11.37 IR（Neat,cm^-1）:3450,1640 NMR（CDCl₃,δ）:2.45〜2.7（2H,m）,2.03（3H,s）,2.0
0（6H,s）,1.24（s,3H）,0.87（6H,d） 実施例 ７ ｄ−α−トコフェロール ８ 500mlナス型フラスコ中MeOH370mlに２−（３′−ヒドロ
キシ−（３′R,7′R,11′Ｒ）−３′,7′,11′,15′−
テトラメチルヘキサデカニル−3,5,6−トリメチル−1,4
−ベンゾキノン（７）18.48gを溶解、室温でNa₂S₂O₄14.
8g、次いでメタンスルホン酸11.0mlを加え、同温で１時
間撹拌、ｎ−Hex200ml、H₂O100mlを加え抽出、ｎ−Hex
層は水洗、飽和NaCl水洗、MgSO₄乾燥、濃縮、ベンゼン:
n−Hex＝1:1−SiO₂カラムクロマトで精製し８を11.02g
得る。

収率 61.8％ 〔α〕_D ²⁵＝＋0.68゜（Ｃ＝4.20,EtOH） C₂₉H₅₀O₂（430.69） Ｃ Ｈ 計算値 80.87 11.70 実測値 81.04 11.82 UVλmax＝292nm、▲ε^1% _cm▼＝69.7 K₃Fe（CN）_６酸化物の〔α〕_D ²⁵＝＋29.8゜（Ｃ＝1.05,
イソオクタン）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の化学構造式で表される2,6,10,14−（6
   R,10R）−テトラメチル−２−ペンタデセンを、 SeO₂の存在下にｔ−ブチルハイドロパーオキサイドと反
   応せしめ、次の化学構造式で表される（6R,10R）−2,6,
   10,14−テトラメチル−２−ペンタデセン−１−オール
   を得、 次いで得られた該化合物にエナンシオセレクティブオキ
   シデーション（enantioselectiveoxidation）を行い、
   次の化学構造式で表される2,3−エポキシ体を得、 次いで得られた2,3−エポキシ体を還元的に開裂せし
   め、次の化学構造式で表される（2R,6R,10R）−2,6,10,
   14−テトラメチルペンタデカン−1,2−ジオールを得、 次いで得られた該化合物を立体選択的に脱水・閉環し
   て、次の化学構造式で表されるエポキシ体を得、 次いで得られた該エポキシ体に、1,4−ジメトキシ−2,
   3,5,6−テトラメチルベンゼンを縮合反応せしめて次の
   化学構造式で表される化合物を得、 次いで得られた該化合物を母核水酸基の保護基を除去す
   ると同時に、酸化剤を用いて酸化せしめて、次の化学構
   造式で表されるｄ−α−トコフェリルキノンを得、 次いで得られた該ｄ−α−トコフェリルキノンを環化せ
   しめて、次の化学構造式で表される 光学活性α−トコフェロールを得ることを特徴とする光
   学活性α−トコフェロールの製造方法。