JPH0733652A - ベンゾイル尿素誘導体を含む医薬製剤 - Google Patents

ベンゾイル尿素誘導体を含む医薬製剤

Info

Publication number
JPH0733652A
JPH0733652A JP3227213A JP22721391A JPH0733652A JP H0733652 A JPH0733652 A JP H0733652A JP 3227213 A JP3227213 A JP 3227213A JP 22721391 A JP22721391 A JP 22721391A JP H0733652 A JPH0733652 A JP H0733652A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
halogen
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3227213A
Other languages
English (en)
Inventor
Ben Van Laar
ヴァン ラール ベン
Yvonne Groot
グルート イボンヌ
Marja Van Der Heijden
ヴァン デル ハイデン マーヤ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duphar International Research BV
Original Assignee
Duphar International Research BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research BV filed Critical Duphar International Research BV
Publication of JPH0733652A publication Critical patent/JPH0733652A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 経口投与のために適切なベンゾイル尿素誘導
体を含む医薬製剤に関する。 【構成】 一般式 具体的には、例えばＮ−〔〔（４−クロロフェニル）ア
ミノ〕カルボニル〕−２−（ジメチルアミノ）−６−フ
ルオロベンズアミド；で示される活性成分としてベンゾ
イル尿素誘導体及びイオン界面活性化合物を含んで成る
医薬製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、経口投与のために適切なベンゾ
イル尿素誘導体を含む医薬製剤に関する。ベンゾイル尿
素誘導体を含む医薬組成物が、たとえば抗腫瘍薬物とし
て適用される。しかしながら、これらのベンゾイル尿素
化合物は一般的に、水において低い溶解性を有し、そし
て従って、特に経口投与に対して低い生物学的有効性を
有する。
【０００２】生物学的有効性を改良するため、さらに、
非イオン性界面活性剤、たとえば非イオン性リン酸エス
テル、ポリエチレン、ヒンダードヒマシ油、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、糖エステル又はポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマ
ーを含む、ベンゾイル尿素化合物の経口投与のための製
剤が記載されて来た（ＥＰ０１９２２３５，ＥＰ０２３
３５５９，ＥＰ０２６２５６０，ＥＰ０２６４９０４及
びＥＰ０３８１９８７）。
【０００３】これらの界面活性剤によれば、十分に小さ
な粒度及び適切な安定性の懸濁液を調製することが不可
能であった。それらの結果として、活性成分の生物学的
有効性は満足のいくものではなかった。本発明の目的
は、活性成分の上り良好な生物学的有効性を示す、ベン
ゾイル尿素化合物含有製剤を供給することである。
【０００４】このために、前記製剤は、ＥＰ１３６７４
５に記載され、そして下記一般式（Ｉ）：
【化２】 〔式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子であり；Ｒ1 は、水素
原子、基（Ｏ−Ａ）n （ここでＡは水素原子、１〜６個
の炭素原子を有するアルカノイル基、１〜６個の炭素原
子を含むアルキル又はフェニルにより任意に置換された
カルバモイル基、ハロゲンにより任意に置換されたベン
ジルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ハロゲ
ンにより任意に置換されたアリールオキシカルボニル基
又は１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ−カルボニル
−アルキル基を表わす）、１〜３個の炭素原子を有する
アルキルメルカプト基又は基−Ｓ−Ａ（ここでＡは上記
の通りである）であり；Ｒ2 は、水素又はハロゲン原
子、ハロゲンにより任意に置換された１〜６個の炭素原
子含有アルキル基又はニトロ基であり；Ｒ3 は、水素又
はハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲンにより任意に置換
された１〜６個の炭素原子含有アルキル基、ハロゲンに
より任意に置換された１〜６個炭素原子含有アルコキシ
基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により任意
に置換された５〜１０個の炭素原子含有シクロアルキル
基、１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ベンゾ
イル基、ニトリル基、１〜３個の炭素原子を有する１又
は２個のアルキル基により任意に置換されたアミノ基、
１〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基又は
ピペリジノカルボニル基であり；Ｒ4 は水素原子、基
（Ｏ−Ａ）m 又はＳ−Ａ（ここでＡは上記の通りであ
る）、又は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を有す
るアルキルメルカプト基であり；Ｒ5 は、水素原子又は
１〜３個のハロゲン原子であり；ｎ及びｍは整数であ
り、ｎ＋ｍの合計は１〜６の値を有する〕で表わされる
ベンゾイル尿素誘導体並びにイオン界面活性化合物を含
む。
【０００５】本発明に使用するめたの適切なイオン界面
活性化合物は次のものである：アニオン性界面活性剤、
たとえばアルキルスルホスクシネート（たとえばジオク
チルスルホスクシネート）、アルキルスルフェート（た
とえばナトリウム又はアンモニウムラウリルスルフェー
ト）、アルキルエーテルスルフェート、アルカンスルホ
ネート、及びアルキルベンゾール−スルホネート；カチ
オン性界面活性剤、たとえばアミン塩及び第四アンモニ
ウム塩、たとえばベンズエトニウムクロリド及びセチル
トリメチルアンモニウムブロミド（ここでアルキル基は
１〜１００個の炭素原子、好ましくは１〜２５個の炭素
原子を有する）。
【０００６】本発明の組成物におけるベンゾイル尿素化
合物の量は、水溶液中１０％ｗ／ｖまでである。本発明
の組成物におけるイオン界面活性成分の量は、水溶液中
において０．００１〜５％ｗ／ｖであり得る。好ましく
は、アルキルスルホスクシネートは、０．０１％〜１％
（ｗ／ｖ）の間の量で存在し、そしてアルキルスルフェ
ートは０．００２５％〜２％（ｗ／ｖ）の間の量で存在
する。
【０００７】前記医薬的に活性的な成分及びイオン界面
活性化合物の他に、本発明の製剤はまた、助剤成分、た
とえば懸濁剤、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ)(好ましくは、０．５％〜２５％ｗ／ｖの間の量で存
在する）、ゼラチン、デキストラン、カルボキシメチル
セルロース、マンニトール、ソルビトールを含むことが
できる。好ましくは、本発明の製剤は、水中、懸濁液又
は水中において再懸濁できる凍結乾燥された組成物であ
る。
【０００８】本発明は特に、活性成分として次の化合物
の少なくとも１種を含む製剤のために適切である：Ｎ−
〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕−２
−（ジメチルアミノ）−６−フルオロベンズアミド；２
−クロロ−Ｎ−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カ
ルボニル〕−６−（メチルチオ）−ベンズアミド；Ｎ−
〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕−２
−（ジメチルアミノ）−６−メトキシベンズアミド；及
び２−ジメチルアミノ−６−メトキシ−Ｎ−〔（４−メ
トキシ−フェニル）アミノ〕−カルボニルベンズアミ
ド。
【０００９】本発明の組成物は、イオン界面活性化合物
を含む水性懸濁液中、活性成分を、その活性成分の平均
粒度が約１．５０〜３．２５μｍの間になるまで、粉砕
することによって調製され得る。懸濁液はバイアル中に
満たされ（単位投与量を提供する）、そして場合によっ
ては、凍結乾燥され得る。その凍結乾燥された物質は、
使用する前、水に再懸濁され得る。
【００１０】
【実施例】例 活性化合物Ｎ−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カ
ルボニル〕−２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロベ
ンズアミド２．０ｇを、２．５％ナトリウムジオクチル
スルホスクシネート（Ｎａ−ＤＯＳＳ）及び２．５％ポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ）の水溶液１．５mLと共に
混合した。この混合物を、２時間、最大速度で、振動ボ
ールミルにおいて粉砕した。このようにして形成された
懸濁液を、水中、５％ＰＶＰの溶液を用いて５０．０mL
に希釈し、凍結乾燥用バイアル中に満たし（バイアル当
たり２．０mL）、そして続いて凍結乾燥せしめた。
【００１１】この方法は、凍結乾燥の後、安定し、そし
て水１mLに再懸濁した後、凝集物を含まない同じ粒度の
懸濁液を生成する、２．２６〜２．９９μｍの間の再生
できる平均粒度を有する懸濁液を生成した。再懸濁され
た物質の最終組成は次の通りであった： 活性成分 ８０mg Ｎａ−ＤＯＳＳ １．５mg ＰＶＰ２５（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−２５） ９８．５mg 蒸留水 １．０mL
【００１２】非イオン界面活性化合物（Ｄｕｐｈａｓｏ
ｌ Ｘ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８）が使用される類
似する実験において、その得られた懸濁液は、これらの
化合物を治療用途のために不適切にする凝集物形成を示
した。
【００１３】同様に、安定した懸濁液を、次の化合物に
より調製した：２−クロロ−Ｎ−〔〔（４−クロロフェ
ニル）アミノ〕カルボニル〕−６−（メチル−チオ）−
ベンズアミド；１．４９〜１．９５μｍの平均粒度；Ｎ
−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕−
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシベンズアミド；
２．２２〜２．４８μｍの平均粒度；及び２−ジメチル
アミノ−６−メトキシ−Ｎ−〔（４−メトキシ−フェニ
ル）アミノ〕−カルボニルベンズアミド；２．５４〜
３．１２μｍの平均粒度。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 335/24 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ (72)発明者 マーヤ ヴァン デル ハイデン オランダ国，ウィースプ，セー．イェー. ヴァン ホーテンラーン 36

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子であり；Ｒ1 は、水素
    原子、基（Ｏ−Ａ）n （ここでＡは水素原子、１〜６個
    の炭素原子を有するアルカノイル基、１〜６個の炭素原
    子を含むアルキル又はフェニルにより任意に置換された
    カルバモイル基、ハロゲンにより任意に置換されたベン
    ジルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ハロゲ
    ンにより任意に置換されたアリールオキシカルボニル基
    又は１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ−カルボニル
    −アルキル基を表わす）、１〜３個の炭素原子を有する
    アルキルメルカプト基又は基−Ｓ−Ａ（ここでＡは上記
    の通りである）であり；Ｒ2 は、水素又はハロゲン原
    子、ハロゲンにより任意に置換された１〜６個の炭素原
    子含有アルキル基又はニトロ基であり；Ｒ3 は、水素又
    はハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲンにより任意に置換
    された１〜６個の炭素原子含有アルキル基、ハロゲンに
    より任意に置換された１〜６個炭素原子含有アルコキシ
    基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により任意
    に置換された５〜１０個の炭素原子含有シクロアルキル
    基、１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ベンゾ
    イル基、ニトリル基、１〜３個の炭素原子を有する１又
    は２個のアルキル基により任意に置換されたアミノ基、
    １〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基又は
    ピペリジノカルボニル基であり；Ｒ4 は水素原子、基
    （Ｏ−Ａ）m 又はＳ−Ａ（ここでＡは上記の通りであ
    る）、又は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を有す
    るアルキルメルカプト基であり；Ｒ5 は、水素原子又は
    １〜３個のハロゲン原子であり；ｎ及びｍは整数であ
    り、ｎ＋ｍの合計は１〜６の値を有する〕で表わされる
    ベンゾイル尿素誘導体並びにイオン界面活性化合物を含
    む医薬製剤。
  2. 【請求項２】 前記ベンゾイル尿素誘導体が、Ｎ−
    〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕−２
    −（ジメチルアミノ）−６−フルオロベンズアミド；２
    −クロロ−Ｎ−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カ
    ルボニル〕−６−（メチルチオ）−ベンズアミド；Ｎ−
    〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕−２
    −（ジメチルアミノ）−６−メトキシベンズアミド；及
    び２−ジメチルアミノ−６−メトキシ−Ｎ−〔（４−メ
    トキシ−フェニル）アミノ〕−カルボニルベンズアミド
    から成る群から選択される請求項１記載の医薬製剤。
JP3227213A 1990-09-10 1991-09-06 ベンゾイル尿素誘導体を含む医薬製剤 Pending JPH0733652A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90202397 1990-09-10
NL902023977 1990-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0733652A true JPH0733652A (ja) 1995-02-03

Family

ID=8205113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3227213A Pending JPH0733652A (ja) 1990-09-10 1991-09-06 ベンゾイル尿素誘導体を含む医薬製剤

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0475506A1 (ja)
JP (1) JPH0733652A (ja)
AU (1) AU642524B2 (ja)
CA (1) CA2051034A1 (ja)
CS (1) CS277291A3 (ja)
IE (1) IE913126A1 (ja)
IL (1) IL99426A0 (ja)
ZA (1) ZA917117B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009081892A1 (ja) * 2007-12-25 2009-07-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313269D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Allophanic acid derivatives
EP2099445B1 (en) 2006-09-04 2010-11-17 University Court of The University of Dundee P53 activating benzoyl urea and benzoyl thiourea compounds
GB0909912D0 (en) 2009-06-09 2009-07-22 Univ Dundee Compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL69621A0 (en) * 1982-09-02 1983-12-30 Duphar Int Res Pharmaceutical compositions having antitumor activity,comprising certain phenylurea derivatives
ATE43788T1 (de) * 1983-09-01 1989-06-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffe mit antitumoraler wirkung.
EP0262560A3 (en) * 1986-09-29 1989-07-05 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Benzoyl urea compound

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009081892A1 (ja) * 2007-12-25 2009-07-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5369000B2 (ja) * 2007-12-25 2013-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Also Published As

Publication number Publication date
CS277291A3 (en) 1992-04-15
AU8347791A (en) 1992-03-12
IE913126A1 (en) 1992-03-11
IL99426A0 (en) 1992-08-18
AU642524B2 (en) 1993-10-21
ZA917117B (en) 1992-05-27
CA2051034A1 (en) 1992-03-11
EP0475506A1 (en) 1992-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4211965B2 (ja) サブミクロンの９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁液
JP3959110B2 (ja) 局所用ケトコナゾール乳剤
US20060141050A1 (en) Drug microparticles
JPH06504991A (ja) 組成物
US5283067A (en) Parenteral suspensions
JP2002509876A (ja) 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法
JP2016503030A (ja) 医薬組成物
JP2009084284A (ja) カルバペネム系抗生物質、組成物及び調製方法
JP2003509461A (ja) クエチアピン顆粒
JP3518601B2 (ja) エバスタイムまたはその類似体に基づく医薬組成物
CN1196486C (zh) 齐普拉西酮悬浮液
JP2017528497A (ja) 長時間作用型医薬組成物
JP2003518012A (ja) 放出速度制御型粒子
JPH0733652A (ja) ベンゾイル尿素誘導体を含む医薬製剤
JP3131693B2 (ja) 眼疾患を処置するための５―メチル―イソオキサゾール―４―カルボン酸アニリド類または２―ヒドロキシエチリデン―シアノ酢酸アニリド類含有医薬組成物
IE920516A1 (en) Steroid Formulations
AU612343B2 (en) A dry formulation for the preparation of a suspension of diclofenac in salt form; and a stable suspension produced therefrom
JPH0768130B2 (ja) 微粒子化薬剤
CA3198901A1 (en) Oral formulations of nintedanib and method of manufacturing thereof
CA2500712C (en) Antibiotic pharmaceutical composition with improved oral absorbability
JPH08301763A (ja) 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法
WO1996013254A1 (en) Pharmaceutical composition comprising atovaquone
DK169566B1 (da) Flydende farmaceutisk præparat indeholdende en 4-aroyl-imidazol-2-on til anvendelse i doseringsformer til oral indgivelse samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
JP2003509474A (ja) 局所的薬学的組成物の抗菌効果を増強させるための脂肪酸／アミノ酸石鹸の使用
US20220265566A1 (en) Atovaquone nanoparticulate compositions