JPH0733666A - インドロカルバゾール誘導体の安定化法 - Google Patents
インドロカルバゾール誘導体の安定化法Info
- Publication number
- JPH0733666A JPH0733666A JP18429693A JP18429693A JPH0733666A JP H0733666 A JPH0733666 A JP H0733666A JP 18429693 A JP18429693 A JP 18429693A JP 18429693 A JP18429693 A JP 18429693A JP H0733666 A JPH0733666 A JP H0733666A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- freeze
- drying
- indolocarbazole derivative
- ucn
- solution
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 インドロカルバゾール誘導体の安定化法、お
よび該方法により安定化されたインドロカルバゾール誘
導体を含有してなる凍結乾燥製剤を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｒは水素または低級アルキルを表す）で表され
るインドロカルバゾール誘導体および糖類を含有するｐ
Ｈ５から７の溶液を凍結乾燥することを特徴とするイン
ドロカルバゾール誘導体の安定化法。
よび該方法により安定化されたインドロカルバゾール誘
導体を含有してなる凍結乾燥製剤を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｒは水素または低級アルキルを表す）で表され
るインドロカルバゾール誘導体および糖類を含有するｐ
Ｈ５から７の溶液を凍結乾燥することを特徴とするイン
ドロカルバゾール誘導体の安定化法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インドロカルバゾール
誘導体の安定化法および製剤に関する。
誘導体の安定化法および製剤に関する。
【０００２】
【０００３】
【化２】
【０００４】ＵＣＮ−０１はプロテインキナーゼＣ阻害
活性を有し［Biochem. Biophys. Res. Commun., 135, 3
97(1986)］、抗腫瘍作用を示すことが知られている［Ca
ncerRes., 51, 4888(1991) ］。また、ＵＣＮ−０１誘
導体が細胞生育阻害活性を有することがＷＯ８９／０７
１０５号公報に開示されている。
活性を有し［Biochem. Biophys. Res. Commun., 135, 3
97(1986)］、抗腫瘍作用を示すことが知られている［Ca
ncerRes., 51, 4888(1991) ］。また、ＵＣＮ−０１誘
導体が細胞生育阻害活性を有することがＷＯ８９／０７
１０５号公報に開示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ＵＣＮ−０１およびそ
の誘導体は水溶液中で分解しやすく、例えばＵＣＮ−０
１は水溶液中ではｐＨ６付近で最も安定であるが、医薬
品としての長期保存安定性を考慮した場合、必ずしも十
分とは言えない。ＵＣＮ−０１およびその誘導体を含有
する長期保存可能な安定な製剤が望まれている。
の誘導体は水溶液中で分解しやすく、例えばＵＣＮ−０
１は水溶液中ではｐＨ６付近で最も安定であるが、医薬
品としての長期保存安定性を考慮した場合、必ずしも十
分とは言えない。ＵＣＮ−０１およびその誘導体を含有
する長期保存可能な安定な製剤が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒは水素または低級アルキルを表
す）で表されるインドロカルバゾール誘導体および糖類
を含有するｐＨ５から７の溶液を凍結乾燥することを特
徴とするインドロカルバゾール誘導体の安定化法に関す
る。さらに、本発明により、上記方法により安定化され
たインドロカルバゾール誘導体を含有してなる凍結乾燥
製剤を提供することができる。
す）で表されるインドロカルバゾール誘導体および糖類
を含有するｐＨ５から７の溶液を凍結乾燥することを特
徴とするインドロカルバゾール誘導体の安定化法に関す
る。さらに、本発明により、上記方法により安定化され
たインドロカルバゾール誘導体を含有してなる凍結乾燥
製剤を提供することができる。
【０００９】式（Ｉ）の定義において、低級アルキル
は、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜６の、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。式
（Ｉ）で表されるインドロカルバゾール誘導体は、特開
昭６２−２２０１９６号公報あるいはＷＯ８９／０７１
０５号公報記載の方法により製造することができる。以
下に、本発明について詳細に説明する。式（Ｉ）で表さ
れるインドロカルバゾール誘導体および糖類を、ｐＨ５
から７の間に調整した溶液に溶解し、これを凍結乾燥す
る。
は、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜６の、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。式
（Ｉ）で表されるインドロカルバゾール誘導体は、特開
昭６２−２２０１９６号公報あるいはＷＯ８９／０７１
０５号公報記載の方法により製造することができる。以
下に、本発明について詳細に説明する。式（Ｉ）で表さ
れるインドロカルバゾール誘導体および糖類を、ｐＨ５
から７の間に調整した溶液に溶解し、これを凍結乾燥す
る。
【００１０】糖類としては、乳糖、ショ糖、ラフィノー
ス等、好ましくは乳糖が用いられる。糖類の濃度は、
０．００５〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５０
０ｍｇ／ｍｌである。溶液としては、ｐＨを５〜７に維
持できるものであればよく、例えば、クエン酸／リン酸
２ナトリウム緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢
酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝液等が用いられる。
緩衝液の濃度は、０．００１〜０．５Ｍ、好ましくは
０．００５〜０．０５Ｍである。凍結乾燥に供するイン
ドロカルバゾール誘導体の濃度は、０．００１〜１００
０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｍｌであ
る。凍結乾燥は、例えば、−５０℃で３時間（予備乾
燥）、−４０℃，０．０５ｍｂａｒで２４時間（一次乾
燥）、次いで２５℃，０．０５ｍｂａｒで６時間（二次
乾燥）乾燥することにより行われる。
ス等、好ましくは乳糖が用いられる。糖類の濃度は、
０．００５〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５０
０ｍｇ／ｍｌである。溶液としては、ｐＨを５〜７に維
持できるものであればよく、例えば、クエン酸／リン酸
２ナトリウム緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢
酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝液等が用いられる。
緩衝液の濃度は、０．００１〜０．５Ｍ、好ましくは
０．００５〜０．０５Ｍである。凍結乾燥に供するイン
ドロカルバゾール誘導体の濃度は、０．００１〜１００
０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｍｌであ
る。凍結乾燥は、例えば、−５０℃で３時間（予備乾
燥）、−４０℃，０．０５ｍｂａｒで２４時間（一次乾
燥）、次いで２５℃，０．０５ｍｂａｒで６時間（二次
乾燥）乾燥することにより行われる。
【００１１】インドロカルバゾール誘導体を含有してな
る凍結乾燥製剤を所望の場合は、凍結乾燥終了後、ゴム
栓およびアルミキャップで密封することにより得ること
ができる。本発明の凍結乾燥製剤を注射剤として使用す
る場合は、凍結乾燥する前に、メンブランフィルターに
よる無菌濾過を行う。本発明の製剤は、その製剤化の目
的に応じて、医薬品として許容される保存剤、安定剤、
抗酸化剤、防腐剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、
滑沢剤、着色剤、芳香剤、矯味剤、剤皮、懸濁化剤、乳
化剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、塑性剤、界面活
性剤、無痛化剤等を含ませることが可能である。例え
ば、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ベンジルヒドロキシ
トルエン等の抗酸化剤、パラベン類、クロルブタノール
等の防腐剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ、でん粉、コーンスターチ等の賦形剤、プルラン、
ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース
等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、クロスカル
メロースナトリウムＡ型等の崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、硬化油等の滑沢剤、あるいはベンジ
ルアルコール、リドカイン等の無痛化剤等があげられ
る。
る凍結乾燥製剤を所望の場合は、凍結乾燥終了後、ゴム
栓およびアルミキャップで密封することにより得ること
ができる。本発明の凍結乾燥製剤を注射剤として使用す
る場合は、凍結乾燥する前に、メンブランフィルターに
よる無菌濾過を行う。本発明の製剤は、その製剤化の目
的に応じて、医薬品として許容される保存剤、安定剤、
抗酸化剤、防腐剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、
滑沢剤、着色剤、芳香剤、矯味剤、剤皮、懸濁化剤、乳
化剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、塑性剤、界面活
性剤、無痛化剤等を含ませることが可能である。例え
ば、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ベンジルヒドロキシ
トルエン等の抗酸化剤、パラベン類、クロルブタノール
等の防腐剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ、でん粉、コーンスターチ等の賦形剤、プルラン、
ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース
等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、クロスカル
メロースナトリウムＡ型等の崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、硬化油等の滑沢剤、あるいはベンジ
ルアルコール、リドカイン等の無痛化剤等があげられ
る。
【００１２】本発明の製剤は、注射剤の他に、錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、坐剤等の剤型にも
適用できる。本発明の製剤を例えば抗腫瘍剤として用い
る場合、その投与量および投与回数は、患者の年齢、体
重、症状等の要因により異なるが、例えば、注射剤とし
て用いる場合、通常、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇで、１
日１回（単回投与または連日投与）または週に１〜３
回、３週間に１回等の間欠投与が適当である。
剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、坐剤等の剤型にも
適用できる。本発明の製剤を例えば抗腫瘍剤として用い
る場合、その投与量および投与回数は、患者の年齢、体
重、症状等の要因により異なるが、例えば、注射剤とし
て用いる場合、通常、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇで、１
日１回（単回投与または連日投与）または週に１〜３
回、３週間に１回等の間欠投与が適当である。
【００１３】以下に、本発明の実施例、比較例および試
験例を示す。
験例を示す。
【００１４】
実施例１ ＵＣＮ−０１，２０ｍｇおよび乳糖２００ｍｇを０．０
２Ｍ，ｐＨ６．０のクエン酸／リン酸２ナトリウム緩衝
液２０ｍｌに溶解した。この溶液を０．５ｍｌずつ４ｍ
ｌガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍
結乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミ
キャップにより密封し、ＵＣＮ−０１凍結乾燥製剤を製
造した。
２Ｍ，ｐＨ６．０のクエン酸／リン酸２ナトリウム緩衝
液２０ｍｌに溶解した。この溶液を０．５ｍｌずつ４ｍ
ｌガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍
結乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミ
キャップにより密封し、ＵＣＮ−０１凍結乾燥製剤を製
造した。
【００１５】実施例２ ＵＣＮ−０１，２０ｍｇおよび乳糖４００ｍｇを０．０
２Ｍ，ｐＨ６．０のクエン酸／リン酸２ナトリウム緩衝
液２０ｍｌに溶解した。この溶液を０．５ｍｌずつ４ｍ
ｌガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍
結乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミ
キャップにより密封し、ＵＣＮ−０１凍結乾燥製剤を製
造した。
２Ｍ，ｐＨ６．０のクエン酸／リン酸２ナトリウム緩衝
液２０ｍｌに溶解した。この溶液を０．５ｍｌずつ４ｍ
ｌガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍
結乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミ
キャップにより密封し、ＵＣＮ−０１凍結乾燥製剤を製
造した。
【００１６】実施例３ ＵＣＮ−０１，２０ｍｇおよび乳糖１０００ｍｇを０．
０２Ｍ，ｐＨ６．０のクエン酸／リン酸２ナトリウム緩
衝液２０ｍｌに溶解した。この溶液を０．５ｍｌずつ４
ｍｌガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。
凍結乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアル
ミキャップにより密封し、ＵＣＮ−０１凍結乾燥製剤を
製造した。
０２Ｍ，ｐＨ６．０のクエン酸／リン酸２ナトリウム緩
衝液２０ｍｌに溶解した。この溶液を０．５ｍｌずつ４
ｍｌガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。
凍結乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアル
ミキャップにより密封し、ＵＣＮ−０１凍結乾燥製剤を
製造した。
【００１７】比較例 ＵＣＮ−０１，２０ｍｇを０．０２Ｍ，ｐＨ６．０のク
エン酸／リン酸２ナトリウム緩衝液２０ｍｌに溶解し
た。この溶液を０．５ｍｌずつ４ｍｌガラスバイアルに
分注した後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥終了後、窒素
気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミキャップにより密封
し、ＵＣＮ−０１凍結乾燥製剤を製造した。
エン酸／リン酸２ナトリウム緩衝液２０ｍｌに溶解し
た。この溶液を０．５ｍｌずつ４ｍｌガラスバイアルに
分注した後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥終了後、窒素
気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミキャップにより密封
し、ＵＣＮ−０１凍結乾燥製剤を製造した。
【００１８】試験例 実施例１〜３および比較例で作製した凍結乾燥製剤を３
０〜４０℃の恒温槽に３０日間保存した。ＵＣＮ−０１
残存量の分析は高速液体クロマトグラフィーにより行っ
た。高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：カプセルパック ＰＡＫ Ｃ１８ ＡＧ１２０
Ｓ−５ ４．６×２５０ｍｍ 移動相：０．３％トリエチルアミン含有０．０５Ｍ，ｐ
Ｈ７リン酸緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラ
ン（６５容量部／２０容量部／１５容量部） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２８５ｎｍ 結果を表−１に示す。
０〜４０℃の恒温槽に３０日間保存した。ＵＣＮ−０１
残存量の分析は高速液体クロマトグラフィーにより行っ
た。高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：カプセルパック ＰＡＫ Ｃ１８ ＡＧ１２０
Ｓ−５ ４．６×２５０ｍｍ 移動相：０．３％トリエチルアミン含有０．０５Ｍ，ｐ
Ｈ７リン酸緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラ
ン（６５容量部／２０容量部／１５容量部） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２８５ｎｍ 結果を表−１に示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【発明の効果】本発明により、インドロカルバゾール誘
導体の安定化法、および該方法により安定化されたイン
ドロカルバゾール誘導体を含有してなる凍結乾燥製剤が
提供される。
導体の安定化法、および該方法により安定化されたイン
ドロカルバゾール誘導体を含有してなる凍結乾燥製剤が
提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/19 47/26 Ｊ
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは水素または低級アルキルを表す）で表され
るインドロカルバゾール誘導体および糖類を含有するｐ
Ｈ５から７の溶液を凍結乾燥することを特徴とするイン
ドロカルバゾール誘導体の安定化法。 - 【請求項２】 請求項１記載の方法により安定化された
インドロカルバゾール誘導体を含有してなる凍結乾燥製
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18429693A JPH0733666A (ja) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | インドロカルバゾール誘導体の安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18429693A JPH0733666A (ja) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | インドロカルバゾール誘導体の安定化法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0733666A true JPH0733666A (ja) | 1995-02-03 |
Family
ID=16150854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18429693A Pending JPH0733666A (ja) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | インドロカルバゾール誘導体の安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0733666A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11504035A (ja) * | 1995-04-28 | 1999-04-06 | インヘイル・セラピユーテイツク・システムズ | 糖により安定化されたガラス相の組成物 |
| WO2008056657A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Lyophilized preparation comprising phenanthridine derivative |
| US8568789B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-10-29 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Dried product and a process for manufacturing the product |
-
1993
- 1993-07-27 JP JP18429693A patent/JPH0733666A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11504035A (ja) * | 1995-04-28 | 1999-04-06 | インヘイル・セラピユーテイツク・システムズ | 糖により安定化されたガラス相の組成物 |
| US8568789B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-10-29 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Dried product and a process for manufacturing the product |
| WO2008056657A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Lyophilized preparation comprising phenanthridine derivative |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20030812 |