JPH0735335B2 - 子宮内膜症の治療薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】〔発明の背景〕

【産業上の利用分野】本発明は、局所投与用の子宮内膜
症の治療薬に関する。さらに具体的には、本発明は、ダ
ナゾールを有効成分とする、子宮内膜症治療用の卵巣内
またはダグラス窩投与用製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】子宮内膜症や子宮腺筋症（子宮腺筋症は
内性子宮内膜症ともいうので、この明細書では前者の、
いわば外性子宮内膜症をも包含するものとして「子宮内
膜症」というものとし、必要に応じて外性および内性と
附記するものとする。）による不妊症や月経痛に悩む女
性が増加している。

【０００３】そのような疾病を治療する薬剤として、ダ
ナゾールが知られている。

【０００４】ダナゾールは、１７ａ−プレグナ−２，４
−ジエン−２０−イノ〔２，３−ｄ〕−イソキサゾル−
１７−オールをその化学的本体とする薬剤であって、脳
下垂体前葉の抑制薬とされている（Ｔｈｅ Ｊａｐａｎ
ｅｓｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｄｍａｎ′ｓ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）ところから明
らかなように、ダナゾールは経口投与によって脳の視床
下部、脳下垂体および卵巣内からのホルモン分泌を抑制
することによって子宮内膜症を治療するものとされてい
る。このような作用機序から、ダナゾールは内服による
全身治療薬として使用されていた訳である。

【０００５】子宮内膜症治療薬としてはダナゾール以外
にも知られているもの（たとえばブセレリン点鼻薬）が
あるが、それらも全身治療薬として使用されている。

【０００６】このような状況において、本発明者は、ダ
ナゾールを局所治療薬として使用することを提案した
（特開平１−２２１３１８号公報、米国特許第４，９９
７，６５３号明細書、Ａｓｉａ−Ｏｃｅａｎａ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙ
ｎａｅｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．１，Ｍａｒ
ｃｈ １９９０，ｐｐ１−１２）。

【０００７】すなわち、本発明者の見出したところによ
れば、ダナゾールを局所投与することにより、（イ）ダ
ナゾール経口投与療法では従来ほとんど無効であった内
性子宮内膜症に対して、子宮内投与が著効を示す、
（ロ）腟内投与は投与中も排卵を抑制せず、投与中に妊
娠が起る、（ハ）経口投与とちがい、妊娠率が高い、
（ニ）腟内投与を長期に行えば、経口投与中止後しばし
ば見られる子宮内膜症の再発を予防できる、（ホ）ダナ
ゾール経口投与療法でしばしば認められた副作用、例え
ば体重増加、にきびの増加、肝機能障害（一過性）など
を全く伴わない。このような知見は、ダナゾールが子宮
内膜症に奏効するためには「視床下部・下垂体・卵巣系
の内分泌機能を完全に抑制する必要がある」という今ま
で主張されてきた考え方が誤っていることを示すもので
ある。

【０００８】この先行発明によるダナゾール局所投与製
剤はマトリックス基剤にダナゾールを保持させ、これに
必要に応じて放出促進剤を配合してなるものであるが、
マトリックス基剤の具体例は腟リングまたは子宮内器具
である。

【０００９】すなわち、具体的には、ダナゾール含有腟
リングは外性子宮内膜症に、またダナゾール含有子宮内
器具は内性、すなわち子宮腺筋症に有効であって、これ
らの器具によってダナゾールを局所投与した場合は、脳
下垂体や卵巣ホルモン分泌は抑制されないで正常に起
り、腟リングではその挿入中に、子宮内器具では４ケ月
挿入後、抜去してから、妊娠が可能であること、副作用
が少ないこと、などの利点が得られる。

【００１０】なお、本発明者のこの発表の後に、ダナゾ
ールを週１回５００〜６００ｍｇ腟内投与する病例が発
表された（第１２回エンドメトリオージス研究会、１９
９１年１月２３〜２４日（京都グランドホテル）（講演
要旨第４０頁））。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明者によって提案
されたダナゾールの局所投与は有用なものであるが、さ
らなる改善がなされればさらに好ましいことはいうまで
もない。

【００１２】本発明はダナゾールの局所投与による子宮
内膜症の治療に、剤形ないし投与形態および（または）
薬効の点でさらなる改善を与えようとするものである。

【００１３】 〔発明の概要〕

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明による子宮内膜症
の治療薬は、１回投与量として０．５〜２０ｍｇのダナ
ゾールを含有する、液剤の形態の、卵巣内またはダグラ
ス窩投与用製剤である。

【００１５】また、本発明による実施態様の一つは、生
体適合性溶媒１００ｍｌにつきダナゾールを５０ｍｇ〜
１０ｇの濃度に溶解させてなる、卵巣内またはダグラス
窩投与用製剤である。

【００１６】本発明によれば、腟リングや子宮内器具を
用いなくても、ダナゾールを低投与量で卵巣内またはダ
グラス窩に直接投与することによって子宮内膜症（内性
および外性）を治癒ないし軽快させ（たとえば、腟リン
グ使用の場合と効果は同じかそれ以上である）、治療中
も妊娠可能である。

【００１７】そして、思いがけなかったことには、本発
明では１回の投与量はたとえば５ｍｇ程度であるが、こ
の量は現在市販のダナゾール経口投与療法での投与量で
ある４００〜８００ｍｇ（いずれも日量）に比べると８
０分の１ないし１００分の１という少量である。５ｍｇ
／日の投与量を週間総投与量に換算しても、３５ｍｇ／
週程度であるから、前記の局所投与量である５００〜６
００ｍｇ／週に比べても大幅な低投与量である。

【００１８】本発明は卵巣内またはダグラス窩投与用の
ダナゾール製剤を提供するものでもあるが、溶液である
このダナゾール製剤の局所注入によれば従来の腟内投与
ないし子宮内投与の場合には治療の困難であった外性子
宮内膜症（その好発部位はダグラス窩および卵巣内であ
る）や内性子宮内膜症（その発生部位は子宮筋層内であ
る）に対して有効である。

【００１９】 〔発明の具体的説明〕 ＜卵巣内またはダグラス窩投与用製剤＞ 本発明による卵巣内またはダグラス窩投与用製剤は、液
剤（粘稠液剤を包含する）の剤型のものである。

【００２０】そして、この製剤は、１回投与量として
０．５〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ、さらに好
ましくは５ｍｇ前後、のダナゾールを含有する。この一
回投与量は、１単位の製剤が含有するものであることが
好ましく、またそれがふつうであるが、希望するなら
ば、これを２単位以上に分割してそれを同時にあるいは
経時的に（ただし、当日内）投与するようにしてもよ
い。本発明による卵巣内またはダグラス窩投与用液剤
は、たとえば、溶媒１００ｍｌにつきダナゾールを５０
ｍｇ〜２０ｇ、好ましくは２００ｍｇ〜１０ｇ、さらに
好ましくは５ｇ前後、の濃度になるように溶媒に溶解さ
せてなる溶液である。

【００２１】使用する溶媒は、生体適合性のものでなけ
ればならない。すなわち、人体に有害でなくしかも刺激
が少ないものであるべきであり、また吸収が緩徐である
ことが望ましい。また、所定濃度のダナゾール溶液を与
える程度にダナゾールが可溶のものでなければならな
い。そのような溶媒の具体例を挙げれば、子宮卵巣造影
法のときの造影剤として汎用されているリピドール油性
溶液、稀釈エチルアルコール水溶液、その他がある。

【００２２】 ＜対象子宮内膜症＞ 本発明の子宮内膜症の治療薬が対象とする子宮内膜症
は、主として外性子宮内膜症である。

【００２３】外性子宮内膜症の好発部位は、前記したよ
うに、ダグラス窩および卵巣内である。

【００２４】なお、内性子宮内膜症の発生部位は、子宮
筋層である。 ＜ダナゾール製剤の投与＞ 本発明製剤は、１日投与量を毎日または数日おきに卵巣
内またはダグラス窩に投与する。

【００２５】卵巣内またはダグラス窩への投与は、具体
的には、たとえば、医師が外子宮口から子宮腔内に注入
する方法、開腹手術時またはラパロスコピイ（腹腔鏡）
を用いて注入する方法、経腟的に後腟円蓋から注射針で
穿刺して注入する方法などを包合する。

【００２６】本発明者の従来よりの研究により、子宮腺
筋症の組織は子宮内腔と連絡していることが証明されて
いるので、子宮腔に注入されたダナゾールは子宮腺筋症
の組織に直接作用することが可能である。また、外性子
宮内膜症の患者では両側卵管は閉鎖しないで開通してい
ることが多いことも知られている。従って、子宮内に加
圧注入されたダナゾールは卵管を経由して腹膣内に注入
されることになる。しかし、本治療に先立って子宮卵管
造影法を実施し、Ｘ線写真によって卵管が開通している
ことを予め確かめておく必要がある。その結果、若し両
側卵管が閉鎖している例では、ラパロスコピイを用いて
腹膣内に注入するか、または経腟的にダグラス窩を穿刺
して、腹膣内に注入することが可能である。このような
直接投与の場合は、１回投与量が少ない。

【００２７】

【実施例】

（実施例１） 外性子宮内膜症の患者にラパロスコピー（腹腔鏡）診断
を行ない卵巣に発生した内膜症に対しダナゾール１０ｍ
ｇを１ｍｌのケシ油に溶解させたものを腹腔鏡で見なが
ら数か所に分けて内膜症内に注射を行った。その後、３
カ月後に再び腹腔鏡検査を行ったところ、以前鶏卵大に
腫大していた卵巣が正常におや指頭まで縮小し、病理組
織学的にも内膜症の組織は認められなかった。結婚後４
年間妊娠しなかったこの女性はその後２カ月で妊娠に成
功した。 （実施例２） 超音波断層法で腟式エコーを用いて鵞卵大の内膜症を左
卵巣とダグラス窩に認めた症例に対し、腟壁から超音波
断層法のガイド下に針を内膜症性曩胞内に刺入し内容を
吸引除去した後、２ｍｌのケシ油に溶解させたダナゾー
ル２０ｍｇを曩胞内に注入した。その結果、それまで激
しかった月経痛は完全に消失し、内膜症性曩胞は消失
し、結婚後７年間妊娠できなかったこの患者はその後２
カ月後に妊娠した。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、ダナゾールの経口投与
の場合に比べて、また局所投与に係る本発明者の先行発
明および他の研究者の発表に比べて、低投与量で有効で
あって、それが思いがけなかったことは前記したところ
であるが、これらの点に加えて下記の諸特徴を本発明の
効果として列挙することができる。

【００２９】本発明によるダナゾール製剤、特に非経口
非腟投与用製剤、によれば、 （１） ダナゾールの局所濃度ないし病巣内濃度を充分
に高めることが出来る。従来の内服療法や、腟リング療
法では局所濃度を高めるのに限界があったが、本治療
法、ことにダナゾール溶液注入法、により、局所濃度を
高めることが始めて可能になった。 （２） 従来ダナゾールの内服療法の効果は視床下部・
下垂体・卵巣のホルモン分泌を低下させることによって
発揮されると考えられていたのに対して、本発明者はこ
の考え方が誤であることを明らかにし、ダナゾールは内
膜症の細胞そのものに直接作用して効果を発揮すること
を明らかにしてきたのであるが、作用機序と作用部位が
明らかになった以上、その作用部位のダナゾール濃度を
最高に高めることが可能な本治療法が効果も最も優れて
いることは当然ともいえる。 （３） ダナゾール内服療法やブセレリン点鼻療法は、
治療中にホルモン分泌や排卵を抑制するため、妊娠不可
能となる。しかし、本治療法では投与中に妊娠が成立す
る。妊娠すると大量の黄体ホルモンが分泌されるので、
残存している内膜症はその黄体ホルモンの１０ケ月にわ
たる分泌持続により治癒することが多い。すなわち、こ
の治療法は、従来の治療薬剤とは根本的に異なる新しい
治療法である。 （４） 子宮腺筋症に対する従来の薬剤療法の効果はほ
とんどないか、あっても僅かである。しかるに、本治療
法によれば、子宮を摘出しないで治癒ないし妊娠が可能
になった。 （５） 子宮内膜症の軽症例に対しては腟内投与だけで
充分で、３〜６ケ月、早ければ１ケ月、の治療で、治療
中に妊娠可能である。

【００３０】重症の子宮内膜症に対しては、ダナゾール
液子宮腔内・腹腔内投与法でかなり有効である。３−４
ケ月注入を行ない、それでも内膜症が完全には治癒しな
い時には開腹手術を行ない、内膜症組織を出来るだけ切
除した後、閉腹前に本剤を腹腔内に散布し、術後は腟錠
を連日腟内に挿入させることによって内膜症の再発を予
防し、妊娠成立に成功する確率が高い。 （６） 以上の効果がある反面、副作用は腟内投与では
ほとんどない。子宮腟内、腹腔内注入法ではいわば副作
用としての感染症に注意する必要がある。そのために操
作は無菌的に行ない、抗生物質内服を併用すれば、感染
を予防することが出来る。腟内リング挿入法では腟炎の
併発をたまに認めるが、本治療法ではこの副作用は極め
て稀である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１回投与量として０．５〜２０ｍｇのダナ
   ゾールを含有する、液剤の形態の、子宮内膜症治療用の
   卵巣内またはダグラス窩投与用製剤。
2. 【請求項２】生体適合性溶媒１００ｍｌにつきダナゾー
   ルを５０ｍｇ〜２０ｇの濃度に溶解させてなる、請求項
   １記載の卵巣内またはダグラス窩投与用製剤。