JPH0737459B2

JPH0737459B2 - 置換１，３，４，９−テトラヒドロピラノ〔３，４−ｂ〕インド−ル−１−酢酸

Info

Publication number: JPH0737459B2
Application number: JP62046644A
Authority: JP
Inventors: アラン・ハワード・カツ; クリストファー・アレキサンダー・デマーソン; レスリー・ジョージ・ハンバー
Original assignee: アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイシヨン
Priority date: 1986-03-11
Filing date: 1987-02-28
Publication date: 1995-04-26
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: DK69493D0; DK168216B1; PH24248A; ZA871338B; FI85857C; DK169338B1; HUT45256A; DK103987A; US4670462A; DK69493A; MX9203642A; RU2001916C1; KR870008890A; AR246523A1; CS107487A2; FI85857B; PT84382A; PT84382B; CS274612B2; DK103987D0

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、新規インドール誘導体、およびその製造方法
および使用に関する。

過去40年間、痛み発生および炎症症状の治療用薬剤の開
発において、進歩があったにもかかわらず、現在この目
的のために用いられている治療薬に伴なう副作用のない
有効な薬剤に対する要求がなお残っている。

さらに詳しくは、本発明は、その三環部がピラノ環に縮
合したインドール部を有することにより特徴づけられる
三環式酢酸誘導体に関するものである。さらに詳しく
は、本発明の化合物は、式：で示される三環式酢酸系の誘導体として特徴づけられる
１−、および４−位ならびに、所望により５−、６−、
７−、および８−位における炭素がさらに置換されてい
てもよい1,3,4,9−テトラヒドロピラノ［3,4−ｂ］イン
ドール−１−酢酸である。

本発明のインドール誘導体が、望ましくない副作用を生
じることなく、有用な薬理特性を示すことを見い出し
た。この作用の顕著な属性は、抗炎症薬および鎮痛薬活
性である。

従来の技術本発明に最も近い先行文献は、デマーソンら（Demerson
et al.）の米国特許第3939178号である。デマーソンら
は、鎮痛薬および抗炎症薬活性を有するが、本発明の置
換基を有していない1,3,4,9−テトラヒドロピラノ［3,4
−ｂ］インドールおよび1,3,4,9−テトラヒドロチオピ
ラノ［3,4−ｂ］インドールを開示している。関連する
米国特許は、第3974179号および第3843681号である。

発明の概要本発明の化合物は、式［Ｉ］：［式中、R¹は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R²およ
びR³は水素、またはR²およびR³は一緒になって−CH＝CH
−CH＝CH−となりベンゼン環を形成する。R⁴およびR⁵は
水素、炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロゲンを意
味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。

本発明の好ましい態様は、式［II］：［式中、R²およびR³は水素またはR²およびR³は一緒にな
って−CH＝CH−CH＝CH−となり、ベンゼン環を形成す
る、R⁴およびR⁵は水素、炭素原子数１〜４のアルキルま
たはハロゲンを意味する］で示される一連の化合物またはその医薬上許容される塩
である。

本発明のさらに好ましい態様は、式［II］：［式中、R²およびR³は水素またはR²およびR³は一緒にな
って−CH＝CH−CH＝CH−となりベンゼン環を形成する、
R⁴は水素、または５−、６−または７−ハロゲン、R⁵は
水素、メチル、エチルまたはプロピルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。

本発明のもう１つの態様は、式［XIV］：［式中、R¹は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R⁴およ
びR⁵は水素、炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロゲ
ン、またはＹは４−ハロゲン、２−および４−ジハロゲ
ン、３−トリフルオロメチル、または４−メトキシを意
味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。

本発明の最も好ましい化合物は、１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニル
メチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸：７−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−８
−メチル−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸；１−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−
８−メチル−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸；８−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−５
−メチル−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸； 1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（２−プ
ロペニル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢
酸；１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−８−メチル−４
−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸；７−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４
−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸；６−ブロモ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４
−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸；５−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−８
−メチル−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸； 7,8−ジクロロ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−
４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドー
ル−１−酢酸；７−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−８
−メチル−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸；１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−８−メチル−４
−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸；１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（２−プロ
ペニル）−８−プロピル−ピラノ［3,4−ｂ］インドー
ル−１−酢酸； 1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（２−プ
ロペニル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢
酸：である。

式［Ｉ］の本発明のインドール誘導体は、以下の３つの
方法で製造される。

方法Ａは、式［III］の置換イサチン（式中、R⁴およびR
⁵は、前記式［Ｉ］および［II］と同じ）を、式［IV］
のカルボン酸エステルのエノラート（式中、R²およびR³
は、前記式［Ｉ］および［II］と同じ）と縮合させ、以
下のヒドロキシエステル中間体［Ｖ］を得ることを特徴
とする式［Ｉ］および［II］の化合物の製造方法を記載
している。

該中間体［Ｖ］を、単離しないで、水素化物、例えばLi
AlH₄を用い還元して、式［VI］のβ−置換トリプトホー
ル（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同じ）を得る。
β−置換トリプトホール［VI］を、式［VII］の３−メ
トキシ−２−アルケン酸メチルエステル（式中、R¹は式
［Ｉ］および［II］と同じ）または式［VII′］の３−
ケトアルカン酸メチルエステル（式中、R¹は式［Ｉ］お
よび［II］と同じ）と、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ
素エーテル錯化合物の存在下で反応させ、ついで、アル
カリ性加水分解を行ない、式［Ｉ］および［II］の化合
物を得る。別法として、デマーソンらの米国特許第3939
178号の記載のように、置換β−ケトエステルとの縮
合、ついで、加水分解を行ない、式［Ｉ］及び［II］の
化合物を得る。

方法Ａを、第２表の実施例１および８〜37の化合物の製
造に用いた。必要なイサチン［III］は、フランク・デ
イ・ホップ（Frank D.Popp）、アドバンセス・イン・ヘ
テロサイクリック・ケミストリイ（Advances in Hetero
cyclie Chemistry）、18、１〜58（1975）の記載に従っ
て製造した。

方法Ｂは、式［VIII］の置換インドール−３−酢酸メチ
ルエステル（式中、R⁴およびR⁵は、式［Ｉ］および［I
I］と同じ）を、式［IX］の有機ハロゲン化物（式中、R
²およびR³は、式［Ｉ］および［II］と同じ）でアルキ
ル化し、式［Ｘ］のα−置換インドール−３−酢酸エス
テル（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同じ）を得る
ことを特徴とする式［Ｉ］および［II］の化合物の製造
方法を記載している。該エステル［Ｘ］を、例えばLiAl
H₄で還元し、前記方法Ａで記載しているβ−置換トリプ
トホール［VI］を得る。該化合物［VI］を、前記方法Ａ
により式［Ｉ］および［II］の化合物に変える。

方法Ｂを、第２表の実施例２の化合物の製造に用いた。

方法Ｃは、式［XI］の置換インドール（式中、R⁴5およ
びR⁵は、式［Ｉ］および［II］と同じ）を、式［XII］
の置換酸塩化物（式中、R²およびR³は、式［Ｉ］および
［II］と同じ）と反応させて式［XIII］の置換３−アシ
ルインドール（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同
じ）を得ることを特徴とする式［Ｉ］および［II］の化
合物の製造方法を記載している。方法Ｂに記載している
化合物［XIII］の中間体α−置換インドール−３−酢酸
エステル［Ｘ］への変換は、硝酸タリウム（III）を用
い、イー・シイ・テイラーら（E.C.Taylor et al.）、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィ（J.Amer.Chem.Soc.）98、3037（1976）の方法により
行なわれる。

方法Ｃを、第２表の実施例４および５の化合物の製造に
用いた。

方法Ｄは、式［VIII］の置換インドール−３−酢酸メチ
ルエステル（式中、R⁴およびR⁵は式［XIV］と同じ）
を、式［XV］のハロゲン化置換ベンジル（式中、Ｘは
［XIV］と同じ）でアルキル化し、式［XVI］のα−置換
インドール−３−酢酸エステル（式中、R⁴、R⁵およびＸ
は前記と同じ）を得ることを特徴とする式［XIV］の化
合物の製造方法を記載している。式［XVI］の該エステ
ルを、例えばLiAlH₄で還元して式［XVII］のβ−置換ト
リプトホールを得る。式［XVII］の化合物を、前記の方
法Ａに従って、式［XIV］の化合物に変える。

方法Ｄは、第２表の化合物40〜45を製造するのに用い
た。

別法として、1985年５月６日出願の米国特許出願第7309
63号に記載の方法が、式［Ｉ］および［II］の本発明の
化合物の製造に採用できる。

発明の詳説本明細書で用いる「アルキル」なる語は、炭素原子数１
〜６の直鎖アルキル基および炭素原子数３〜４の分枝鎖
アルキル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等を
包含する。

本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は、炭素原子
数１〜４の直鎖アルキル基および炭素原子数３〜４の分
枝鎖アルキル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル等を包含する。

本明細書で用いる「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を包含する。

式［Ｉ］の化合物は、適当な医薬上許容される無機およ
び有機塩基との塩を形成する。これらの誘導塩は親の酸
と同様の活性を有し、本発明の範囲内に包含される。式
［Ｉ］の酸は、該酸の適当な無機または有機塩基を用い
る中和により、非常に良好な収率で対応する医薬上許容
される塩に変形できる。該塩は、親の酸化合物と同様の
方法で投与される。これらの塩を形成する適当な無機塩
基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウム等の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩またはアルコキシ
ドを包含する。好ましい塩はナトリウム塩である。適当
な有機塩基は、次のアミン；メチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジ−およびト
リエチルアミン、メチルエチルアミン等のごとき、炭素
原子数が３までのアルキル基からなる低級モノ−、ジ−
およびトリ−アルキルアミン；モノ−、ジ−およびトリ
エタノールアミンのごとき、炭素原子数３までのアルカ
ノール基からなるモノ−、ジ−およびトリ−アルカノー
ルアミン；ヘキサメチレンジアミンのごとき、炭素原子
数６までのアルキレンジアミン；ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルモルホリ
ンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンのご
とき、そのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル
誘導体、ならびにピリジンのごとき、炭素原子数６まで
の環状飽和または不飽和塩基を包含する。さらに、テト
ラアルキル（例えばテトラメチル）、アルキル−アルカ
ノール（例えばメチルトリメタノールおよびトリメチル
−モノエタノール）および環状アンモニウム塩、例えば
Ｎ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−モルホリニウム、N,N−ジメチルモル
ホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−モルホリニウム、N,N−ジメチルピペリジニウム
塩のごとき、良好な水溶性で特徴づけられる対応する第
４級塩も包含する。原理的には、生理的適合性のアンモ
ニウム塩は全て用いることができる。

塩への変形は、種々の公知方法で行なうことができる。
例えば、無機塩基の塩の場合、少なくとも１当量の水酸
化物、炭酸塩または重炭酸塩を含有している水中に、式
［Ｉ］の酸を溶かすことが好ましい。有利には、該反応
は、反応条件に対して不活性である水混和性有機溶媒、
例えばメタノール、エタノール、ジオキサン等中、水の
存在下で行なう。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウムまたは重炭酸ナトリウムの使用により、ナトリウ
ム塩の溶液が得られる。固体形が望ましい場合、該溶液
を蒸発させるか、より中程度の極性の水混和性溶媒、例
えば、低級アルカノール、例えば、ブタノール、または
低級アルカノン、例えば、エチルメチルケトンを加える
ことにより固体塩を得る。

アミン塩を生成するには、式［Ｉ］の酸を、中程度また
は低極性のいずれかの適当な溶媒、例えば、エタノー
ル、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびベ
ンゼンに溶かす。ついで少なくとも１当量の所望のカチ
オンに対応するアミンをその溶液に加える。得られた塩
が沈殿しない場合、通常、低極性の混和性希釈液、例え
ば、ベンゼンまたは石油エーテルを加えるか、蒸発させ
ることにより固体形を得ることができる。アミンが比較
的揮発性である場合、いずれの過剰分も蒸発により容易
に除去できる。揮発性の少ないアミンは実質的に当量用
いることが好ましい。

カチオンが第４級アンモニウムである塩は、水溶液中、
式［Ｉ］の酸を、１当量の対応する水酸化第４級アンモ
ニウムと混合し、つづいて水を蒸発させることにより生
成される。

本発明は、４−置換基が、一位の酢酸鎖に対してシスま
たはトランスのいずれかであるジアステレオマーを包含
する。

本発明はまた、その中にある不斉中心によりもたらされ
る式［Ｉ］の化合物の光学異性体をも包含する。このよ
うな異性体は、古典的分離技法および立体的に制御され
た合成法により、実質的に純粋な形で得ることができ
る。その対応する［（1S）−エンド］−1,7,7−トリメ
チル−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イルエステル
を分離し、ついで塩基性加水分解によって１−エチル−
1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニルメチル）−ピ
ラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸を、その光学異
性体に分割する特定のケースも包含される。

抗炎症活性式［Ｉ］のピラノインドール酢酸誘導体の有用な抗炎症
活性は、標準的薬理試験、例えば、「アジュバント浮腫
の予防」（Prventatiue Adjuvant Edema）と称される試
験で測定される。

この試験の目的は、ラットにおける急性抗炎症作用を示
す試験薬剤の能力を測定することである。

種類雄のスプラギュー・ダウレイ（Sprague Dawley）ラット
（180〜200g）を用いる。該動物は、水は自由に与える
が、食物は試験前18時間絶っている。

薬剤の調製および投与鉱油1ml中、致死、乾燥させたマイコバクテリウム・ブ
チリカム（Mycobacterium butyricum）（ディフコ）（D
ifco）5mgを懸濁させることにより、フロインドの完全
アジュバントを調製する。試験化合物を、蒸留水中、0.
5％のツイーン80（Tween80）に、その溶解度に応じて溶
かすか、懸濁させる。一次スクリーニングとして、全て
の薬剤を、一群10匹の動物数群に、体重100g当たり0.5m
lの容量で25mg/kgの任意投与量で胃管により経口投与す
る。

方法の詳細方法は、本質的にワックスら（Wax et al.）、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・エクスペリメン
タル・テラポウティックス（J.Pharmacol.Exp.The
r.）、192、166−171（1975）に記載されている方法で
ある。各群のラットの左の後足に、フロインドの完全ア
ジュバント0.1mlを皮下注射する。試験化合物またはビ
ヒクルを、該アジュバント注射の直前、該アジュバント
注射の24時間後および48時間後（０、１および２日）に
投与する。プレチスモメーター（plethysmometer）（バ
クコス・エレクトロニック社）（Buxco Electronice In
c.）により、該アジュバントを注射する前および最後の
薬剤投与から24時間後（３日）の注射された後足の体積
を測定する。０日および３日の後足の体積の差は、浮腫
の体積を表わす。エトドラック（etodolac）（25mg/k
g、経口）が、陽性対照とし用いられる。

結果の表示平均浮腫体積（ml±SEMで示す）を、各群について算定
し、薬剤により得られた保護％を次式より算定する。

（式中、ｃは、ビヒクル処理（蒸留水中、0.5％ツイー
ン80）対照についての平均浮腫体積、ｔは、薬剤処理群
についての平均浮腫体積である）鎮痛薬活性本発明の化合物の有効性を測定するのに用いるもう１つ
の試験は、「マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発
の身もだえに対する薬剤効果」（Drug Effects on Phen
ylbenzoquinone−induced Writhing in Mice）と称され
る試験である。

この試験の目的は、化学刺激剤を注射したマウスの有害
受容器（痛み）応答を抑制する試験薬剤の能力を測定す
ることである。この試験は、末梢系および中枢系の両方
に作用する鎮痛剤についての一次スクリーンである。

種類雄のスイス（Swiss）アルビノ・マウス（15〜25g）を用
いる。該動物を、使用前18時間絶食させるが、水は自由
に与える。

薬剤の調製および投与薬剤を、その溶解度に応じ、蒸留水中、0.5％ツイーン8
0に溶かすか、懸濁させる。それらを5ml/kgの容量で胃
管により投与する。一次スクリーニングとして、全ての
薬剤を一群10匹のマウスに25mg/kgの任意投与量で経口
投与する。

方法の詳細シーグムントら（Siegmund et al.）、プロシーディン
グ・オブ・ソサイエティー・フォー・エクスペリメンタ
ル・バイオロジイ・アンド・メディスン（Proe.Soc.Ex
p.Biol.Med.）、95、729〜731（1957）の変法を用い
る。１群５匹のマウスの各群に、試験化合物またはビヒ
クル対照物を投与する。60分後、体重20g当たり、0.3ml
のフェニルベンゾキノン（PBQ:2−フェニル−1,4−ベン
ゾキノン）の0.02％溶液を、腹腔内注射し、個々の観察
ボックスに入れる。その後15分間に、各マウスがした身
もだえ（writhe）または腹部のもがき（squirm）動作の
回数を計数する。該試験をもう１つの群の５匹のマウス
で繰り返し、１群10匹のマウスについて、１匹のマウス
当たりの身もだえの平均回数を算定する。

結果の表示薬剤処理およびビヒクル処理の対照群を比較し、薬剤に
より得られた保護％を次式より算定する：［式中、ｃは対照群における身もだえの平均回数、ｔは
試験薬剤群における身もだえの平均回数］本発明の化合物の有用性を測定するのに用いたもう１つ
の試験は、「ラットにおけるランダル・セリット・テス
ト」（Randall Selitto Test in the Rat）と称され
る。

この試験の目的は、炎症を生じた足に加えられた疼痛刺
激に対するラットの反応を抑制する、末梢系および中枢
系作用薬剤の能力を評価することである。

種類雄のスプラギュー・タウレイ・ラット（180〜200g）を
用いる。該動物は、薬剤投与前一夜絶食される。

薬剤の調製および投与鉱油1ml中、致死、乾燥させたマイコバクテリウム・ブ
チリカム（ディフコ）5mgを懸濁させ、フロインドの完
全アジュバント（FCA）を調製する。試験化合物を、蒸
留水中、0.5％のツイーン80に、その溶解度に応じ，溶
かすかまたは懸濁させる。それらを、体重100g当たり0.
5mlの容量で、１群10匹の動物数群に胃管により投与す
る。

方法の詳細：１群当たり10匹のラットを用いる。該方法は、本質的に
ランダルおよびセリット（RandallおよびSelitto）、ア
ーチベス・インターナショナルズ・デ・ファーマコダイ
ナミイ・エト・デ・ゼラピイ（Arch.Int.Pharmacody
n.）、III、409（1957）に記載されている方法であり、
足を加圧するのに用いる装置（ラット足用のアナルゲシ
メーター（Analgesi−meter）、イタリア、コメリア（c
omeria）、ウゴ・バシル（Ugo Basile））は、ギルホイ
ルら（Gilfoil et al.）、ジャーナル・デ・ファーマコ
ロジイ（J.Pharmacol.）142、１（1963）に記載されて
いる装置の変形である。該装置は基本的には、一定の割
合で増加する応力を生じる装置である。応力を線状スケ
ールに沿って動くポインターで連続的にモニターし、グ
ラムで測定する。ラットの左後足に、フロイド・アジュ
バント0.1mlを皮下注射することにより炎症反応を誘発
する。試験化合物またはビヒクルを、アジュバントの注
射24時間後投与する。１時間後、処理および対照群の炎
症を起こしている足の痛覚閾値（発声）を測定する。

結果の表面および活性基準対照群の平均読みの1.5倍の読みを有する動物は、処理
に対し応答がある（鎮痛作用がある）と考えられる。つ
いで鎮痛作用を示す動物の数を各群について測定する。

ついで、リッチフィールドおよびウィルコックスン（Li
tchfieldおよびWilcoxon）、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジイ・アンド・エクスペリメンタル・テラポウテ
ィックス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）96、99〜113（194
9）に記載されている方法により、少なくとも３投与量
を用い、ED₅₀（動物の50％が無痛覚を起こす投与量）を
測定する。

前記試験における本発明の化合物について得られた代表
的な結果は、次のとおりである。

本発明の化合物に副作用がないことは、アール・エイ・
タナー（R.A.Turner）、ニューヨークおよびロンドン、
アカデミックプレス、「スクリーニング・メソッズ・イ
ン・ファーマコロジイ」（Screening Methode in Pharm
acology）、1965、152〜153頁に記載されているような
標準的急性毒性試験、および該化合物を温血動物に長期
投与することにより示される。

本発明の化合物を、温血動物における抗炎症薬および鎮
痛薬として用いる場合、それらは、単独で、または投与
形、すなわち、澱粉、乳糖等のごとき薬理上許容される
賦形剤と組み合わせたカプセル剤または錠剤で経口投与
されるか、または植物油または水のごとき適当なビヒク
ル中の溶液形で経口投与される。本発明の化合物は、徐
放性投与形で経口的にまたは軟膏またはパッチで経皮的
に投与することができる。本発明の化合物はまた、坐剤
形で投与することもできる。

本発明の式［Ｉ］の化合物の投与量は、選択した個々の
化合物および投与形で異なる。さらに、治療をうける個
々の患者で異なる。一般に、本発明の化合物を、いかな
る有害な副作用も伴わないで効力を与える濃度レベルで
投与する。これらの有効な抗炎症および鎮痛濃度レベル
は、通常、１日当たり1.0μｇ〜500mg/kg、好ましく
は、１日当たり1.0μｇ〜100mg/kgの範囲で得られる。
好ましい抗炎症薬投与量範囲は、1mg〜20mg/kgを１日に
２回である。好ましい鎮痛薬投与量範囲は、１μｇ〜4m
g/kgを１日に２回である。

本発明の化合物は、アセトアミノフェン、イブプロフェ
ンおよびアスピリンのごとき非ステロイド系抗炎症薬、
および／または通常量のカフェインと一緒にコデイン、
オキシコドンおよびモルヒネのごとき麻薬性鎮痛薬と共
に投与することもできる。他の薬剤と組み合せて用いる
場合、本発明の化合物の投与量を、それに応じて調整す
る。

本発明の化合物はまた、解熱活性を有する。

実施例次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４（フェニルメ
チル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸（異
性体Ａ）（式［Ｉ］：R¹＝−C₂H₅、R²およびR³＝−CH＝CH−CH＝
CH−、R⁴およびR⁵＝水素）工程1:3フェニルプロピオン酸メチルエステルの製造３−フェニルプロピオン酸118.2g（788ミリモル）、硫
酸5.9gおよびメタノール100mlの混合物を、一夜加熱還
流する。TLC分析が出発物質の不在を示し、反応混合物
を真空下で濃縮する。残渣をエチルエーテル200ml中に
溶かし、重炭酸ナトリウム100mlで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄褐色油として、該
エステル124.4（収率96.3％）を得る。

IR（液膜）:3020、2940、1730cm^-1 工程2:β−（フェニルメチル）−1H−インドール−エタ
ノールの製造窒素雰囲気下、−78℃に冷却したテトラヒドロフラン／
シクロヘキサン中、リチウムジイソプロピルアミンの溶
液（2.2M、136.4ml、300ミリモル）に、乾燥テトラヒド
ロフラン150ml中、３−フェニルプロピオン酸メチルエ
ステル44.6g（272ミリモル）（工程１において製造）の
溶液を加える。反応混合物を30分間撹拌する。テトラヒ
ドロフラン300ml中、イサチン20.0g（136ミリモル）の
溶液を滴下し、該混合物を３時間室温に加温する。該混
合物を飽和塩化アンモニウム500mlで急冷し、層を分離
させる。水層をエーテル（２×150ml）で洗浄する。合
した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
濃縮して褐色油71.8gを得る。３−フェニルプロピオン
酸メチルエステルを蒸留（95℃/1.5mm）により除去し、
残渣50.6gを、乾燥テトラヒドロフラン300mlに溶かし、
テトラヒドロフラン225ml中、水素化アンモニウムリチ
ウム18.56g（489ミリモル）の冷却混合物（０℃）にゆ
っくりと加える。該混合物を室温に加温し、ついで３時
間還流下で加熱する。ついで、混合物を、氷水浴中で冷
却し、水250mlをゆっくりと加える。濾過により塩を集
め、エーテル（３×400ml）で洗浄する。濾液から有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮
して赤褐色油35.5gを得る。この物質をフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ
ゲル）により精製し、褐色油としてトリプトホール16.0
2g（収率46.9％）を得る。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.08（s,1H）,7.65（d,1H,J＝7.5H
z）,7.36（d,1H,J＝7.5Hz）,7.18（m,7H）,7.01（d,1H,
J＝2.0Hz）,3.84（d,2H,J＝5.0Hz）,3.43（dt,1H,J＝7.
5Hz）,3.10（d,2H,J＝8.0Hz）,1.79（s,1H） IR（液膜）:3420、3020cm^-1 工程3:1−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェ
ニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢
酸メチルエステルの製造ベンゼン500ml中、β−（フェニルメチル）−1H−イン
ドール−エタノール15.97g（63.6ミリモル）（工程２に
おいて製造）、プロピオニル酢酸メチル9.95g（76ミリ
モル）、およびｐ−トルエンスルホン酸1.60gの溶液
を、３時間還流下で加熱し、ディーン・アンド・スター
ク・レシーバー（Dean ＆ Stark receiver）で水を集め
る。反応混合物を室温に冷却し、５％水性重炭酸ナトリ
ウム200mlおよび水200mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物21.37gを得る。ジア
ステレオマーをフラッシュ・クロマトグラフィー（13％
酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）で分離し、黄色油
として異性体Ａ（高Rf、2.26g、9.8％）および異性体Ｂ
（低Rf、2.23g、9.8g）を得る。

異性体Ａ¹ H−NMR（CDCl₃）δ:9.17（s,1H）,7.42−7.00（m,9
H）,3.80（m,2H）,3.72（s,3H）,3.20（m,2H）,3.01
（d,1H,J＝17Hz）,2.80（d,1H,J＝17Hz）,2.85（m,1
H）,2.05（q,2H,J＝7.5Hz）,0.90（t,3H,J＝7.5Hz） IR（KBr）:3420、1725cm^-1 異性体Ｂ¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.88（s,1H）,7.38−7.00（m,9
H）,3.84（m,2H）,3.70（s,3H）,3.04（d,1H,J＝17.5H
z）,2.78（d,1H,J＝17.5Hz）,3.15（m,2H）,2.82（m,1
H）,2.20（q,2H,J＝7.5Hz）,0.82（t,3H,J＝7.5Hz） IR（KBr）:3440、1725cm^-1 工程4:1−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェ
ニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢
酸の製造１−エチル−４−（フェニルメチル）−1,3,4,9−テト
ラヒドロピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸メチ
ルエステル異性体A3.0g（8.25ミリモル）（工程３にお
いて製造）をエタノール100mlに溶かし、10％水性水酸
化ナトリウム100mlを加える。混合物を２時間還流下で
加熱し、ついで混濁した水溶液に濃縮する。混合物が酸
性を示すまで、濃塩酸を加える。ついでエーテル（２×
100ml）で洗浄し、合したエーテル抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮して灰白色泡沫2.8gを得
る。この物質をベンセン／石油エーテルから再結晶し、
白色固体として純粋な酸2.30g（収率80％）を得る。融
点144〜146℃。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.70（s,1H）,7.43−7.03（m,9
H）,3.87（d,2H,J＝2.5Hz）,3.23（m,2H）,2.97（d,2H,
J＝3.0Hz）,2.85（m,1H）,2.04（m,2H）,0.93（t,3H,J
＝7.5Hz） IR（KBr）:3380、3260、1740cm^-1 元素分析：C₂₂H₂₃NO₃として計算値（％）:C,75.62;H,6.63;N,4.01 測定値（％）:C,75.96;H,6.43;N,3.99 １−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニル
メチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸ナ
トリウム塩（異性体Ａ）の製造水性NaOH2.6ml（1N溶液）を、メタノール50ml中、１−
エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニルメチ
ル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸0.965g
（2.76ミリモル）の撹拌溶液に加える。１−エチル−1,
3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニルメチル）−ピラ
ノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸を少しづつ加える
ことにより、pHを7.75に調整する。得られた溶液を蒸発
乾固し、ついでベンゼンにとり、蒸発させる（２回）。
残渣を酢酸エチル（8ml）に溶かし、撹拌し、石油エー
テル30ml（30〜60℃）をゆっくりと加える。形成した沈
殿物を１時間撹拌し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、
乾燥して白色固体として該塩1.0g（収率98％）を得る。
融点180〜190℃（分解）。

元素分析計算値（％）:C,71.14;H,5.97;N,3.77 測定値（％）:C,70.41;H,6.03;N,3.64 実施例２１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニル
メチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸メ
チルエステル（異性体Ａ）工程1:インドール−３−酢酸メチルエステルの製造インドール−３−酢酸25g（143ミリモル）をメタノール
500mlに溶かし、濃硫酸5mlを加える。得られた溶液を一
夜還流下で加熱する。TLC分析が出発物質の不在を示
し、反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をエチルエー
テル300mlに溶かし、５％水性重炭酸ナトリウム（２×1
50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
濃縮して赤褐色油としてエステル24.09g（収率89.01
％）得る。

IR（液膜）:3400、1720cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:8.17（s,1H）,7.62（d,1H,J＝6.7Hz）,
7.32−7.07（m,4H）,3.79（s,3H）,3.70（s,3H）工程2:α−（フェニルメチル）−1H−インドール−３−
酢酸メチルエステルの製造窒素雰囲気下、滴下ロートを備えた2lの三頚丸底フラス
コに、乾燥テトラヒドロフラン（THF）300mlおよびリチ
ウムジイソプロピルアミド68.75ml（132ミリモル、シク
ロヘキサン/THF中、1.92M）を加える。混合物を−78℃
に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン300ml中、インドー
ル−３−酢酸メチルエステル11.36g（60ミリモル）の溶
液を滴下する。ついで該混合物を−78℃にて15分間放置
し、ついでテトラヒドロフラン300ml中、塩化ベンジル
7.59g（60ミリモル）の溶液を滴下する。沈澱したイン
ドール−３−酢酸メチルエステルのジアニオンが塩化ベ
ンジルと完全に反応するように、反応混合物を激しく撹
拌しなければならない。３時間後、TLC分析が、出発物
質の完全消費を示し、水性飽和塩化アンモニウム200ml
を加える。水層を分離し、エーテル（２×100ml）で洗
浄する。合したエーテル抽出物を有機層に加え、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して赤褐色油15.0g
（定量的収量）を得る。この物質はさらに精製すること
なく、対応するトリプトホールに還元する。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.09（s,1H）,7.73（d,1H,J＝7H
z）,7.40−7.09（m,9H）,4.19（dd,1H）3.59（s,3H）,
3.47（dd,1H）,3.20（dd,1H） IR（液膜）:3400、1730cm^-1 工程3:β−（フェニルメチル）−1H−インドール−エタ
ノールの製造工程２において得られた粗α−（フェニルメチル）−1H
−インドール−３−酢酸メチルエステル15g（60ミリモ
ル）を、乾燥テトラヒドロフラン100ml中に溶かし、テ
トラヒドロフラン300ml中、水素化アンモニウムリチウ
ム2.73g（72ミリモル）の冷却懸濁液に滴下する。該混
合物を室温まで加温し、ついで1.5時間還流する（加熱
は通常この反応においては要しない）。混合物を氷水浴
中で冷却し、1N塩酸150mlを滴下する。水層を除き、有
機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×100ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、実施
例１の工程２において得られた生成物と同様の物理特性
を有する褐色油15.06g（定量的収量）を得る。この物質
はさらに精製することなく、工程４においてピラノイン
ドールに環化する。

工程4:1−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェ
ニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢
酸メチルエステルの製造工程３において得られた粗β−（フェニルメチル）−1H
−インドール−エタノール15.06g（60ミリモル）を、塩
化メチレン250ml中に溶かす。３−メトキシ−２−ペン
テン酸メチルエステル10.68g（72ミリモル）、ついで三
フッ化ホウ素エーテル錯化合物2.5mlを加え、混合物を
室温にて一夜撹拌する。TLC分析が反応の完了を示し、
飽和重炭酸ナトリウム200mlを加える。有機層を分離
し、水（２×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュ・ク
ロマトグラフィー（13％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ
ゲル）で精製する。ほとんど純粋な異性体Ａ、2.5g（前
記３工程に基づいて収率11.5％）を得る。この化合物の
プロトンNMRは、実施例１、工程３において記載してい
る方法により製造された試料のNMRと一致する。

実施例３１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニル
メチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸
（異性体Ｂ）（式［Ｉ］：R¹＝−C₂H₅、R²およびR³＝−CH＝CH−CH＝
CH−、R⁴およびR⁵＝水素）１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニル
メチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸メ
チルエステル異性体B2.19g（6.0ミリモル）（実施例
１、工程３において製造）を、10％水性水酸化ナトリウ
ム65mlおよびエタノール65mlの混合物に加え、反応混合
物を２時間還流下で加熱する。ついで反応混合物を濃縮
乾固し、10％水酸化ナトリウム／エーテル（1:1）の混
合物を残渣に加える。水層を分離し、濃塩酸で酸性化
し、エーテルで数回抽出する。合したエーテル抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄褐色〜
黄色固体1.68g（収率80％）を得る。この物質をフラッ
シュ・クロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサ
ン、シリカゲル）により精製し、生成物410mgを得、ベ
ンゼン／石油エーテルから再結晶して、白色固体として
該酸315mg（収率15％）を得る。融点171〜173℃。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:8.48（s,1H）,7.39−7.01（m,9
H）,3.90（dd,2H,J＝7.5Hz,J＝2.5Hz）,3.19（m,2H）,
3.02（d,2H,J＝3Hz）,2.88（m,1H）,2.15（m,2H）,0.89
（t,3H,J＝7.5Hz） IR（KBr）:3390、1722cm^-1 元素分析：C₂₂H₂₃NO₃として計算値（％）:C,75.62;H,6.63;N,4.01 測定値（％）:C,75.76;H,6.35;N,3.95 実施例４ 1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニ
ルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸（式［Ｉ］：R¹＝−C₂H₅、R²およびR³＝−CH＝CH−CH＝
CH−、R⁴＝水素、R⁵＝８−C₂H₅）工程1:1−（７−エチル−1H−インドール−３−イル）
−３−フェニルプロパノンの製造無水エーテル50ml中、臭化エチルマグネシウム24.6ml
（0.07モル、エーテル中2.85M）の激しく撹拌した溶液
に、ベンゼン25ml中、７−エチル−1H−インドール7.25
g（0.05モル）の溶液を10分間にわたり滴下する。得ら
れた淡緑色混合物を２時間加熱還流し、ついでドライア
イス／メタノール浴で−10℃に冷却する。ベンゼン20ml
中、塩化ヒドロシンナモイル8.43g（0.05モル）の溶液
を滴下する（45分間）。反応混合物を室温に加温し、さ
らに２時間後、TLC分析によりもはや出発物質は検出さ
れない。10％水性塩化アンモニウム30mlを反応混合物に
加えると、白色沈澱物が形成し、濾過により集め、エー
テルで洗浄し、真空乾燥を行ない、所望のケトン7.78g
（収率56％）を得る。融点140〜141.5℃。

IR（CHCl₃）:3465、1645cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:9.39（s,1H）,8.30（d,1H）,7.80（d,1
H）,3.12（s,4H）,2.88（q,2H）,1.32（t,3H）工程2:7−エチル−α−（フェニルメチル）−1H−イン
ドール−３−酢酸メチルエステルの製造イー・シイ・テイラーら（E.C.Taylor et al.）、ジャ
ーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィー（J.Amer.Chem.Soc.）、98、3076（1976）の方法に
従い、メタノールおよびオルトギ酸トリメチル1:1の混
合物25ml中、１−（７−エチル−1H−インドール−３−
イル）−３−フェニルプロパノン2.77mg（10ミリモル）
の溶液を、硝酸タリウム（III）三水和物4.88g（11ミリ
モル）に加え、硝酸タリウム（Ｉ）が完全に沈澱するま
で（約３時間）、該混合物を還流下で加熱する。暗褐色
混合物をエーテル25mlで希釈し、濾過により硝酸タリウ
ム（Ｉ）を除去する。濾液を、50mlづつの水、５％水性
重炭酸ナトリウム、および水で連続的に洗浄し、ついで
無水MgSO₄で乾燥する。濾液を濃縮し、該粗生成物をフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキ
サン）に付し、赤褐色油としてエステル0.98g（収率31.
9％）を得る。

IR（CHCl₃）:3485、1735cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:8.35（s,1H）,7.70（dd,1H）,7.15（m,
3H）,4.28（m,1H）,3.75（s,3H）,3.35（s,3H）,2.80
（q,2H）,1.25（m,3H）工程3:7−エチル−β−（フェニルメチル）−1H−イン
ドール−エタノールの製造０℃にて窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン80ml
中、水素化アルミニウムリチウム0.702g（18.5ミリモ
ル）の撹拌懸濁液に、無水テトラヒドロフラン30ml中、
７−７−エチル−α−（フェニルメチル）−1H−インド
ール−３−酢酸メチルエステル5.17g（16.8ミリモル）
（工程２において製造）の溶液を、ゆっくりと加える
（約1.5時間）。得られた暗赤色混合物を、２時間還流
下で加熱する。０℃に冷却し、水40mlの滴下により急冷
する。濾過により、沈澱したアルミニウム塩を除去し、
エーテルで洗浄する。濾液の層を分離し、水層をエーテ
ルで洗浄する。合したエーテル層を、飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
褐色油として所望のアルコール4.51g（収率96％）を得
る。

IR（CHCl₃）:3570、3480cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:6.8〜8.40（m,10H）,3.0〜4.10（m,5
H）,2.80（q,2H）,1.32（t,3H）工程4:1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−
（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−
１−酢酸（異性体Ａ）の製造７−エチル−β（フェニルメチル）−1H−インドール−
エタノール5.86g（21.0ミリモル）（工程３において製
造）、プロピオニル酢酸メチル4.69g（36.0ミリモル）
およびｐ−トルエンスルホン酸0.49g（2.6ミリモル）
を、ベンゼン175ml中に溶かし、５時間還流下で加熱
し、ディーン・アンド・スターク・レシーバーで水を集
める。該混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（２×50ml）
で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、蒸発させ、粗メ
チルエステルを得る。この物質をエタノール125mlおよ
び10％水性水酸化ナトリウム125mlの混合物中に溶か
し、該混合物を2.5時間還流下で加勢する。ついで濃縮
乾固し、エーテル100mlおよび10％水性水酸化ナトリウ
ム50mlの混合物を残渣に加える。層を分離し、水層を濃
塩酸で酸性化し、エーテル（２×100ml）で抽出する。
合したエーテル抽出物を無水MgSO₄で乾燥し、濾過し、
蒸発させて黄褐色固体として粗生成物（収率44％）を得
る。フラッシュ・クロマトグラフィー（30％酢酸エチル
／ヘキサン、H₃PO₄処理シリカゲル）により、ジアステ
レオマーを部分的に分離し、カラムからの混合画分の一
部を、HPLC（ウォーターズ・アソシエイション・シイ18
（Waters Assoc.C18）、調製500）により分離する。C18
カラムで最初に溶出した異性体を異性体Ａと称し、融点
は147〜148.5℃である。もう一方の異性体を異性体Ｂを
称し、融点は158〜159.5℃である。各異性体を、ベンゼ
ン／石油エーテル1:3から再結晶する。

異性体Ａ IR（KBr）:3600〜2600、3330、1740cm^-1 HPLC分析：異性体純度97.98％元素分析：C₂₄H₂₇NO₃として計算値（％）:C,76.35;H,7.22;N,3.71 測定値（％）:C,76.28;H,7.25;N,3.81 実施例５ 1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニ
ルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸
（異性体Ｂ）異性体Ｂ実施例４、工程４において製造 IR（KBr）:3600〜2600、3460、1700cm^-1 HPLC分析：異性体純度96.90％元素分析：C₂₄H₂₇NO₃として計算値（％）:C,76.35;H,7.22;N,3.71 測定値（％）:C,76.28;H,7.25;N,3.81 実施例６１−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−
８−メチル−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸（異性体Ａ）（式［Ｉ］：R¹＝−C₂H₅、R²およびR³＝水素、R⁴＝７−
Ｆ、R⁵＝８−CH₃）工程1:6−フルオロ−７−メチルイサチンの製造３−フルオロ−２−メチルアニリン塩酸塩21.9g、水500
ml、ヒドロキシルアミン塩酸塩29g、硫酸ナトリウム120
gおよび２〜３滴の6N塩酸からなる混合物を、激しく撹
拌しながら加熱沸騰させる。該混合物に、抱水クロラー
ル（水330ml中、21.9g）の沸騰溶液を加え、沸騰を45分
間続ける。

該反応混合物を冷却し、濾過する。沈澱物をエーテルに
溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて該オキシ
ム18.7g（収率88％）を得る。

該オキシムを、65℃にて90％硫酸300mlに少しづつ加え
る。混合物を15分間80℃に加熱し、ついで撹拌しなが
ら、氷水に注ぐ。濾過および乾燥して、６−フルオロ−
７−メチルイサチン11.7g（収率60％）を得る。融点204
〜206℃。

工程2:6−フルオロ−７−メチルインドール−３−（２
−アリル）エタノールの製造リチウムジイソプロピルアミン（LDA）110ml（シクロヘ
キサン中、2.2M）の溶液を、イソプロピルアミン（IP
A）−ドライアイス浴中で、−78℃に冷却する。乾燥テ
トラヒドロフラン100ml中、４−ペンテン酸メチル24.0g
（0.206モル）を加え、反応混合物を0.5時間撹拌する。
２−メチルピロリドン（22ミリモル）を含有するテトラ
ヒドロフラン150ml中、６−フルオロ−７−メチルイサ
チン19g（0.106モル）（実施例１において製造）の溶液
を、反応温度を−60℃以下に保持しながらゆっくりと加
える。反応混合物を−78℃にて２時間撹拌し、ついで室
温まで加温する。飽和塩化アンモニウム溶液を用い、過
剰のLDAをクエンチする。有機層をエーテル（２×200m
l）で抽出し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して粗中間体ヒ
ドロキシエステル40.0gを得る。

テトラヒドロフラン500ml中、このヒドロキシエステル
中間体の溶液を、テトラヒドロフラン200ml中、LiAlH
₄9.8g（0.258モル）の撹拌懸濁液に滴下し、２時間還流
する。反応混合物を、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフ
ラン：H₂O（1:1）を用い、過剰の水素化物を失活させ、
濾過し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して粗トリプトホール
30gを得る。25％酢酸エチル／ヘキサン、つづいて30％
酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグ
ラフィーに付し、表記化合物11.7g（収率48％）を得
る。この物質は、直ちに工程３において用いる。

工程3:1−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒド
ロ−８−メチル−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,
4−ｂ］インドール−１−酢酸（異性体Ａ）の製造６−フルオロ−７−メチルインドール−３−（２−アリ
ル）エタノール11.0g（0.048モル）（工程２において製
造）、３−メトキシ−２−ペンテン酸メチルエステル11
g、BF₃・Et₂O1ml、およびジクロロメタン500mlからなる
混合物を、室温にて２時間撹拌し、ジクロロメタンで希
釈し、５％NaHCO₃、水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濃
縮して油21gを得る。この油を、ヘキサン、つづいて５
％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムを通
して洗浄する。ウォーターズ・アソシエイション調製50
0装置で、溶出液として3.5％酢酸エチル−ヘキサンを用
いる調製液体クロマトグラフィーに付して、該エステル
（異性体A5gおよび異性体B6.5g）を得る。

異性体Ａエステルを、KOH5g、メタノール500mlおよび水
10mlの混合物と共に2.5時間還流することにより加水分
解する。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで
抽出する。水相を５％HClで酸性化し、クロロホルム
（３×200ml）で抽出する。合した抽出物を水で洗浄
し、乾燥し（MgSO₄）、濃縮して固体酸3gを得る。トル
エン−石油エーテルから再結晶し、表記化合物2.0g（収
率12.6％）を得る。融点159〜160℃。

IR（KBr,cm^-1:3070（NH/OH）、1710（CO）元素分析計算値（％）:C,68.87;H,6.69;N,4.23 測定値（％）:C,68.94;H,6.61;N,4.15 実施例７１−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−
８−メチル−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸（異性体Ｂ）１−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−
８−メチル−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸（異性体Ｂ）エステル（実施
例６、工程３において製造）を、実施例６、工程３にお
ける記載のように加水分解し、白色固体2.1gを得る。ト
ルエン−石油エーテルから再結晶して表記化合物1.3g
（収率8.1％）を得る。融点138〜140℃ IR（KBr,cm^-1）:3070（NH/OH）、1710（CO）元素分析計算値（％）:C,68.87;H,6.69;N,4.23 測定値（％）:C,68.98;H,6.77;N,4.18 実施例８（＋／−）−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４
−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸の分割工程1:1−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェ
ニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢
酸［（1S）−エンド］−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−イルエステルの製造塩化メチレン50mlを、１−エチル−1,3,4,9−テトラヒ
ドロ−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］イ
ンドール−１−酢酸3.50g（10ミリモル）、［（1S）−
エンド］−（−）−ボルネオール1.70g（11ミリモ
ル）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.27g（11
ミリモル）および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ン70mg（0.57ミリモル）の混合物に加える。窒素流気
下、該混合物を室温にて一夜撹拌する。該混合物を、半
融ガラス濾斗を通し、濾澱物を塩化メチレン50mlで洗浄
する。濾液をエーテル100ml中に注ぎ、1N塩酸（２×50m
l）および飽和重炭酸ナトリウム（１×50ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮してエス
テルの粗混合物3.85gを得る。フラッシュ・クロマトグ
ラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）に
付し、白色泡沫としてエステルのジアステレオマー混合
物2.65gを得る。該エステルをHPLC（ウォーターズ調製5
00A、４％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により
分離し、異性体Ａ（最初の溶出異性体）1.2g、融点63〜
66℃、および異性体Ｂ（２番目の溶出異性体）1.15g、
融点58〜61℃を得る。

工程2:（＋）−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−
４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドー
ル−１−酢酸の製造１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニル
メチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸
［（1S）−エンド］−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−イルエステル1.20g（2.5ミリ
モル、異性体Ａ）を、エタノール65mlおよび10％水酸化
ナトリウム65mlの混合物に溶かし、該混合物を５時間還
流下で加熱する。ついで混合物を混濁した水溶液に濃縮
し、氷水浴中で冷却し、濃塩酸で酸性化する。ついでエ
ーテル（２×50ml）で抽出し、合したエーテル抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油90
0mgを得る。この物質を、トルエンから再結晶し、白色
固体として純粋な酸397mg（収率46％）を得る。融点170
〜171.5℃。

元素分析：C₂₂H₂₃NO₃として計算値（％）:C,75.62;H,6.63;N,4.01 測定値（％）:C,75.63;H,6.44;N,4.17 ▲［α］²⁵ _D▼＝＋62.9° 実施例９（−）−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−
（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−
１−酢酸の製造１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−（フェニル
メチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸
［（1S）−エンド］−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
［2,2,1］ヘプタン−２−イルエステル（異性体Ｂ、実
施例８、工程１において製造）を、実施例２、工程２に
おける記載のようにケン化し、白色固体として純粋な酸
327mg（収率41.3％）を得る。融点171〜172℃。

元素分析：C₂₂H₂₃NO₃として計算値（％）:C,75.62;H,6.63;N,4.01 測定値（％）:C,75.55;H,6.42;N,4.31 ▲［α］²⁵ _D▼＝−60.3°

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者レスリー・ジョージ・ハンバーアメリカ合衆国ニュージャージー州08906、ノース・ブランスウィック、ネイサン・ドライブ126番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式：［式中、R¹は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R²およ
びR³は水素、またはR²およびR³は、それらが結合する炭
素原子と共に、フェニル、４−ハロゲン置換フェニル、
2,4−ジハロゲン置換フェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニルもしくは４−メトキシフェニルを形成し、R⁴
およびR⁵は水素、炭素原子数１〜６のアルキルまたはハ
ロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】構造式：［式中、R²およびR³は水素、またはR²およびR³は、それ
らが結合する炭素原子と共に、フェニル、４−ハロゲン
置換フェニル、2,4−ジハロゲン置換フェニル、３−ト
リフルオロメチルフェニルもしくは４−メトキシフェニ
ルを形成し、R⁴およびR⁵は水素、炭素原子数１〜４の低
級アルキルまたはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】構造式：［式中、R²およびR³は水素、またはR²およびR³は、それ
らが結合する炭素原子と共に、フェニル、４−ハロゲン
置換フェニル、2,4−ジハロゲン置換フェニル、３−ト
リフルオロメチルフェニルもしくは４−メトキシフェニ
ルを形成し、R⁴は水素または５−、６−もしくは７−ハ
ロゲン、R⁵は水素、メチル、エチルまたはプロピルを意
味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４
−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸またはその医薬上許容される塩である特許請
求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４
−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸（異性体Ａ）またはその医薬上許容される塩
である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項６】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４
−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸ナトリウム塩である特許請求の範囲第３項記
載の化合物。
【請求項７】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４
−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸ナトリウム塩（異性体Ａ）である特許請求の
範囲第６項記載の化合物。
【請求項８】（＋）−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒ
ドロ−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］イ
ンドール−１−酢酸またはその医薬上許容される塩であ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項９】（−）−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒ
ドロ−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］イ
ンドール−１−酢酸またはその医薬上許容される塩であ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項１０】（＋）−１−エチル−1,3,4,9−テトラ
ヒドロ−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］
インドール−１−酢酸（異性体Ａ）またはその医薬上許
容される塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項１１】（−）−１−エチル−1,3,4,9−テトラ
ヒドロ−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−ｂ］
インドール−１−酢酸（異性体Ａ）またはその医薬上許
容される塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項１２】７−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テ
トラヒドロ−８−メチル−４−（２−プロペニル）−ピ
ラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬
上許容される塩である特許請求の範囲第３項記載の化合
物。
【請求項１３】１−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−
テトラヒドロ−８−メチル−４−（２−プロペニル）−
ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸またはその医
薬上許容される塩である特許請求の範囲第３項記載の化
合物。
【請求項１４】８−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テ
トラヒドロ−５−メチル−４−（フェニルメチル）−ピ
ラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬
上許容される塩である特許請求の範囲第３項記載の化合
物。
【請求項１５】1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロ
−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−ｂ］インド
ール−１−酢酸またはその医薬上許容される塩である特
許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項１６】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−
８−メチル−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬上許容される
塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項１７】７−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テ
トラヒドロ−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬上許容される
塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項１８】６−ブロモ−１−エチル−1,3,4,9−テ
トラヒドロ−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬上許容される
塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項１９】５−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テ
トラヒドロ−８−メチル−４−（フェニルメチル）−ピ
ラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬
上許容される塩である特許請求の範囲第３項記載の化合
物。
【請求項２０】7,8−ジクロロ−１−エチル−1,3,4,9−
テトラヒドロ−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4
−ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬上許容され
る塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項２１】７−クロロ−１−エチル−1,3,4,9−テ
トラヒドロ−８−メチル−４−（フェニルメチル）−ピ
ラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬
上許容される塩である特許請求の範囲第３項記載の化合
物。
【請求項２２】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−
８−メチル−４−（フェニルメチル）−ピラノ［3,4−
ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬上許容される
塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項２３】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−
４−（２−プロペニル）−８−プロピル−ピラノ［3,4
−ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬上許容され
る塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項２４】1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロ
−４−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−ｂ］インド
ール−１−酢酸またはその医薬上許容される塩である特
許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項２５】ａ）式［III］：［式中、R⁴およびR⁵は後記と同じ］で示される置換イサチンを、式［IV］：［式中、R²およびR³は後記と同じ］で示されるカルボン酸エステルのエノラートと縮合さ
せ、式［Ｖ］：で示される中間体化合物を得、ｂ）式［Ｖ］の化合物を還元して、式［VI］：［式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は後記と同じ］で示されるトリプトホールを得、ｃ）式［VI］の化合物を、式［VII］：［式中、R¹は後記と同じ］で示される３−メトキシ−２−アルケン酸メチルエステ
ルまたは式［VII′］：［式中、R¹は後記と同じ］で示される３−ケトアルカン酸メチルエステルと反応さ
せ、式：［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は後記と同じ］で示される式［Ｉ］の化合物のメチルエステルを得、該
エステルを加水分解して、式［Ｉ］の化合物を得ること
を特徴とする式［Ｉ］：［式中、R¹は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R²およ
びR³は水素、またはR²およびR³は、それらが結合する炭
素原子と共に、フェニル、４−ハロゲン置換フェニル、
2,4−ジハロゲン置換フェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニルもしくは４−メトキシフェニルを形成し、R⁴
およびR⁵は水素、炭素原子数１〜６のアルキルまたはハ
ロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
方法。
【請求項２６】ａ）式［VIII］：［式中、R⁴およびR⁵は後記と同じ］で示される置換インドール−３−酢酸メチルエステル
を、式［IX］：［式中、R²およびR³は後記と同じ、Ｘは塩素、臭素およ
びヨウ素からなる群より選択したハロゲンを意味する］で示されるハロゲン化物と縮合させ、式［Ｘ］：［式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は後記と同じ］で示されるα−置換インドール−３−酢酸エステルを
得、ｂ）式［Ｘ］の化合物を還元して、式［VI］：［式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は後記と同じ］で示される化合物を得、ｃ）式［VI］の化合物を、式［VII］：［式中、R¹は後記と同じ］で示される３−メトキシ−２−アルケン酸メチルエステ
ルまたは式［VII′］：［式中、R¹は後記と同じ］で示される３−ケトアルカン酸メチルエステルと反応さ
せ、式：［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は後記と同じ］で示される式［Ｉ］の化合物のメチルエステルを得、該
エステルを加水分解して、式［Ｉ］の化合物を得ること
を特徴とする式［Ｉ］：［式中、R¹は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R²およ
びR³は水素、またはR²およびR³は、それらが結合する炭
素原子と共に、フェニル、４−ハロゲン置換フェニル、
2,4−ジハロゲン置換フェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニルもしくは４−メトキシフェニルを形成し、R⁴
およびR⁵は水素、炭素原子数１〜６のアルキルまたはハ
ロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を得る
製造方法。
【請求項２７】有効量の構造式［Ｉ］：［式中、R¹は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R²およ
びR³は水素、またはR²およびR³は、それらが結合する炭
素原子と共に、フェニル、４−ハロゲン置換フェニル、
2,4−ジハロゲン置換フェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニルもしくは４−メトキシフェニルを形成し、R⁴
およびR⁵は水素、炭素原子数１〜６のアルキルまたはハ
ロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医
薬上許容される担体とからなる炎症または痛み症状を治
療するための医薬組成物。
【請求項２８】さらに、アセトアミノフェン、イブプロ
フェンおよびアスピリンからなる群より選択した非ステ
ロイド系抗炎症薬と、コデイン、オキシコドンおよびモ
ルヒネからなる群より選択した麻酔性鎮痛薬とを含有す
る特許請求の範囲第27項記載の医薬組成物。
【請求項２９】構造式：［式中、R¹は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R⁴およ
びR⁵は水素、炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロゲ
ン、およびＹは４−ハロゲン、２−および４−ジハロゲ
ン、３−トリフルオロメチル、または４−メトキシを意
味する］で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。
【請求項３０】前記化合物が、構造式［XIV］：［式中、R¹は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R⁴およ
びR⁵は水素、炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロゲ
ン、およびＹは４−ハロゲン、２−および４−ジハロゲ
ン、３−トリフルオロメチル、または４−メトキシを意
味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
特許請求の範囲第27項記載の医薬組成物。