JPH0742238B2

JPH0742238B2 - １−（３−ビニルフエニル）−１−フエニルエチレン

Info

Publication number: JPH0742238B2
Application number: JP6854887A
Authority: JP
Inventors: 五十雄清水; 泰男松村; 裕新井
Original assignee: 日本石油化学株式会社
Priority date: 1987-03-23
Filing date: 1987-03-23
Publication date: 1995-05-10
Anticipated expiration: 2010-05-10
Also published as: JPS63233933A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は下記式（Ｉ）で示される１−（３−ビニルフェ
ニル）−１−フェニルエチレンに関する。

本発明の１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレン（式Ｉ）は、下記式（II）で表されるα−（３−
（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸また
はそのアルキルエステルを経て、消炎剤、鎮痛剤などの
医薬品として有用な下記式（III）に示されるα−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名：ケトプ
ロフェン）を安価に製造するための中間体である。

（Ｒは、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基）［従来の技術］ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。

１）３−ベンゾイルプロピオフェノンをオルトギ酸メチ
ルの存在下に、硝酸タリウムで反応させることにより、
ケトプロフェンメチルエステルを得る（イギリス特許第
2019393号公報）。

２）３−ベンジルアセトフェノンとクロル酢酸エチルを
強塩基の存在下に反応させてグリシド酸エステルとす
る。これを水酸化ナトリウム水溶液で処理することによ
り、加水分解・脱炭酸したα−（３−ベンジルフェニ
ル）プロピオンアルデヒドを得る。更に過マンガン酸カ
リウムで酸化しケトプロフェンを得る。（特開昭55−36
450号公報）［発明が解決しようとする問題点］上記１）の方法は反応ステップは短いながら、有毒なタ
リウムを使用すること、原料の合成が容易であるとはい
い難いこと、また２）の方法も原料の入手が容易とはい
い難い。このように１）、２）共に工業的な製法として
はまだ十分とはいえない。

本発明の目的はケトプロフェンを安価に高収率で合成す
るための中間体を提供することにある。

［問題点を解決するための手段］本発明は下記式（Ｉ）で表される１−（３−ビニルフェ
ニル）−１−フェニルエチレンに関する。

式（Ｉ）の１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニル
エチレンは、例えば次のようにして容易に合成すること
ができる。

アセトフェノンを出発物質とする方法を示すと、アセト
フェノンにグリニャール試薬である臭化ｍ−ビニルフェ
ニルマグネシウムを反応させ、1,1−（３−ビニルフェ
ニル）フェニルエチルアルコール（式IV）（以下、VPA
とする）とする。しかる後に、該生成物を硫酸水素カリ
ウム存在下において脱水反応させて１−（３−ビニルフ
ェニル）−１−フェニルエチレン（式Ｉ）とする。この
グリニャール付加反応は温度０〜100℃、好ましくは20
〜80℃で行う。また、脱水反応は170〜250℃、好ましく
は190〜230℃で減圧条件下で行う。グリニャール試薬は
アセトフェノンに対して1.0〜1.2当量でよい。

このようにして得られた新規反応生成物、１−（３−ビ
ニルフェニル）−１−フェニルエチレンに対して公知の
ヒドロエステル化反応を施すことにより、式（II）で表
されるカルボニル化合物であるα−（３−（１−フェニ
ルエテニル）フェニル）プロピオン酸又はそのアルキル
エステルを得ることができる。

（Ｒは水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基）上記のカルボニル化に使用される貴金属錯体触媒として
は、Pd、Rh、Ir等の貴金属錯体であり、特にPdの錯体で
ある。これら貴金属は、ハロゲン原子、３価のリン化合
物、あるいはカルボニル錯化合物等として一酸化炭素等
を配位子として含有するものが用いられる。貴金属、例
えばパラジウムは、０価から２価のものが使用される。

触媒の具体例は、ビストリフェニルフォスフィンジクロ
ロパラジウム、ビストリブチルホスフィンジクロロパラ
ジウム、ビストリジクロロヘキシルホスフィンジクロロ
パラジウム、π−アリルトリフェニルホスフィンジクロ
ロパラジウム、トリフェニルホスフィンピペリジンジク
ロロパラジウム、ビスブンゾニトリルジクロロパラジウ
ム、ビスシクロヘキシルオキシムジクロロパラジウム、
1,5,9−シクロドデカトリエンジクロロパラジウム、ビ
ストリフェニルホスフィンジカルボニルパラジウム、ビ
ストリフェニルフォスフィンパラジウムアセテート、ビ
ストリフェニルフォスフィンパラジウムジナイトレー
ト、ビストリフェニルフォスフィンパラジウムサルフェ
ート、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
等が挙げられる。

触媒は、錯体として反応系に供給して使用することもで
きる。また、別個に配位子を供給し、反応系において錯
体を生成させて使用することも出来る。

その触媒量は、式（Ｉ）で示される１−（３−ビニルフ
ェニル）−１−フェニルエチレン１モルに対して0.0001
〜0.5モル、好ましくは0.001〜0.1モルであり、配位子
となり得る化合物の添加量は、Pd、Rh、Ir等の貴金属１
モルに対して0.8〜10モル、好ましくは１〜４モルであ
る。

ヒドロエステル化反応は、反応温度は40〜150℃、好ま
しくは70〜120℃、一酸化炭素圧30〜700kg/cm²、好まし
くは90〜500kg/cm²の圧力で行う。また反応を促進する
目的で塩化水素、三弗化ホウ素等の酸を添加してもよ
い。

該ヒドロエステル化反応において、式（Ｉ）で表される
１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンを
水の存在下で反応させると、α−（３−（１−フェニル
エテニル）フェニル）プロピオン酸またはそのアルキル
エステルである式（II）のＲが水素原子に相当するカル
ボン酸が得られる。また、任意のアルキル基を有するア
ルコールの存在下で反応させた場合、式（II）における
Ｒが該アルコールのアルキルに相当するエステルが得ら
れ、例えば、メチルアルコールではメチルエステルが得
られる。

アルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、
ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert−
ブチルアルコール及びイソブチルアルコール等の炭素数
１〜４の低級アルコールであるが、好ましくは、メチル
アルコールである。

上記の方法により得られたカルボニル化合物（II）を酸
化剤によって酸化することにより、式（III）で表され
るケトプロフェン及びそのエステル化物、即ちα−（−
ベンゾイルフェニル）プロピオン酸又はそのアルキルエ
ステルを容易に得ることができる。エステルを酸化する
ときは、酸化に先立ち、通常の加水分解操作によって酸
の形態に変換しておくこともできる。勿論、エステルを
そのまま酸化してもよい。該酸化反応に用いられる強酸
化剤としては、例えば過マンガン酸塩、重クロム酸塩な
どが用いられる。反応には、氷酢酸、酢酸、イソオクタ
ン、ベンゼン、クロロホルムなどの単一あるいは混合溶
媒を用い、反応温度は０〜200℃、好ましくは30〜150℃
で行う。このようにして式（III）で表されるケトプロ
フェン及びそのエステル化物を容易に生成することがで
きる。

Ｒがアルキルであるケトプロフェンのエステル化物は、
通常の加水分解操作によって容易にケトプロフェンとす
ることができる。

酸化後においては、酸化剤を濾過などにより分離する
か、あるいはベンゼン、酢酸エチル、クロロホルムなど
の有機溶媒で反応混合物を抽出した後、通常の蒸留によ
りあるいは再結晶により、高純度なケトプロフェンが得
られる。

［発明の効果］以上詳述したように、本発明おいて提案した新規中間体
である１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチ
レンを利用し、α−（３−（１−フェニルエテニル）フ
ェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステルを経
ることにより、該中間体を経由して容易に高収率で、且
つ安価にケトプロフェンを合成することができる。ま
た、本発明の化合物は、そのビニル基がｍ−位に置換し
ているところからこれを中間体として利用すれば特異な
消炎効果を有するケトプロフェンが安価にかつ容易に製
造される。

［実施例］以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

実施例１１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレン
（式Ｉ）の合成滴下漏斗、還流冷却器、及び撹拌機付の２三つ口フラ
スコ中に、金属マグネシウム25.5g（1.05モル）を入
れ、乾燥窒素を流して、十分乾燥した後、モレキュラー
シーヴ5Aで乾燥したテトラヒドロフラン50mlを入れて激
しく撹拌する。しかる後に臭化３−ビニルベンゼン183g
（1.0モル）の乾燥テトラヒドロフラン500ml溶液を２時
間かけて徐々に滴下した。反応温度は75℃〜80℃に保
ち、該溶液滴下終了後もそのままで更に一時間撹拌を続
けた。このようにして得たグリニャール試薬、臭化３−
ビニルフェニルマグネシウム溶液中に、更にアセトフェ
ノン122.6g（1.02モル）の乾燥テトラヒドロフラン500m
l溶液を２時間かけて徐々に滴下した。反応温度は75〜8
0℃に保ち、滴下終了後もそのまま更に１時間撹拌を続
けた。しかる後反応液を塩化アンモニウム75gの水溶液
３中に注入し、20時間静置した後油層を分液して回収
し、テトラヒドロフランを留去して1,1−（３−ビニル
フェニル）フェニルエチルアルコール（VPA:式（IV））
を収率89％（アセトフェノン基準）で得た。

蒸留塔及び滴下漏斗付き300ml三つ口フラスコに硫酸水
素カリウム81gを入れ、減圧して15〜20mmHgにし、該生
成アルコールを２時間かけて滴下した。脱水反応して蒸
留塔頂より流出した水及び油分を回収し、分液して油層
中の１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレ
ンを収率100％（VPA基準）で得た。脱水反応は反応温度
200〜250℃で行った。

生成した１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレン（式Ｉ）の分析結果を以下に示す。

沸点:134.0〜135.5℃/2.0〜3.0mmHg IR:（Neat）cm^-1 3050、1690、1495、1260、995、900、810、780、700¹ H−NMR:（CCl₄、δppm） 7.10〜7.70（9H、多重線） 6.65〜6.80（1H、４重線） 5.65〜5.80（1H、２重線） 5.45〜5.50（2H、２重線） 5.20〜5.30（1H、２重線）元素分析：（C₁₆H₁₄として）計算値 C:93.20％ H: 6.80％実測値 C:93.24％ H: 6.76％実施例２ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸の合成上で得られた１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニ
ルエチレン43g、ビストリフェニルホスフィンジクロロ
パラジウム5.5g、10％塩酸水溶液80g、及び溶媒として
トルエン80mlを内容積500mlの撹拌機付きオートクレー
ブに入れ、常温で一酸化炭素により100kg/cm²まで加圧
した後、120℃に達するまで昇温しながら昇圧し、300kg
/cm²まで加圧した。反応によって一酸化炭素の吸収が無
くなった後、24時間反応を続けた。

反応終了後、オートクレーブを冷却して反応液を回収
し、分液漏斗で油層と水層を分離し、油層を８％苛性ソ
ーダ水溶液50mlで３回抽出した後、抽出水溶液を分液後
の水槽と混合し、塩酸を加えてpH2にした。しかる後に
クロロホルム500mlで３回抽出し、抽出液を減圧にして
クロロホルムを留去して題記化合物を44.7g得た。

精製したα−（３−（１−フェニルエテニル）フェニ
ル）プロピオン酸の分結果を以下に示す。

なお、以下の分析結果は、実施例４において得られたα
−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオ
ン酸メチルエステルを常法に従い加水分解して得られた
α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸のそれと同一であった。

性状：融点 69.0〜71.0℃ IR:（Neat）cm^-1 3030、2750、2650、1715、1610、1420、1240、1070、91
0 785、710。¹ H−NMR:（CCl₄、δppm） 12.2 （1H、一重線） 6.80〜7.50（9H、多重線） 5.38 （2H、一重線） 3.45〜3.90（1H、四重線） 1.35〜1.65（3H、二重線）元素分析：（C₁₇H₁₆O₂として）計算値 C:80.95％ H: 6.35％ O:12.70％実測値 C:80.91％ H: 6.32％ O:12.77％実施例３ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）の合成（その１）実施例２で得られたα−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸35gをベンゼン250mlに溶か
し、更に水250mlを加えて激しく撹拌して懸濁させた。
しかる後に、２％過マンガン酸カリウム水溶液２を徐
々に1.5時間かけて滴下し、滴下終了後、室温で18時間
撹拌を続けた。反応終了後、濃硫酸を加えて酸性とし、
亜硫酸ナトリウム35gを加えて処理した後に水500mlを加
えてエーテル150mlで３回抽出した。エーテル溶液を水
洗した後、５％苛性ソーダ水溶液200mlで３回抽出し、
しかる後に塩酸を加えて酸性にした。これを再度エーテ
ル150mlで３回抽出し、水洗した後に無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過してからエーテルを減圧留去した。
最後にベンゼン／石油エーテルから再結晶してα−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフェ
ン）を20g得た。融点、スペクトル等は標品と同様であ
った。

実施例４ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸メチルエステルの合成上で得られた１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニ
ルエチレン43g、塩化パラジウム（II）0.74g、トリフェ
ニルホスフィン2.19g、メチルアルコール13.4g、及び溶
媒としてトルエン90mlを500mlの撹拌機付きオートクレ
ーブに入れ、一酸化炭素によって常温で150kg/cm²まで
加圧し、更に加熱して125℃まで昇温し、同時に400kg/c
m²まで昇圧した。一酸化炭素の吸収がなくなった後、16
時間反応を続けた。反応終了後、反応液を２〜3mmHgで
減圧蒸留して、沸点144.5〜145.5℃のα−（３−（１−
フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸メチルエス
テルを収率87％〔１−（３−ビニルフェニル）−１−フ
ェニルエチレン基準〕で得た。スペクトル分析の結果を
次に示す。

IR:（Neat）cm^-1 3040、2995、2960、2880、2850、1740、1610、1500、14
45、1340、1260、1190、1075、1032、905、785、710¹ H−NMR:（CCl₄、δppm） 6.70〜7.30（9H、多重線） 5.32 （2H、１重線） 3.20〜3.75（4H、多重線） 1.45〜1.56（3H、２重線）元素分析：（C₁₈H₁₃O₂として）計算値 C:81.20％ H: 6.77％ O:12.03％実測値 C:81.20％ H: 6.80％ O:12.00％実施例５ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）の合成（その２）実施例４で得られたα−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル36gをベン
ゼン250mlに溶かし、水250mlを加えて激しく撹拌して懸
濁させた。しかる後、２％過マンガン酸カリウム水溶液
２を徐々に1.5時間かけて滴下し、滴下終了後室温で1
8時間撹拌を続けた。反応終了後、濃硫酸を加えて酸性
とし、亜硫酸ナトリウムを35g加えて処理した後に、水5
00mlを加えてエーテル150mlで３回抽出した。エーテル
溶液を水洗した後、５％苛性ソーダ水溶液で抽出し、こ
の水層を還流温度で５時間加水分解した。冷却後、エー
テルで油層を抽出し、更に水層に塩酸を加えて酸性にし
て、これを再度エーテルで抽出した。エーテル層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから
エーテルを減圧留去した。最後にベンゼン／石油エーテ
ルから再結晶させてα−（３−ベンゾイルフェニル）プ
ロピオン酸（ケトプロフェン）を23g得た。融点、スペ
クトル等は標品と同様であった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式で表される１−（３−ビニルフェニ
ル）−１−フェニルエチレン。