JPH0748247A - 安定な小粒子リポソーム調製物、その製造法及び局所化粧品への使用及び医薬組成物 - Google Patents

安定な小粒子リポソーム調製物、その製造法及び局所化粧品への使用及び医薬組成物

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JPH0748247A
JPH0748247A JP4137475A JP13747592A JPH0748247A JP H0748247 A JPH0748247 A JP H0748247A JP 4137475 A JP4137475 A JP 4137475A JP 13747592 A JP13747592 A JP 13747592A JP H0748247 A JPH0748247 A JP H0748247A
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メントループ エドガー
Christoph Michel
ミッヒェル クリストフ
Thomas Purmann
プルマン トーマス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】制御可能な小胞サイズと型及び高い安定性を有
し、浸透性の増加はないリポソーム調製物。リポソーム
の小胞膜は１６−９０％の脂肪酸エステル化コラーゲン
加水分解物、特にＯＨＡＰ、プラス伝統的なゲル化剤、
補助剤、及び所望の医薬品をレシチンとともに含有す
る。 【効果】上記の調製物は化粧品及び医薬品組成物として
使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 一般に知られているように、リポソームは二重層構造を
有する小さな小胞である。それらは、医薬ビヒクルとし
て医薬分野で非経口又は局所適用のために用いられる。
異なる化学物理特性を有する種々の薬剤をリポソーム中
に含有させることができる。水溶性薬剤は、中心部中又
はビヒクルの二重層の間に存在することができる。一
方、親油性物質は二重層中に含有される。従って、その
ような薬剤のリポソーム中への含有量の多くは、小胞の
直径中に顕著に増加する。この場合、薬動学及び従って
治療特性も相当に変化し得る。小さなリポソームはより
利点を与えることができる。何故なら、それらはＲＥＳ
Ｃ細網内皮系によって認識されないからである。その結
果、肝又は腎濾過を通過する循環から除去されず、長期
間より高い血漿濃度を与える。例えば、そのようなリポ
ソームについて、２０時間を超える半減期が得られてい
る（Ｊ．セニアー（Ｓｅｎｉｏｒ）ら、バイオケミ・バ
イオフィジ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ・Ｂｉｏｐｈｙｓ
・Ａｃｔａ）８３９、１（１９８５）参照）。このこと
は、例えば腫瘍のような潜在的活動位置でのカプセル化
された活性薬剤のより大きな有効性を意味する。何故な
ら、循環リポソーム付着は酵素的分解及び他の血液成分
との相互作用により非常にゆるやかに低下するからであ
る。この過程の間、カプセル化された活性物質は、放出
され、かつ治療用に用いられる。一方、大きな小胞は、
ＲＥＳ（細網内皮系）に、異物として認識され、かつ破
壊される。そのような粒子の静脈内注射適用後、数分間
で、これら粒子の９０％は排除される。４００ｎｍリポ
ソームの適用後、約１０分間の半減期が見い出され、１
０００ｎｍの粒子を用いて、たった約５分間減少した
（Ｊ．セニアー（Ｓｅｎｉｏｒ）ら及びＰ．Ｏ．レルケ
ス（Ｌｅｌｋｅｓ）、リポソーム・テクノロジー（Ｌｉ
ｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．１参
照）。局所適用後でも、活性成分を含有する小さな小胞
は、例えば毛包に沿って、改良された浸透を介して、よ
り良い効果をおそらく及ぼすであろう。さらに、相互作
用は、細胞間ギャップ中の天然二重層構造とは、可能で
あろう（Ｗ．クラトロ（Ｃｕｒａｔｏｌｏ）、Ｐｈａｒ
ｍ．Ｒｅｓ．４、２７１−３４１（１９８７）、Ｇ．グ
ルバウエ（Ｇｒｕｂａｕｅｒ）ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｃ Ｒ
ｅｓ．３０、８９−９６（１９８９））。さらに、統計
学的見地から、単ラメラ（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ）小
胞と他の細胞との相互作用は、多ラメラ（ｍｕｌｔｉｌ
ａｍｅｌｌａｒ）小胞のそれより大きいようだ。このこ
とは、膜成分、例えば二重層結合成分の移動を容易にす
る。ＦＲ−Ａ２５９１１０５に、外皮用又は化粧適用用
の脂質含有多ラメラ小胞に基づく医薬組成物が記載さ
れ、それはレチノイド又はその類似物を含有する。この
組合せは皮膚刺激を防止すると考えられる。用いられる
小胞成分は水和脂質及び、例えばコレステロール及びシ
トステロールである。しかし、得られるリポソームの小
胞は粒子サイズは大きく、かつ欠点を有する。従って、
小さい大きさのリポソームを検討するのが適当である。
粒子サイズに加えて、リポソーム製剤の安定性も、その
治療又は化粧品用として非常に重要である。ガレン式の
見地から、リポソーム製剤の治療適用は、それらの不安
定性と含有される活性成分のために、しばしば問題であ
り、かつ限定される。主問題の１つは、活性成分の崩壊
である。分解の経路及び速度は、特有であり、物質によ
り変わる。酸化過程はブチル−ヒドロキシトルエン又は
ビタミンＥのような適当な抗酸化剤の使用により低減で
きる。ｐＨ依存加水分解は、適当なバッファーにより低
減できる。この過程に敏感な物質の場合、加水分解は、
水との増強された接触により増大される。しかし、それ
らは二重層中への十分な含有により安定化される。活性
成分の安定性を決定するのは、物質の分解速度と物理化
学的性質である。活性成分の分解の他に、上記のよう
に、リポソーム自身も脂質酸化、脂質加水分解及び凝集
により影響を受ける。脂質酸化は、Ａ．Ａ．ハント（Ｈ
ｕｎｔ）、Ｓ．ツァング（Ｔｓａｕｇ）、Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｐａｒｍ．８、１０１（１９８１）又はＡ．Ｗ．Ｔ．コ
ニングス（Ｋｏｎｉｎｇｓ）リポソームテクノロジー
（Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ｖｏｌ．
Ｉに記載されているような抗酸化剤の添加により低減さ
れる。代りに、酸化され得る非酸化性飽和脂肪酸エステ
ルとともにレシチンを用いる可能性もある（Ｐ．キバッ
ト（Ｋｉｂａｔ）、学位論文、ハイデルベルグ大学、１
９８７参照）。レシチンのリソレシチンへの加水分解
は、６〜７のｐＨ領域に系を緩衝することにより低減で
きる（Ｓ．フロエクジャー（Ｆｒｏｅｃｋｊｅａｒ）
ら、ドラックデリバリーの最適化、Ａ．ベンゾンシンポ
ジウム（Ｂｅｎｚｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）１７、コ
ペンハーゲン（１９８２）参照）。さらに、小さい単ラ
メラ小胞について、数週間後の前に望まれない粒子の凝
集が生じ得る。この過程で、小胞の性質が生成物の棚寿
命（Ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ）の間に変化する。そのよう
な変化に対抗するために知られている程度は、全脂質量
に対して５０モル％までの水和（飽和）脂質又はコレス
テロールの使用からなる（Ｐ−キバット（Ｋｉｂａｔ）
参照）。しかし、水和脂質の使用時に起こる粒子サイズ
の増加は、欠点となった。さらに、水和脂質の相転移温
度は、普通のレシチン、例えばホスファチジルコリンの
−１５〜３０℃に比べて５０と６０℃の間である（Ｂ．
Ｄ．ラドブルーク（Ｌａｄｂｒｏｏｋｅ）、Ｄ．チャッ
プマン（Ｃｈａｐｍａｎ）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉ
ｐｉｄｓ３、３０４（１９６９）参照）。リポソームの
製造に必要とされる流体状態条件のため、作動温度は相
転移温度より上でなければならない。従って、水和脂質
の技術過程はより困難である。さらに、合成水和脂質
は、卵及び大豆からの天然レシチンに比べて毒性学的見
地からより問題が多い。安定化目的のためにコレステロ
ールを用いると、コレステロールを介しての競争置換の
ため、親油性成分の低減した二重層結合がしばしば問題
である（メントループ（Ｍｅｎｔｒｕｐ）、学位論文、
ハイデルベルグ大学、１９８８参照）。活性成分の特性
に依存して、治療有効量の二重層結合は不可能であろ
う。本発明の目的は、したがって、結合しているであろ
う活性成分の分解のない、小さく、主に一定粒子サイズ
であり、総合的に安定なリポソーム製剤の製造である。
さらに毒性の皮膚反応が、局所治療及び化粧適用の両方
で回避される。我々の調査によれば、この問題は、１６
〜９０％脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物を含有
する、リポソーム調製用原料としてのレシチンを選択す
ることにより解決できる。リポソーム調製物用の最適構
築要素は、大豆又は卵レシチンである。これら天然レシ
チンに加えて、飽和又は不飽和脂肪酸鎖を有する合成又
は天然Ｃ１６〜Ｃ２０ホスファチジルコリンも使用でき
る。本発明において、好ましくは２０〜８０％の脂肪酸
エステル化コラーゲン加水分解物が含まれる。特に好ま
しくは、オレイン酸エステル化コラーゲン加水分解物
（ＯＨＡＰ、即ち、オレイル加水分解動物タンパク質）
である。この物質は、固体型で存在するアンピフィリッ
クテンサイド（ａｍｐｉｐｈｉｌｉｃ ｔｅｎｓｉｄ
ｅ）である。これは、医薬及び化粧クリーム中に安定剤
として用いられているが、リポソームを安定化するため
には用いられていない。そのような脂肪酸エステル化コ
ラーゲン加水分解物は、オレイン酸以外の例えばパルミ
チン酸、ステアリン酸、リノール酸、リシノール酸、や
し酸（ｃｏｃｏｎｕｔ ａｃｉｄ）、アビエチン酸、又
はリノレン酸であるかもしれない選ばれた脂肪酸の塩化
物と動物タンパク質の加水分解物の縮合により調製され
る。得られる水性分散物中のレシチンと脂肪酸エステル
化コラーゲン加水分解物の全濃度は５〜３５０ｍｇ／ｍ
ｌ、好ましくは２０〜１８０ｍｇ／ｍｌである。これ
は、リポソーム調製物中約０．５〜３５重量％又は好ま
しくは２〜１８重量％のレシチン及び脂肪酸エステル化
コラーゲン加水分解物に相当する。脂肪酸エステル化コ
ラーゲン加水分解物、特にＯＨＡＰの添加は、この添加
なしに得られるより非常に小さなサイズのリポソームを
生じさせ、上述の利点を与える。この効果は、活性成分
を含有するリポソームについては得られていなかった。
物質を含まないリポソームについてのみアンピフィリッ
ク特性を有する少数の他の物質の添加により小胞サイズ
の低減が得られていた。以下の表１は、高圧ホモジナイ
ザー、即ち同じ過程により、生成されたリポソームの粒
子サイズについてのリポソーム技術に普通に用いる種々
の物質の影響を示す。手振動法により大豆レシチンから
大きいリポソームを調製した場合（Ａ．Ｄ．バンガーン
（Ｂａｎｇｈａｍ）ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３、
２３８（１９６５）、アンピフィリック物質（例えばコ
レステロール）を含有するリポソームは元の小胞よりよ
り大きい。しかし、本発明による脂肪酸エステル化コラ
ーゲン加水分解物、好ましくはＯＨＡＰの添加は、以下
に記載するように、粒子サイズの著しく減少させる。従
って小胞サイズに対する影響は、方法には依存せず、物
質によってのみ決まる。
ポリソルベート８０のみ、物質と含まないリポソーム中
で、小胞サイズを著しく減少させるテンサイド（ｔｅｎ
ｓｉｄｅ）である（Ｂ．クロンベルグ（Ｋｒｏｎｂｅｒ
ｇ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７９（８）、６６７
−７１（１９９０）参照）。トコフェロールニコチネー
ト又はヘキサクロロフェンのような物質を含有するリポ
ソームでは、ポリソルベート８０（例えば２０％）の添
加は、不均質分配の粒子サイズの著しい増加に導びく。
したがって、この物質は、医薬的に安定な製品の製造に
は適さない。前述のように、本発明による脂肪酸エステ
ル化コラーゲン加水分解物の使用は、親油性治療薬の存
在下でも小胞サイズの減少に効果がある。二重層結合に
適した親油性薬剤は、ヘキサクロロフェン、トレチノイ
ン又はミノサイクリンのようなにきび治療薬である。α
−トコフェロールニコチネート、トロマンダジンベー
ス、クロコナゾール、ミノサイクリン、メクロサイクリ
ン、サイプロテロン、サイプロテロンアセテート、コル
チコイド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロヘキシル
フェニルニコチネート−Ｎ−オキサイド、コルチコステ
ロイド、アンドロゲン、エチニルエストラジオール、非
−ステロイド抗炎症薬、ジヒドロピリジン、スピロノラ
クトン、エリスロマイシンエステル、親油性局所麻酔
剤、エストラジオールエステル、又は親油性抗ヒスタミ
ン剤のような他の局所薬剤も含められる。活性物質量
は、治療要求に応じて変化し得える。例えば、１０ｍｇ
〜５０ｇの活性成分が１００ｇの脂質含有脂肪酸エステ
ル化コラーゲン加水分解物又はＯＨＡＰ混合脂質当り用
いることができる。これは、非常に小さな小胞サイズを
有するリポソーム中にそのような薬剤を含められる可能
性を与える。一般の小胞サイズに基いて、治療活性の増
加は、小さな直径によって可能である。脂肪酸エステル
化コラーゲン加水分解物のレシチンリポソームへの添加
の特別の利点は、小胞膜に含められる種々の量の添加に
よって、望みの小胞サイズが、以下の表２に示されるよ
うに広範囲で制御できる。
以下の表３はＯＨＡＰの添加により、エタノール注射に
より得られた大きいリポソームの粒子サイズも制御でき
ることを示す。
表２及び３からわかるように、物質担持リポソーム中の
小胞サイズ減少の範囲は、活性成分に依存する。これは
特に表２で明らかである。リポソームの大規模適用のた
めの本質的要因は、前記のようにリポソームの保存安定
である。保存安定性の最も重要な物理的パラメーターは
小胞の大きさである。特にレシチンとともに生じる小胞
凝集は、実施例２に従う表４に示すように適当な脂肪酸
エステル化コラーゲン加水分解物の添加により著しく低
減させられる。本発明によるこれらのリポソームは、従
って、より小さくかつ保存条件下で安定である。凝集の
結果生じる治療効果の損失は、防止できる。加えて、可
能な化学的なリポソームの不安定性は（ＯＨＡＰの添加
により）レシチンタンパク質の減少により低減できる。
それはリソレシチンの不安定化形成により影響を受ける
ことができるレシチンのみである。従って、付随する毒
性効果は著しく低減できる。以下の表４は本発明による
製剤の安定性の比較を示す。
この表は、本発明のリポソームの保存安定性がＯＨＡＰ
を含まない比較リポソームのそれよりより良いことを示
す。Ｂ．クロンベルグ（Ｋｒｏｎｂｅｒｇ）らにより記
載されたポリソルベートによるリポソームの安定化は短
い保存期間でのみ示される。前記のように、特に物質含
有リポソームは、大豆レシチンと脂肪酸エステル化コラ
ーゲン加水分解物即ちＯＨＡＰから作ったリポソームよ
り著しく大きくかつより不均質である。４週保存期間
後、このリポソームは、医薬製品としては受け入れられ
ない相当な沈殿を生じる。従って、物質含有リポソーム
への添加剤としてのポリソルベートは小胞サイズ低減と
安定化には不適である。局所適用のリポソーム製剤は、
粘度の増加と適用改良のためにポリマーゼリー化剤と通
常は混合される。この目的のため、特にポリアクリル酸
（０．２−１．５％）、セルロース誘導体（０．２−３
％）及びアクリル酸／アクリルアミド共重合体のナトリ
ウム塩（ＣＴＦＡ命名法、１−４％、ホストセリン（Ｈ
ｏｓｔｏｃｅｒｉｎ ＰＮ７３（登録商標）として市販
されている）が示された濃度で用いられる。純レシチン
製のリポソーム製剤にそのようなゼリー化剤を添加する
と、上記ポリマーとの相互作用の結果として小胞は即座
に凝集する。それに対し、本発明の脂肪酸エステル化コ
ラーゲン加水分解物含有小胞はポリマーゲルに加工した
後でも小胞サイズは少し変化を示すだけである。このこ
とは表５に示す。
本発明のリポソームは、レシチン、好ましくは卵又は大
豆レシチン、及び１６−９０％、好ましくは２０−８０
％、脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物、好ましく
はＯＨＡＰ、並びに必要により前記医薬品及び適当なｐ
Ｈ、好ましくは約５−７を有する水相の伝統的助剤の混
合物の分散により調製できる。得られる分散物は、粒子
サイズを低減させ、好ましくは高圧ホモジナイザーによ
り均質化される。加えて、レシチン、コラーゲン加水分
解物及び助剤、及び必要により医薬品の上記混合物は、
好ましくは、水相中にエタノール性溶液として注入され
る（エタノール注入）。次いで、分散物は、適当なゲル
化剤、好ましくは前記のものの１つの通常量と混合され
る。ゲルは普通に知られた操作に従って調製される。本
発明の調製物の製造において特に好ましくは、卵又は大
豆レシチンと脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物、
特にＯＨＡＰ、上記ゲル化剤及び活性物質との混合物
は、高圧均質化操作又はエタノール注入により均質化さ
れる。代りに、例えばビタミンＥ又はブチルヒドロキシ
トルエン（ＢＨＴ）のような抗酸化剤及びフェノキセト
ール、ソルビン酸、カトーン（Ｋａｔｈｏｎ）ＣＧｔｍ
（メルクインデックス１１、Ｎｏ．６６７７）又はパラ
ベンのような保存剤のような普通の補助薬を通常量添加
できる。得られる物質含有リポソーム調製物の小胞サイ
ズは約２０−１５０ｎｍ、好ましくは２０−７０ｎｍで
ある。用いられる活性成分により、それらは、皮膚薬又
は化粧品として局所適用に特に適している。伝統的製品
と比べ、治療効果の増大が観察され、それは、それらの
低減された直径に起因する皮膚細胞と小胞との強化され
た相互作用による。さらに、製品のより高い安定性のた
めに、毒性の副作用なしに長期間の効果が保証される。
さらに、本発明の製剤は、製造し易い。この方法の間、
記載された利点は、必要になる水和脂質なしに利用でき
る。本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、
それらは限定と解されるべきものではない。実施例１ 高圧ホモジナイザーによるＯＨＡＰ含有リポソームゲル
の調製 適当な容器に８０ｇの大豆レシチン、９ｇのフェノキシ
エタノール及び４５ｇのエタノールを導入し、撹拌下５
０℃まで加熱せよ。この透明な均質な液体に４００ｍｇ
のブチルヒドロキシトルエン、２０ｇのＯＨＡＰ及び７
４５．６ｇの低張バッファー（ｐＨ６．５）を添加せ
よ。この脂質分散物（９００ｇ）を高圧ホモジナイザー
（１、１、１０８Ｐａ：４０分）中で処理し、次いで膜
（０．４５μｍ）を介して濾過せよ。ゲルは５ｇのポリ
アクリル酸（例えばカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ
（登録商標）９８４）、１ｇのフェノキシエタノール及
び９．８ｇのトリスバッファーを５ｇのエタノールと８
０．２ｇのリン酸バッファー（ｐＨ６．５）中で分散す
ることにより調製される。このゲル濃縮物は、１日間放
置膨張させ、次いで上記のリポソーム分散物に混合す
る。実施例２ ＯＨＡＰ含有トコフェロールニコチネートリポソームゲ
ルの高圧ホモジナイザーによる調製 ８０ｇの大豆レシチン、２０ｇのα−トコフェロールニ
コチネート、７．５ｇのフェノキシエタノール及び３
７．５ｇのエタノールを適当な容器に導入し、撹拌下５
０℃で加熱せよ。この透明な均質な液体に４００ｍｇの
ブチルヒドロキシトルエン、２０ｇのＯＨＡＰ及び８２
９．５ｇの低張バッファー（ｐＨ６．５）を添加せよ。
得られた脂質分散物（９９０ｇ）は高圧ホモジナイザー
（１、１、１０８Ｐａ、４０分）中で処理され、次いで
膜（０．４５μｍ）を介して濾過される。ゲルは、１０
ｇのカルボキシメチルセルロースを９９０ｇのリポソー
ム分散物の上に散らすことにより調製され、かつ２４時
間放置膨張させられる。リポソームは、ＯＨＡＰを含有
しない比較リポソームに比べて保存条件下でより安定で
ある。２１℃で１年間の保存後、活性含有量は９６．９
％である。この間、小胞サイズは２７．３±３．８から
２９．５±６．５ｎｍに変化した。実施例３ 高圧ホモジナイザーによるＯＨＡＰ含有サイプロテロン
リポソームゲルの調製 ８０ｇの大豆レシチン、１００ｍｇのサイプロテロン、
１０ｇのフェノキシエタノール及び５０ｇのエタノール
を適当な容器に導入し、かつ撹拌下５０℃で加熱せよ。
この透明で均質な液休に４００ｍｇのブチルヒドロキシ
トルエン、２０ｇのＯＨＡＰ及び８２９．５ｇの低張リ
ン酸バッファーを添加せよ。得られた脂質分散物（９９
０ｇ）を高圧ホモジナイザー（１、１、１０８Ｐａ、４
０分）で処理し、次いで膜（０．４５μｍ）で濾過せ
よ。ゲルは、１０ｇのカルボキシメチルセルロースを撹
拌下で９９０ｇのリポソーム分散物に散布し、ついで２
４時間放置して膨張させることにより調製される。得ら
れるリポソームの保存安定性はＯＨＡＰを含まない比較
リポソームに比べてより良い。２１℃で１年保存後、活
性含有量は９６．９％である。この間に粒子サイズは２
７．３±３．８から２９．５±６．５ｎｍに変化する。実施例４ 高圧ホモジナイザーによるＯＨＡＰ含有トレチノイン
（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）リポソームゲルの調製 ２００ｍｇのトレチノイン及び４００ｍｇのブチルヒド
ロキシトルエンを適当な容器に導入し、撹拌下５０ｇの
エタノール中に溶解せよ。８０ｇのレシチン、２０ｇの
ＯＨＡＰ及び１０ｇのフェノキシエタノールを等張リン
酸バッファー（ｐＨ６．５、８０２ｇ）中に分散せよ。
このエタノール性溶液をウルトラトラックス（Ｕｌｔｒ
ａｔｕｒｒａｘｔｍ）処理下液相中に注げ。得られる分
散物（９６２．５ｇ）を高圧ホモジナイザー（１、１、
１０８Ｐａ、４０分）で処理し、次いで膜（０．４５μ
ｍ）で濾過せよ。リポソームは２３±４ｎｍの小胞サイ
ズを有する。ゲルは、１２．５ｇのポリアクリル酸（カ
ルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９４１（登録商標））及
び２５ｇトリスを、撹拌下リポソーム分散物に分散して
調製され、２４時間放置膨張させられる。残留トレチノ
イン含有量は１年後（４℃で保存）は９５．２％であ
り、小胞サイズは２９．４±６．４ｎｍであった。実施例５ 高圧ホモジナイザーによるＯＨＡＰ含有クロコナゾール
（Ｃｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）リポソームゲルの調製 １ｇのクロコナゾールを適当な容器に導入し、１０ｇの
エタノールに溶解せよ。ウルトラトラックス（Ｕｌｔｒ
ａｔｕｒｒａｘｔｍ）処理下、このエタノール溶液を、
レシチン、ＯＨＡＰ、フェノキセトールを含有する水相
中に注げ。得られる分散物を高圧ホモジナイザー（１、
１、１０８Ｐａ、４０分）で処理し、次いで膜（０．４
５μｍ）で濾過せよ。ゲルは１２．５ｇのポリアクリル
酸（カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９４１（登録商
標））及び２５ｇトリスを撹拌下リポソーム分散物中に
分散することにより調製され、かつ２４時間放置膨張さ
れる。ゲルのｐＨ値は７と８の間である。リポソームの
小胞サイズは２２±３ｎｍである。実施例６ エタノール注入によるＯＨＡＰ含有リポソーム分散物の
調製 ２．４ｇの大豆レシチン及び２．４ｇのＯＨＡＰを２０
ｍｌのエタノールに溶解し、８０ｍｌの等張バッファー
（ｐＨ６．５）中に適当な注射を用いて注入せよ。この
溶液を超音波浴に注入してエタノール性溶液をより分散
させよ。次いでこの溶液を膜（０．４５μｍ）で濾過せ
よ。最終濃度は４．８％脂質及び２０％エタノールであ
る。得られる小胞サイズは、純大豆レシチンリポソーム
の場合よりより小さい（表３参照）。実施例７ エタノール注入によるヘキサクロロフェン含有リポソー
ムの調製 １．０ｇのヘキサクロロフェン、０．２ｇのトコフェロ
ール、２．５ｇの大豆レシチン及び２．５ｇのＯＨＡＰ
を２０ｇのエタノールに溶解し、適当な注射器を用いて
７４ｍｌのクエン酸塩／リン酸塩バッファー（ｐＨ５．
５、０．２％ソルビン酸／ソルビン酸カリウム含有）に
注入せよ。膜（０．４５μｍ）で分散物を濾過せよ。最
終濃度は１％ヘキサクロロフェン、５．０％脂質及び２
０％エタノールであり、小胞サイズは６．５±１１．４
ｎｍである。このリポソーム分散物を１ｇのポリアクリ
ル酸（カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９８４（登録
商標））とともにゲルの調製に用いよ。４℃で１年保存
後の残留活性含有量は９９．４％であり、小胞サイズは
６６．３±１０．３ｎｍである。実施例８ 高圧ホモジナイザーによる親水性物質のカプセル化のた
めのＯＨＡＰ含有リポソームの調製 ４２ｇの大豆レシチン及び８ｇのＯＨＡＰを丸底フラス
コに導入し、エタノールに溶解せよ。ロータリーエバポ
レーターを用いて減圧下で溶媒を除去せよ。得られるフ
ィルムを４５０ｍｌのキノリンイエロー（２ｍｇ／ｍ
ｌ）又はＮａ−カルボキシフルオレッセイン（２ミリモ
ル）を含有する等張リン酸塩バッファー（ｐＨ６．５）
で再分散せよ。得られる脂質分散物を高圧ホモジナイザ
ー（１、１、１０８Ｐａ、４０分）で処理し、次いで膜
（０．４５μｍ）で濾過せよ。以下の表は、初期小胞サ
イズ及びカプセル化率並びに４℃で１ケ月保存した後の
これら２つのパラメーターの安定性を示す。
化粧品及び医薬組成物又は配合物 本発明のリポソームを具体化する無数の化粧品及び医薬
品組成物及び製剤、好ましくは局所適用及び化粧品とし
て及び／又は医薬として活性な成分、有効量の、は従来
法により調製でき、活性成分として用いることができる
代表であるとして前述したもののような、活性成分、好
ましくは必ずしも脂質溶解性成分ではない、を、化粧品
又は医薬として許容される、担体又は希釈剤、好ましく
は局所的に許容される担体又は希釈剤とともに含むこと
ができる。そのような組成物又は製剤の代表例： 製造操作：外部容器中でリン酸ナトリウムとリン酸２ナ
トリウムとを純水に溶解する（Ｉ）。水浴中に設置した
外部容器中で適度の温度で大豆レシチン、ＯＨＡＰ、ト
コフェロールニコチネート及びＢＨＴをエタノール中に
溶解する（ＩＩ）。撹拌下（Ｉ）を（ＩＩ）に注ぎ、得
られる分散物を高圧ホモジナイザーを用いて最終的に均
質化する（ＩＩＩ）。ゲルはホスタセリンを撹拌したリ
ポソーム分散物（ＩＩＩ）に散くことにより調製し、２
４時間放置膨張させる（ＩＶ）。最終に香料を撹拌下リ
ポソームゲル（ＩＶ）に混合する。先の化粧品組成物は
局所適用することができ、そのように適用すると皮膚へ
血液と養分の供給を増加させ、皮膚再生に良い影響があ
り、皮膚の遮へい機能と水分含量を改善し、かつ皮膚の
老化速度を減少させる。
製造操作：外部容器中でリン酸ナトリウム、リン酸２ナ
トリウム及びフェノキシエタノールを純水に溶解する
（Ｉ）。カルボポールＴＭ９３４及びトロメタミン（ｔ
ｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）を混合し、３０％（Ｉ）に分
散し、完全に膨張するまで撹拌する（ＩＩ）。外部容器
中で大豆レシチンとＯＨＡＰとを撹拌下（Ｉ）の残りの
量の中で分散する。露光を回避して、トレチノイン（ｔ
ｒｅｔｉｎｏｉｎ）とＢＨＴをエタノールに溶解し、５
分間ウルトラトウラックス（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒｅｘ）
ｔｍを用いて均質化しながらレシチン／ＯＨＡＰ分散物
に注ぐ。最後にこの分散物を高圧ホモジナイザーを用い
て均質化する（ＩＩＩ）。（ＩＩ）と（ＩＩＩ）を混合
し、完全に膨張するまで撹拌する（ＩＶ）。これら調製
工程は非露光下で実施される。先の医薬組成物は、にき
びの処置に局所的に適用でき、皮膚中への薬物トレチノ
インの均質で持続性の長い分配を促進し、かつ皮膚によ
るトレチノイン治療の改良された耐性を促進する。本発
明のリポソーム組成物は、安定性の利点を有し、即ち、
先の比較例に示すように、浸透性の増加なしに経時的な
凝集及び／又はサイズの成長を減少させる重要な傾向を
有する。本発明のリポソーム組成物が“ＳＵＶ”、即ち
小さい単ラメラ（１つの二重層）小胞から実質的になる
とき、前記安定性及び経時的サイズ成長に対する耐性を
含む本発明の小胞の重要な特性を与える重要な成分脂肪
酸エステル化コラーゲン加水分解物、特に成分ＯＨＡＰ
を必要量より少なく有する従来小胞と比較して特にそう
である。本発明のそのようなＳＵＶは、前記のように、
約２０〜１５０ｎｍ、好ましくは約２０〜７０ｎｍの粒
子サイズを有し、約１６％〜９０％の脂肪酸エステル化
コラーゲン加水分解物、特にＯＨＡＰ、好ましくは約２
０％〜８０％の前記本質的な特性強化成分を含む小さい
単ラメラ（１つの二重層）小胞である。そのようなＳＵ
Ｖは、冷凍破砕顕微鏡図により示されるように実施例１
〜５及び８の操作により調製され、一方実施例６及び７
のエタノール注入により調製された小胞は、タタラメラ
（１つより多い二重層）である。従って、用いる技術に
応じて、単ラメラ又はタタラメラの生成を選ぶことがで
き、かつ小胞のサイズはいずれの場合にも脂肪酸エステ
ル化コラーゲン加水分解物、特にＯＨＡＰの種類、小胞
膜の含有量により制御できる。以上からわかるように本
発明は小さな小胞、好ましくはしかし限定するのではな
いが単ラメラ（１つの二重層）小胞、約１６〜９０重量
％の脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解、好ましくは
約２０〜８０パーセント、特にそのようなパーセントの
ＯＨＡＰを含む、から実質的になる新規なリポソーム組
成物、及びその製造法並びに化粧品及び医薬品製剤又は
組成物の製造にそれらを用いる方法、及び好ましくはし
かし必ずではないが脂質可溶性活性成分である有効量の
化粧品有効又は医薬品有効成分を含み、前記付随の全て
の利点、特に経時的に個々の小胞の直径についての好ま
しくない耐えられないサイズ増大に対する安定性の重要
な点（その欠点は前の同様な従来技術リポソーム小胞及
びそれを含む組成物を特徴付ける）を、浸透性の増加は
供わずに有し、その結果、特に改善された保存安定性を
有するそのような組成物を提供し、そのような利点の全
ては小胞膜壁中の脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解
物、特にＯＨＡＰの高いパーセンテージに起因する。本
発明は、具体的操作の詳細、又は記載された具体的化合
物、組成物、方法、操作又は具体例に限定させるもので
はなく、種々の変形又は等価物は同業者に明かであるよ
うに、本発明は添付請求の範囲に法律的に適合できる全
ての範囲によってのみ限定されるべきであることを理解
されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 13/04 (72)発明者 クリストフ ミッヒェル ドイツ連邦共和国 6050 オッフェンバッ ハ リリーシュトラーセ 56 (72)発明者 トーマス プルマン ドイツ連邦共和国 8750 アシャッフェン ブルク シュロットフェゲルグリュント ６アー

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 小胞が安定で小さな粒子サイズと、１６
    〜９０重量％の脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物
    と１つ又は複数のレシチンとの混合物を含む小胞膜とを
    有するリポソーム調製物。
  2. 【請求項２】 小胞膜が２０〜８０重量％の脂肪酸エス
    テル化コラーゲン加水分解物を含有する請求項１のリポ
    ソーム調製物。
  3. 【請求項３】 脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物
    がオレイン酸エステル化コラーゲン加水分解物である請
    求項１のリポソーム調製物。
  4. 【請求項４】 小胞の粒子サイズが２０〜１５０ｎｍで
    ある請求項１のリポソーム調製物。
  5. 【請求項５】 レシチンが大豆又は卵レシチンであり、
    粒子サイズが２０〜７０ｎｍである請求項１のリポソー
    ム調製物。
  6. 【請求項６】 更にゲル化剤を含む請求項１のリポソー
    ム調製物。
  7. 【請求項７】 ゲル化剤がポリアクリル酸、セルロース
    誘導体、及びアクリル酸−アクリルアミド共重合体のナ
    トリウム塩から選ばれる請求項６のリポソーム調製物。
  8. 【請求項８】 更に治療薬を含有するリポソーム調製
    物。
  9. 【請求項９】 治療薬がヘキサクロロフェン、トレチノ
    イン、ミノサイクリン、メクロサイクリン、α−トコフ
    ェロールニコチネーメ、トロマンタジンベース、クロコ
    ナドール、サイプロテロン、サイプロテロンアセテー
    ト、コルチコイド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロ
    ヘキシルフェニルニコチネート−Ｎ−オキシド、コルチ
    コステロイド、アンドロゲン、エチニルエストラジオー
    ル、非ステロイド抗炎症剤、ジヒドロピリジン、スピロ
    ノラクトン、エリスロマイシンエステル、親油性局所麻
    酔剤、エストラジオール、及び親油性抗ヒスタシン剤か
    ら選ばれる請求項８のリポソーム調製物。
  10. 【請求項１０】 小胞が単ラメラである請求項４のリポ
    ソーム調製物。
  11. 【請求項１１】 小胞が多ラメラである請求項５のリポ
    ソーム調製物。
  12. 【請求項１２】 ａ）レシチンを１６〜９０重量％の脂
    肪酸エステル化コラーゲン加水分解物と分散し、かつ ｂ）工程ａ）で生じた分散物をゲル化剤と混合する、請
    求項１のリポソーム調製物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 工程ａ）で得られた分散物が粒子サイ
    ズを２０〜１５０ｎｍに減少させかつ均質化される請求
    項１２の方法。
  14. 【請求項１４】 小胞が単ラメラである請求項１３の方
    法。
  15. 【請求項１５】 工程ａ）において、レシチン、脂肪酸
    エステル化コラーゲン加水分解物及びエタノールの混合
    物が水相に注入される請求項１２の方法。
  16. 【請求項１６】 小胞が多ラメラである請求項１５の方
    法。
  17. 【請求項１７】 レシチンが大豆又は卵レシチンであ
    り、脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物の量が２０
    〜８０重量％であり、小胞粒子サイズが２０〜７０ｎｍ
    に減少される請求項１２の方法。
  18. 【請求項１８】 脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解
    物はオレイン酸エステル化コラーゲン加水分解物である
    請求項１２の方法。
  19. 【請求項１９】 工程ａ）においてヘキサクロロフェ
    ン、トレチノイン、ミノサイクリン、メクロサイクリ
    ン、α−トコフェロールニコチネーメ、トロマンタジン
    ベース、クロコナドール、サイプロテロン、サイプロテ
    ロンアセテート、コルチコイド、２−ｔｅｒｔ−ブチル
    −４−シクロヘキシルフェニルニコチネート−Ｎ−オキ
    シド、コルチコステロイド、アンドロゲン、エチニルエ
    ストラジオール、非ステロイド抗炎症剤、ジヒドロピリ
    ジン、スピロノラクトン、エリスロマイシンエステル、
    親油性局所麻酔剤、エストラジオール、及び親油性抗ヒ
    スタシン剤から選ばれる活性成分を調製物中に含める請
    求項１２の方法。
  20. 【請求項２０】 工程ｂ）において、ポリアクリル酸、
    セルロース誘導体、又はアクリル酸−アクリルアミド共
    重合体のナトリウム塩をゲル化剤として用いる請求項１
    ２の方法。
  21. 【請求項２１】 工程ａ）で得られる分散物中のレシチ
    ン及び脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物の濃度が
    約５〜３５０ｍｇ／ｍｌである請求項１２の方法。
  22. 【請求項２２】 工程ａ）で得られる分散物中のレシチ
    ン及び脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物の濃度が
    約２０〜１８０ｍｇ／ｍｌである請求項１２の方法。
  23. 【請求項２３】 工程ａ）で得られる分散物中のレシチ
    ン及び脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物の百分率
    が約０．５〜３５重量％である請求項１２の方法。
  24. 【請求項２４】 工程ａ）で得られる分散物中のレシチ
    ン及び脂肪酸エステル化コラーゲン加水分解物の百分率
    が約２〜１８重量％である請求項１２の方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１のリポソーム調製物、有効量
    の化粧品的に及び局所的に有効な活性成分、並びに化粧
    品として許容される担体又は希釈剤を含む人に局所適用
    するに適した化粧品組成物。
  26. 【請求項２６】 請求項１のリポソーム調製物、有効量
    の医薬的に及び局所的に有効な活性成分、並びに医薬的
    に許容される担体又は希釈剤を含む人に局所適用するに
    適した医薬品組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項１のリポソーム調製物、有効量
    の化粧品的に又は医薬的に有効な活性成分、及び化粧品
    的に又は医薬的に許容される担体又は希釈剤を一緒に混
    合する工程を含む人に局所適用するに適した皮膚用又は
    化粧品組成物の製造方法。
  28. 【請求項２８】 人に局所適用するための化粧品又は皮
    膚用調製物の製造への請求項１のリポソーム調製物の使
    用。
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