JPH0749373B2 - 有機酸を有効成分とする水性液剤の製造法 - Google Patents

有機酸を有効成分とする水性液剤の製造法

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JPH0749373B2
JPH0749373B2 JP62107912A JP10791287A JPH0749373B2 JP H0749373 B2 JPH0749373 B2 JP H0749373B2 JP 62107912 A JP62107912 A JP 62107912A JP 10791287 A JP10791287 A JP 10791287A JP H0749373 B2 JPH0749373 B2 JP H0749373B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は通常、水に不溶または極めて溶けにくい有機
酸を活性成分とする水性医薬製剤の製造法に関する。
この発明は特にこのような有効成分を知覚できる量（一
般に0.05〜５重量％）を含み、かつ通常の使用条件下で
少くとも１月間安定である水性液剤の製造法に関する。
特に眼科用液剤の製造法に関する。
水に不溶または極めて溶けにくい有効成分を溶解させる
種々の試みはすでに行われてきた。その試みとして特に
次の方法を挙げることができる。
（１）可溶化のためのミセル システム ミセル化システムは疏水性物質を水に可溶化できるが、
この方法で溶解した有効成分は不溶性システム中におけ
るより非常に不安定（または加水分解）になる危険があ
る。さらに有効成分はその生物学的活性の一部を失いや
すくなる。従ってこのシステムは通常の条件下で水に不
溶性物質の投与に対する一般的な医薬的問題を解決しな
い。
（２）助溶媒による可溶化（例えば国際特許出願第WO85
/04106号参照） 疏水性物質は種々の分子量のポリエチレングリコール型
（PEG）の助溶媒や他の同様な溶媒により溶け易くなる
が、有効成分はPEGのエステル型と複塩を作りやすい
か、または助溶媒に存在する痕跡量の水により加水分解
されやすく、従って医薬的特性の形成に必要な安定性を
保障されない。
（３）有効成分の懸濁法（例えば米国特許第4 087 538
号参照） 有効成分をミクロの形での懸濁剤とすることによる安定
化は、有効成分を水に溶解しミセル化する懸濁化剤、す
なわちポリオキシエチレン ソルビタンのモノ−オレエ
ート型（ツイーン80）、又はソルビタンの他のエステ
ル、特にラウリン酸かステアリン酸のエステル型の１又
は１以上の界面活性剤の存在で得られる。このような懸
濁剤はミクロ粒子の存在が眼の不耐の原因となり、眼科
領域には適切ではない。
この発明はこれらの不都合を改善することに関する。
この発明はインドメタシンのような通常では水に極めて
溶けにくい有機酸が、緩衝液の混合物の少なくとも塩基
性部の十分量を含む水溶液に溶解可能であること、及び
溶解できる有機酸の量が多ければ多い程、緩衝液の混合
物の塩基性部の量も多くなることを発見したことによる
ものである。
従ってこの発明の主題は （ａ）有機酸が緩衝液の少なくとも塩基性部の区分の十
分量を含む第一の水溶液に溶解され、 （ｂ）乾燥状態で生成物を得るために、この溶液が凍結
乾燥され、及び （ｃ）使用時に乾燥状態の生成物が残りの緩衝液成分を
含む第二の水溶液に溶解され、この残りの緩衝液成分が
得られた溶液のpHを生理的に受容な値であるようにする ことを特徴とする、有機酸により構成された有効成分の
水性液剤の製造法である。
即ち、この発明によるこの製造法の第一工程は有機酸
を、緩衝混合物の少なくとも塩基性部の区分の十分量を
含む第一水溶液に溶かすことからなる。この第一液は一
般には中性に近づけるため、あまりに塩基性であり過ぎ
るのを避けるため、そして有効成分の安定化に影響し得
るように緩衝液の混合物の酸性部の区分を含み、一方、
第二の溶液は緩衝液の混合物の残りの酸性部の区分を含
有し、また緩衝液の混合物の塩基性部の区分も含むこと
ができる。
極端には、第一液は緩衝液の混合物の構成物の全量を含
むこともできる。しかしながらこの場合には有機酸の溶
解度なかなり弱くなる。加えて、第二液では緩衝液の混
合物の残りの酸性部の区分が存在するため、望ましい投
与量に対して、溶液の最終pHを調節できる利点がある。
一般に、人、動物への投与は中性に近いpH値（pH6.5〜
7.5）が望ましい。
この発明で使用できる緩衝混合物は特に次のものであ
る： 硼酸−硼酸ナトリウム緩衝液 第一燐酸ナトリウム−第二燐酸ナトリウム緩衝液 酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液 クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液 及びこれら緩衝液の混合物。始めの三つの緩衝液が好ま
しい。
緩衝液の全体量を減少させるために、エタノールのよう
な揮発性の助溶媒を第一液に加えることができる。有効
成分の有効濃度（例えば２重量％以上）を含有し凍結乾
燥に付される溶液を得ることが望ましい時、このような
エタノールの添加（一般に10容量％を超えない量）は特
に有用である。
さらに、第一液は、第一の有効成分の治療活性を改良又
は完全にできる、水に可溶な他の有効成分ならびに、パ
ラオキシ安息香酸のエステルのような溶液の細菌学的品
質を保障しうる抗菌剤、および／または亜硫酸ナトリウ
ムとその誘導体やエチレンジアミン四酢酸とその塩のよ
うな抗酸化剤型の安定剤を含むことができる。さらに眼
に適用のために、この溶液は目との接触時間を延長し、
及び／又は活性成分の角膜への浸透を改良しうる物質、
及び特に眼科用の特殊な形に適合し得るデキストラン型
の化合物、セルロース誘導体又は他の粘稠剤のいずれか
を含むこともできる。
このように製造した溶液は通常の方法で行う凍結乾燥に
十分に安定である。
凍結乾燥は長時間保存できる製品を製造するのに有利で
ある。水やポリエチレングリコールのような助溶媒が存
在しなければ事実上有効成分の分解又は変化を避けるこ
とになる。加えて、使用できる助溶媒は凍結乾燥中に昇
華で除去されるため、これらの助溶媒は眼に適用しても
妨害しない。
凍結乾燥した製品は、使用時に、緩衝混合液の残部、即
ち、一般に緩衝液の酸性部の残部を含む第二液に溶解す
る。
この第二液は、一般に水を75〜98重量％含む。この液
は、水に可溶な抗菌剤、水に可溶な抗酸化物質、水に可
溶な他の有効成分；眼の耐容性に適合する値のpHで安定
化しうる物質：食塩、グリコール、グルコースのように
溶液の張力に影響を及ぼす物質、水溶液中の有効成分を
安定化し得る物質を含むこともできる。安定剤として分
子量が200〜1500、特に200〜600のポリエチレングリコ
ールを０〜25重量％の割合で使用することができる。
第二の溶液に含まれるポリエチレングリコール（PEG）
による活性成分の変化の危険及び再生（凍結乾燥したも
のに容媒を加えて元の液量に戻すこと）後のこの危険は
第二の溶液中では大部分が水であるので、純粋なPEG溶
液よりもかなり低い。プロピレングリコール、テトラヒ
ドロフルフリル ポリエチレングリコールのような他の
安定剤も使用できる。
この発明は有機酸で構成される有効物質、特にインドメ
タシン、アスピリン、ニフルミン酸、イブプロフェン、
プラノプロフェン、ケトプロフェン、アルミノプロフェ
ン、ナプロキセン、スルインダックのようなカルボン酸
基をもつアリール又はヘテロシクロ化合物の水溶液の製
造法に応用される。
この発明はインドメタシンの眼科用液剤の製造に特に有
効な応用が見出された。
インドメタシンの眼科用液剤の場合には0.1〜7.5重量％
のインドメタシンと、この緩衝混合液の少なくとも塩基
性部の区分の十分量および一般的に緩衝混合液の酸性部
の区分を含む溶液を第一の工程で製造するのが有利であ
る。なおこの溶液は、pH6.5〜7.5であり、好ましくは6.
8〜7.2である。このようなpHがインドメタシンの安定化
に望ましい。インドメタシンの濃度を溶液中２重量％よ
り大にする時、エタノールのような助溶媒を10重量％ま
で加えることができる。この溶液は凍結乾燥され、さら
に緩衝混合物の残部を含む第二液が製造される。この第
二液は一般にpH4.5〜6.5であって、この第二液に凍結乾
燥した製品を溶解することにより、生じた溶液は眼に適
合する最終pHが一般に6.5〜7.5、有利には6.8〜7.3であ
る。この眼科用液剤は一般にインドメタシンの濃度が0.
05〜１重量％である。
硼酸−硼酸ナトリウム緩衝液が用いられるなら、第一液
に溶解できるインドメタシンの重量は硼酸ナトリウムの
重量と略等しいという事は注目すべきであろう。
この発明は眼科用液剤の製造だけでなく鼻用、注射用、
ドリンク用液剤の製造にも適用される。
次の実施例でこの発明を説明する。
実施例１ 0.1重量％のインドメタシンと硼酸緩衝液を
含む点眼剤の製造 第一液は次の成分を室温で攪拌して製する。
インドメタシン 0.250g 硼酸ナトリウム 0.255g 硼酸 1.405g デキストラン 1.000g 水 適量を加えて 全量 100.000ml この溶液はpH7.0である。
この溶液をフラスコに各2mlずつ分注した後、直接凍結
乾燥にかける。
第二液は、次の成分を室温で混合して製する。
硼酸 1.149g ニパギン（防腐剤） 0.050g PEG400（安定剤） 24.850g 水 適量を加えて 全量 100.000ml この溶液のpHは5.65である。
この溶液をフラスコに各5mlずつ分注する。
使用時に、フラスコに入れた第二液5mlを他のフラスコ
に入れて凍結乾燥した物質に加える。0.1重量％インド
メタシンを含む点眼薬が得られ、pH7.1である。
この溶液は注目すべきことに有効貯蔵期間は室温で少な
くとも１月間である。
実施例２ 0.1重量％インドメタシン含有の点眼薬の製
造 操作法は次の溶液を用いて実施例１と同様に行う： 第一液（凍結乾燥するために）をフラスコに各2mlずつ
分注する。
インドメタシン 0.250g デキストラン 1.000g 第一燐酸ナトリウム 0.612g 第二燐酸ナトリウム 6.400g ニパギン 0.125g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 7.25 第二液はフラスコに各5mlずつ分注する。
第一燐酸ナトリウム 0.874g PEG400 10.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 5.1 最終の点眼薬はpH7.1であり、少なくとも１月間は安定
である。
実施例３ 0.4重量％インドメタシン含有の点眼薬の製
造 操作法は次の溶液を用いて実施例１と同様に行う： 第一液（凍結乾燥するために）はフラスコに各2mlずつ
分注する。
インドメタシン 1.000g デキストラン 1.000g 硼酸 2.180g 硼酸ナトリウム 1.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 7.0 第二液（フラスコに各5mlずつ分注する。） 硼酸 1.500g PEG400 25.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 5.55 最終の点眼薬はpH7.1であり、少なくとも２月間は安定
である。
実施例４ 0.1重量％イブプロフェン含有点眼薬の製造 操作法は次の溶液を用いて実施例１と同様に行う。第一
液（凍結乾燥するために）はフラスコに各2mlずつ分注
する。
イブプロフェン（酸） 0.250g ニパギン 0.125g 硼酸 2.190g 硼酸ナトリウム 0.500g デキストラン 1.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 7.0 第二液（フラスコに各5mlずつ分注する） 硼酸 1.224g PEG400 25.000g 水 適量加えて 全量 100.000g pH 5.6 最終の点眼薬はpH7.0であり、少なくとも１月間安定で
ある。
実施例５ 0.1重量％インドメタシン含有の点眼薬 操作法は実施例１と同様に行う。
第一液： インドメタシン 0.250g エタノール 5.000ml 硼酸ナトリウム 0.1315g 硼酸 0.450g ニパギン 0.125g デキストラン 5.000g 水 適量を加えて 全量 100.000ml pH 7.0 第二液： 硼酸ナトリウム 0.018g 硼酸 0.727g PEG400 24.85g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 7.2 最終の点眼薬のpH 7.2 実施例６ 0.4重量％インドメタシン含有の点眼薬 操作法は実施例１と同様である。
第一液： インドメタシン 1.000g 硼酸ナトリウム 1.000g 硼酸 2.180g デキストラン 1.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 7.0 第二液： 硼酸 1.500g ニパギン 0.050g PEG600 25.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 5.5 最終の点眼薬のpH 7.0 実施例７ 0.1重量％インドメタシン含有の点眼薬 操作法は実施例１と同様である。
第一液： インドメタシン 0.250g 硼酸ナトリウム 0.255g 硼酸 1.405g デキストラン 1.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 7.0 第二液： 硼酸 1.149g ニパギン 0.050g PEG400 5.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 5.7 最終の点眼薬のpH 7.0 実施例８ 0.2重量％インドメタシン含有の点眼薬 操作法は実施例１と同様である。
第一液： インドメタシン 5.000g エタノール 5.000ml 硼酸ナトリウム 5.000g 硼酸 2.140g デキストラン 1.000g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 7.2 第２液 硼酸 2.452g PEG 25.000g ニパギン 0.050g 水 適量加えて 全量 100.000ml pH 5.2 最終の点眼薬のpH 7.0 実施例９ 0.1％インドメタシン含有点眼薬の製造 操作法は１フラスコにつき次式量の凍結乾燥物が得られ
るような方法で、実施例１と同様に行う。
インドメタシン ５ mg 硼砂 5.1mg 硼酸 28.096mg デキストラン20mg さらに、次の溶液を調製する。
PEG400 1242.5mg ニパギン 2.5mg EDTA 2.5mg 硼酸 99.75mg 硼砂 7.45mg 精製水 適量加えて 全量 5ml 使用時に溶媒となる溶液を凍結乾燥物に加え、次式の割
合をもつ点眼薬が得られた。
インドメタシン 0.1g 硼砂 0.251g 硼酸 2.5569g ニパギン 0.05g EDTA 0.05g PEG400 24.85g デキストラン 0.4g 精製水 適量加えて 全量 100 ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アリン，タウヌウ フランス国、34100 モンペリエ、ル・ デ・ラグ・ロング レ・コト・フローリ、 1865 (56)参考文献

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）緩衝混合物の少なくとも塩基性部の
    区分の十分量を含む第一水性溶液に、有効成分としての
    インドメタシンを溶解し、 （ｂ）生成した溶液を、乾燥品を得るために凍結乾燥に
    付し、および （ｃ）使用時に乾燥品を、ポリエチレングリコールと、
    生成する水性液剤のpHが生理的に受容な値であるよう
    に、緩衝混合物を構成する残りの酸性部の区分とを含有
    した第二水性溶液に溶解する ことからなるインドメタシンを有効成分とする水性液剤
    の製造法。
  2. 【請求項２】第一水性溶液が緩衝混合物を酸性部の区分
    をも含み、第二水性溶液は緩衝混合物を構成する残りの
    酸性部の区分を含む請求項１による製造法。
  3. 【請求項３】使用される緩衝混合物が、硼酸−硼酸ナト
    リウム、第１燐酸ナトリウム−第２燐酸ナトリウム、第
    １燐酸カリウム−第２燐酸カリウムからなる群から選択
    される請求項１または２による製造法。
  4. 【請求項４】第一水性溶液が揮発性助溶媒を含む請求項
    １〜３のいずれかによる製造法。
  5. 【請求項５】助溶媒がエタノールである請求項４による
    製造法。
  6. 【請求項６】インドメタシンの眼科用液剤の製造法とし
    て： （ａ）0.1〜7.5重量％のインドメタシンおよび緩衝混合
    物の少なくとも塩基部の区分の十分な量を含み、pH値が
    6.5〜7.5の範囲である第一水性溶液を製造し、 （ｂ）この溶液を、凍結乾燥して乾燥品を得、および （ｃ）使用時に乾燥品を、ポリエチレングリコールと、
    生成する眼科用液剤のpHが6.5〜7.5の範囲になるよう
    に、緩衝混合物を構成する残りの酸性部の区分とを含有
    する第二水性溶液に溶解する ことからなる請求項１〜５いずれかによる製造法。
  7. 【請求項７】ポリエチレングリコールが200〜1500の範
    囲の分子量である請求項１による製造法。
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