JPH07501320A - インタ−フェロン・アルファによる眼線維症の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インターフェロン・アルファによる眼線維症の治療技術分野 本発明は種々の眼病ならびに眼科処置により眼および眼の周囲に発症する種々形 態の線維症の治療に局所インターフェロン−αを使用することに関する。本発明 はとくにレーザー光線によるフォトアブレイティブ屈折角膜切除（ＰＲＫ）後の 角膜廠痕の軽減に関する。また、人工水晶体移植による真性白内障手術後の水晶 体後置の混濁化軽減、緑内障濾過手術後の創傷搬痕の軽減に関する。

インターフェロン−αは、また移植前移植中の移植人工水晶体の被覆にも利用さ れる。さらに、眼手術中眼内注入による白内障術後の後置混濁化防止、硝子体内 注入による網膜線維症や増殖性硝子体網膜症の防止、結膜上注入による緑内障濾 過手術後の線維症と癲痕の防止も可能である。

背景技術 眼科手術の分野においてはエキシマ−、レーザー光線を用いたフォトアブレイテ ィブ屈折角膜切除術によって眼角膜を切除し屈折不全（例えば、近視）や多数の 角膜疾患などの病態を軽減することが知られている。とくに１９３　ｎｍ弗化ア ルゴン・エキシマ−・レーザー光線はフォトアブレーションによって周辺組織を 熱傷することなく角膜組織だけを切除することが出来る。

とくに重要なのは支質（ストローマ）に創傷ができた時の角膜支質細胞の活性化 である。周知のように創傷をうけた組織の基本的反応は欠損部の修復であり、し たがって本手技を利用する限外科医は創傷自体および治癒現象がもたらす生化学 、形態学的特徴ならびに組織機能の変質に直面することになる。

したがい、角膜組織のエキシマ−・レーザー光線・アブレーンコンが周辺部域へ の損傷を最小限にとどめながら組織を切除する効果的な方法であるとはいえ、治 癒過程はかならずしも透明な角膜組織の保存につながるものとは言えない。

この問題を克服するための従来の方法は、プレドニソロン、酢酸プレドニソロン 、燐酸ナトリウム・プレドニソロン、フルオロメタロン、酢酸フルオロメタロン 、ヒドロメステロン、デキサメタシン、デキサメタシン・アルコールなどの局所 ステロイドの適用である。その他試験ずみの化合物にイドクスウリジン膠原橋か け結合阻害剤、マイトマイシンＣがある。

本発明の目的のひとつはフォトアブレイティブ屈折角膜切除後の創傷修復機序を 扱う現在の手技の公知欠点を改善することである。

インターフェロンは多面的線維反応を阻害する不均質タンパク質に属する。イン ターフェロンはもともとウィルスのＲＮＡとタンパク質の産生を抑制する能力を もって知られたものであるが、細胞増殖を抑制する働きもあり、これはｃ−ｍｙ ｃプロトオンコジーンを抑制する能力に由来するものと思われる。第１種インタ ーフェロン（ウィルス抑制インターフェロン、インターフェロン−αおよび一β ）は細菌感染に反応して産生され、第２種（免疫インターフェロン、インターフ ェロン−γ）は特定の抗原ないし有糸分裂誘発因子（マイトジェン）に反応して 産生される。種々のクラスがあるなかでα−インターフェロンは白血球により、 β−インターフェロンは線維芽細胞により、γ−インターフェロンは活性化リン パ球によって分泌される。インターフェロン、とくにインターフェロン−αは過 去２０年間ヒトの全身性悪性疾患の治療に用いられて好成績をおさめている。

最近全身性硬化症、肺線維症、ケロイドのような線維症の治療におけるインター フェロンの潜在能力に多大の関心が集まっている。線維芽細胞を刺激するとイン ターロイキン−１−（ＩＬ−１）　、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊 死因子（ＴＮＦ）など多数の創傷治癒仲介サイトキンによってインターフェロン が産生される。インターフェロンは線維芽細胞走化性および増殖ならびに抗原産 生を抑制する働きがあり、後者はＴＮＦ−αとの相乗作用によるものである。

マウスの腹腔内に異物を移植した場合インターフェロン−γの存在下では被包化 かすくなくなった。すなわち、この被包内の膠原が減少した。線維芽細胞グリコ サミノグリカン産生はインターフェロン−αによって抑制されるのに対し、膠原 産生は逆に増大する。このような活性化線維芽細胞の不活化は短時間インターフ ェロンに暴露した後も長時間持続する。種々のインターフェロンのうちα−とβ −サブクラスは広範囲の抗線維スペクトルを呈示する。

本発明者らは細菌インターフェロン−αがコウシ胎子の血清と血小板由来成長因 子から誘導したヒト腿の嚢線維芽細胞のｉｎ　ｖｉＬｒｏ増殖を抑制することを 実証した。本発明者らはインターフェロンがとくにＰＲＫ後の線維症の治療およ び一般に眼線維症の治療に効力があることを立証するものではないかと考えてい る。

発明の開示 本発明の第１の実施態様によれば、角膜搬痕の治療を必要とする患者の角膜に有 効量のインターフェロン−αもしくはインターフェロン−αト薬理学的に受容で きる担体、希釈剤および／または賦形剤を含む、患者の角膜搬痕治療のための製 剤成分を投与する手技が提供される。

本発明の第２の実施態様によれば、真性白内障手術を要する患者の真性白内障術 後における後置の混濁化を防止するため当該患者の水晶体嚢に有効量のインター フェロン−αを投与する手技もしくは当該手技のためのインターフェロン−αと 薬理学的に受容できる担体、希釈剤および／または賦形剤を含む製剤成分を投与 する手技が提供される。

本発明の第３の実施態様によれば、緑内障濾過手術を必要とする患者に対する当 該術後の創傷線維症および廠痕を防止するための、当該患者の結膜下に有効量の インターフェロン−αを投与するなどの手技またはインターフェロン−αまたは 薬理学的に受容できる担体、希釈剤および／または賦形剤を含む当該手技のため の製剤成分を投与するなどの手技が提供される。

本発明の第４の実施態様によれば、網膜剥離手術および／または硝子体切除後、 外傷後の、また網膜血管疾患（糖尿病、地中海貧血、網膜静脈閉塞を含む）の結 果である網膜両膜および増殖性硝子体網膜症の形成を阻止するための手技であっ て、当該病態患者の硝子体ないし網膜への有効量インターフェロン−α投与ない しインターフェロン−αと薬理学的に受容できる担体、希釈剤および／ないし賦 形剤を含む本手技のための製剤成分が提供される。

本発明においてはインターフェロン−α２Ａ　、インターフェロン−α２Ｂ　、 インターフェロン−α２Ｃその他のインターフェロン−αを使用することが出来 る。

また、本発明は生体内分解性重合体、例えば、セバシン酸とビスパラカルボキシ フェノキノブタンとの共重合体である重合体エステル（ポリアンヒドリン）ない しポリ（オルト）エステルを担体ないし賦形剤とする新規のタンパク製剤を提供 するものである。

本発明の方法はフォトアブレイティブ屈折角膜切除、層状角膜移植、層状角膜切 除、上角膜移植、翼状片除去と角膜曲率形成など種々の角膜処置後の痩痕反応を 阻止する。

本発明による複数の方法を適用する対象は主としてヒトである。

しかしながら、これらの手技（方法）は他の動物にも適用することが出来るであ ろう。

また、本発明の方法は結膜と角膜への化学的損傷後の廠痕を阻止することが出来 、また痩痕性結膜炎、スチーヴエンズージョンソン症候群、シンプレックス＆シ スター角膜炎などの病理学的状態における痩痕を防止することが出来るものであ る。なおまた、甲状腺性眼病、眼窩炎性偽腫瘍、眼窩筋炎などにおける眼線維症 を阻止することも出来る。

局所合成物摘剤はイントロンＡ粉末（シェリング＝プラウ）またはロフエロンー Ａ（ロッシュ）を１　ｘ　１０’　１０／＋ｎ　ｌ溶液にして調整する。

イントロンＡの製剤は以下のものである。すなわち、α−２ｂインターフエロン 溶液、 アメリカ薬局方無水二塩基燐酸ナトリウム、アメリカ薬局方燐酸−ナトリウム− 水和物、欧州薬局方グリシン、 欧州薬局方ヒト・アルブミン溶液、 欧州薬局方注射用水。

摘剤はヒブロメロースないしポリビニルアルコールでよく、これを１０６１Ｕ／ ｍｌに希釈する。

本発明の合成物は溶液、軟膏として、あるいはコラーゲン・シールドないし従来 の非毒性、薬理学的に受容できる担体、希釈剤および／ないし賦形剤を含有する 類似の溶解性角膜接触保護包帯剤に入れて局所的に投与してもよく、また直接注 射してもよい。

インターフェロン−αの薬用量は５０，０００〜５０　ｘ　１０’　１０１０． １ｍｌでよく、また約１　ｘ　１０＠〜２０　ｘ　ｌＯ’ｌＵ／ｍｌでもよい。

好適には用量は約１　ｘ　１０’〜約１０　ｘ　１０’ｌＵ／ｍＩ！とする。イ ンターフェロン−αは一日４回６週間連続して５０μｌ投与することが出来る。

あるいは好適には一日２回１週間にわたって投与する。またインターフェロン− αは３日間にわたり一日２回投与するか同じく３日間一時間ごとに一滴ずつ投与 してもよい。この薬用量は本発明の第１、第２および第３の実施態様に適用する ことが出来る。

第４の実施態様にしたがって適用する場合には、インターフェロン−αは用量５ ０，０００〜５．０　ｘ　１０’　ＩＵｌｏ、１　ｒｎｌの範囲内で硝子体内に 注射する。

また、本発明の合成物は遅効性重合体を含有するものであってもよい。薬理学的 に受容できる担体、希釈剤および／または賦形剤は眼科手術で周知の、以下のも のを含有するものである。すなわち、ヒドロキシエチルセルロース、ヒブロメロ ース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリクワッド、デキストラン、ヒマシ 油その他の植物油（例えば、ゴマ油）、不活性白色軟パラフィン、液体パラフィ ン、無水ラノリン、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルセルロース、ソルビン酸カ リウム、ポリソルベート、もしくは純水中のホウ酸、塩化ナトリウム、緩衝剤塩 酸炭酸水素塩、クエン酸ナトリウム（クエン酸）である。またこれらのものは生 物分解性重合体エステル（ポリアンヒドリン）、例えば、本発明の新規製剤に用 いられているセバシン酸やバラカルボキシフェノキシブタンでもよい。

また、当該合成物にはチオメルサール、フェニル酢酸水銀、塩化ベンジルアルコ ニウム、エデト酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ポリ硝酸水銀、クロロ ブトール、ヒロクサボール、ボリビドン（ポビドン）、プロピルヒドロキシ安息 香酸、メチルヒドロキシ安息香酸などの防腐剤や殺菌剤を含有するものでもよい 。

本発明の合成物はフォトアブレイティブ屈折角膜切除術（ＰＲＫ）直後に消削、 軟膏、コラーゲン・シールドなどとして投与することが望ましい。インターフェ ロンを消削として投与する場合には最長約６週間にわたり１日に４〜８回ずつ点 眼することが望ましい。

角膜反応はＰＲＫ術前にインターフェロン−α滴剤で処置することによって調節 することが出来る。また、あらかじめステロイド満開で処置しても調節可能であ る。

インターフェロン−αは天然資源から調製しても組み換えＤＮＡ技法によって調 製してもよい。これらの手技はいずれも当業に熟練した者には周知の技法である 。

発明を実施するための最良の形態 フォトアブレイティブ屈折角膜切除術後の角膜廠痕を防止するためにインターフ ェロン−α−２ｂ有効量を術後の角膜に局所的に投与する。

以下の実施例を参照しながら本発明について説明するが当該実施例は発明の範囲 を限定するものと見なしてはならない。

実施例１ インターフェロン−α〜２Ｂ局所合成物の調製局所合成物消削の調製にはイント ロンＡ粉末（シエリング＝プラウ）を原体として使用、これを１　ｘ　ｔｏ’　 １０／ｎ＋ｊ！の溶液にする。

イントロンＡ製剤には以下のものである。すなわち、α−２ｂインターフエロン 溶液、 アメリカ薬局方無水二塩基燐酸ナトリウム、アメリカ薬局方燐酸−ナトリウム− 水和物、欧州薬局方グリシン、 欧州薬局方ヒト・アルブミン溶液、 欧州薬局方注射用水。

消削基体はヒブロメロースないしポリビニル・アルコールで、これを１０’　１ ０７ｍ１に希釈する。

実施例２ 本発明の合成物はフォトアブレイティブ屈折角膜切除術（ＰＲＫ）直後に消削、 軟膏、コラーゲン・シールドなどとして投与する。

インターフェロンを消削として投与する場合には最長約６週間にわたり１日に４ 回ずつ点眼することが望ましい。

角膜反応はＰＲＫ術前にインターフェロン−α−２ｂ滴剤で処置することによっ て調節することが出来る。またあらがしめステロイド満開て処置しても調節可能 である。

産業上の利用可能性 本発明の治療法が獣医学および医学の広い範囲に利用できることは明白であると しなくてはならない。

上述した説明は本発明の実施態様の若干を示したに過ぎず、本発明の範囲から逸 脱することなくこれに改良を加えることが可能なことは当業に熟練した者には明 白なことである。

参考資料 ギブＶ　ンＩＫ（１９９０）、眼科学記録集、１０８１５３９゜シントロンＣ（ １９９０）　、眼科学記録集、１０８１５４０゜バインダーＰＳ（１９９０）、 眼科学記録集、１０８１５４１゜国際調査報告　１゜ｌｔｖｍｌ：。。凸部に鋤 ｎｅ。

ｆ’ｏｒｍＰｃＴＩｌｓＡｆｌｌｏＩｃｏｎｔｉｎｕｉｔ１ＯｎＯｆｆｉ＋を吃 ｔｈｕｄｆコｌｌ１ｌｕｌ）１９９２１＋ｏｐｌｉｋ。

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フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　Ｍ Ｇ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ 、　ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者　ギリーズ、マーク・セトリングオーストラリ ア国　ニュー・サウス・ウェールズ　２０３１、ランドヴイック、ワラタオース トラリア国　ニュー・サウス・ウェールズ　２０３０、ワトソンズ・ペイ、ベル ・オーストラリア国　オーストラリアン・キャピタル・テリトリ−２６０４、ナ ラバンダー、グリーン・ストリート４６

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．嚢外白内障術後の後嚢の混濁化を防止するため、緑内障濾過手術後の創傷線 維症と瘢痕を防止するため、もしくは網膜前膜および増殖性硝子体網膜症の形成 を防止することを目的とする、角膜瘢痕治療のためのインターフェロン−αの使 用。
2. ２．請求の範囲第１項による使用であって、インターフェロン−αの用量を約５ ０，０００〜５０×１０６ＩＵ／ｍｌとするもの。
3. ３．請求の範囲第２項による使用であって、当該用量単位を約１×１０６〜２０ ×１０６ＩＵ／ｍｌとするもの。
4. ４．請求の範囲第３項による使用であって当該用量範囲を約１×１０６〜約１０ ×１０６ＩＵ／ｍｌとするもの。
5. ５．請求の範囲第１項〜第４項のいずれかひとつによる使用であって、当該イン ターフェロン−αをインターフェロン−α−２Ａとするもの。
6. ６．請求の範囲第１項〜第４項のいずれかひとつによる使用であって、当該イン ターフェロン−αをインターフェロン−α−２Ｂとするもの。
7. ７．請求の範囲第１項〜第４項のいずれかひとつによる使用であって、当該イン ターフェロン−αをインターフェロン−α−２Ｃとするもの。
8. ８．製剤インターフェロン−αと薬理学的に受容できる担体、希釈剤および／ま たは賦形剤からなるインターフェロン−α合成物を調製するプロセス。
9. ９．請求の範囲第８項のプロセスであって、当該担体、希釈剤および／または賦 形剤が生体内で分解可能な重合体であるもの。
10. １０．請求の範囲第９項のプロセスであって当該生体内分解可能重合体が重合体 エステル（ポリアンヒドリン）ないしポリ（オルト）エステルであるもの。
11. １１．請求の範囲第１０項のプロセスであって、当該ポリアンヒドリンをセバシ ン酸とビスパラカルボキシフェノキシブタンの共重合体とするもの。
12. １２．角膜瘢痕治療を要する患者に対する角膜瘢痕治療の方法であって当該患者 の角膜にインターフェロン−αと薬理学的に受容できる担体、希釈剤および／ま たは賦形剤を含有する角膜瘢痕治療用インターフェロン−αまたは合成製剤を投 与することを含むもの。
13. １３．嚢外白内障術後の後嚢の混濁化を防止する治療を必要とする患者に対し嚢 外白内障術後の後嚢の混濁化を防止するための方法であって、当該患者の水晶体 膜に有効量のインターフェロン−αないしインターフェロン−αと薬理学的に受 容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤を含有する当該方法のための合成製 剤を投与することを含むもの。
14. １４．緑内障濾過手術後の創傷線維症と瘢痕を防止する治療を必要とする患者に 対する緑内障濾過手術後の創傷線維症と瘢痕を防止する方法であって当該患者の 結膜下に有効量のインターフェロン−αないしインターフェロン−αと薬理学的 に受容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤を含有する当該方法のための合 成製剤を投与することを含むもの。
15. １５．請求の範囲第１２項〜第１４項のいずれかひとつによる方法であって、イ ンターフェロン−αの用量範囲が約５０，０００〜５０×１０６ＩＵ／ｍｌであ るもの。
16. １６．請求の範囲第１５項による方法であって、当該用量単位が約１×１０６〜 ２０×１０６ＩＵ／ｍｌであるもの。
17. １７．請求の範囲第１６項による方法であって、当該用量範囲が約１×１０６〜 約１０×１０６ＩＵ／ｍｌであるもの。
18. １８．請求の範囲第１４項〜第１７項のいずれかひとつによる方法であって、当 該インターフェロン−αを６週間にわたり一日４回約５０μずつ投与できるもの 。
19. １９．請求の範囲第１８項による方法であって、当該インターフェロン−αを３ 日間にわたり一日２回投与できるもの。
20. ２０．請求の範囲第１４項〜第１７項のいずれかひとつによる方法であって、当 該インターフェロン−αを３日間にわたり一時間に１滴ずつ投与できるもの。
21. ２１．網膜剥離手術および／または硝子体切除後、外傷後、かつまた網膜前腹お よび増殖性硝子体網膜症の形成阻止を必要とする患者における糖尿病、地中海貧 血症、網膜静脈閉塞を含む網膜血管疾患の結果、当該網膜前膜および増殖性硝子 体網膜症の形成を阻止する方法であって、当該患者の硝子体および網膜に有効量 のインターフェロン−αないしインターフェロン−αと薬理学的に受容可能な担 体、希釈剤および／または賦形剤を含有する本方法のための合成製剤を投与する ことを含むもの。
22. ２２．請求の範囲第２１項による方法であって、インターフェロン−αを約５０ ，０００〜５．０×１０６ＩＵ／０．１ｍｌの範囲内で硝子体内に注射するもの 。