JPH07501330A - 新規な置換されたサリチル酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な置換されたサリチル酸 還元的に開裂できるブリッジ−Ｎ＝Ｎ−（＝−八−）によってベンゼンスルホン 酸の環位置に結合しているサリチル酸構造を有しそしてこのベンゼンスルホン酸 が共役二重結合を有しているアミノ−置換された複素環式環のアミン基によりア ミド化されている化合物が、潰瘍性大腸炎、リウマチ様関節炎および自己免疫で あるとみなされる他の疾ルに対して治療作用を示すことが長い間知られている。

例えば、＾５ｋｅ１０ｆ等、ＵＳ−＾２３９６１４５．　＾ｇｂａｃｋおよびＬ ｉｎｄｂｌｏｍ、　ＵＳ−八−３９１５９５１、Ｔ、Ｐｕ１ｌａｒ：　Ｂｒ、Ｊ 、Ｃ１ｊｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｖｏｌ、３０．　５０１〜５１０頁（１９９ ０）、Ｔ、　Ｇ、　Ｔｕｎａｎｏｖａ、　ＩａＡ、　Ｓｉｇｊｄｉｎ：　Ｔｅｒ −＾ｒｋｈ、、　Ｖｏｌ。

５９、８０〜８３百（１９８７）、　Ｓ、　Ｐａｃｈｅｃｏ、　Ｋ、　１ｌｉｌ ｌｉｅｒ、　Ｃ８Ｌ、　Ｓｍ１ｔｈ。

Ｂｒａｚｉｌｉａｎ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、　Ｒｃｓ、、　Ｖｏｌ、２３ ．１３２３〜＋３３４頁（１９９０）、およびＣ，Ａｓｔｂｕｒｙ、Ｊ、１ｌｉ １１．　Ｊ、Ｒ，Ｌｏｖｅ、Ｄ、　Ｃａ５ｐｂｅｌｌ、　Ｉｌ、　＾。

Ｂｉｒｄ、　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、　Ｒｈｃｕｍａｔｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　 ２９．４６５〜４６７頁（１９９０）参照。自己免疫疾患は、特にＩ、　Ｒｏｉ ｔｔ、Ｊ、　Ｐｒｏｓｔｏｆｆ、　Ｄ、　Ｍａｌｅ＋■訂ｕｎｏｌｏｇｙ、　２ ｎｄ　ｃｄ、　１．９８９によって説明および例示されている。

前述した治療作用を有するもっともよく知られている化合物は、スルファサラジ ンである。スルファサラジンの類似体が報告されているけれども、まだ容認され た薬剤は得られていない。

スルファサラジンは、自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、 強直性を椎炎、活性関節炎、乾瘤および乾瘤性関節炎の治療に臨床的に有効であ る。例えば、Ｄ、　Ｒ，ＰｏｒｔｅｒおよびＩｌ、＾。

Ｃａｐｅｌｌ：　Ｂａ１ｌｌｉｅｒｓ　Ｃ１１ｎ、　Ｒｈｅｕｌｌａｔｏｌ、、 　Ｖｏｌ、　４．５３５〜５５１頁（１９９０）。

Ｍ、Ｂ、Ｆｅｒｒａｚ、　Ｐ、　Ｔｕｇｗｅｌｌ、　Ｃ，Ｉｌ、　Ｇｏｌｄｓｌ ！１ｉｔｈおよびＥ、　Ａｔｒａ：　Ｊ。

Ｒｋｅｕｍａｔｏ＋、、Ｖｏｌ、１７．　１４８２〜１４８６頁（１９９０）、 　Ａ、　Ｋ、　Ｇｕｐｔｃ、　ＣＮ、　Ｅｌｌｊｓ、Ｍ、　Ｔ、　ＳｉｅｇｅＪ 、　Ｅ、＾、　Ｄｕｅｌｌ、　Ｃ，Ｅ、　Ｍ、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、　Ｔ。

八　Ｆ１ａｍ１ｌｔｏｎ、Ｂ、Ｊ、ＮｊｃｋｏｌｏｆｆおよびＪ、Ｊ、　Ｖｏｏ ｒｈｅｃｓ：　＾ｒｃｈ。

Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　Ｖｏｌ、　１２６．４８７〜４９３頁（１９９０）、　Ｇ 、　Ｗａｔｋｉｎｓｏｎ：　Ｄｒｕｇｓ。

Ｖｏｌ、　３２：　５ｕｐｐ１．　１．　１〜０頁（＋９８６）参照。

リウマチ様関節炎の治療にもっとも多く処方されている薬剤は、抗炎症薬、いわ ゆるＮＳ＾ＩＤｓ　（非ステロイド性抗炎症薬剤）である。

これらの薬剤は、疾患の症状に対して作用するものとみなされる。

油力、スルファサラジンは、疾患−変性薬剤として分類される。また同じグルー プに属する薬剤は、ゴールドソルト、ペニシラミン、クロロキンおよび免疫抑制 薬剤メトトレキセート、アザチオプリンおよびシクロホスファミドであって、す べて根本的に分岐する構造を有している。

自己免疫疾患の治療に使用可能な薬剤を評価するために、多数の薬理学的モデル 系を使用することができる。このようなモデル系におけるＮＳ＾■Ｄｓのもっと も重要な性質の一つは、プロスタグランジン合成およびそれと関連した生物学的 作用を阻害する化合物の能力である。

スルファサラジンは、臨床的および実験的に、このようなモデル系におけるＮＳ ＾１０ｓの活性パターンから根本的に逸脱している。スルフ７サラジンは、疾患 −変性作用成分を説明するのに適切に判断される多数のモデルにおいて特徴づけ られる。例えば、スルファサラジンがＴ−リンパ球の活性化および増殖そしてま た顆粒球の活性化およびメディエータ−の遊離を阻害するために、免疫担当細胞 および炎症性細胞の活性化はスルファサラジンにより影響されることが証明され ている。

潰瘍性大腸炎を治療する場合のスルファサラジンの臨床作用は、結腸中の母体分 子の還元的開裂により形成される５−アミノサリチル酸に帰因する。スルファピ リジンが同時に形成される。例えば、リウマチ様関節炎のような他の自己免疫疾 患を治療する場合は、有効成分は、無損傷スルファサラジン分子または遊離され たスルファピリジンまたはもっとも可能性があるのはこれらの両方の成分である と考えられている。スルファサラジンの二次的な作用は、本質的に、遊離された スルファピリジンに関連するものとみなされている。

本発明者等は、例えばリウマチ様関節炎および潰瘍性大腸炎のような自己免疫疾 患の研究において使用されるモデルにおいて良好な生物学的有効性および作用を 示すスルファサラジンに類似した新しい種類の化合物を発見した。この類似化合 物は、アゾ基（Ａ）が生体内、例えば結腸内における加水分解および（または） 還元に対して安定であるブリッジで置換されている以外は上述した構造を有して いる。このような化合物は、新規なものである。すなわち、そのもっとも広い意 味においては、本発明は、構造１１１ｅｔ−ＮＲ−３Ｏ２−Ｐｈ’−＾−Ｐｈ” （ＣＯＯ■）（ＯＩＴ）　Ｉの化合物、および互変異性体、塩および溶媒和物、 および場合によってはカルボキシル基において１〜６個の炭素原子を有するアル キルエステルを包含する。

上記構造■において、１ｌｅｔは、上述した複素環式環であり、Ｐｈｌは、ベン ゼン環であり、　Ｐｈ　２　（ＣＯＯＩｌ）　（０１１）は、互いにオルトの位 置にあるカルボキシルおよびヒドロキシを有するベンゼン環であり；Ｒは、水素 ま１．−ハ低級７／ｌｚキル（Ｃ１−ｓ）　テある。ｌ１ｅｔ、　Ｐｈ’、　ｒ ’ｈ”（ＣＯＯＩＩＸＯＩＩ）およびブリッジＡは、置換されていてもよい。

これらの化合物は、八が生物学系における加水分解および（または）還元に対し て安定なブリッジであるという点において特徴づけられる。Ａは、好ましくは、 場合によっては鎖中における１個の炭素原子上にオキソ−置換分（−〇）を−緒 に有していてもよい炭素−炭素単結合、二重結合または三重結合を有するせいぜ い３個の炭素原子（−Ｃ−Ｃ−Ｃ−）を有する直鎖状の炭素鎖である。加水分解 および（または）還元に対して安定であるとは、ＡがＰｈｌとＰｈ２との間の結 合構造として、アゾのような窒素−窒素結合そして場合によっては加水分解に不 安定なエステルおよびアミド結合を有していないということを意味する。

特定の態様においては、Ｐｈ’は１．４−または１．３−１Ｆ換されたベンゼン でありそしてＰｈ　２（ＣＯＯＩＩ）　（０！（）は、オルト−カルボキシ−ヒ ドロキシ置換されたフェニルであり、これらは場合によってはさらにハロゲンま たは低級アルキル（Ｃ＋〜６）、好ましくはメチルにより、３．４または６−位 において置換されていてもよい。−＾−は、−Ｃ＝Ｃ−１−Ｃ１１＝ＣＴＩ−１ −ＣＨｚＣ１１２−１−ＣＯ−Ｃ１１＝ＣＬ、−ＣＩｌ＝ＣｌｌＣ０−１−ＣＩ Ｉ２ＣＯ−である。

本発明の化合物の特定の態様においては、ｔｌｅｔの複素環式環は、それぞれ２ 個および３個の共役二重結合を有する５−員または６−員の複素環式環である。

１ｌｅｔの複素環式環は、単環式または二環式構造を包含する。好ましくは、１ ｌｅｔは（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３）−１１ｅｔ’　−である。」二記式において、 ｎｅｔ’−は は （ｉ　）　−Ｎ＝Ｃ１１−Ｎ＋１−１．Ｎ＝Ｃ１ｌ−３−１−Ｎ＝ＣＩＩ−Ｑ− １−Ｎｌｌ−Ｎ＝ＣＩ＋、　−０−ＣＩＩ＝Ｃ！！−５−Ｃ１１＝Ｃ１１−０− １−Ｎｌｌ−ＣＩ＝ＣＱ−１−ＣＩｌ　＝　Ｃリ−Ｎ１１−１−ＣＩｌ　＝　Ｃ ｌｌ−３−１−ＣＩｌ＝Ｎ−Ｎｌｌ−１または （下線を付した（１１）に示された相互に隣接した水素原子咀−Ｃ１１＝Ｃ１１ −（ＪＩ＝ＣＩ＋−と２つ１組になって二環式構造を形成するように置換されて いてもよい）である〕 である。

Ｒは、水素、または低級アルキル（Ｃ＋〜６）、好ましくは水素またはメチルで ある。

Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３は、１ＩｅＬ’中の炭素原子」二の置換分である。これらの基 は、水素、低級アルキル（Ｃｌ−Ｓ）　、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カル ボキノ、低級アルコキシ（Ｃｌ−ｓ）　、ベンジルオキソ、低級アシル（Ｃｌ− ｖ）　、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニル、ベンジルなど（何れのベンゼ ン環も置換されていてもよい）であってよい。

本明細書の説明の部分および請求の範囲を通して、低級アルキルおよび低級アシ ルの用語は、それぞれ１〜６個および１〜７閏の炭素原子を有する基を意味しそ して場合によっては、これらの基は」二連した種類の置換分を有していてもよい 。

Δは、−Ｃ＝Ｃ−１場合によっては低級アルキル置換されていてもよいトランス またはンスーＣ１１＝Ｃ）１−１−Ｃ１＋、−Ｃ１＋２−１−ＣＯ−ＣＩｌ　＝ Ｃｌ−１−Ｃ１１＝ＣＩ−ＣＯ−１〜Ｃ０−１−ＣＩｌ２−ＣＯ−１−ＣＩｌ、 −１好ましくは−Ｃ＝Ｃ−またはｌ・ランス−Ｃ１１＝Ｃ１１−である。

Ｐｈ２はＣ８１１２Ｒ４（式中、Ｒ４は水素、ハロゲンまたは低級アルキル、好 ましくは水素またはメチルである）である。

また本発明の化合物は、」二連した化合物の互変異性体、アルカリ金属、好まし くはナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムまたは医薬的に許容し得るアミ ンとの塩、例えば水、アセトンまたはエタノールのような医薬的に許容し得る溶 剤を包含する結晶溶媒和物そしてまた医薬組成物を包含する。

本発明は、また、主としてスルファサラジンの使用と同様に自己免疫疾患を治療 するための薬剤としてのそしてまた可能性として他の炎症疾患を治療するための 薬剤としての使用に関するものである。

本発明はさらに前記化合物の製造および該化合物を包含しそして後述する医薬へ の適用を企図する医薬組成物の製造をも包含する。

本発明の化合物は、例えば免疫担当細胞および炎症性細胞の活性化を阻害するこ とによりそして化合物の薬理学的プロフィルにおいて、しばしばより活性である 以外スルファサラジンと同様な生物学系における免疫調節作用を有している。そ の結果、本発明の化合物は、自己免疫疾、Ｗ、例えばリウマチ様関節炎、潰瘍性 大腸炎、強直性を椎炎、活性関節炎、乾癖、乾燥性関節炎、Ｍｎｒｂｕｓ　Ｃｒ ｏｈｎ、多発性硬化症、１型糖尿病硬皮症、重症筋無力症、ンエーグレン症候群 、全身性紅斑性狼癒および慢性喘息を治療するのに有望な薬剤である。

本発明の化合物は、また、化合物がこの医薬科学にとって既知であるか既知でな いかに関係なく、他の疾患、特に免疫学的部分を有する疾患の治療に使用するこ とかできると考えられる。

本発明の新規な化合物は、該化合物の特有の性質のために、スルファピリジンま たはその曲の何れの有毒な類似体も形成することができないので、該化合物は遊 離スルファピリジンによる副作用を有していないことが極めて容易に予想される 。本発明者等の実験は、本発明の化合物に対する実験動物の生物学的有効性がス ルファサラジンおよびその類似体よりしばしば非常に大であることを証明する。

要約すると、本発明の新規な化合物は、自己免疫疾患に対する薬剤として極めて 有利であることが証明された。新規な本発明の化合物は、いくつかの方法で製造 することができる。

一つの方法は、化合物■を化合物■と反応させることからなる。

（Ｒ＋　、Ｒ２，Ｒ３）−！ｌｅｔ’　−ＮＲ−８Ｏ２−Ｐｈ’　−Ｘ　ＩＩＹ −Ｃｓ１１ｚ−Ｒ４（ＣＯＯＲｓ）（Ｏｆｌ）　ｍ〔式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ １、Ｒ４、Ｐｈ’および１ｌｅｔ’は、上述した同じであり、Ｒ５は水素または 、好ましくはせいぜい６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、モしてＸお よびＹは、−組になって、−Ｃ−４ｃＩ＋および２．−、−２．および１ｌｃ＝ ｃ−：　−ｃｏ＝ｃｎ、およびＺ、；　−Ｚｌオヨび一鉗＝Ｃ１１，，，−ＣＯ −ＣＩｌ３およびＩＩｃｏ−、−Ｃｏｉ＋およびＣＩｌ、−Ｃｏ−；　−Ｃ１１ ２ＣＯＺ２およびＩ＋−、−ＣＨｏおよびＺ３ＣＩ＋２−：　−ＣＴＩ２Ｚｓお よびｌＩＣ０−（式中、Ｚｌは、臭素または沃素であり、Ｚ２はハロゲン、好ま しくは塩素でありそしてＺ３は、ウィチッヒ型のホスホル有機化合物の残基、例 えばトリフェニルホスホニウム基またはジアルキルホスホネート基である）であ る〕。

化合物■および■を既知の方法で一緒に結合させ、その後、Ｒ６が低級アルキル である場合は、カップリング生成物を、好ましくはアルカリ金属水酸化物の存在 下で加水分解し、その後、生成物を酸性にしそして単離する。

ＸおよびＹが−ＣミＣＨおよびＺｌまたはＺｌおよびｎｃ＝ｃ−である場合は、 上述したカップリング方法は、好ましくは、塩基および溶剤の存在下でパラジウ ム化合物と銅化合物の接触作用をするいわゆるヘツク反応（ｆｌｅｃｋ’　ｓ　 ｒｅａｃｔｉｏｎ）によって行われる。適当なパラジウム化合物は、ジクロロビ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス〔トリス（２−メチル フェニル）〕パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ムである。適当なパラジウム化合物は、場合によっては、例えばトリフェニルホ スフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィンまたは１．３−ビス（ジフ ェニルホスフィノ）プロパンなどと一緒に塩化バラジウｌいまたは酢酸バランウ Ｌ、を使用して反応系内で製造することもできる。適当な銅化合物は、沃化銅（ りまたは臭化銅（１）である。適当な塩基は、アミン、好ましくＩＪ第３アミン 、例えばトリエチルアミンまたはトリエチルアミン、。または他の無機または有 機塩基、例えば炭酸水素すトリウムまたは酢酸ナトリウ１１である。適当な溶剤 は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、エ タノール、アセトン、テトラヒドロアラン、ジオキサン、トルエンなど、好まし くはＮ、Ｎ−ンメヂルアセトアミドである。

ＸおよびＹが−ＣＩ＋−＝ＣＩ＋２および２．ま１．−はＺ、および−ＣＩｌ　 ＝　ｃｌｌ　２テある場合は、−、Ｌ述したカンブリレグは、好ましくは、塩基 および溶剤の存在下でパラジウム化合物の接触作用をするいわゆるヘツク反応に よって行われる。適当なパラジウム化合物は、パラジウ１、の２（ａの無機また は１７機塩、例えば塩化パラジウム（Ｕ）および酢酸パラジウム（Ｔ］）である 。これらの塩は、場合によっては、慣用のリガンド、例えばジクロロビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウムの形態のトリフェニルホスフィンで安定化させ ることができる。または、〇−原子価パラジウム化合物、例えばビス（ジベンジ リデンアセトン）パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウムを使用することができる。適当な塩基は、第３アミン、例えばトリエチル アミンまたは無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたは酢酸ナトリウムである 。適当な溶剤は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル ムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト・ンなどである 。

式（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３）　ｌ１ｅｔ’−ＮＲ−３ｏ２−Ｐｈ’−Ｘ　（式中、Ｘ はエチニルである）の化合物は、それぞれがそれ自体既知のいくつかの方法で製 造することができるけれども、これらの化合物は、好ましくは、接触量のパラジ ウム化合物、塩基および溶剤（触媒および溶剤は、■と■との間の反応において 使用されたものと同様の種類のものである）の存在下に、式（Ｒ＋、Ｒ２，Ｒ３ ）−１１ｅｔ’−ＮＲ−３Ｏ２−Ｐｈ’−Ｘ　（式中、Ｘは臭素または沃素であ る）の化合物をエチレンと反応させることによって製造される。他の方法は、こ の目的に適した触媒のｒｒ存在下、相当するエチニル化合物を気体状水素で部分 的に還元することからなる。

式ｒ１（式中Ｘは臭素または沃素である）の化合物は、既知の方法で、塩基例え ばピリジンまたは過剰の複素環式アミンの存在下に相当するハロゲンベンゼンス ルホニルクロライドを相当する複素環式アミンと反応させることによって製造さ れる。

式■および■におけるＸおよびＹが、それぞれ−ＣＯ−Ｃ１１，およびＨＣＯ− または−ＣＩＩＯおよびＣｌ１ｊ−ＣＯ−である場合は、上述したカップリング は、溶剤および塩基性または酸性縮合剤の存在Ｆに既知の方法で１テわれる。適 当な塩基は、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。適当な酸は 、強鉱酸、例えば塩酸または硫酸である。

適当な溶剤は、水、低級アルコールまたはこれらの混合物である。

式■（式中−Ｘｉ；ｔ−Ｃ０−Ｃ１１３または−ＣＩＩＯである）の化合物は、 既知の方法で、例えば塩基、例えばピリジンまたは過剰の複素環式アミンの存在 下に相当するホルミルベンゼンスルホニルクロライドまたはアセチルベンゼンス ルホニルクロライドを相当する複素環式アミンと反応させることによって製造さ れる。

化合物■および■における一ＸおよびＹ−が、それぞれ、−ＣＩＩ２ＣＯＺ２お よび］１−である場合は、反応は、既知の方法で、フリーデル−クラフッ条件下 で、例えば塩素化炭化水素のような不活性溶剤中ルイス酸、好ましくは塩化アル ミニウムの存在下に行われる。化合物■（式中、−Ｘは−ｃｎ２ｃｏｚ２である ）は、既知の方法で、例えば塩基、例えばピリジンまたは過剰の複素環式アミン の存在下に相当するアルコキシカルボニル−ベンゼンスルホニルクロライドを相 当する複素環式アミンと反応させることにより製造される。その後中間体アミン を加水分解して相当する炭酸となしそしてこの酸を、既知の方法で、例えば塩化 チオニルまたはハロゲン化燐と反応させることによりハロゲン化する。

池の方法は、塩基性縮合剤および溶剤（塩基性縮合剤は、過剰の化合物■である かまたは好ましくは有機塩基、例えばピリジンである）の存在下に、式■ （Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３）−１１ｅｔ’　−ＮＲＨｒＶ（式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ２、Ｒ３ およびｌ１ｅｔ’は上述したと同じ意義を有す）の化合物を式Ｖ ＣＩ−３Ｏｚ−Ｐｈ’−＾−Ｃ，Ｈ，−Ｒ４（ＣＯＯＲ，ＸＯＲ，）　Ｖ（式中 、Ｐｈ１、Ｒ４およびＲ３は上述したと同じ意義を有しそしてＲ６は低級アンル 、好ましくはアセチルまたは脂肪族または芳香族スルホン酸の残基、好ましくは メチルスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである）の化合物と反応させる ことからなる。その後、得られた中間体化合物を、好ましくは水中でアルカリ金 属水酸化物と反応させることによって、塩基−接触加水分解に付す。

式Ｖの上記化合物は、既知の方法で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に 相当するスルホン酸またはそのアルカリ金属スルホン酸塩を適当な塩素化剤、好 ましくは塩化チオニルと反応させることによって製造される。上記スルホン酸は 、既知方法で上述した一般的方法の何れかの方法により、好ましくは相当するエ チニルまたはエチニルアリール化合物をアリールアイオダイドまたはアリールブ ロマイドで変換することにより製造される。本発明による化合物を製造する第３ の方法は、本発明の化合物またはその中間体〔以下の式■〕におけるブリッジ八 を既知の方法で他のブリッジに変換し、場合によっては次に中間体を最終化合物 に変換することからなる。

このような方法の一例は、式■ （Ｒ＋、Ｒ２，Ｒｉ）−１１ｅｔ’−ＮＲ−３Ｏ，−Ｐｈ’−Ａ−Ｃ，Ｉ＋２− Ｒ＜（ＣＯＯＦＩｙＸＯＲ，）　Ｖｌ〔式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、ｌ１ｅｔ ’、Ｐｈｌ、Ｒ４は上述した通りであり、Ｒ７は水素またはＲ５（Ｒ５は−Ｌ述 した通りである）であり、Ｒｓは水素またはＲｅ（Ｒｓは上述したと同じ意義を 有す）でありそして−＾−は一〇＝ｃ−である〕の化合物に水を付加することか らなる。得られた化合物は、＾＝Ｃｒ１２ＣＯ−である式■の化合物である。三 重結合への水の付加は、鉱酸または強有機酸、好ましくはギ酸の存在下、場合に よっては例えば水銀またはパラジウムの金属塩の存在下で行われ、次にＲ７およ び（または）Ｒｓが水素でない場合はアルカリ性加水分解する。他の方法は、式 ■（式中、Ｒ，Ｒ，％ｌ？、、Ｒ８、ｌ１ｅｔ’、Ｐｈ１ＳＲ，、Ｒ７およびＲ ｓは上述した通りでありそして一＾−は−ｃｏ、ｃｏ−である）の化合物を還元 して一へ−が−Ｃ１１２ＣＩＩＯｎ−である相当する化合物となし、次いでこの 化合物を水を除去するように鉱酸で変換しそして一＾−が−ｃｎ＝ｃｎ−である 化合物を形成させ、次にＲ７および（または）Ｒ８が水素でない場合は、アルカ リ性加水分解する。

第３の方法は、式■（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ７、Ｒ８、ｌ１ｅｔ’、Ｐｈｌ、　 Ｒ４、Ｒ７およびＲ６は上述した通りでありそして一＾−は−ＣミＣ−または− ＣＩＩ＝Ｃトである）の化合物を、既知の方法で接触水素添加により一＾−が− ｃｕ２ｃｕ２−である相当する化合物に還元し次いでＲ７および（または）Ｒ３ が水素でない場合はアルカリ性加水分解することからなる。本発明の化合物が塩 である場合は、これらの化合物は、例えば、はじめに相当する酸を生成させそれ から、この酸を、溶剤好ましくは水または水と１種またはそれ以」二の有機溶剤 との混合物の存在下で、場合によっては有機溶剤単独の存在下で、例えば金属の 水酸化物または有機アミンの形態の相当する塩形成剤と反応させることによって 製造される。塩が使用した溶剤に容易に可溶性でない場合は、好ましくは塩を溶 剤から結晶化させそして濾過または同様な方法により単離する。容易に溶解しな い塩がアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩である場合は、 保護基を除去するために適用される最終加水分解を実施して、合成混合物を中和 しそして所望の塩を混合物から直接結晶化させることができる。塩が使用した溶 剤に比較的可溶性である場合は、塩は、等モル量反応させることにより生成させ 、その後溶剤を蒸発により除去する。

場合によっては、化合物が溶剤との明瞭な溶媒和物を形成することができる。使 用した溶剤が医薬的に許容し得る溶剤、例えば水、アセトンおよびエタノールで ある場合は、明白な量の溶剤を含有するこのような溶媒和物は、また本発明に包 含される。このような溶媒和物は、場合によっては他の溶剤と混合した関係ある 溶剤からの結晶化によって生成される。場合によっては、結晶化は、溶媒和物− 形成溶剤の存在下で、化合物の可溶性塩を酸性化することによって行うことがで きる。

本発明は、また、場合によっては経口摂取に適した有機または無機の不活性担体 および（または）他の慣用の添加剤と組み合わせた、特に経口使用を企図した式 ■の化合物を含有する医薬組成物を包含する。医薬組成物は、例えば、本発明の 化合物を含有する、場合によってはエンテリツク被覆された錠剤、糖剤、カプセ ルまたは溶液および墾濁液である。医薬組成物は、この分野における当業者に知 られている方法で、式■の化合物を所望の担体物質および（または）さらに他の 添加剤と混合しそしてこの混合物を所望の生薬（ｇａｌｅｎｉｃ）形態に変換す ることによって製造される。溶液および警濁液は、医薬的に適当な添加剤を用い て既知の方法で製造される。成人患者の場合の５０〜２０００１＋９／日の投与 量を一般的な適当とすることができるけれども、投与量は個々の患者の必要性に 適合される。

実施例 最終化合物の確認は、化合物のＮＭＲスペクトルおよび薄層クロマトグラフィー （ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィーによる純度によって確かめた。ＮＩＩ Ｒプロトンスペクトルは、とくにことわらない限りは溶剤としてシュウチリウム 置換ジメチルスルホキシドを使用して、５００ＭＩＩｚ　ＮＭＲスペクトロメー ター上で測定した。ＮＭＲ化学シフトはｐｐ＋ｗで示した。

実施例１ ２−ヒドロキシ−５−［（４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フェニ ル〕エチニル〕安息香酸 実施例１ａ ５−　［（トリメチルシリル）エチニル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチル 乾燥トリエチルアミン（２０００＠ｔり中の２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香 酸メチル（２７５ｑ、　０．９２モル）の溶液に、ジクロロビス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（３ｑ、　０．００４モル）および沃化銅（１）　（１ ，６ｇ、　０．００８モル）を加えた。混合物を窒素で脱空気した。

トリメチルシリルアセチレン（１００９，１，，０モル）を注射器で加えそして 反応混合物を５０℃に加熱した。３０分後に、アミン沃化水素酸塩のかさばった 沈殿が形成されそして２時間後に、ＴＬＣを使用して反応を完了した。混合物を 濾過しそして濾液を真空中で蒸発した。残留物を、溶離剤としてトルエンを使用 してシリカ上でドライ−フラッシュクロマトグラフィー処理することによって精 製した。収量２１１ｇ（９２％）。

実施例１１） ５−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルＤＭＦ　（６００１７り中の５− （（＋−リメチルシリル）エチニル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００ ｇ、　０．５７モル）および弗化カリウムジ水和物（１５０９，１，５９モル） の混合物を、室温で４時間撹拌した。

この溶液をエーテル（３Ｘ　４００ｍ１）で抽出しそして合したエーテル抽出液 をｉ　Ｍ　ＮＣＩ　（２Ｘ　２００ｍ／）および水（２Ｘ　１００＋＋／）　テ 洗浄した。

エーテル層をＮａ、ＳＯ４で乾燥しそして蒸発乾固した。収量６６、５　ｑ（９ ３％）。

実施例１ｃ ４−ヨード−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド４−ヨード−ベン ゼンスルホニルクロライド（５２，３９，０，１７モル）を、ジクロロメタン（ ３０（ｂｌ）に溶解しそして２−アミノピリジン（６５ｇ、　０．６９モル）を 加えた。溶液を室温で３日間撹拌し、２Ｍ硫酸２　Ｘ　２００＋ｗｌ）および水 （＋００＋＋／）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして蒸発乾固した。収量４ ６．９ｑ　（７６％）。

実施例１ｄ ２−ヒドロキシ−５−［（４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニ ル］エチニル〕安息香酸メチル４−ヨード−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンゼンス ルホンアミド＜３５ｑ、　９７ミリモル）を、トリエチルアミンおよびテトラヒ ドロフラン（７５０＋１！＋７５０ｔｌ）の混合物に溶解した。この混合物を窒 素で脱空気しそしてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（＋、 　２　ｑ　、　１．７ミリモル）および沃化銅（Ｉ）（０，６す、３．４ミリモ ル）を加えた。最後に、５−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル＜２３ｑ 、　１３０ミリモル）を加えた。混合物を６０℃に４時間加熱し、蒸発乾固した 。残留物をクロロホルム（］００Ｔｏｌ）に溶解しそして水（３Ｘ　２００．／ ）で洗浄し次にＭｇ５Ｏ，を使用して乾燥した。溶剤を真空中で蒸発した。収７ １３１９　（７７％）。生成物は、溶離剤としてクロロホルムを使用してソリ力 」二でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製することができる 。

実施例１ｅ ２−ヒドロキシ−５−（［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニ ル］エチニル〕安息香酸 実施例１ｄからのエステル（２３，７９，５８ミリモル）を１．　Ｍ　Ｎａ０１ １（１９０ｍｌ）に溶解しそして６時間還流した。冷却した溶液を、過剰の６　 Ｍ　ｌＩＣ１で酸性にした。形成した沈殿を２時間放置し、濾去しそして水（３ Ｘ　２００＋／）で洗浄した。白色の生成物を真空中６０℃で乾燥した。収量２ １．７９　（９５％）。

’ＩＩ−ＮＩＩＲニ スピン系Δ　δ７．００　（ｄ）、　７．６６　（ｄｄ）、　７．９５　（ｄ） 　：　（＝リリシレート環） スピン系ｒ３　：　６７．６６　（ｄ、　２Ｈ）、　７．８７　（６，２１１） 　：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ・６７．１８　（ｄ）、　７．７３　（ｄｄｄ）、　６．８４　（ｄ ｄ）、　７．９６（ｄｄ）　＋（＝ピリジン環）。

実施例２ ２−ヒドロキシ−５−［（／Ｉ−（（３−メチル−２−ビリジニルアミノフスル ホニル〕フエニル］エチニル〕安息香酸実施例２ａ ４−ヨード−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド この化合物は、実質的に実施例１Ｃにおける相当する化合物のようにして製造し た。収率７６％。

実施例２ｂ ２−ヒドロキシ−５−（［４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル〕フェニル）エチニル］安息香酸メチルこの化合物は、実質的に実施例１ｄ における相当する化合物のようにして製造した。収率７６％。

実施例２ｃ ２−ヒドロキシ−５−（（４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル〕フェニル〕エチニル］安息香酸この化合物は、実質的に実施例１ｅにおけ る相当する化合物のようにして製造した。収量２４．１ｑ　（８５％）。

’ＩＩ−ＮＭＲニ スピン系Ａ　δ７．０４　（ｄ）、　７．７０　（ｄｄ）、　８．００　（ｄ） 　：　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ・６７．７０　（ｄ、　２＋１）、　７．９６　（ｄ、　２１り　： 　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃδ７．６６　（ｄ、ブロード）、　６．８３（ｓ、ブロード）、　７ ．８４（ｓ、ブロード）：（＝ピリジン環） スピン系Ｄ・６２．１５　（ｓ）：　（＝メチル基）ピリジン環におけるシグナ ルの広がりは、３−メチル置換誘導体に対して典型的なものである。

実施例３ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−（（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フ ェニル〕エチニル〕安息香酸実施例３ａ ５−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル実施例１ｂにより製造された５− エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（８９，４５，４ミリモル）を、水素 添加フラスコ中のジエチルエーテルおよび軽石ｍ　（２００＋＋ｊ！＋２００ｍ ／）の混合物に溶解した５、キノリン（＋、　７ｓ＋／）およびＩ’ｄて触媒毒 化し？、：ＣａＣＯ３−１−のパラジウム（リンドラ−触媒　２００１９）を加 えそしてフラスコを大気圧水素添加装置に連結した。混合物を、室温で２時間撹 拌し、それから計算書の水素を消費した。触媒を濾去しそして溶液を蒸発乾固し た。生成物を、溶離剤としてトルエンを使用してシリカ上でフラッジフカラムク ロマトグラフィー処理することにより精製した。殆んど定量的な収率が得られた 。

実施例３ｂ ２−ヒドロキシ−５−（２−［４−（（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フ ェニル］エチニル〕安息香酸メチル実施例ＩＣにより製造された４−ヨード−Ｎ −２−ピリジニルベンゼンスルホンアミド（２５９，６９ミリモル）および５− エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３，５９，フロミリモル）を、ト リエチルアミンおよびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ＋８００＋１）の混合物 に溶解した。この混合物を、８０°に１８時間加熱した。酢酸パラジウム（■） （全体で０５ｇ）を、全反応時間中小量ずつ加えた。形成したアミン沃化水素酸 塩を濾去しそして濾液を蒸発乾固した。残留物を、クロロホルム（５００真／） に溶解しモして溶離剤としてクロロホルムを使用してノリ力士でフラッシュ−ク ロマトグラフィー処理することにより精製した。溶剤を真空中で蒸発しそして残 留物を可能なもつとも少ない量のテトラヒドロフランに溶解した。生成物、ジエ チルエーテルの添加により沈殿さぜた。収−１１１３，５ｇ（４７％）。

実施例３Ｃ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フ ェニル］エチニル〕安息香酸２−ヒドロキシ−５−（２−（４−［（２−ピリジ ニルアミノ）スルホニル〕フェニル〕エチニル］安息香酸メチル（１２９，２９ ミリモル）を、］、　］　Ｋ０１＋（１２０ｉ＋／）に溶解しそして溶液を７時 間還流した。

冷却した溶液を、過剰の１Ｍ塩酸で酸性にした。沈殿を濾去しそして水（３×２ ００１１Ｎ）で洗浄した。生成物を小量のＩ　Ｍ　Ｎａ０１１に再溶解した。水 およびンオキサン（５００＋５００＋＋１）を加えそして溶液を１００℃に加熱 した。この溶液を過剰のＩＭＩＩＣ／で酸性にしそして生成物を冷却によって沈 殿させた。収量９９（７５％）。

’Ｈ−ＮＭＲニ スピン系Δ：６７．０２　（ｄ）、　７．８４　（ｄｄ）、　８．０４　（ｄ） 　：　（＝サリシレート環） スピン系■３：６７．７３　（ｄ、　２＋１）、　７．８８　（ｄ、　２＋１） ・（＝ｌｌ〕央ベンゼン環） スピン系Ｃδ７．２２　（ｄ）、　７．７４　（層）、　６．８９　（ｄｄｄ） 、　８．０４　（■）＝（＝ピリジン環） スピン系Ｉ）：６７．１９　（ｄ）、　７．３８　（ｄ）　＋　（＝エテンジイ ルブリッジ） 実施例４ ２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸実施例４ａ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸メチルこの化合物は、実施例３と同様 にして、実施例２ａにより製造された４−ヨード−Ｎ−（３−メチル−２−ピリ ジニル）−ベンゼンスルホンアミドおよび実施例３ａにより製造された５−エチ ニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルから製造した。収率５２％。

実施例４ｂ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル］フェニル］エチニル〕安息香酸この化合物は、実施例３と同様にして 製造した。収率８２％。

盲）１−ＮＭＲニ スピン系Ａ：６７．０２　（ｄ）、　７．８５　（ｄｄ）、　８．０４　（ｄ） 　＋　（＝ケリシレー１・環） スピン系Ｂ：６７．７４　（ｄ、　２１１）、　７．９２　（ｄ、　２１１）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：δ　７．６３　（ｄ、ブロード）、６．８１　（ブロード）、７． ８５（ブロード）：（＝ピリジン環） スピン系Ｄ：６７．２１　（ｄ）、　７．３９　（ｄ）　：　（＝エテノジイル ブリッジ） スピン系Ｅ・６２．１５　（ｓ）　：　（＝メチル基）ピリジン環におけるシグ ナルの広がりは、３−メチル置換誘導体に対して典型的なものである。

実施例５ ２−ヒドロキソ−５−（２−ｒ４−　［（２−ピリジニルアミノ）スルホニルＪ フェニル〕エチニル］安息香酸イソブチル実施例５ａ ２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸イソブチル水分離器を使用して、トルエン （２１）中の２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸（４７７９，１，８モル）、 イソブタノール（２２５ｇ）、濃硫酸（２０ｍｌ）を６時間還流した。溶液を冷 却しそして水で洗浄した。

溶液を、脱色炭で処理しそしてトルエンを蒸発した。残留物を、メタノールから 再結晶した。収量３７６９゜実施例５ｂ ５−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸イソブチル２−ヒドロキシ−５−ヨード 安息香酸イソブチル（１６９，０，０５モル）、トリブチルアミン（１３，９９ ，０，０７５モル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，１１ｇ、０．５ミリモ ル）を、ジメチルアセトアミド（１００ｓ＋／）に溶解しそしてこの溶解を２５ ０ｍ１の加圧反応器中に充填した。

空気を１０バールのアルゴンの導入により追い出しそして次いで大気圧になるよ うに発散した。この操作を２回反復した。温度を９０℃に一ヒ昇させた。１３バ ールのエテノを導入した。５分撹拌した後、ガスを発散させそしてエテンー圧力 を再び１３バールに上昇させた。はげしく撹拌しそしてエテノを連続的に導入し て圧力を１３バールに一定に保持しながら、温度を３０分の間に１１０℃に上昇 させた。１．５時間後に、温度を２０℃に低下させモしてエテノをアルゴン導入 により除去した。

溶剤を７０℃で蒸発した。水（１５０＋＋／）を加えた。ｐＨを塩酸により約５ に調節しそして溶液をトルエン（２Ｘ　５０麿７’）で抽出した。希炭酸水素ナ トリウム（５０ｓ１）で再抽出した後、合したトルエン抽出液を蒸発して油とし て生成物を得た。Ｑ、　５ｍｍ１１ｇおよび１００〜１０５℃で蒸留して、クロ マトグラフィー的に純粋な物質１５．４９　（７０％）を得た。

蒸留の間、ヒドロキノンＩｏｎ／の添加によって、物質を重合から保護した。

実施例５ｃ ２〜ヒドロキシ−５−［２−［４−（（２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フ ェニル〕エチニル〕安息香酸イソブチル酢酸パラジウム（１１）　（０，＋５９ ．０．ロアミリモル）を、９５℃のジメチルアセトアミド（４０Ｉ＋／）および トリブチルアミン（１０ｍ１．４２ミリモル）中の５−エチニル−２−ヒドロキ シ安息香酸イソブチル（６，６ｑ　。

３０ミリモル）および４−ヨード−Ｎ−２−ピリジニルベンゼンスルホンアミド （＋、０．８９．３０ミリモル）の撹拌溶液に加えた。１００分後に、溶液を濾 過しそして５０〜６０℃（浴温）で固体物質が現出するまで蒸発した。混合物を イソプロパツール（０，５１）でうすめそしてフリーザー中で冷却した。生成物 を濾去して収１ｔ７．　Ｉ　ｑ　（５２％）を得た。

’　Ｉ（−Ｎｌｌｌ？・ スピン系Ａ、６７．０　（ｄ）、　７．８４　（ｄｄ）、　７．９３　（ｄ）　 ＋　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ　：　６７．７０　（ｄ、　２Ｈ）、　７．８４　（ｄ、　２１１） 　：　（＝中央ベンゼン環） スビ：／系Ｃ：δ７．　＋８　（ｄ）、　７．６９　（ｄｄｄ）、　６．８５　 （ｄｄｄ）、　８．０（ｄｄ）　：（＝ピリジン環） スピン系Ｄ：６７．１２　（ｄ）、７．３６　（ｄ）・　（＝エテノジイルブリ ッジ） スピン系Ｅ・６１．０　（ｄ、　６１１）、　２．１　（ｍ、ｌ１ｌ）、　４． １　（ｄ、　２１１）　：　（＝イソブチル基） 実施例６ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フ ェニル〕エチニル〕安息香酸実施例６ａ ２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸イソプロピルトルエン（ｉ　ＩＩり中の２ −ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸（１８４９，０，７モル）、イソプロパツー ル（５０＋ｗｌ）、濃硫酸（５冒ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（＋０９） を、水分離器を使用して還流した。

脱水による２−プロパツールの喪失を補うためにイソプロパツールを小量ずつ断 続的に加えた。２４時間後に、溶液を冷却しそして水で洗浄した。トルエンを部 分的に蒸発した。イソオクタンを加えそして沈殿した２−ヒドロキシ−５−ヨー ド安息香酸（＋０６９）を濾去した。溶液を乾固させそしてメタノールから再結 晶した。収量６４９（回収した出発物質に対して補正した。７１％）。

実施例６ｂ ５−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸イソプロピル２−ヒドロキシ−５−ヨー ド安息香酸イソプロピル（３０，６９，０，１モル）を、トリブチルアミン（２ ７，８ｇ、　０．１５モル）およびジメチルアセトアミドの混合物に溶解した。

酢酸パラジウム（Ｕ）の添加および空気排出後、温度をアルゴン下で１１０℃に 上昇した。実施例５ｂの操作によってエテノ導入を実施した。

室温に冷却しそして同時にエテノを排出することによって、１．５時間後に反応 を中止した。

溶剤を真空中で７０℃で蒸発した後、水（ｌｏＯｍ／）を加えそしてｐｌ＋を塩 酸で約５に調節した。トルエン（２Ｘ　５０ｍ１）で抽出しそして次に蒸発して 油状の原車１を得た。

生成物は、Ｑ、　７ｎ＋ｍ１１ｇおよび９５〜９８℃で蒸留した。収量は、クロ マトグラフィー的に純粋な物Ｆｊ１５．５ｇ（７５％）である。

実施例６Ｃ ２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（（２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フ ェニル〕エチニル〕安息香酸実施例５Ｃの操作と同様にして、５−エチニル−２ −ヒドロキシ安息香酸イソプロピルを４−ヨード−Ｎ−（２−ピリジニル）ベン ゼンスルホンアミドと反応させた。反応後、溶剤を蒸発し、トルエンを加えそし て墾濁液を濾過しそしてトルエンで洗浄した。濾過器］二で乾燥しそして水で洗 浄した後、物質を実施例３Ｃの操作と同様に加水分解しそして沈殿させた。収率 ４０％。

ＮＭＲは、実施例３の生成物と同一であることを証明した。

実施例７ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フ ェニル］エチニル〕安息香酸実施例５ｂに記載し、たようにして、２−ヒドロキ シ−５−ヨード安息香酸イソブチル（１６ｑ、　０．０５モル）をエテノと反応 させた。

反応混合物を、８５°Ｃに冷却し・そして４−ヨード−Ｎ−（２−ピリジニル） ベンゼンスルホンアミド（１４，８ｇ、　０．０４２５モル）および酢酸バラジ ウＩ（１’り（０，ｌＩｇ、　０．５ミリモル）を撹拌しながら加えた。

８５℃テ４　時間（ｊＪ−に、ずべてのスルホンアミドが消費されたが、反応混 合物は、なお若干の５−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸イソブチルを含有し ている。さらに、スルホンアミドの量（２，６ｑ　。

０、００７５モル）を加えそして反応を１８時間つづけた。

酢酸の添加後、熱混合物を、沸騰イソプロパツール（４５０寓ｌ）に性用した。

徐々に４℃に冷却することにより、溶液から生成物１１．３９を得た。母液を約 １００ｍ／に濃縮しそして４℃に冷却することによりて、さらに１．５９を得た 。全体の収量１２．７ｇ（５６％）。

この物質を、−夜還流ＩＭ水酸化カリウム（１５Ｔｏ／）中で加水分解しそして 生成物を、ＩＭＩＩＯＡの過剰な量の添加により沈殿させた。

ギ酸／水（７０／３０）から再結晶することによって、濾過および乾燥後、生成 物８．５９　（４３％）を得た。

ＮＭＲは、実施例３の生成物と同一であることを証明した。

実施例８ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル］フェニル〕エチニル〕安息香酸イソブチルｌＯ％パラジウム付炭素（ ０，５９）を、１１０℃のジメチルアセトアミド（ｌｏｇｔｌ）およびトリブチ ルアミン（ＩＯｄ、　４２ミリモル）中の５＝エチニル−２−ヒドロキシ安息香 酸イソブチル（６，６９，３０ミリモル）および４−ヨード−Ｎ−（３−メチル −２−ピリジニル）ベンゼンスルポンアミド（１１，２９，３０ミリモル）の溶 液に加えた。９０分後に、溶液を濾過しそしてイソプロパツール（０，３７７） でうずめそしてフリーザー中で冷却した。生成物を濾去し、乾燥しそして沸騰ギ 酸（１００＋＋／）に溶解した。溶液を濾過しそして水（６５ｓ＋１）を加えた 。冷却器温度に冷却した後、生成物を濾去しそして乾燥した。生成物７．２ｇ（ ５１％）を得た。

’ｒｌ−ＮＭＲニ スピン系Ａ：δ７．０　（ｄ）、　７．８４　（ｄ、ブロード）、　７．９４（ ｓ、ブロード・　（＝サリンレート環） スピン系■３二δ７．６９　（ｔＪ、　２ｏ）、　７．９　（（１，２１１）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ０δ　７５８（ブロード）、６．７４　（ブロード）、７．８−８． ０（ブロード）・　（−ピリジン環） スピン系Ｄ　δ７．１２　（ｄ）、７．３５　（ｄ）　：　（＝エテノジイルブ リッジ） スピン系Ｅ：６２．１（ｓ、ブロード）：（＝メチル基）スピン系Ｆ：δ１．０ 　（ｄ、　６１１）、　２．１　（ｍ、スピン系Ｅのメチルにより不明瞭）　、 　４．１　（ｄ、　２１＋）　：　（−イソブチル基）ピリジン環におけるシグ ナルの広がりは、３−メチル置換誘導体に対して典型的なものである。

実施例９ ２−ヒドロキシ−５−［（４−（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホニ ル〕フェニル］エチニル〕安息香酸エチル実施例９ａ ５−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸エチルこの化合物は、相当するエチルエ ステルに対する方法１ａおよび１ｂと同様にして、２−ヒドロキシ−５−ヨード 安息香酸エチルから合成した。

実施例９ｂ ２−ヒドロキシ−５−［Ｃ４−（（，３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スル ホニル］フェニル〕エチニル］安息香酸エチルテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０，２９９，０，２５ミリモル）および沃化銅（ｆ）　（０ ，０９５Ｔ７．０．５ミリモル）を、５５℃のテトラヒドロフラン（７５ｍｉｆ ’）およびトリエチルアミン（７５ｄり中の５−エチニル−２−ヒドロキシ安息 香酸エチル（１０，５９，５５ミリモル）および４−ヨード−Ｎ−（３−メチル −２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（＋８．７９．５０ミリモル）の溶 液に加えた。２時間後に固体の生成物を濾過により集めそして塩酸（ＩＭ）で洗 浄した。この物質を、ギ酸（３００＋＋／）中で１５分沸騰しそして濾過した。

水（２００，１）を加えそして生成物を冷却により結晶化させた。収量１７．３ ｇ（７９％）。

盲トＮＭＲ（溶剤としてピリジン−ｄｓ）スピン系Ａ：６７．１１　（ｄ）、　 ７．７０　（ｄｄ）、　８．１４　（ｄ）　＋　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ・６７．７　（ｄ、　２＋１）、　８．３３　（ｄ、　２！１）　＋ 　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：６７．３７　（ｄ）、　６．６４　（ｄｄ）、　７．９４　（ｄ） 　：　（＝ピリジン環） スピン系り、６２．１１（ｓ、ブロード）＝（＝メチル基）スピン系Ｅ、δ１． ２２　（ｔ、　３１１）、　４．３３　（ｑ、　２ｎ）　：　（＝エチル基）実 施例１０ ２−ヒドロキシ−５−［［４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル〕フェニル〕エヂニル〕安息香酸実施例１０ａ ４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−Ｎ−（３−メチ ル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド４−ヨード−Ｎ−（３−メチル− ２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（３７，４ｇ、　０．１モル）を、６ ０℃のトリエチルアミン（３１ミリ。

０．２２モル）およびジメチルアセトアミド（２５ｓ＋１りの混合物に小量ずっ 加えた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金（０，１４９。

０．００２モル）およびＣｕ１（０，０８ｑ　、　０．００４モル）を、窒素ブ ランケット下で加えた。最後に、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１０， ４９＋　０．１．２５モル）を、発熱反応の温度を６５〜７０℃に保持するため に２０分間に小量ずつ加えた。

混合物を、６５℃で１時間撹拌した。水（２５０＋／）を加えそして室温に冷却 した後、濁った沈殿を濾去した。水（１００ｍ／）に溶解した８５％水酸化カリ ウム（＋３．２９．０．２モル）を加えた。水／トリエチルアミン約１００ｍ１ を真空下５０℃で留去した。残った溶液を、イソブチルメチルケトン（３Ｘ　３ ０冒ｌ）で抽出しそして水−相から、イソブチルメチルケトン／水約５０ｍＡ’ を５０℃で蒸発した。

容量を水で３００ｍ１に調節しそしてエタノール（Ｉ００＋＋／）を加えた。

塩酸を、６０℃でｐｌ＋が４に達するまで注意深く加えた。８℃に冷却すること により、生成物を沈殿させた。

生成物を濾去し、水で洗浄しそして乾燥した。収量２９．６　ｑ（９０％）。

実施例ｔａｂ ４−エチニル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド ４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−Ｎ−（３−メチ ル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（４９，６ｇ、ｏ、＋５モル）お よび水（９００＋＋１）を、窒素ブランケット下で約９０℃に加熱した。８５％ 水酸化カリウム（６４，９ｇ、　１．０５モル）を、はげしい沸騰を持続する速 度で加えた。反応中に形成したアセトンを効果的に除去するために、還流なしに 、はげしい沸騰を２時間維持した。

水を加えて容量を大体一定に保持した。

この熱溶液を、小量のｓ０２を含有するエタノール（２００■ｌ）に加えた。塩 酸を９０℃で滴加した。乳白光が観察されたときに、活性炭（１，５ｑ　）を加 えそして溶液を濾過した。塩酸を添加してｐＨ４に維持して、生成物を沈殿させ た。

８℃に冷却した後、固体の物質を濾去しそして水で洗浄した。生成物を８０℃で １８時間真空乾燥した。収量３８．２９　（９４％）。

実施例１０ｃ ２−ヒドロキシ−５−Ｃ［４−Ｃ（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル］フェニル〕エチニル〕安息香酸エチルジクロロビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０，０７ｑ　。

０．１ミリモル）および沃化銅（１）　（０，０４９，０，２ミリモル）を、６ ５℃のトリエチルアミン（１０９，０，１モル）およびジメチルアセトアミド（ ６０冒ｌ）中の２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸エチル（１４，９９゜５０ ミリモル）および４−エヂニルーＮ−（３−メチル−２−ピリジニル）ベンゼン スルポンアミド（１４，３９，５０ミリモル）の溶液に加えた。１時間後に、熱 エタノールを加えそしてそれがら熱水（１００ｍｆｆ）を撹拌しながら加えた。

冷却器中で冷却した後固体を濾去しモしてギ酸および水から再結晶して生成物１ ７゜０９　（７７％）を得た。

実施例１０ｄ ２−ヒドロキシ−５−［［４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル］フェニル］エチニル〕安息香酸２−ヒドロキソ−５−［［４−（（３−メ チル−２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］エチニル〕安息香酸エチ ル（１５，５ｑ　、　３５　ミ’Ｊ　モ／ｌ／）を、水（＋００＋＋１）中の水 酸化カリウム（１０ｇ、　０．１５モル）中で１時間還流した。約７０℃に冷却 した後、酢酸エチル（５０冒ｌ）を加えそして塩酸を加えてｐＨを７〜８にした 。撹拌しながら冷却しそしてそれから濾過して固体を得、これをアセトン（１０ ０＋＋／）および水（１００ｍ／）に溶解した。溶液を約５０℃で酸性にしそし て冷却し、濾過しそして水で洗浄した。収量８．０９　（５６％）。

ＮＭＲは、実施例２の生成物と同一であることを証明した。

実施例１１ ２−ヒドロキソ−５−［［４−［（３〜メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル７フエニル］エチニル１安息香酸カリウム実施例１１ａ ４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１〜イル）−Ｎ＝（３−メチ ル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド溶剤としてジメチルアセトアミド の代りにアセトン（１００＋１）を使用して、合成を０２モルの規模で実施例１ ０ａにおけるように遂行した。還流（６０〜６２℃）における反応時間は、２時 間であった。収量６（１，Ｏｇ（９Ｊ％）。

実施例１１ｂ イーエチニル−Ｎ−（３−メチル−２〜ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド この合成は、正確に実施例１０ｂにおけるように実施した。

実施例１ｔｃ ２−ヒドロキシ−５−［［４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル］フェニル］エチニル〕安息香酸エチルこの合成は、塩酸を、エタノールお よび水添加後に加えるほかは、実施例１０ｃにおけるように実施した。収率７２ ％。

実施例Ｊｌｄ ２−ヒドロキシ−５−［Ｃ４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル７フエニル］エチニル１安息香酸カリウム２−ヒドロキシ−５−（［４−（ （３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フェニルＪエチニル〕安息 香酸エチル（１５，５９，３５ミリモル）を、水（１００＋＋ｅ）中の水酸化カ リウム（１０９，０，１５モル）中で１時間還流した。約７０”Ｃに冷却した後 、酢酸エチル（５０冒ｌ）を加えそして塩酸を加えてｐ］１７〜８にした。撹拌 しながら冷却しそして濾過して生成物８．５ｑ　（５１％）を得た。

生成物の相当する酸は、実施例２の生成物と同一であることが証明された。

実施例１２ ２−ヒドロキソ−５−［２−（４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル］フェニル］エチニル］安息香酸実施例１２ａ ４−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスル ホンアミド ３−メチル−２−ピリジンアミン（４：３１ｙ、　４．０モル）を、ジクロロメ タン（７００ｍ１）に溶解しそして４−（２−ブロモエチル）ベンゼンスルホニ ルクロライド（３４０ｇ、１．３３モル）を、室温で加えた。

２０℃で１時間後に、溶液を３５℃に２時間加熱した。過剰の希塩酸を加えそし て相を分離した。水で洗浄した後、有機相をＭｇ５Ｏ、で乾燥しそして脱色炭で 処理した。溶剤を蒸発しそして温メタノールを残留物に加え、これを結晶化させ た。物質を集めそしてトルエンから再結晶化した。収１１１７８ｇ、、母液を処 理することにより、さらに３６９の得量を得た。全体の収率４５％。

実施例１２ｂ ４−エチニル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド エタノール（２１）巾の４−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（３−メチル−２−ピ リジニル）ベンゼンスルホンアミド（１８３ｇ、　０１５モル）および水酸化カ リウム（１２０９，１，８３モル）およびヒドロキノン（１ｇ）を、１時間還流 した。水５１を加えそして溶液を酢酸で酸性に℃だ。沈殿した生成物を、ｌ１ｄ ｌ過により集め、水で洗浄しそして乾燥した。収量＋３７９　（定量的）。

実施例１２ｃ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル〕フェニル］エチニル安息香酸イソブチル２−ヒドロキシ−５−ヨード 安息香酸イソブチル（７０，２９，０，２２モル）および４−エチニル−Ｎ−（ ３−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（５４，８９，０，２０ モル）を、ジメチルアセトアミド（２００−７り中のトリブチルアミン（５５， ５す、０．３モル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）　（０，４４９，０，００２ ２モル）の溶液に懸濁した。

混合物を１００℃に３時間加熱した。活性炭（２ｇ）を加えそして懸濁液を濾過 しそして濾液を沸騰イソプロパツールに性用した。

溶液を徐々に１０℃に冷却しそして触媒を濾去した。濾過ケーキを冷イソプロパ ツール（２０ｍ／）で洗浄しそして生成物を乾燥した。収量１８ｑ　（８３％） 。

実施例＋２ｄ ２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸実施例１２ｃからの生成物（７８９） を、水（６００＋＋／）中の水酸化カリウム（５０９，０，７８モル）の溶液に 加えそして混合物を一夜還流した。

活性炭（２ｇ）および亜硫酸ナトリウム（０，５ｑ　）の添加後、混合物を、撹 拌しながら、室温に冷却しそしてそれから濾過した。

濾過後、エタノール（６００ｗｊ２）を加えそして溶液を約９０℃に加熱した。

塩酸（８０＋＊ｌ）を一度に加えそして約３分後に、生成物が沈殿しはじめた。

懸濁液を徐々に室温に冷却しそして生成物を濾去した。濾過ケーキを、水で十分 に洗浄しそして乾燥した。収ｊｌ１６４ｖ（全収率７８％）。

ＮＩＩＲは、実施例４の生成物と同一であることを証明した。

実施例１３ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フ ェニル］エチニル〕安息香酸イソブチル実施例１３ａ ２−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド 化合物は、実施例１２ａと同様にして、合成した。収率６７％。

実施例１３ｂ ４−エチニル−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミドこの化合物は、 実施例＋２ｂと同様にして合成した。収率６６％。

実施例＋３ｃ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フ ェニル〕エチニル〕安息香酸イソブチル２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸イ ソブチル（１９，２ｖ、　０．０６モル）、４−エチニル−Ｎ−（２−ピリジニ ル）ベンゼンスルホンアミド（＋３９．　０．０５モル）および酢酸パラジウム （ＩＩ）　（０，１１９゜０、０００５モル）を、トリブチルアミン（１３，８ す、０．０７５モル）およびジメチルアセトアミド（５０ｓｃ／）の混合物中で 懸濁した。

８５℃で１６０分加熱撹拌した後、酢酸（５＋＋／）を加えそして熱混合物を沸 騰イソプロパツール（４００＋＋１）中に性用した。冷却器中で冷却することに より形成した沈殿を、濾過により集めた。濾過ケーキを、水およびイソプロパツ ールで洗浄した。収量４．８　ｑ　（２１，２％）。

ＮＭＩ？は、実施例５の生成物と同一であることを証明した。

実施例１４ ２−ヒドロキシ−５−（２−Ｃ４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル〕フェニル］エチニル〕安息香酸アセトン溶媒和物 ２−ヒドロキシ−５−（２−［４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルボニル］フーＬニル〕エチニル〕安息香酸カリウム（２８ｇ）を、５０℃にａ ＋Ｍしながら、水（１６０ｗｒ）およびアセトン（２４０＠１’）に溶解した。

塩酸（６１）を急速に加えた。生成物は、２−ヒドロキシ−５−Ｅｌ　（４−（ （３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フェニル］エチニル］安息 香酸１モル当すアセトン約０１４モルを含何する溶媒和物として結晶化した。収 ｆｆｉ２３７Ｉｎ−ＮＭＲ・ スピン系Ａ：６７．０４（ｄ）、　７．７０　（ｄｄ）、　８．００　（ｄ）・ （−サリシレート環） スピン系Ｂ、６７．７０　（ｄ、　２＋１）、　７．９５　（ｄ、　２１１）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：６７．６６　（ｄ、ブロード）、　６．８３（ｓ、ブロード）、　 ７．８４（ｓ、ブロード）・　（＝ピリジン環）スピン系Ｄ；δ２．＋５（Ｓ、 ブロード）：（＝メチル基）スピン系Ｅ・６２．１０　（Ｓ）　：　（＝アセト ン）ピリジン環におけるシグナルの広がりは、３−メチル置換誘導体に対して典 型的なものである。アセトンの最は、約０．１５当量に相当する。

実施例１５ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−（（５−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル〕フェニル］エチニル〕安息香酸実施例＋５ａ ｌ・リブチルアンモニウム−４−エチニル−ベンゼンスルホネート４−（２−ブ ロモエチル）ベンゼンスルホニルクロライド（８９，１９，０，３６モル）およ び水酸化カリウム（８６，２９，１，４４モル）およびヒドロキノン（０，５９ ）を、水（１１）およびエタノール（５００＊ｊｌ’）中で３時間還流した。

溶液を、真空蒸発によって約１１に濃縮しそして２Ｍ硫酸（約４００＋＋４）で 酸性にした。トリブチルアミン（７１，５ｇ、　０．３９モル）を加えそして溶 液をジクロロメタン（それぞれ１５０ｔｌ）で４回抽出した。合した有機相を０ ．５Ｍ硫酸（１５０ｍ／）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして乾固した 。収量１３４．１９　（定量的）。

実施例＋５ｂ ２〜ヒドロキシ−５−［２−（４−スルホフェニル）エチニル〕安息香酸メチル カリウム塩 トリブチルアンモニウム　４−エチニル−ベンゼンスルホネート（１３４９，０ ，３６モル）、２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル（１０１９，０，３ ６モル）、トリブチルアミン（１０１ｇ、　０．５４モル）を、ジメチルアミド （３７０ｍｌ）に溶解した。酢酸パラジウム（ＩＩ）　（０，８９゜０、００３ ６モル）を加えそして溶液を撹拌しな゛がら８５℃に３時間加熱した。懸濁液を 濾過して不溶性のパラジウム塩を除去しそして溶液を蒸発乾固した。残留物をジ クロロメタン（５００ｖ１）に溶解した。はげしく撹拌しながら、水（３０昨ｌ ）中の水酸化カリウム（９４ｑ、　１．４５モル）の溶液を急速に加えた。沈殿 したジカリウム塩を濾去しそしてジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄 した。乾燥後、固体の物質を、酢酸（２００■Ｉ）中で３０分還流した。室温に 冷却した後、固体を濾去しそしてジエチルエーテルで洗浄した。収量５７．６９ 　（４３％）。

実施例１５ｃ ２−アセチルオキシ−５−［２−（（４−スルホフェニル）エチニル〕安息香酸 メチルカリウム塩 ２−ヒドロキシ−５−［２−［（４−スルホフェニル）エチニル〕安息香酸メチ ルカリウム塩（５７，５す、０．１５モル）、酢酸（３５＊７りおよび無水酢酸 （１４２ｍｌ）を、固体の大部分が溶解するまで、還流しそしてそれから酢酸無 水物（１４２ｍｉ’）および硫酸（Ｉ　Ｉｔりを加えた。

１．５時間沸騰した後、混合物を室温に冷却しそしてジエチルエーテルを加えて 沈殿を完了した。濾過および乾燥後、収量は４３．４ｑ　（６９％）であった。

実施例１５ｄ ２−アセチルオキシ−５−［２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）エチニ ル〕安息香酸メチル ２−アセチルオキシ−５−（２−（４−スルホフェニル）エチニル）安息香酸メ チルカリウム塩＜４２．４ｑ、　０．１０モル）を、ジクロロメタン中でＷＩ！ 濁した。ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）および塩化チオニルを加えそして混合 物を撹拌しながら３時間還流した。室温に冷却した後、水（］、５＋＋ｊりを加 えた。５Ｍ水酸化ナトリウムの注意深い添加によって、水性相のｐＨを約７に調 節した。相を分離しそして有機相を水で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯａ）　 Ｌ、活性炭で処理しそして濾過した。溶剤の蒸発後、固体の残留物をトルエンお よび石油エーテルの混合物から再結晶した。収量２９．３９　（７１％）。

実施例＋５ｅ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−［（５−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル］フェニル］エチニル］安息香酸２−アセチルオキシ−５−（２−（４ −（クロロスルホニル）フェニル）エチニル）安息香酸メチル（１，２９，０， ００３モル）および２〜アミノ−５−メチル−ピリジン（０，３９９，０，００ ３６モル）を、乾燥ピリジン（１０ｇ＋／）に加えそして溶液を、室温で一夜撹 拌した。溶剤を蒸発しそして固体の残留物を２Ｍ硫酸と一緒に撹拌した。濾過後 、中間体エステル１．３３９を得た。これを、水（２０ｍｌ）およびエタノール （ＩＯ＋＋１）中で水酸化すトリウム（０，６ｑ　）と−緒に５時間還流した。

冷却および塩酸による酸性化後、結晶性沈殿を濾去しそして水で洗浄した。熱水 とともに１時間撹拌した後、物質を集めそして乾燥した。この物質を３当量の水 酸化すトリウムを有する熱７０％エタノールに溶解することにより再結晶し次い で塩酸で酸性にした。濾過、水による洗浄および乾燥後、収量は、０７ｑ　（５ ８％）てあった。

＋　１ｔ−Ｎ畦； スピン系Δ：６７．０１（ｄ）、　７．８３　（ｄｄ）、　８．０１　（ｄ）　 ：　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ：６７．７２　（ｄ、　２１１）、　７．８２　（ｄ、　２１１）・ （＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：６７．Ｉｆ　（ｄ）、　７．５６　（ｄｄ）、　７．６８　（ｄ） ・　（＝ビレッジ環） スピン系り、６７．１７　（ｄ）、７．３７　（ｄ）：（−エテンジイルブＩＪ ・ンジ） スピン系Ｅ・６２．１５　（ｓ）・　（＝メチル基）実施例１６ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−［［３−（フェニル基メトキシ）−２−ピリ ジニルアミノ］スルホニル］フェニル］エチニル〕安、＠香酸 この化合物は、実施例１５ｅと同様にして合成した。収率５３％。

１［−Ｎ關ｋ・ スピン系Δ：δ６．９９（ｄ）、　７．８２　（ｄｄ）、　８．０　（ｄ）・　 （＝す１ノシレート環） スピン系Ｂ：δ７．７＋　（ｄ、　２１１）、　７．９３　（、ｄ、　２１１） ・（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ・δ　６９（ブロード）、７．３（ブロード）、７．６６　（ｄ）　 ：（＝ピリジン環） スピン系Ｉ〕・δ　７．１．７　（ｄ）、７．３８　（ｄ）　：　（＝エテンジ イルブ１）・ソジ） スピン系Ｅ　６７．４８　（ｓ）、　７．３−７．４　（ｍ）　＋　（−フェニ ル基）スピン系Ｆ・６５．１５　（Ｓ）・　（＝メチレン基）実施例１７ ５−　［２−［４−［（５−クロロ−２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フェ ニル〕エチニル〕−２−ヒドロキシ安息香酸この化合物は、実施例１５ｅと同様 にして合成した。収率８２％。

１１トＮ証Ｒニ スピン系へ−６７，０２（ｄ）、　７．８４　（ｄｄ）、　８．０４　（ｄ）　 ＋　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ、６７．７７　（６，２８）、　７．９１　（ｄ、　２１す：（＝中 央ベンゼンｉ） スピン系Ｃδ７．　＋４　（ｄ）、　７．８１　（ｄｄ）、　８．２４　（ｄ） 　：　（＝ピリジン環） スピン系Ｄ　δ７，２０　（ｄ）、７．４１　（ｄ）・　（＝エテンジイルブリ ッジ） 実施例１８ ２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（（５−メチル−３−イソキサゾリル）アミ ノスルホニル］フェニル〕エチニル〕安息香酸この化合物は、実施例１５ｅと同 様にして合成した。収率７８％。

’ｎ−ＮＭＲニ スピン系Δ、６７．０３（ｄ）、　７．８５　（ｄｄ）、　８．０５　（ｄ）　 ：　（−サリシレート環） スピン系Ｂ・６７．８０　（ｄ、　２＋１）、　７．８５　（ｄ、　２＋１）・ （＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃδ６．１８　（ｓ）　：（＝イソキサゾール環）スピン系Ｄ　δ７． ２１　（ｄ）、７．４３　（ｄ）　：　（＝エテンジイルブリソスピン系Ｅ：δ ２．３３　（ｓ）：　（＝メチル基）実施例１９ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−［（４−メチル−２−ピリミメジル）アミノ −スルホニル］フェニル］エチニル〕安息香酸エタノール溶媒和物（２：１．） この化合物は、実施例＋５ｅと同様にして合成した。収率３８％。

’ＩＴ−ＮＭＲニ スピン系Ａ：δ７．０２（ｄ）、　７．８４　（ｄｄ）、　８．０３　（ｄ）　 ：　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ・６７．７６　（ｄ、　２Ｒ）、　７．９７　（ｄ、　２ＦＩ）　： 　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：６７．２０　（ｄ）、　７．４０　（ｄｄ）　：　（＝ピリミジン 環）スピン系Ｄ　δ　７．２０　（ｄ）、７．４０　（ｄ）　：　（＝エテンジ イルブリ・ソジ） スピン系Ｅ；δ２．３（１（ｓ）　：　（＝メチル基）スピン系Ｆ：δ１．０５ 　（ｔ、　０．５ｘ３１１）、　３．４２　（ｄ、　０．５Ｘ２１１）　：　（ エタノール） 実施例２０ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−（（２−ピリダジニル）アミノスルホニル］ フェニル］エチニル］安息香酸この化合物は、実施例＋５６と同様にして合成し た。収率６７％。

’Ｆｌ−ＮＭＲ。

スピン系Ａ：６７．０２（ｄ）、　７．８４　（ｄｄ）、　８．０３　（ｄ）・ （＝サリシレート環） スピン系Ｂ：６７．７８　（ｄ、　２１１）、　７．９３　（ｄ、　２１１）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：δ８．２４　（ｓ、　２Ｒ）、　８．４０　（ｓ）　：　（＝ピリ ダジン環）スピン系■〕：δ７，２０　（ｄ）、７．４１　（ｄ）　：　Ｃ＝エ テンジイルブリッジ） 実施例２１ ２−ヒドロキシ−５−（２−［４−［［６−フルオロ−（２−ベンゾ［ｄｌチア ゾリル］アミノスルホニル〕フェニル］エチニル］安息香酸 この化合物は、実施例１５ｅと同様にして合成した。収率２７％。

ＩＩＩ−ＮＭＲニ スピン系Ａ・６７．０（ｄ）、　７．８５　（ｄｄ）、　８．０２　（ｄ）　： 　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ：６７．７６　（ｄ、　２＋１）、　７．８３　（ｄ、　２１１）・ （＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ０６７，７７（ｄｄ）、　７．２５　（ｄｄｄ）、　７．３０　（ｄ ｄ）　：　（＝ベンゾチアゾール環） スピン系Ｄ：６７．２０　（ｄ）、７．３８　（ｄ）　：　（＝エテンジイルブ リッジ） 実施例２２ ２−ヒドロキシ−５−〔２〜（４−（Ｎ−メチル−（２−ピリジニル）アミノス ルホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸この化合物は、実施例１５ｅと同様に して合成した。収率８１％。

＋］トＮＭＩ？・ スピン系Ａ・δ７．．０２（ｄ）、　７．８７　（ｄｄ）、　８．０４　（ｄ） ・（−サリシレート環） スピン系Ｂ・６７．５６　（ｄ、　２１１）、　７．７３　（ｄ、　２１１）・ （＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：δ７．５９　（ｄ）、　７．８５　（ｄｄｄ）、　７．２５　（ｄ ｄ）、　８．３２（ｄｄ）　＋（＝ピリジン環） スピン系Ｄ：６７．２０　（ｄ）、　７．４２　（ｄ）　＋　（＝エテンジイル ブリッジ） スピン系Ｅ・６３．２　（ｓ）　：　（＝メチル基）実施例２３ ２−ヒドロキシ−５−［２−（４−（（２−ピリジニルアミノ）スルホニル）フ ェニル）エチニル〕安息香酸実施例２３ａ ２−ヒドロキシ−５−（２−（４−スルホフェニル）エチニル〕安息香酸イソブ チルジカリウム塩 トリブチルアンモニウム　４−エチニル−ベンゼンスルホネート（５５，２ｇ、 　０．１５モル）、２−ヒドロキシ−５−ヨード−安息香酸イソブチル（４７， ８９，０，３６モル）、トリブチルアミン（４＋、４９．０．１５モル）を、ジ メチルアセトアミド（１５０ｖ／）に溶解した。酢酸ノ（ラジウム（Ｈ）−（０ ，３３ｑ　、　０．００１．５モル）を加えそして溶液を拡販しながら、８５℃ に７時間過熱した。約３時間後に、さらに２−ヒドロキシ−５＝ヨード−安息香 酸イソブチル（２３，９９，０，１８モル）を加えた。反応混合物を、蒸発乾固 した。残留物をジクロロメタン（７５０ｖ／）に溶解した。はげしく撹拌しなが ら、０．５Ｍ水酸化カリウムの溶液（６００■ρ）を急速に加えた。沈殿したジ カリウム塩を濾去しそしてジクロロメタンで洗浄した。収量４２ｑ　（６８％） 。

実施例２３ｂ ２−アセチルオキシ−５−［２−（４−スルホフェニル）エチニル〕安息香酸イ ソブチルカリウム塩 ２−ヒドロキシ−５−（２−（４−スルホフェニル）エチニル〕安息香酸イソブ チルジカリウム塩（３７，２ｑ　、０．０９モル）を、酢酸（２０ｍ１）および 酢酸無水物（８０ｍ／）の沸騰溶液に加えた。硫酸（８ｓｔ’）を注意深く加え そして混合物を、大部分の固体が溶解するまで還流しそしてそれからさらに酢酸 無水物（８（１＋／）を加えた。１時間沸騰した後、混合物を室温に冷却した。

ジエチルエーテル（３５０ｖ／）を加えそして懸濁液を濾過しそしてジエチルエ ーテルで洗浄した。

収量３６．１ｇ（８８％）。

実施例２３ｃ ２−アセチルオキシ−５−（２−（４−（クロロスルホニル）フェニルフエテニ ル〕安息香酸イソブチル ２−アセチルオキシ−５−［２−（４−スルホフェニル）エチニル］安息香酸イ ソブチルカリウム塩（３６，１，ｑ　、　０．０８モル）を、ジクロロメタン中 で９燭した。ジメチルホルムアミド（２０ｔｌりおよび塩化チオニル（２（Ｍ） を加えそして混合物を撹拌しながらせ３時間還流した。室温に冷却した後、水（ １５＋＋１）を加えた。５Ｍ水酸化ナトリウムの注意深い添加によって、水性相 のｐｌ＋を約７に調節した。相を分離しそして有機相を水で洗浄した。溶液を乾 燥（ｉ１ｇｓＯ４）　（、、活性炭で処理しそして濾過した。溶剤の蒸発後、固 体残留物をトルエンおよび石油エーテル混合物から再結晶した。収量１９．５９ 　（５７％）。

実施例２３ｄ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フ ェニル〕エチニル〕安息香酸２−アセチルオキシ−５−（２−（４−（クロロス ルホニル）フェニル）エチニル安息香酸イソブチル（１，９９９，０，００４６ モル）および２−ピリジンアミン（１，３ｇ、　０．０１３８モル）を、４５℃ のジクロロメタン（Ｉｏｗ／）中で１時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロ ロメタン（２０，１りおよび２Ｍ硫酸（２０＊ｔりを加えた。沈殿した固体（１ ，３ｇ）を集めそして水で洗浄した。有機相を乾固しそして残留物をアンモニア （２ｍｌ）を含有する沸騰メタノールで２０分処理した。冷却後、０．６ｇを集 めそしてこれをはじめの得量と合した。合した物質（１，９９）を、水（５０ｍ ｌ）中で水酸化カリウム（１ｇ）と−緒に還流した。酸性化および濾過後、固体 の残留物を、水酸化カリウム約３当量を有する７０％エタノール中に沸点で溶解 しそして沸騰しながら塩酸で酸性にする。濾過および乾燥後、収量は１．２５９ 　（７０％）であった。

ＮＩＩＲは、実施例３の生成物と同一であることを証明した。

実施例２４ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−（ＣＧ−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルボニル〕フェニル〕エチニル安息香酸この化合物は、実施例２３ｄと同様にし て合成した。収率６９％。

’１１−ＮＭＲニ スピン系Ａ・６７．０（ｄ）、　７．８２　（ｄｄ）、　８．０２　（ｄ）・　 （＝サリシレート環） スピン系Ｂ　δ７．７１．　（ｄ、　２１＋）、　７．８３　（ｄ、　２１１） 　：　（−中央ベンゼン環） スピン系Ｃδ７．０４　（ａ）、　７．６１　（ｄｄ）、　６．６６　（ｄ）・ 　（＝ピリジン環） スピン系Ｄ：６７．　＋７　（ｄ）、　７．３６　（ｄ）　：　（＝エタンジイ ルブリッジ） スピン系Ｅ：δ２．３０　（ｓ）　：　（＝メチル基）実施例２５ ２−ヒドロキシ−５−（２−（４−［（４−メチル−２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル〕フェニル〕エチニル］安息香酸エタノール溶媒和物（２：　１） この化合物は、実施例２３ｄと同様にして合成した。収率６９％。

’ＩＩ−ＮＭＲニ スピン系Ａ：６７０（ｄ）、７．８３（ｄｄ）、８．０２（ｄ）：（＝サリシレ ート環） スピン系Ｂ・６７．７２　（ｄ、　２Ｈ）、　７．８４　（６，２１１）　：　 （＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：６７．０４　（ｄ）、　６．６９　（ｄｄ）、　７．８３　（ｄ） 　：　（＝ピリジン環） スピン系Ｄ：δ７，１８　（ｄ）、７．３７　（ｄ）・　（＝エタンジイルブリ ッジ） スピン系Ｅ　δ２．２５（Ｓ）・　（−メチル基）実施例２６ ２−ヒドロキシ−５−［２−［４−（（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フ ェニル］エチル］安息香酸テトラヒドロフラン（ｌｏＯ＋＋１）および酢酸（ｌ ｏｏ＋＋／）中の２−ヒドロキシ−５−Ｃ２−［４−［（２−ピリジニルアミノ ）スルホニル］フェニルＪエチニル〕安息香酸（３９，７，５ミリモル）の溶液 を、ノ；ラジウム付炭素（１０％、０．３９）上で、大気圧の水素および室温で ２７時間水素添加した。触媒を濾去しそして溶剤を蒸発した。残留物を、アセト ン（３０＋＋／りおよび水（３（１＋／）中の水酸化ナトリウム（０，３ｇ）の 溶液に溶解した。溶液を、約５０℃で塩酸で酸性にした。冷却後、生成物を結晶 化させて１．６ｇ（５２％）を得た。

ＩＩＩ−ＮＭＲ・ スピン系Δ　δ（ｉ、８１　（ｄ）、　７．２９　（ｄｄ）、　７．６１　（ｄ ）　：　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ　δ７．３５　（ｄ、　２１１）、　７．７６　（ｄ、　２１１）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ０６７、１３（ｄ）、　７．６７　（ｄｄｄ）、　６．８４　（ｄｄ ｄ）、　７．９８（ｄ）　：（＝ピリジン環） スピン系Ｄ　δ２．７−２．９　（ａ＋、４１１）　：　（＝エタンジイルブリ ッジ）実施例２７ ２−ヒドロキシ−５−ＣＣ４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル〕フェニル〕アセチル〕安息香酸ギ酸（１，００ｍ／）中の２−ヒドロキシ −５−［［４−（（３−メチル−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フェニル］エ チニル］安息香酸（４，＋９．０．旧モル）の溶液を、３０時間還流した。水（ ２００＠１）を加えそして生成物を結晶化して生成物３．０ｖ　（７１％）を得 た。

’ＩＩ−ＮＭＲ・ スピン系Ａ・６７．０８　（ｄ）、　８．２０　（ｄｄ）、　８．４８　（ｄ） 　：　（＝サリンレート環） スピン系Ｂ　δ７．４２　（ｄ、　２１１）、　７．９０　（ｄ、　２１＋）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ・６７．６２’　（ｄ）、　６．７８　（ブ［］−ド）、　７．８２ （ブロード戸（＝ピリジン環） スピン系Ｉ）：６４．４５　（ｓ）＋　（＝メチレンブリッジ）スピン系Ｅ：δ ２．１５　（ｓ）・　（＝メチル基）実施例２８ ２−ヒドロキシ−５−（［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニ ル〕アセチル〕安息香酸 この化合物は、実施例２７の方法によって２−ヒドロキシ−５−〔［４−［（２ −ピリジニルアミノ）スルホニル〕フェニル］エチニル〕安息香酸から製造した 。

’ＩＩ−ＮＭＲ・ スピン系Ａ：６７．０５　（ｄ）、　８．１４　（ｄｄ）、　８．４４　（ｄ） 　：　（＝ザラシレー１・環） スピン系Ｂ・δ７．３８　（ｄ、　２１１）、　７．８１　（ｄ、　２１＋）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃδ７．＋６　（ｄｄ）、　７．６９　（ｄｄｄ）、　６．８４　（ｄ ｄｄ）、　７．９８（ｄｄ）：（＝ピリジン環） スピン系Ｄ：６４．４　（ｓ）＋　（＝メチレンブリッジ）実施例２９ ２−ヒドロキシ−５−〔１−オキソ−３−［４−（（２−ピリジニルアミノ）ス ルホニル〕フェニル］−２−プロペニル〕安息香酸５Ｍ水酸化ナトリウム（２０ ＋ｔり中の４−ホルミル−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（５ ，７９，０，０２２モル）、５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸（６６４す 、　０．０４４モル）を、室温で３０間撹拌した。溶液を水（１００＋＋１）で うすめそして酢酸を過剰に滴加した。沈殿を濾過により集めそして水で洗浄した 。乾燥後、物質を酢酸から再結晶させそして真空中１２０℃で乾燥した。収量６ ．４ｇ（６６％）。

１ｆｌ−ＮＩＩＲニ スピン系Ａ　δ７．１２　（ｄ）、　８．３５　（ｄｄ）、　８．５８　（ｄ） 　＋　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ・６７．９３　（ｄ、　２１１）、　８．０５　（ｄ、　２１１）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ・６７．２３　（ｄ）、　７．７６　（ｄｄｄ）、　６．８８　（ｄ ｄｄ）、　８．０２（ｍ）　：（＝ピリジン環） スピン系ｌ）　６７．７７　（ｄ）、　８．０２　（ｄ）　：　（＝オキソプロ ペンジイルブリッジ） 実施例３０ ２−ヒドロキシ−５−Ｃ［４−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸実施例３０ａ ４−メチルフェニル４−ヨードベンゼンスルホネート４−ヨードベンゼンスルホ ニルクロライド（６０４ｑ　、２モル）を、撹拌しながら、トルエン（＋、！Ｍ ）中の４−メチルフェノール（２２７９。

２．１モル）およびトリエチルアミン（２２２ｇ、　２．２モル）の溶液に加え た。この懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、過剰の希塩酸に加え た。沈殿を濾去しそしてエタノールで洗浄した。トルエン母液を濃縮しそして固 体物質を同じ方法で集めることにより第２の目量を得た。合した目量を、２−プ ロパツール（２，４Ｍ）から再結晶した。収、１６８０ｇ（９１％）。

実施例３０ｂ ４−メチルフェニル４−（２−トリメチルシリルエチニル）ベンゼンスルホネー ト ４−メチルフェニル４−ヨードベンゼンスルホネート（３７４９。

１モル）を、テトラヒドロフラン（１１）に溶解した。トリエチルアミン（’！ ００　ｑ　、２モル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ １，１ｖ、　１．６ミリモル）および沃化銅（１）　（１，９９，ＩＯミリモル ）を加えた。溶液を４０℃に加熱しそしてトリメチルシリルエチン（１０８９， １，１モル）を、撹拌しながらそして反応温度を５５℃以下に保持するために冷 却しながら、１５分の間に加えた。

添加の終りに、反応混合物の色は、黄色から帯褐色の緑色に変化する。反応混合 物を約４０°で３０分保持し、微粒子物質から濾過しそして溶剤を蒸発した。残 留物をトルエンに溶解しそして希塩酸で洗浄した。乾燥および活性炭による処理 後、溶液を蒸発した。若干のトルエンを含有する油状生成物３９２ｇが得られた 。

この物質は、さらに精製することなしに次の工程に直接使用した。

実施例３０ｃ ４−メチルフェニル４−エヂニルベンゼンスルポネート前工程からの粗製の油状 の４−メチルフェニル４−（２−）リメチルソリルエチニル）ベンゼンスルホネ ート（３９２９）を、ジメチルホルムアミド（８０ｋｊ’）に溶解した。水（２ ０ｍ／）および弗化カリウム（５０ｇ、　０．８６モル）を加えた。溶液は、暗 色に変化した。２０分後に、それを水でうすめそして沈殿した油状生成物は間も なく固化した。

この物質を集めそして沸騰へブタン（４１）に溶解した。この溶液を活性炭で処 理しそして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をアルミナの層（１ｃ−）を通し て濾過した後、結晶化および蒸発によって、３つの目量として結晶性生成物を得 た。全体の収量は、４−メチルフェニル４−ヨードベンゼンスルホネートから２ 工程で２４２ｑ　（８９％）を得た。

実施例３０ｄ ２−ヒドロキシ−５−（（４−（４−メチルフェノキシスルホニル）フェニルｊ エチニル〕安息香酸エチル ２−ヒドロキソ−５−ヨード安息香酸エチル（５８，５９，０，２モル）、４− メチルフェニル４−エチニルベンゼンスルホネート（５４，４ｑ　。

０２モル）およびトリエチルアミン（４０９，０，４モル）を、テトラヒドロフ ラン（＋００９）に溶解した。

溶液を５０℃に加熱しそしてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０，５ｇ、　０．７２ミリモル）および沃化銅（Ｉ）（１ｇ。

５．２ミリモル）を、撹拌しながら同時に加えた。反応混合物は、暗色に変化し そして約１０分後に、トリエチルアミン沃化水素酸塩が沈殿しはじめた。４５℃ に４５分保持した後、懸濁液を、希塩酸に性用しそして混合物をトルエンで抽出 した。このトルエン溶液を蒸発乾固した。残留物をアセトニトリルと一緒にすり つぶし、濾去しそして乾４した。収１７３９　（８４％）。いくつかのバッチか ら集めた物質（２７０ｑ　）を、アセトニトリル（１，２Ｎ）から再結晶した。

収量２５０　ｑ　。

実施例３０ｅ ２−ヒドロキシ−５−［（／Ｉ−スルホフェニル）エチニル］安息香酸エチルカ リウム塩 エタノール（５００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）を混合しそして２００ ｍ１を留去した。ナトリウム金属（＋１．５９．０．５モル）を小贋ずつ加えた 。このす１ヘリウムエトキシド溶液を加熱沸騰させそして２−ヒドロキシ−５− 〔Ｃ４−（４−メチルフェノキシスルホニル）フェニル〕エチニル〕安息香酸エ チル（４３，６９，０，１モル）を加えそして溶液を３０分還流した。溶液を酢 酸で中和しそして冷却した。粘稠なペーストが形成された。固体を濾去しそして エタノールで洗浄した。

それを沸騰水に溶解しそして酢酸カリウム（９０ｇ）を加えた。溶液を周囲温度 に冷却しそして結晶性生成物を濾去し、アセトンで洗浄しそして１００℃で乾燥 した。収率は実際に定量的であった。生成物は、若干の無機塩を含有している。

実施例３０ｆ ２−ヒドロキシ−５−（（４−クロロスルホニルフェニル）エチニル〕安息香酸 エチル ２−ヒドロキシ−５−（（４−スルホフェニル）エチニル〕安息香酸エチルカリ ウム塩（１９（！、　５０ミリモル）を、トルエン（Ｌｏｏ＠／）中て艷濁した 。ジメチルホルムアミド（ｌ　ｗｌ）および塩化チオニル（１２ｇ）を加えそし て懸濁液を、１時間還流した。反応混合物を殆んど飽和した塩化ナトリウム溶液 に加えそして沈殿した油をトルエンで抽出した。溶液を乾燥しそして乾固した。

生成物は次の工程に対して十分に純粋であった。収量＋６９　（８８％）。

実施例３０ｇ ２−アセチルオキシ−５−ＣＣ４−クロロスルホニルフェニル）エチニル〕安息 香酸エチル ２−ヒドロキシ−５〜〔（４−クロロスルホニルフェニル）エチニル〕安息香酸 エチル（１６９，４，Ｌミリモル）を１２０℃で無水酢酸（４０ｄ）に溶解した 。硫酸（約０．４ＭＩ）を滴加した。５分後に、溶液をトルエン（約１００ｍ１ ）でうすめそしてはげしく撹拌しながら飽和塩化ナトリウム溶液に加えた。相を 分離し、トルエン溶液を乾燥しそして蒸発した。さらにトルエンを加えそして蒸 発を反復した。油状の生成物を結晶化した。生成物は、次の工程に対して十分な 純度を有していた。収量１７．０９　（９５％）。

実施例３０ｈ ２−ヒドロキシ−５−［（４−［、（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スル ホニル］フェニル］エチニル〕安息香酸３−メチル−２−ピリジンアミン（１， ３ｇ、　１２ミリモル）を、乾燥ピリジン（２０ｄ）に溶解しそして２−アセチ ルオキシ−５−１：（４＝クロロスルホニルフエニル）エチニル〕安息香酸エチ ル（４，１９゜１０ミリモル）を加えた。溶液を、周囲温度に１８時間保持した 。溶剤を蒸発しそＬ２て残留物を小量のテトラヒドロフランに溶解した。溶液を 、水（１００１Ｉｅ）およびエタノール（５０＋＋１）中の水酸化カリウム（６ ｇ）の還流溶液に加えた。１５分後に、溶液てギ酸で酸性にして沈殿を生成させ た。固体を濾過により集め、水で洗浄しそして乾燥した。収量１．２ｇ　（２９ ％）。

ＮＭＲは、実施例２の生成物と同一であることを証明した。

実施例３１ ２−ヒドロキシ−５−（［４−［１：３−（フェニルメトキシ）−２−ピリジニ ルアミノ］スルホニル］フェニル〕エチニル〕安息香酸この化合物は、実施例３ ０ｈと同様にして合成した。生成物は、酢酸そり、てそれからニトロメタンから 再結晶した。

’Ｈ−ＮＩＩＲニ スピン系Ａ・δ７．０６　（ｄ）、７．７　（ｄｄ、他のシ”＋ルとｊｕｌ）。

８．０　（ｄ）　：　（、＝サリシレート環）７、ヒン系Ｂ　：　６　７．７　 （ｄ、２Ｈ，他ノシグナルと重複）、８．０２（ｄ、　２１１）・　（＝中央ベ ンゼン環）スピン系Ｃ：６７．４０　（ｄ、ブロード）、　６．９７　（ｔ、ブ ロード）、７．７（他のシグナルと重複）：（＝ピリジン環）スピン系Ｄ・６７ ．５３　（ｄ、　２１）、　７．４３　（ｔ、　２１１）、　７．３６　（ｔ） 　＋　（＝フェニル基） スピン系Ｆ　δ５．１０　（ｓ）　：　（＝メチレン基）実施例３２ ５−　（Ｃ４−（（５−クロロ−２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フェニル 〕エヂニル〕−２−ヒドロキシ安息香酸この化合物は、実施例３０ｈと同様にし て合成した。生成物は、ジノトキンエタン／ノヂルシクロヘキサン混合物がら２ 回再結晶した。

収率５８％。

’ＩＩ−ＮＭＲ・ スピン系Ａ：δ７．０４　（ｄ）、　７．７０　（ｄｄ）、　７．９９　（ｄ） 　：　（＝ザリシレート環） スピン系Ｂ・６７．７３　（ｄ、　２１１）、　７．９４　（ｄ、　２！ｌ）　 ：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ０６７、１２（ｄ）、　７．８２　（ｄｄ）、　８．２３　（ｄ）　 ：　（＝ピリジン環） 実施例３３ ２−ヒドロキシ−５−（［４−（（４−メチル−２−ビリノニル）アミノ−スル ホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸この化合物は、実施例３０ｈと同様にし て合成した。生成物を、ｐｌ＋約９の水酸化カリウムに溶解した。酢酸カリウ１ 、を加えそして沈殿したカリウム塩をａ−Ａにより集めた。この塩を水（１００ ＋＋１）およびエタノール（５０ｍ＋／）に溶解しそして生成物をギ酸で酸性に して沈殿さぜた。それから、塩酸を加えてｐｒｌを２以下に減少させた。固体を 濾過により集め、水で洗浄しそして乾燥した。収ｆ１２．５ｇ（６１％）。

ＩＨ−ＮＭＲ・ スピン系Ａ：δ７．０４　（ｄ）、　７．７　（ｄｄ）、　７．９８　（ｄ）　 ：　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ、６７．６８　（ｄ、　２＋１）、　７．８９　（ｄ、　２１＋）・ （＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ８６６，７０（ｄｄ）、　７．０７　（ブロード）、　７．８２　（ ｄ）　＋　（＝ピリジン環） スピン系Ｄ・δ２．２４　（ｓ）＋　（＝メチル基）実施例３４ ２−ヒドロキシ−５−［Ｃ４−［［６−フルオロ−（２−ベンゾＣｄ）チアゾリ ル）］アミノスルホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸この化合物は、実施例 ３０ｈと同様にして合成した。生成物を、希水酸化ナトリウムに溶解しそして注 意深く約ｐｌ＋７に中和した。若干の固体物質を濾去しそして溶液を上述したよ うにギ酸および塩酸の添加により再沈殿させた。収量２．２９　（４７％）。

’ＩＩ−ＮＭＲニ スピン系Ａ・６７．０３　（ｄ）、　７．７０　（ｄｄ）、　７．９９　（ｄ） 　＋　（＝ザリシレート基 スピン系Ｂ、６７．７４　（ｒＪ、　２１＋）、　７．９０　（ｄ、　２＋１） ・（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ・６７．７９　（ｄｄ）、　７．２７　（ｄｄｄ）、　７．３３　（ ｄｄ）・（＝ベンゾチアゾール環） 実施例３５ ２−ヒドロキシ−５−（［４−［Ｎ−メチル−（２−ピリジニル）アミノスルホ ニル］フェニル〕エチニルＪ安息香酸この化合物は、実施例３０ｈと同様にして 合成した。収Ｊ１２．６　ｑ　（６４％）。

’＋１−ＮＭＲ。

スピン系Ａ：δ　７．０５　（ｄ）、７．７　（ｄｄ、他のシグナルと重複）。

８．０１　（ｄ）：　（＝サリシレート環）スピン系Ｂ：６７．６３　（ｄ、　 ２＋１）、　７．７１　（ｄ、　２１１）　：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃδ７．５８　（ｄｄｄ）、　７．８９　（ｄｄｄ）、　７．２５　（ ｄｄｄ）、　８．３２（ｄｄｄ）・　（＝ピリジン環） スピン系Ｅ：６３．２　（Ｓ）　（＝メチル基）実施例３６ ２−ヒドロキシ−５−（（４−（（５−メチル−３−イソキサゾリル）アミノス ルホニル〕フェニル］エチニル〕安息香酸実施例３６ａ ２−ヒドロキシ−５−［［４−［（５−メチル−３−イソキサゾリル）アミノス ルホニル］フェニル〕エチニル〕安息香酸エチル５−メチル−２−イソキサゾー ルアミン（１，２９，１２ミリモル）を、乾燥ピリジン（２（ｍりに溶解しそし て２−アセチルオキシ−５−〔（４−クロロスルホニルフェニル）エチニル〕安 息香酸エチル（４，１□、１０ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で７２時間 保持した。溶剤を蒸発しそして残留物を小量のテトラヒドロフランに溶解した。

溶液を、水（１０（１ｗｌ）中の水酸化カリウム（２，５９，３８ミリモル）の 還流溶液に加えた。５分後に、エタノール（５０＋＋１）を加えそして溶液をギ 酸で酸性にして沈殿を生成させた。固体を濾過によって集め、水で洗浄しそして 乾燥した。それをエタノールから３回再結晶した。

収量１．５ｑ　（３５％）。

実施例３６ｂ ２−ヒドロキシ−５−［［４−［（５−メチル−３−イソキサゾリル）アミノス ルホニル］フェニル〕エチニル〕安息香酸２−ヒドロキシ−５−［［４−［（５ −メチル−３−イソキサゾリル）アミノスルホニル］フェニル］エチニル］安息 香酸エチル（１，５９）を、水（１００＋＋１）中の水酸化カリウム（６９，９ ２ミリモル）の沸騰溶液に加えた。５分後に、エタノール（２５＋ｗｔ’）を加 えそして溶液をギ酸で酸性にした。沈殿を濾過により集め、水で洗浄しそして乾 燥した。収１１．４９　（定量的）。

’ｌ（−ＮＭＲニ スピン系Ａ　δ７．０２　（ｄ）、　７．６８　（ｄｄ）、　７．９７　（ｄ） 　：　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ二δ７．７４　（ｄ、２＋１）、　７．８７　（ｄ、　２１１）　： 　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：δ６．１４　（ｓ）　：　（＝イソキサゾール環）スピン系Ｅ：δ ２．２５　（ｓ）・　（＝メチル基）実施例３７ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−［２−［４−［（３−メチル−２−ピリジ ニルアミノ）スルホニル］フェニル］エチニル］安息香酸 実施例３７ａ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル４−フルオロ−２−ヒドロキシ− 安息香酸（ＩＯ，８ｇ、　０．０７モル）、酢酸ナトリウム（６，９９，０，０ ８４モル）、沃化エチル（５５９，０，３５モル）およびジメチルホルムアミド を、周囲温度で４８時間撹拌した。

混合物を水に注加しそしてｎ−ヘキサンで抽出した。溶液を、シリカゲルのプラ グを通して濾過しそして蒸発した。残留物は、殆んど純粋な生成物であってそし て次の工程に直接使用した。収量１０．２９（８０％）。

実施例３７ｂ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸エチル４−フルオロ−２− ヒドロキソ安息香酸エチル（１０，２９，５５ミリモル）を、ｎ−へブタンに溶 解した。−塩化沃素（１２９，７４ミリモル）を、撹拌しながら、周囲温度で滴 加した。１時間後に、水を加えそれから固体の亜硫酸ナトリウムを小量ずつ懸濁 液が脱色されるまで加えた。さらに、ｎ−へブタンを透明な溶液に加えそして相 を分離した。有機相を乾燥しそして濃縮した。生成物を冷却により結晶化させた 。それを濾過によって集めそして冷ｎ−へブタンで洗浄した。粗収量は、１０９ であった。生成物は、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸エチ ル（約８０％）および５−クロロ同族体（約２０％）の混合物である。

実施例３７ｃ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−［［４−［（３−メチル−２−ピリジニル アミノ）スルホニル］フェニル］エチニル〕安息香酸エチル ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸エチル（３，６９，８０％ 、１０ミリモル）、４−エチニル−Ｎ＝（３−メチル−２−ピリンニル）ベンゼ ンスルホンアミド（２，７９，１０ミリモル）およびトリエチルアミン（５９， ５０ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２０Ｉ１１）中で懸濁しそして混合物 を５０℃に加熱した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ ５１９，０，０６ミリモル）および沃化鋼（１）　（７６＋＋ｇ、　０．４　ミ リモル）を、撹拌しながら加えた。約１５分後に、実際に透明な溶液が形成され た。５０℃で３時間後に、溶液を乾固しそしてイソブチルメチルケトンおよび希 塩酸とともにすりつぶした。有機相を分離しそして溶剤を蒸発した。ｉ＋Ｉ＋状 残留物を小量のアセトニトリルとともにすりつぶして結晶を形成させｔこ。これ らを、酢酸から再結晶した。この生成物を、小量のクロロホルム（こ溶解しそし て溶液を短シリカゲルカラムの頂部に適用しそしてトルエン中の２５％イソブチ ルメチルケトンで溶離した。溶剤の蒸発後、純粋な生成物が得られた。収＋ＩＩ ２．０９　（４４％）。

実施例３７ｄ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（［４−（（３−メチル−２−ピリジニル アミノ）スルホニル〕フェニル〕エチニル］安息香酸４−フルオロ−２−ヒドロ キシ−５−［［４−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェ ニル］エチニｌし］安息香酸エチル（２，０ｇ、　４．４ミリモル）を、水（５ ０，１）中の水酸化ノＪリウム（２，０ｇ）の沸騰溶液に加えた。１５分後に、 水（５０１７りおよびエタノール（５０ｇ１）を加えそして溶液をギ酸および塩 酸で酸性にした。

冷却後、沈殿を濾去しそして乾燥した。収量は定量的であった。

’＋１−ＮＭＲ（溶剤・トリフルオロ酢酸）スピン系Ａ・δ６．８０　（ｄ）、 　８．２１　（ｄ）　：　にサリシレー１・環）スピン系Ｂ：δ７．７２　（ｄ 、２＋１）、　７．９１　（ｄ、　２１０　：　（＝中央ベンゼンＲ） スピン系Ｃ１６７，６４（ｄｄ）、　８．３１　（ｄ）、　８．４５　（ｄ）　 ＋　（＝ピリジン環） スピン系１〕・６２．３５　（ｓ）　：　（＝メチル基）実施例３８ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−［４−（（３−メチル−２−ピリン ニルアミノ）スルホニル］フェニル〕エチニル〕安息香酸 実施例３８ａ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−（４−［（３−メチル−２−ピリジ ニルアミノ）スルホニル］フェニル〕エチニル〕安息香酸エチル ４−エチニル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリンニル）ベンゼンスルホンアミド（ ２，７９，１０ミリモル）、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香 酸エチル（３，６ｇ、　８０％、　１０ミリモル）、トリエチルアミン（５Ｍｌ ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５１１１’）を、混合しそして５０℃ に加熱した。酢酸パラジウム（４０ｍｇ）を加えそして溶液を１８時間５０℃に 保持した。溶液を水に注加しそして沈殿をクロロホルムに溶解した。溶液を乾燥 し、短シリカゲルカラムの頂部に適用しそしてトルエン中の３０％イソブチルメ チルケトンで溶離した。純粋なフラクションを集めそして蒸発乾固する。アセト ニトリルとともにすりつぶした後、生成物を結晶化させた。収１１１．１９０実 施例３８ｂ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（（３−メチル−２−ピリジ ニルアミノ）スルホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸 ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−［１−（４−［（３−メチル−２−ピリジ ニルアミノ）ヌルホニル］フェニル］エチニル〕安息香酸エチル＜１．Ｌｑ、　 ２．４ミリモル）を、水（５（ｌｌＩｉ１’）中の水酸化カリウム（２，０９） の沸騰溶液に加えた。エタノール（Ｌｏｇｌ）を加えて透明な溶液を得る。１５ 分後に、エタノール（２５ｍ／）を加えそして溶液をギ酸で中和し７てｐＨ７に する。僅かに乳白光の溶液を脱色炭で処理しモしてギ酸で酸性にした。冷却後、 沈殿を濾過しそして乾燥しｊこ。収＠０．８ｑａ ｌＲ−ＮＭＲ（溶剤・トリフルオロ酢酸）スピン系Ａ　δ６．７９　（ｄ）、　 ８．２９　（ｄ）　：　（＝ザリン１ノート環）スピン系Ｂ・６７．７２　（ｄ 、　２１１）、　７．９０　（ｄ、　２１１）　：　（＝中央ベンゼン環） スピン系Ｃδ７．６２　（ｄｄ）、　８．２９　（ｄ）、　８．４４　（ｄ）　 ：　（＝ピリジン環） スビニ／系Ｄ：６７．２１　（ｄ）、　７．３５　（ｄ）　：　（＝エテンジイ ルブリ・ソン） スピン系Ｅ　δ２．３６　（ｓ）：　（−＝メチル基）実施例３９ ２−ヒドロキソ−５−（Ｃ３−（（３−メチル−７２−ピリジニルアミノ）スル ホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸実施例３９ａ ３−ヨード−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド ３−メチル−２−ピリジンアミン（３２，４ｑ　、　０．３モル）を、イソブチ ルメチルケトン（２００１／）に溶解しモして３−ヨード−ベンゼンスルホニル クロライド（３０，２ｑ　、　０．１モル）を撹拌しながら加えた。溶液を４０ ℃に８時間保持し５そしてそれから、希塩酸に加えた。沈殿を濾去しそして有機 相を分離しそして蒸発した。残留物を、はじめの固体と合しそり、てエタノール から再結晶した。結晶を１Ｍ水酸化ナトリウム（約２００ａ１）に溶解しそして イソブチルメチルケトン（３×１００１１１）で抽出した。水性相を部分的に蒸 発させてイソブチルメチルケトン残留物を除去した。エタノール（！００ｗ１） を加えそして溶液を酢酸で酸性にした。沈殿を濾去し、水で洗浄しそして乾燥し た。収量２３ｇ（６１％）。

実施例３９ｂ ２−ヒドロキシ−５−［（３−［（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル〕フェニル］エチニル〕安息香酸エチル３−ヨード−Ｎ−（３−メチル−２ −ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（１８，７９，５０ミリモル）、５−エ チニル−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（９，５ｑ　、　５０　ミリモル）、ト リエチルアミン（６５ｇ＋１）およびテトラヒドロフラン（６５＊ｊ’）を、６ ０℃で撹拌した。ジクロロヒス（］・リフェニルホスフィン）パラジウム（２５ ０ｍｖ、　０．３６ミリモル）および沃化銅（Ｄ　（１４０１１ｇ、　０．７ミ リモル）を、撹拌しながら加えた。

１時間後に、溶液を希塩酸に性用しそ（７て酢酸エチルで抽出した。

有機相を水で洗浄し、乾燥し、活性炭で処理しそして溶剤を蒸発した。残留物を メタノール、それからトルエンモして最后に酢酸から再結晶した。収量１２．７ ９　（５８％）。

実施例３９ｃ ２−ヒドロキシ−５−（（３−（（３−メチル−２−ピリジニルアミノ）スルホ ニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸２−ヒドロキシ−５−［（３−（（３−メ チル−２−ピリジニルアミノ）スルホニル〕フェニル〕エチニル〕安息香酸エチ ル（４７゜９２ミリ〔ル）を、水（１００層ｌ）中の水酸化カリウム（６ｇ、９ ０ミリモル）の沸騰溶液に加えた。１５分後に、エタノール（５０ｓ＋１）を加 えそして溶液を塩酸で酸性にした。生成物を濾過により集めそして１１０℃で乾 燥した。収量３．５ｑ　（９３％）。

ＩＩＩ−ＮＭＲニ スピン系Δ・６７．０　（ｄ）、　７．６８　（ｄｄ）、　７．９７　（ｄ）　 ：　（＝サリシレート環） スピン系Ｂ：６７．５５　（ｔ）、　７．６９　（ｄ）、　７．９０　（ｄ）、 　８．０６　（ｓ）　：　（−中央ベンゼン環） スピン系Ｃ：δ７．６２（ｄ、ブロード）、　６．７８（ｔ、ブロード）、　７ ．８１（ｓ、ブロード）：（＝ピリジン環） スピン系Ｄ：６２．１０　（ｓ）：　（＝メチル基）ピリジン環におけるシグナ ルの広がりは、３−メチル置換された誘導体に対して典型的なものである。

実施例４０ ヒトのリンパ球増殖に対する化合物の作用Ｒａ１ｎおよびＰｓｈｙｋ、　Ｔｒａ ｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　４　：　１６３〜１６４　（１９７２ ）により記載されている密度勾配遠心法によって、健康な血液提供者からのヘパ リン添加血液から、末梢血液ｑ１核細胞を単離した。フンカナバリン八により誘 発された細胞増殖は、培養培地中の５％ウシ胎仔血清を使用して、ＳＯｄｅｒｓ ｔｒＯｍ等により５ｃａｎｄ　Ｊ　Ｉｇｍｕｎｏｌ、　３２　：５０３〜５１６ 　（１９９０）に記載されているような標準検査で測定した。反応混合物（最終 濃度）は、０２＠ｌの全容量中の２．５ａｑ／ｍｅのコンカナバリンＡで刺激し た２０００００の細胞および試験化合物からなる。試験化合物は、試験の開始時 に加えた。この試験は、最後の１８時間放射性〔３■〕　−チミジンを添加して 全体で３０間実施した。細胞結合放射能は、液体シンデレージョンカウンターで 測定した。

／′ ７・″ ヒトのリンパ球のコンカナバリンＡ−誘発増殖に対する２５０ｇＭの試験化合物 の阻害作用。データは、試験化合物の不存在下における増殖の阻害％として、２ 回の実験から得た。

スルファサラジン　５３．７　５．２ １　９５．６　２．９ ２　９９．５　０．２ ３　７３．６　２１．２ ４　９２．３　４．６ １５　９３．９　２．１ １６　９５．４　０．７ １７　９９．５　０．２ １８　４３．８　２６．９ １９　１０．３　１１．９ ２０　３４．８　１０．２ ２１　９９．８　０．２ ２２　９９．８　０．１ ２６　１６．０　１１．５ ２７　３７．３　２３．４ ２８　１５．０　１３．１ ２９　６６．０　４．７ 実施例４１ ヒトの顆粒球のスーパーオキシド産生に対する試験化合物の作用顆粒球は、健康 な血液供給者からのヘパリン添加血液から単離した。スーパーオキシド検査は、 実質的に、Ｇ　Ｃａｒｌｉｎ等（Ｐｈａｒ■ａｃｏｌ。

Ｔｏｘｉｃｏｌ　６５：　１２１〜１２７　（１９８９））により変性されたＪ Ｍ　ＭｃＣｏｒｄおよびＩ　Ｆｒ１ｄｏｖｉｃｈ　Ｄ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ 、　２４４：　６０４９〜６０５５　（１９６９））の方法である。反応混合物 （最終濃度）は、ＭｇおよびＣａを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏｓの燐酸塩緩衝液 中の１．２５ｊＭのチトクロームＣ１１Ｏ＊ｉｌの試験化合物および実験直前に サイトカラシンＢ　５１１９／＠ｌで処理した４０００００の顆粒球を含有して いる。この反応混合物を３７℃で１０分子備培養し、その後、ｌｏｎＭのＮ−ホ ルミル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニンを加えて反応を 開始させて最終容量１＊ｌにした。

１０分後に、管を遠心処理しそして５４０および５５０ｎｍにおける上澄液の吸 光度を測定した。

スーパーオキシド産生は、これらの波長における吸光度の差として表示した。

ＦＩＩＬＰ−誘発スーパーオキシド産生に対する１ｈ１１の試験化合物の阻害作 用。データは、試験化合物の不存在下におけるスー７で一オキシド産生の阻害％ として示した。

スルファサラジン　６３．５　＋、１．８　１９１　７１．０１３．６　４ ２　８６．０　７．３　４ ３　５５．７１７．０　４ ４　７６．９　１０゜６４ ５　２５．８１０．１　３ １６　９４．６　１．１　３ １７　７１．９　５．９　３ １８４４．２６．４３ １９　６５．９　２．９　３ ２０　３５．１　７．９　３ ２１　９３．０　４．２　３ ２２　８５．５　８．２　４ ２５　４５．５　４．１　３ ２６　２６．８　１６．２　４ ２７　３２．７　１７．１．　４ ２１１ｔ　１７．９　８．７　４ ２９　３３．４　１１．９　５ 実施例４２ １０ｈＭ濃度におけるヒトの顆粒球のスーパーオキシド産生に対する試験化合物 の作用 顆粒球は、健康な血液提供者からのヘパリン添加血液から単離した。スーパーオ キシド検査は、実質的に、Ｇ、　Ｃａｒｌｉｎ等［Ｐｈａｒｍｃｏｌ。

Ｔｏｘｉｃｏｌ、　６５：　１２１〜１２７　（＋９８９）　）により変性され たＪＭ　ｌ１ｃＣｏｒｄおよびＩ　Ｆｒ１ｄｏｖｉｃｈ　Ｄ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃ ｈｅｗ、　２４４：　６０４９〜６０５５　（１９６９））の方法である。反応 混合物（最終濃度）は、ｌ１ｇおよびＣａを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏｓの燐酸 塩緩衝液中の１２５ａｌｌのチトクロームＣ，１００＋＋Ｍの試験化合物および 実験直前にサイトカラシンＢの５ｎ／ｍｌで処理した６０００００の顆粒球を含 有する。この反応混合物を３７℃で１０分子備培養し、その後１１００ｎのＮ− ホルミル−Ｌ−メチオニル−Ｉ、−口イシル−Ｌ−フェニルアラニンを加えて反 応を開始させてＩＷｌｌの最終容量にした。１０分後に、管を遠心処理しそして ５４０および５５０ｎ■における上澄液の吸光度を測定した。スーパーオキシド 産生は、これらの波長における吸光度の差として表示した。

表 Ｆ輩ＬＰ−誘発（１００ｎＭ）スーパーオキシド産生に対するｌＯｈＭの試験化 合物の阻害作用。データは、試験化合物の不存在下におけるスーパーオキシド産 生の阻害％として与えた。

スルファサラジン　６５．４　９．０　３２　９４．１　４．２　３ ３３　９２．１　３．７　３ ３７　９７．５　３．２　３ ３８　９８．７　１．７　３ ３９　９３．５　１．８　３ 国際調査報告 ｌｌ１−ｍ−１−−−、丙ゴ／ＳＥ　９２１００７５８国際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９２１００７５８ ：：Ｉ　；：二Ｗ’　＋＊；　”　；ユニ″：：ｌ：　：　＋；＝；；、　；； ””７＝＝：育；：””　Ｉ　ｃｌｍ　ｌ　ｍ　ｌｈｏｒｈ≠香|ｍｍｔＲ１１ ２Ｗｌｌａａｓ＋　ｒｍｗｈ　−ｓＴｍ　Ｉｗｍ瞳ｋ　Ｐ＊１ｍｌ　０１ｌｌｅ ＠ｌｊ　ｌ＃　Ｍ　Ｑ　１ｌｉＮ＠　ｍ　１ｍｌ　Ｎｒｌｌｃｍｌｊ　ｒ＋　峠 ｉ＃Ｍ　７１　■戟|１ｍ　ｌ１ｗ　ａｍ＠　ｍ　ｍ＋＋＋ｗｉｍｌ１ｍフロン トページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９ ５　ＡＢＥ ３１１５０　ＡＣＪ ３１１５０５　Ａ　Ｂ　Ｇ Ｃ０７Ｄ　２１３／７８　９１６４−４Ｃ２３３／８８　９３６０−４Ｃ ２３３／９０　Ａ　９３６０−４Ｃ ２３７／２０　８６１５−４Ｃ ２３９／４２　Ｚ　８６１５−４Ｃ ２４１／２０　８６１５−４Ｃ ２４９／１４　５０４　７３２９−４Ｃ２６１／１４　９２８３−４Ｃ ２６３／２８　９２８３−４Ｃ ２７７／２２　９０５１−４Ｃ ２７７／３２　９０５１−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎ０２ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　Ｓ Ｄ、　ＵＡ、　ＵＳＩ （７２）発明者　ハーラルドソン、マーテインスウェーデン国ニス−１８６５１ ヴアッレントウナ、クラーク　スタルンツヴエイエン１６３ （７２）発明者　オルソン、ラースーインゲスウェーデン国ニス−１５１５４ゼ デルテイエ、ケムペヴエイエン４７ （７２）発明者　スメデゴールド、イヨランスウェーデン国ニス−７５２６４ウ プサラ。

オスロガタン３０

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．Ａがアゾでないために還元に対して安定であるブリッジでありそしてＲが水 素または低級アルキルであることを特徴とする式Ｈｅｔ−ＮＲ−Ｓ０２−Ｐｈ１ −Ａ−Ｐｈ２−ＣＯＯＨ）（ＯＨ）〔式中、Ｐｈ１およびＰｈ２は、カルボキシ およびヒドロキシが相互にオルトにあるという条件で、場合によっては置換され ていてもよいベンゼン環であり、ＡはブリッジでありそしてＨｅト−は、共役二 重結合を有しそしてＮＲに結合している、場合によっては置換されていてもよい 複素環式環である〕の化合物、該化合物の互変異性体、塩、溶媒和物、Ｃ１−６ −アルキルエステルおよび該化合物の医薬組成物。
2. ２．ＡおよびＳＯ２がＰｈ１上において相互にバラまたはメタに結合しておりそ してヒドロキシおよびＡがＰｈ２上において相互にバラに結合していることを特 徴とする請求項１記載の化合物。
3. ３．−Ａ−は、場合によってはカルボニル（Ｃ＝０）と一緒になっていてもよい １個のＣ−Ｃ−、Ｃ＝Ｃ−またはＣ≡Ｃ−結合を有するせいぜい３個の炭素原子 を有する直鎖状の炭素鎖であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物 。
4. ４．−Ａ−が−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−および−ＣＨ２−ＣＯ−（適用できる場合は、 好ましくはトランスー形態のもの）から選択されたものであることを特徴とする 請求項１〜３の何れか１項記載の化合物。
5. ５．−Ａ−が−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択されたものであることを 特徴とする請求項１〜４の何れか１項記載の化合物。
6. ６．Ｒが水素であることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項記載の化合物。
7. ７．Ｒが低級アルキル、好ましくはメチルであることを特徴とする請求項１〜５ の何れか１項記載の化合物。
8. ８．複素環式環が、それぞれ２個および３個の共役二重結合を有する５−また６ −員であることを特徴とする請求項１〜７の何れか１項記載の化合物。
9. ９．Ｈｅｔが （Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３）一Ｈｅｔ′ 〔式中、Ｈｅｔ′−は複素環式環であってそして式▲数式、化学式、表などがあ ります▼ （式中、遊離の結合手はＮＲに結合しておりそしてＸは（ｉ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ −，−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ、（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、互いに隣接した下線を付した水素 原子（Ｈ）は、二環式構造（縮合環）を形成するように−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−と対になって置換されていてもよい）を満足するものであり、そしてＲ１、 Ｒ２およびＲ３は、Ｈｅｔ′中の炭素原子上の置換分でありそして水素、低級ア ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ、ベンジ ルオキシ、低級アシル（アセチルおよびベンゾイルを包含する）、フェニルおよ びベンジル（存在するベンゼン環は、何れも置換されていてもよい）の群から選 択されたものである〕であるこを特徴とする、請求項８記載の化合物。
10. １０．Ｘが−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−および −ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−であることを特徴とする請求項９記載の化合物。
11. １１．ＸがーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ Ｈ−Ｎ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であることを特徴とする請求項 ９記載の化合物。
12. １２．Ｈｅｔ′が単環式構造であることを特徴とする請求項９〜１１の何れか１ 項記載の化合物。
13. １３．Ｈｅｔ′が二環式構造であることを特徴とする請求項９〜１１の何れか１ 項記載の化合物。
14. １４．Ｒ１およびＲ２が水素でありそしてＲ３が残りの置換分から選択されたも のであることを特徴とする請求項９〜１３の何れか１項記載の化合物。
15. １５．Ｒ３が水素であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
16. １６．Ｈｅｔ′がビリジンであることを特徴とする請求項１２および１４〜１５ の何れか１項記載の化合物。
17. １７．Ａが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−でありそしてＲ３が水素でなくて好 ましくはメチルであることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
18. １８．Ｒが水素であることを特徴とする請求項１７記載の化合物。
19. １９．Ｒ３がピリジン環中の−ＮＲＳＯ２−置換分に対してオルトにあることを 特徴とする請求項１７記載の化合物。
20. ２０．（Ｉ）請求項１〜１６の何れか１項記載の化合物を形成させるために、式 Ｈｅｔ−ＮＲ−ＳＯ２−Ｐｈ１−Ｘの化合物を、式Ｙ−Ｐｈ２（ＣＯＯＲ５）（ ＯＨ）の化合物〔これらの式において、Ｈｅｔ、Ｒ、Ｐｈ１、Ｐｈ２およびＡは 請求項１におけると同じ意義を有し、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、そ して−Ｘおよび−Ｙは対になって、−Ｃ≡ＣＨおよびＺ１−；−Ｚ１およびＨＣ ≡Ｃ−；−ＣＨ＝ＣＨ２およびＺ１−；−Ｚ１およびＣＨ２＝ＣＨ；−ＣＯ−Ｃ Ｈ３およびＨＣＯ−：−ＣＨＯおよびＣＨ３ＣＯ−：−ＣＨ２ＣＯＺ２およびＨ −；−ＣＨＯおよびＺ３ＣＨ２−、および−ＣＨ２Ｚ３およびＨＣＯ−であり、 Ｚ１は臭素または沃素であり、Ｚ２はハロゲン、好ましくは塩素であり、そして Ｚ３はウィチッヒ型の燐有機化合物の残基、例えばトリフェニルホスホニウム基 またはジアルキルホスフェート基である〕と化学的に反応させてＸとＹとの間の カップリングを行い、その後、Ｒ５が水素でない場合は、必要に応じて得られた 化合物を塩基−接触加水分解法に付し上記Ｒ５を水素原子または適当な金属イオ ンで置換するか、または、 （ＩＩ）塩基性縮合剤の存在下において溶剤中で、式Ｈｅｔ−ＮＲＨの化合物限 式ＣｌＳＯ２−Ｐｈ１−Ａ−Ｐｈ２（ＣＯＯＨ）（ＯＲ６）の化合物の低級アル キルエステル〔これらの式において、Ｈｅｔ、Ｒ、Ｐｈ１、Ｐｈ２およびＡは請 求項１におけると同じ意義を有し、そしてＲ６は低級アシル、好ましくはアセチ ルである〕と化学的に反応させて、カップリングを基−ＮＲＨとＣｌＳＯ２−と の間で行って化合物を形成させ、次に存在するエステル基を加水分解して請求項 １〜１６の何れか１項記載の化合物を得るか、または、 （ＩＩＩ）式Ｈｅｔ−ＮＲ−ＳＯ２−Ｐｈ１−Ａ′−Ｐｈ２（ＣＯＯＲ７）（Ｏ Ｒ８）〔式中、Ｈｅｔ、Ｒ、Ｐｈ１およびＰｈ２は請求項１におけると同じ意義 を有し：Ｒ７は水素またはＲ５であり；Ｒ８は水素またはＲ６であり、そしてＡ ′は付加反応または除去反応によりまたは酸化反応または還元反応により請求項 １によるＡに変換できるものである〕の化合物のブリッジＡ′を上述した反応の 一つの反応によりＡに化学的に変換し、その後、Ｒ７〜８が水素と異なる場合は 、得られた化合物を、必要に応じて、塩基接触加水分解に付し、基Ｒ７〜８を水 素原子または適当な金属イオンで置換することを特徴とする請求項１〜１９の何 れか１項記載の化合物の製法。
21. ２１．自己免疫疾患に罹患した患者に請求項１〜１９の何れか１項記載の化合物 の治療的に有効な投与量を投与することを特徴とする自己免疫疾患の治療方法。
22. ２２．薬剤として使用するための請求項１〜１９の何れか１項記載の化合物。
23. ２３．自己免疫疾患を治療するための医薬組成物の製造に対する請求項１〜１９ の何れか１項記載の化合物の使用。