JPH07501538A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 本発明は医薬組成物、かかる組成物の製法および医薬におけるかかる組成物の使 用に関する。

欧州特許出願公開番号第０３７６５２４号は、とりわけ、可逆性気道閉塞および 喘密のような気道障害の冶僚における気管支拡張薬として、およびまた高血圧の 治療にて非常に有用であるとする、ある種のベンゾピラン誘導体を開示している 。

ＥＰ０３７６５２４はさらに、トランス（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジヒドロ−２ 、２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ベンタフルオ ロエチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（°化合物１’）を開示してい る。

今回、化合物■またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒 和物からなる個別のかつ特定の医薬組成物が、ヒトにおける、気道障害、例えば 可逆性気道閉塞および喘息の治療に対して特に有用であり、かかる組成物の降圧 活性が著しく低下することが見いだされた。

したがって、−の態様において、本発明は、化合物Ｉまたはその医薬上許容され る塩またはその医薬上許容される溶媒和物と、所望により医薬上許容される担体 とからなっていてもよい医薬組成物であって、０．２〜０．９ｍｇ，１．１〜１ 。

９ｍｇまたは２　１〜３．０ｍｇの化合物■からなることを特徴とする組成物を 提供するものである。

特定の組成物は、０　３〜０．８ｍｇ、０．４〜０．７ｍｇ、０．２〜０．５ｍ ｇ、０　５−０．９ｍｇ，１．１−１．、５ｍｇ、１．５−１．９ｍｇ、２．１ −２．５ｍｇまたは２　５〜３．０ｍｇの活性化合物からなる。

例えば、該組成物は、０　２、０，３、０　４、０　５、０　６、０　７、０． ８、０９、１　１、１　５、１．９．２．１、２，５または３．０ｍｇの活性化 合物からなる組成物である。

適当な医薬上許容される塩はＥＰＯ３７６５２４に記載されているものを包含す る。一般に、化合物■は塩の形態ではない。

適当な医薬上許容される溶媒和物はＥＰＯ３７６５２４に記載されているもの、 特に水和物を包含する。

化合物！またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物は 、公知方法、例えば、ＥＰＯ３７６５２４に開示されている方法を用いて製造て きる。ＥＰＯ３７６５２４の開示を出展明示により本明細書の一部とする。

−の態様において、本発明は、０．２〜Ｑ、９ｍｇ、　１．１〜１．９ｍｇまた は２１〜３．０ｍｇの化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩またはその医薬上 許容される溶媒和物と、所望により医薬上許容される担体とからなっていてもよ い医薬組成物の製法であって、化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩またはそ の医薬上許容される溶媒和物を処方し、所望により医薬上許容される担体と混合 してもよいことを特徴とする製法を提供する。

本発明の組成物は、好ましくは、経口投与に適合するものである。しかし、他の 投与法、例えば非経口、舌下または経皮投与に適合してもよい。

該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、半割、復元可能な粉末ま たは液剤調製物（例、経口用もしくは非経口滅菌性溶液または懸濁液の形態）で あってもよい。

投与のコンノステン／−を得るために、本発明の組成物は単位投与形であること が好ましい。

経口投与のための単位用量投与形は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤 （例、ンロノプ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリ ビニルピロリドン）、充填剤（例、ラクトース、ショ糖、トウモロコノ澱粉、リ ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリノン）、錠剤滑沢剤（例、ステアリン 酸マグネシウム）、崩壊剤（例、澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉 グリコレートまたは微結晶セルロース）または医薬上許容される湿潤剤（例、ラ ウリル硫酸ナトリウム）のような慣用賦形剤を含有していてもよい。

経口用固体組成物は、混合操作、充填操作または打錠操作の慣用的操作により製 造してもよい。繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を用いる組成物全体に有 効成分を分配させてもよい。そのような操作は、もちろん、その分野において慣 用的なものである。該錠剤は通常の製薬慣習における周知方法に従って、特に腸 溶性コーティング剤で被覆してもよい。

経口用液体調製物は、例えば、エマルジョン、７０ツブまたはエリキシルの形態 であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥 生成物として投与してもよい。かがる液体調製物は、沈殿防止剤（例、ソルビト ール、７０ノブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、 カルボキノメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂）、 乳化剤（例、し７チン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア）、（食用油 を配合していてもよい）非水性ビヒクル（例、扁挑油、分別ココヤシ油、グリセ リン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油状エ ステル）、保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたは ソルビン酸）、および所望により慣用されているフレーバー剤または着色剤のよ うな慣用的添加剤を含有していてもよい。

非経口投与の場合、流体単位投与形は該化合物と滅菌ビヒクルを用いて調製され 、用いる濃度に依存して、該ビヒクル中に懸濁させるがまたは溶解させるかのい ずれかとすることができる。溶液を調製するにおいては、化合物を注射用の水に 溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過し、密封するこ とができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔薬、保存薬および緩衝試 薬をビヒクルに溶解させることができる。その安定性を向上させるため、バイア ルに充填し、水を真空除去した後に該組成物を凍結させることができる。非経口 用懸濁液は、組成物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、濾過により滅菌 処理を行うことがてきないこと以外は、実質的に同一方法にて製造される。化合 物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンを昭射することによって滅菌処 理できる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を配合し、化合物の均 一な分散を促進する。

本発明の化合物、特に、可逆性気道閉塞および喘息の治療のための化合物はまた 、嗅剤もしくはエアロゾルとして、または噴霧器用の溶液として、あるいは通気 用極微小粉末として、単独でまたはラクトースのような不活性担体と組み合わせ て気道に投与するのに適している。そのような場合、活性化合物の粒子は、その 粒径が５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下であり、例えば粒径が１ 〜５０ミクロン、１〜１０ミクロンまたは１〜５ミクロンの範囲内である。適宜 、少量の他の抗喘密薬および気管支拡張薬、例えば交感神経興奮性アミン（例、 イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフェ ドリン）、キサンチン誘導体（例、テオフィリンおよびアミノフィリン）、コル チコステロイド（例、プレドニゾロン）および副腎皮質刺激薬（例、ＡＣＴＨ） を配合してもよい。

該組成物は、投与方法に依存して、０１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重 量％の活性物質を含有してもよい。吸入投与の場合の好ましい節回は、１０〜９ ９％、特に６０〜９９％、例えば９０．９５または９９％である。

本発明は、さらには、医薬組成物、特に吸入投与用の組成物であって、極微小粉 末の形態である、０２〜３．Ｑｍｇの化合物■またはその医薬上許容される塩ま たはその医薬上許容される溶媒和物と、所望により医薬上許容される担体とから なっていてもよい医薬組成物を提供する。適当な担体は、当該分野において慣用 的に用いられるもの、例えばラクトースである。

好ましくは、吸入投与用の組成物は、０２〜０．９ｍｇ（例えば、０２〜０６５ ｍｇ）または０．２．０３．０．４または０．５ｍｇの活性化合物からなる。

極微小粉末の処方は、適当には、計量投与量としてエアロゾルにて投与されても よく、または適当な呼吸活性化装置を用いて投与されてもよい。

適当な計量投与量のエアロゾル処方は、通常の噴射剤と、共溶媒（例、エタノー ル）と、界面活性剤（例、オレイルアルコール）と、滑沢剤（例、オレイルアル コール）と、乾燥ｉｌｌ　（例、硫酸カルシウム）と、濃度調整剤（例、塩化ナ トリウム）とからなる。

噴霧器用の適当な溶液は、標準的１１ｉｉ霧装置で用いるために、所望により、 例えばｐＨ４〜７の間に緩衝化されていてもよく、２Ｑｍｇ／ｍｌまでであるが 、より一般的には０１〜１０ｍｇ／ｍｌの化合物を含有する滅菌等張溶液である 。

本発明の組成物は、標準参考テキスト、例えば、英国および米国薬局方（ｔｈｅ 　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　ａｎｄ　ＬＩＳ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｓ）　、レミン トンズ・ファーマンニーティカル・サイエンメス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　（マック°パブリッシング ・カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　）　）、マーチンゾ ール・ジ・エキストラ・ファーマカピーア（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ　Ｔｈｅ　Ｅ ｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）　（ロンドン、ザ・ファーマンニーテ ィカル・プレス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ）　）お よびハリーズ・コスメティコロンー（Ｈａｒｒｙ’　ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌ ｏｇｙ）　（レオナルト・ヒル・ブソクス（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏ ｋｓ）　）に開示されているような慣用的方法に従って製造し、処方してもよい 。

本発明は、さらに、ヒトにおける可逆性気道閉塞のような気道障害、特に喘息の 治療法であって、−日の総用量が０．２〜０．９ｍｇ、　１．１〜１．９ｍｇま たは２．１〜３．０ｍｇである化合物！またはその医薬上許容される塩またはそ の医薬上許容される溶媒和物を、その治療を必要とするヒトに投与することから なる治療法を提供する。

医薬は一日に１〜６回、より一般的には一日に２〜４回、好ましくは一日に１ま たは２回投与してもよい、ただし、−日の総用量は０．２〜０．９ｍｇ、１．１ 〜１．９ｍｇまたは２．１〜３．Ｑｍｇである。

必要な一日の総用量を得るために、本発明の方法において用いる単位用量は、前 記した一日の総用量よりも少量（例えば、０２以下〜０．９ｍｇ以下）の活性化 合物からなっていることは明らがであろう。

本発明はまた、活性治療物質として用いるための、０．２〜０．９ｍｇ、１．１ 〜１．９ｍｇまたは２．１〜３．０ｍｇの化合物！またはその医薬上許容される 塩またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医 薬組成物を提供する。

特に、本発明は、気道障害の治療に用いるための、０２〜０．９ｍｇ、１．１〜 １．９ｍｇまたは２．１〜３．０ｍｇの化合物■またはその医薬上許容される塩 またはその医薬上許容される溶媒和物からなる医薬組成物を提供する。さらに、 本発明は、気道障害の治療薬を製造するための、０．２〜０．９ｍｇ、１．１〜 １．９ｍｇまたは２１〜３．０ｍｇの化合物■またはその医薬上許容される塩ま たはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組 成物の使用を提供する。

次に実施例を用いて本発明を説明するが、それに何ら制限されるものではない。

実施例 雄スプレーグ・ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｔｌｅｌつラットをウレタンを 用いて麻酔処理し、エヌ・イー・ボウリング（Ｎ、　Ｅ、　Ｂｏｗｒｉｎｇ）ら による、１９９１．プルモナリー・ファーマコロノー（ＰｕｌＩＩｏｎａｒｙＰ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　４．　９９　１０５の記載に従って、気道抵抗（Ｒ ａｗ）、肺の動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）および血圧を測定した。

抵抗を約１００％まで高め、コンプライアンスを約４０％まで減少させるのに十 分な濃度（０２５〜２５モル）のメタコリンのエアロゾルを用い、該ラットを１ ５分間隔で２分間ずつ攻撃した。−貫した応答が確立された場合、化合物■をメ タコリン攻撃の２分前に静脈内投与し、ＲａｔおよびＣｄｙｎの対するその作用 がプレー化合物１　（ｐｒｅ−Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｉ）の値近くに戻るまでその 攻撃を１５分間隔で繰り返し、その後はより高濃度の化合物Ｉを投与した。メタ コリンで攻撃する直前に、各々、血圧を測定した。化合物Ｉの用量が血圧のつい ての作用を顕在化させるに十分に高用量であった場合、この作用は２分以内で最 大であった。結果を５回の平均値±Ｓ、Ｅで示し、血圧の％低下またはメタコリ ンの攻撃に対するプレー化合物■の応答の％抑制として表す。

特表平７−５０１５３８　（４） 国際調査報告　。、７．。。。２．。２２，４フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　ＤＫ 、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　 ＭＧ、　ＭＮ。

ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、　ＵＳ （７２）発明者　アーチ、ジョナサン・ロバート・サンダース イギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウ リー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　ボウリング、ニコラス・ニドワードイギリス国エセックス・シ ーエム７・４ニスジー、プレイントウリー、グレート・バードフィールド、ダン モウ・ロード、パユーロナーティ″（番地の表示なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．トランス（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−４−（２ −オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−３−オ−ル（‘化合物Ｉ′）またはその医薬上許容される塩またはそ の医薬上許容される溶媒和物と、所望により医薬上許容される担体とからなって いてもよい医薬組成物であって、０．２〜０．９ｍｇ、１．１〜１．９ｍｇまた は２．１〜３．０ｍｇの化合物Ｉからなることを特徴とする医薬組成物。 ２．０．３〜０．８ｍｇ、０．４〜０．７ｍｇ、０．２〜０．５ｍｇ、０．５〜 ０．９ｍｇ、１．１〜１．５ｍｇ、１．５〜１．９ｍｇ、２．１〜２．５ｍｇま たは２．５〜３．０ｍｇの活性化合物からなる請求項１記載の組成物。 ３．０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１． １、１．５、１．９、２．１、２．５または３．０ｍｇの活性化合物からなる請 求項１または請求項２記載の組成物。 ４．経口投与、非経口投与、舌下または経皮投与するための請求項１〜３記載の いずれか１つの組成物。 ５．経口投与するための請求項１〜４記載のいずれか１つの組成物。 ６．単位投与形の請求項１〜５記載のいずれか１つの組成物。 ７．嗅剤、エアロゾル、噴霧器用溶液または通気用極微小粉末として気道に投与 するための請求項１〜６記載のいずれか１つの組成物。 ８．極微小粉末形の０．２〜３．０ｍｇのトランス（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジ ヒドロ−２．２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペ ンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ−ル（‘化合物Ｉ′）ま たはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物と、所望によ り医薬上許容される担体とからなっていてもよいことを特徴とする吸入投与用医 薬組成物。 ９．０．２〜０．９ｍｇまたは０．２〜０．５ｍｇの活性化合物からなる請求項 ８記載の組成物。 １０．トランス（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−４−（ ２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−３−オ−ル（‘化合物Ｉ′）またはその医薬上許容される塩または その医薬上許容される溶媒和物と、所望により医薬上許容される担体とからなっ ていてもよい請求項１〜９に記載のいずれか１つの医薬組成物の製法であって、 化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物を 処方し、所望により医薬上許容される担体を混合してもよいことを特徴とする医 薬組成物の製法。 １１．ヒトにおける可逆性気道閉塞のような気道障害の治療法であって、一日の 総用量が０．２〜０．９ｍｇ、１．１〜１．９ｍｇまたは２．１〜３．０ｍｇで あるトランス（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−４−（２ −オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−３−オ−ル（‘化合物Ｉ′）またはその医薬上許容される塩またはそ の医薬上許容される溶媒和物を、その治療限必要とするヒトに投与することを特 徴とする気道障害の治療法。 １２．活性治療物質として用いるための、０．２〜０．９ｍｇ、１．１〜１．９ ｍｇまたは２．１〜３．０ｍｇのトランス（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジヒドロ− ２・２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフル オロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ−ル（‘化合物Ｉ′）またはその 医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される 担体とからなる医薬組成物。 １３．気道障害の治療に用いるための、０．２〜０．９ｍｇ、１．１〜１・９ｍ ｇまたは２．１〜３．０ｍｇのトランス（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジヒドロ−２ ・２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフルオ ロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ−ル（‘化合物Ｉ′）またはその医 薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物からなる医薬組成物。 １４．気道障害の治療藥を製造するための、０．２〜０．９ｍｇ、１．１〜１． ９ｍｇまたは２．１〜３．０ｍｇのトランス（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジヒドロ −２．２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフ ルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ−ル（‘化合物Ｉ′）またはそ の医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容され る担体とからなる医薬組成物の使用。