JPH07501546A - 光学的に純粋な（ｒ）−ロメフロキサシンを用いた感染症治療の方法と組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 感染症治療の方法と組成物 １、発明の背景 本発明は光学的に純粋な（Ｒ）−ロメフロキサシン（Ｉｏｍｅｆ　Ｉｏｘａｃｉ ｎ）を含む物質の新規な組成物に関するものである。これら組成物はさまざまな 感染症の治療に強力な効力を有する一方、ラセミ体のロメフロキサシンに伴なう 、以下に限るものではないが、頭痛、胃の不快感、胃腸障害、低血糖症、腎およ び肝機能障害、アレルギー反応および呼吸困難、軟骨の病変および侵食といった 関節症、および未成年患者の骨形成の異常なとを含む、副作用を引き起こさな（ １゜さらに光学的に純粋な（Ｒ）−ロメフロキサシンを含む物質の新規な組成物 は腎機能不全をもつ患者の感染症に有用である。また同時に、ロメフロキサンン の（Ｒ）−異性体のヒトへの投与によって、ロメフロキサンンのラセミ混合物に 伴う副作用を避けて、上述のヒトの症状を治療する方法も開示している。

１．１　立体的な構造と薬剤作用 多くの有機化合物は光学的に活性な形で存在する。すなわち平面偏光面を回転さ せる能力がある。光学的に活性な化合物を記述する際に、接頭語りおよびＬまた はＲおよびＳを用い、キラル中心についての絶対立体配置をあられす。ヰおよび 士または（＋）および（−）なとの接頭記号は、化合物による平面偏光の回転の 方向をあられすために用いられ、（＝）または工はこの化合物が左旋性てあるこ とを示す。（＋）またはｄという接頭記号をもつ化合物は右旋性である。ある化 学構造が与えられた場合、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに鏡像 関係にあることを除けば同一である。

ある特定の立体異性体は鏡像異性体（エナンチオマー）と呼ばれることがあり、 このような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。ラセミ混 合物と呼ばれる場合には鏡像異性体の５０５０混合物である。

薬品にとって立体化学上の純度は重要であり、最もよく用いられる２０種類の薬 のうち１２がキラリティーを示す。問題の事例として、Ｉ７型のβ−アドレナリ ン遮断薬、プロプラノロールがあげられ、これはＤ型鏡像異性体よりも１００倍 も強力であることが知られている。

さらに、ある種の異性体はたんに活性がないという以上に、実際に有害な作用を もつことがあるという点で、光学的な純粋さは重要である。たとえば、サリドマ イドのＤ型鏡像異性体は妊娠中のつわりを和らげるために処方された場合には安 全て有効な鎮静剤として働くこと、また対応するＬ型の鏡像異性体は強力な催奇 形性をもつことが示唆されている。

１．２．ラセミ体ロメフロキサシン ロメフロキサシンは米国特許第４．５２８．２８７号および日本特許公開番号６ ４９７９　（１９８５）に記載されている。ロメフロキサンンは現在、アルゼン チン、日本、メキシコ、日本以外のアンア諸国および東ヨーロッパで、ラセミ混 合物、すなわち光学異性体の１＝１混合物として市販されている。本発明の主題 は光学的に純粋、または実質的に光学的に純粋なロメフロキサシンの（Ｒ）−異 性体であり、ここでは今後（Ｒ）−ロメフロキサシンと呼ぶことにする。

化学名、ｌ−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチ ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をもっラセミ体 のロメフロキサシンはキノリン系の抗生物質に属する。一般的にキノリン抗生物 質は適用範囲の広い抗細菌作用をもち、グラ１、陽性菌にもグラム陰性菌のどち らにも有効である。キノリン抗生物質は呼吸器、性尿器、および胃腸管の感染症 の治療に有効であることが示されてきた。これはまた嚢胞性線維症および肺の感 染病の治療にも効ノＪをもっことが示されている。腹部内、骨、関節、皮膚、軟 部組織、原盤、目、耳、鼻および喉などの感染症の治療にもまた有効であること が示されている。

キノリン抗生物質は、細菌細胞内にＤＮＡの繊維を畳みこむのに必要な、細菌Ｄ ＮＡのスーパーコイルの形成を触媒する細菌の酵素ＤＮＡＮツギゼを阻害するこ とを通して作用をあられす。この阻害は細菌細胞を死へと導く、染色体の非可逆 的な損傷をひき起こす。

キノリン抗生物質が細菌細胞に選択性をもつのは、真核細胞におけるスーパーコ イル形成のメカニズムが、キノリンの阻害作用に対して感受性をもたない様々な 酵素の働きによって生ずるからである。

キノリン抗生物質はまた細菌細胞膜の適切な機能を妨げ、細胞を死に至らせると 考えられている。

最初に市販されたキノリン抗生物質のナリジクス酸は、抗マラリア剤クロロキン の商業的生産の少量の副産物である、構造的に類似している６−クロロ−ＩＨ− エチル−４−オキソキノロン−３−カルホン酸が弱い抗細菌作用をもつという観 察にもとづいて発見された。ナリジクス酸の発見以来、およそ１６種類の異なる 環系に属する約７．０００の類似体が合成され、抗細菌作用がテストされてきた 。

このデータから、構造と活性との関係が包括的に明らかにされた。

構造活性の研究は、キノリン環の１位の置換と、４位のカルボニル置換が抗微生 物活性に必要らしいことを示した。２位に置換のないこと、および３位にカルボ キシル基のあることも、活性をもつためには必要らしい。唯一の例外は２位およ び３位で縮合した、チアジンドン環であるとみられる。修飾、追加の縮合環の存 在、さまざまな環置換などにしたがって、このキノリン類似体は活性にとって有 利であったり不利であったりしうる。

ラセミ体のロメフロキサシンは適用範囲の広い抗細菌作用をもち、グラム陽性菌 にもグラム陰性菌にも有効である。ロメフロキサシンはグラム陰性菌に対してよ り有効であることが示されてきた。とくに、ロメフロキサシンは腸内細菌（Ｅｎ ｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）　、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉ ｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）　、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒ ｈｏｅａｅ）　、ブランハメラ・カタルハリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ　ｃａ ｔａｒｒｈａｌｉｓ）、Ｌ、　ニューモフィリア（Ｌ、　ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌ ｉａ）　、などに対してすぐれた殺菌力をもち、アシネトバクタ−（Ａｃｉｎｅ ｔｏｂａｃｔｅｒ）　、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｅｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓ ａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　、表 皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）　、 などに対しては良好−中程度の効力をもつが、シュードモナス・セパシア（Ｐｓ ｅｕｄｏｍａｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａ）には効力が弱いことが示されている。細 菌が自然突然変異によってロメフロキサシンに対する耐性を獲得する傾向はきわ めて小さい。しかし、細菌が阻止濃度以下の濃度の抗生物質に曝されたときに、 耐性の獲得は促進される。

ヒトの経口投与の場合、ロメフロキサシンは投与倹約一時間で血中濃度が最高に 達したのち、平均約８時間の半減期で排出される。

半減期の長いこと、投与量と活性に比例関係が存在するために、ロメフロキサシ ンは、−日一回投与という使用形態をもつ最初の４−キノリン抗生物質となった 。

さらに、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）とはちがって、ロ メフロキサシンはテオフィリの代謝を妨げない。同様に、ラニチジンとロメフロ キサシンを同時に投与しても、ロメフロキサシンの薬物動態は左右されない。し かし、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）をロメフロキサンンと同時に 投与すると、おそらくアルミニウム複合体の形成によって、この抗生物質の吸収 は低下する。腎機能の低下した患者の場合、ロメフロキサシンの腎クリアランス は遅くなり、その結果、半減期の増大は２４時間にまでも及ぶ。このようにして 腎機能の低下した患者では、抗細菌レベルのロメフロキサシン濃度は、５日間ま でも維持される。

ロメフロキサソンのそれぞれの異性体についての薬理学上の知識はほとんどない 。類縁のキノリン抗生物質であるオフロキサシン（Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）の純粋 な鏡像異性体については研究されている（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔ ｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　１９８８．３２（９）　１３３６−１３４０）。

オフロキサシンの（Ｒ）−異性体はさまざまなグラム陽性およびグラム陰性の病 原菌にだいし、ラセミ体よりも２倍強い殺菌力のあることが報告されている。

ロメフロキサシンのラセミ混合物は、今日上として上気道および尿路の感染症の 治療に抗生物質として用いられている。気道のウィルス感染症は局所的、全身的 な症状を伴う急性の疾患である。鼻感冒（ふつうのかぜ）、咽頭炎、喉頭炎（ク ルツブを含む）および気管支炎はよく知られた呼吸器症候群である。たとえばＭ ｅｒｃｋ　Ｍａｎｕａ１５ｔｈ　Ｅｄ、、　ｐ、　１６９　Ｍｅｒｃｋ、　５ｈ ａｒｐｅ　＆　Ｄｏｈｍｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ０９ ８７）参照。下部尿路の細菌の感染症はごく普通にみられる。尿路の細菌感染の 大多数はグラム陰性菌によってひき起こされる。尿道に到達しつつある細菌は尿 道周囲線にコロニーを形成し、急性および慢性の感染症をひき起こすことがある 。この状態が尿道炎と呼ばれる。前立腺の感染は前立腺炎という状態をもたらす 。腸内のグラム陰性の細菌が前立腺の感染のもっともふつうの原因となる。Ｍｅ ｒｅｋ　１４ａｎｕａｌ　５ｔｈ　ＩＥｄ、、　ｐ、　＋６１０．　Ｍｅｒｃｋ 、　５ｈａｒｐｅ　＆　Ｄｏｈｍｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ ｓ　（１９８７）参照。

さらに、ラセミ体のロメフロキサシンは腸炎、性行為感染症、産科および婦人科 の感染症、外科手術感染症、皮膚、軟部組織および関節の感染症、耳鼻咽喉の感 染症、眼の感染症などの治療に用いられてきた。

ロメフロキサンンおよびキノリン抗生物質はいくつかの利点をもつとはいえ、副 作用という欠点をもつ。キノリン抗生物質による副作用は一般に、頭痛、胃の不 快感、胃腸障害、低血糖症、腎および肝機能障害、アレルギー反応および呼吸困 難、さらに痙彎、頭蓋内圧の増加、中毒精神病なとを含む、中枢神経への影響な とを含んている。とくにロメフロキサシンの副作用には以下に限るものではない が、頭痛、胃の不快感、胃腸障害、軟骨の病変や侵食といった関節症、および未 成年患者の骨形成の異常などが含まれる。したがって、ロメフロキサンンのラセ ミ混合物の利点をもつが、上に述べた欠点をもたないような化合物を見出すこと がとくに望まれる。

２、発明の要約 ロメフロキサシンの光学的に純粋な（Ｒ）−異性体がヒトの感染症に有効である こが見いだされた。さらに、ロメフロキサシンの光学的に純粋な（Ｒ）−異性体 は、ラセミ体のロメフロキサシン投与に伴う、以下に限るものではないが、頭痛 、胃の不快感、胃腸障害、低血糖症、腎および肝機能障害、アレルギー反応およ び呼吸困難、軟骨の病変や侵食といった関節症、および未成年患者の骨形成の異 常などを含む、副作用を避けながら、ヒトの感染症の治療に有効であることが見 いだされた。本発明は、ロメフロキサシンの光学的に純粋な（Ｒ）−異性体をヒ トに投与することによって、ロメフロキサシンのラセミ混合物に伴なう副作用を 避けながら、ヒトの上記の症状を治療するための方法を含む。

３、発明の詳細な説明 本発明は、ヒトに、実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まない、感染症を軽減する のに十分な量の（Ｒ）−ロメフロキサシン、または薬学的に許容しうるその塩を 投与することを含む、ヒトの感染症の治療の方法である。

本発明はヒトの感染症を、ラセミ体のロメフロキサシンの投与に伴って付随的に 生ずる副作用を避けながら治療する方法を含み、これは、感染症を軽減するのに 十分な量であるが、ラセミ体のロメフロキサシンの投与に伴う上記副作用を起こ すには不十分な量の、実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まない（Ｒ）−ロメフロ キサシン、または薬学的に許容しうるその塩をヒトに投与することを含んでいる 。

本発明はまた、感染症を軽減するのに十分な量であるが、ロメフロキサンンに伴 う副作用を起こすには不十分な債の、（Ｓ）−立体異性体を実質的に含まない（ Ｒ）−ロメフロキサシンまたは薬学的に許容しうる塩を含むヒトの感染症を治療 するための抗生物質組成物を含む。

入手可能なロメフロキサンンのラセミ混合物（すなわち、二つの鏡像異性体の１ ．ｌ混合物）は抗生物質活性をもち、また細菌感染に関係したさまざまな症状や 障害の治療手段を与え症状の軽減をもたらす。しかし、このラセミ混合物は期待 される効力を発揮する一方で副作用を及ぼす。実質的に光学的に純粋なロメフロ キサンンの（Ｒ）−異性体を利用することによって、よりはっきりした投与量に 依存した有効性、副作用の減少、したがって治療指数の改善という結果か得られ る。したがって、ロメフロキサンンの（Ｒ）−異性体を用いることがより望まし い。

「副作用」とい用語は、以下に限らないが、頭痛、胃の不快感、胃腸障害、低血 糖症、腎および肝機能障害、アレルギー反応および呼吸困難、および軟骨の病変 や侵食といった関節症、および未成年患者の骨形成の異常なとの関節症などを含 んでいる。

ここで用いられる「その（Ｓ）−立体異性体を実質的に含まないＪという用語は 、組成物がロメフロキサシンの（Ｓ）−立体異性体にくらべて、ロメフロキサシ ンの（Ｒ）−立体異性体の含まれる比率が大きいということを意味する。望まし い態様において、ここで用いられる［その（Ｓ）−立体異性体を実質的に含まな い」という用語は、組成物が少なくも９０重景％の（Ｒ）−ロメフロキサシン、 および１０重量％またはそれ以下の（Ｓ）−立体異性体を含むことを意味する。

これらの百分率は組成物中に存在するロメフロキサシンの全景を基準にしたもの である。もっとも望ましい態様では、［（Ｓ）−立体異性体を実質的に含まない 」という用語は、組成物が少なくも９９重量パーセントの（Ｒ）−ロメフロキサ ンン、および１重量パーセントまたはそれ以下の（Ｓ）−ロメフロキサシンを含 むことを意味している。もう一つの態様において、ここで用いられる「その（Ｓ ）−立体異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が＋ｏｏ重量パーセ ントの（Ｒ）　−ロメフロキサシンを含むことを意味する。［ロメフロキサシン の実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−異性体」および「ロメフロキサシンの光学的 に純粋な（Ｒ）−異性体」という用語もまた上に述べられた量を意味している。

ここで用いられている［感染症を軽減するのに十分な量」という用語は、宿主生 物、とくにヒトの正常な機能に有害な外来の微生物の生育を排除または抑制する 量を意味する。

ロメフロキサンンのラセミ混合物の化学合成は米国特許第４．５２８゜２８７号 に述べられた方法で行うことができる。この方法は図２に示された、１．４−ジ ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸日本特許公開４７６５８／１９８ ０および日本特許公開３０９６４／１９８１に述べられさらに、ロメフロキサシ ンの（Ｒ）−異性体はロメフロキサシンの鏡像異性体の混合物を、光学的に活性 な分割用の酸などの、常用の手段を用いて分割することによって得られる。たと えばｒｓｔｅｒｅ。

ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｊ　ｂｙ　Ｄ 、Ｌ、　Ｅｌｊｅｌ　（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ。

１９６２）およびＬｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、　Ｃ，Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃ ｈｒｏｍａｔｏｇｒ、　１１３：（３）２８３−３０２　（１９７５）参照。（ Ｒ）−ロメフロキサシンは以下の図３に示したようにラセミ化合物から、ジアス テレオマー結晶化により調製することができる。

（本頁以下余白） 」ｌ ラセミ体のロメフロキサシンを光学的に純粋な塩基（上図ではアミンを示した） で処理し、−組のジアステレオマー塩を得る。二つのジアステレオマー間の溶解 度の差異があるために、一方が溶解状態にあるときに他方を選択的に結晶化する ことができる。ついで濾過によって単一のジアステレオマーを他のジアステレオ マーから分離する。分離を行ったあとで、それぞれのジアステレオマーは、酸で 処理することによって元の鏡像異性体に戻すことができる。

急性または慢性の疾病の治療に用いる（Ｒ）−ロメフロキサシンの投与量の程度 は病状の重さの程度および投与経路によって異なる。

−回の投与量、およびおそらく投与の頻度は年齢、体重、および個々の患者の反 応によっても異なるであろう。ここで述べた症状に対する一日の全投与量の幅は 、一般に約１００ｍｇから４００ｍｇの範囲である。しかし、投与量は約８００ ｍｇまで上げることもできるであろう。

望ましい一日の投与量は約１００ｍｇから約２００ｍｇの間にあるべきである。

患者の治療にあたっては、おそらく約１００ｍｇから約２００ｍｇの間の、低い 投与量で治療を開始し、患者の全身的な反応を見つつ、約４００ｍｇまたはそれ 以上に増量すべきである。子供、６５歳以上の患者、腎または肝機能に障害のあ る患者は、はじめに低量の投与をうけることがすすめられる。この投与量はまた 全身的な反応および血中濃度に基ついて決定されるべきである。ある場合には、 これらの投与量の範囲を外れた量の投与を行うことが必要となりうる。

「感染症を軽減するのに十分な量であるが、上記副作用を起こすには不十分な量 」という用語は、上記投与量および投与頻度の投与計画を意味する。

ここで用いた「感染症を治療する方法」という用語は、以下に限るものではない が尿路感染症、上気道感染症、眼の感染症、１１．ピロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ） などによって起こる胃腸の感染症およびヒトの細胞または組織に生し、抗生物質 による治療を必要とする他のあらゆる感染症なとを含む。

有効量の（Ｒ）−ロメフロキサシンを患者に与えるためには、適当であればとん な投与経路をとることもてきる。たとえば、経口、直腸、非経口、経皮、皮下、 筋肉内、その他が適当な経路として採用できる。投与形態としては錠剤、彼覆錠 剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液剤、キャプレッｈ　（ｃａｐｌｅｔ）、カ プセル、パッチその他が含まれる。

本発明の医薬組成物は活性成分として（Ｒ）−ロメフロキサンンまたは薬学的に 許容できるその塩を含み、また薬学的に許容できるキャリヤー、および場合によ り他の治療成分を含めることができる。

（Ｒ）−ロメフロキサシン塩酸塩は（Ｒ）−ロメフロキサシンの薬学的に許容で きる塩である。最も望ましい（Ｒ）−ロメフロキサシンの薬学的に許容できる塩 は一塩酸塩である。

［薬学的に許容できる塩」という用語は、無機酸および無機塩基ならびに有機酸 および有機塩基を含む、薬学的に許容できる毒性のない酸または塩基を用いて調 製された塩をさす。

本発明の化合物は、塩基性でありかつ酸性なので、塩は、無機および有機の酸ま たは無機および有機の塩基を含む、薬学的に許容できる毒性のない酸または塩基 を用いて調製することができる。そのような塩は以下のいかなる陰イオン、アセ テート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ンヨウノウスルホネート、シト レート、フマレート、グルコネート、ヒドロプロミド、ヒドロクロリド、ラクテ ート、マレエート、マンプレート、ムケート、ニトレート、パモエート、フォス フェート、サクシネート、サルフェート、クートレード、その他を含むことがで きる。とくに望ましいのはベンゼンスルホネート、ヒドロブロメート、ヒドロク ロリドおよびサルフェートである。このような塩はまた、以下のいかなる陽イオ ン：アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネ７ウム、カリウム、ナトリウ ム、亜鉛、ベンサチン（ｂｅｎｚａｔ旧口ｅ）、クロロプロ力イン、コリン、ン エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロ力インなとを含 むことができる。

与えられた条件における適当な投与経路は治療をうける症状の性質と重篤さの程 度によるとはいえ、本組成物は経口、直腸、非経口（皮下、筋肉、静脈注射なと を含む）の投与に適した組成物を含有する。本発明の最も望ましい投与経路は経 口投与経路である。組成物は便宜的に単位投与形態として提供ができ、調剤の分 野でよく知られたあらゆる方法を用いて調合することができる。

経口投与組成物を使用する場合、用いる適当な投与量の範囲は、たとえば−日一 回の朝の投与、または必要に応じて分割投与の一日あたりの全投与量は約１００ ｍｇから約４００ｍｇである。望ましいのは、−日一回、４００ｍｇの投与を行 うことである。より望ましいのは約１００ｍｇから約２００ｍｇの範囲の投与を 一日一回、または必要に応じて分割して行うことである。症状を適切に制御する ために、この投与量の範囲内で少量から大量の側へと患者を滴定することができ る。

実用上、（Ｒ）−ロメフロキサノンは、常用の製剤化技術にしたがって製剤上の キャリヤーとの均質混合状態で、活性成分として配合させることができる。キャ リヤーはたとえば経口または非経口（静脈注射または注入を含む）など投与に望 ましい剤形に応じて、広い範囲の形態をとりうる。経口投与の投与形態のための 組成物の調製にあたっては、通常のあらゆる製剤上の媒体を用いることができる 。通常の製剤上の媒体は、たとえば経口液体製剤（たとえば懸濁剤、溶液剤、エ リキシル剤なと）の場合には水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料 、着色料など；エアゾール；または経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶 質セルロース、希釈剤、粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含むが、経口固 体製剤の方が経口液体製剤よりも望ましい。もつとも望ましい経口固体製剤は錠 剤である。

投与の簡便さから、錠剤およびカプセル剤がもつとも有利な経口単位投与形態で あり、この場合固体のキャリヤーが用いられる。必要であれば、錠剤は標準の水 性または非水性の技術を用いてコーティングしてもよい。非経口的な投与形態は 、生理的な緩衝液または滅菌水中に溶解した、遊離または塩の形態をとった活性 成分の無菌溶液より成ることができる。

上に述べたよく知られた投与形態に加えて、本発明の化合物は、米国特許第３． ８４５．７７０号、同第３．９１６．８９９号、同第３．５３６．８０９号、同 第３．５９８．１２３号、同第３．６３０．２００号、同第４．００８．７１９ 号、同第４゜６８７、６６０号および同第４．７６９．２０７号に述べられてい るような、制御放出装置および／またはデリバリ−器具によって投与することも できる。これらの開示はここに参考文献として組み入れるものとする。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を含む、カプセル剤 、カシェ剤、または錠剤またはエアゾルスプレーなどの別個の単位として、粉剤 または顆粒剤として、あるいは水性液体、非水性液体、水中油滴型エマルジョン または油中水型エマルジョンの溶液剤または懸濁剤として提供することができる 。そのような組成物は製剤のあらゆる方法を用いて調製することができるが、す べての方法は、活性成分を一つまたはそれ以上の必要な成分を構成するキャリヤ ーと配合させるという段階を含む。一般に、組成物は活性の成分を液体のキャリ ヤーまたは微細な固体キャリヤーあるいはその両方と均一に、よく馴染むように 混合し、次いで必要であれば産物を望ましい提示形態に成形することによって調 製する。

たとえば、錠剤は任意成分として一つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮 し成形して調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒なとの自由流動 性の形態をとった活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性の希釈剤、表 面活性剤または分散剤などと混合し、適当な機械を用いて圧縮することによって 調製することができる。成形錠剤は不活性な希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の 混合物を、適当な機械を用いて成形することによって調製することができる。各 々の錠剤は約１００ｍｇから２００ｍｇまでの活性成分、各々のカシェ剤または カプセル剤は約１００ｍｇから２００ｍｇまでの活性成分、　（Ｒ）−ロメフロ キサンンを含むのが望ましい。もつとも望ましいのは、錠剤、カノエ剤またはカ プセル剤は、約１００ｍｇまたは２００ｍｇの活性成分の二つの投与量のうちの どちらか一つを含むことである。

本発明はさらに、以下の化合物の調製、および本発明の組成物（こついて詳細に 述へた実施例を参照することによって説明される。当業者には、材料および方法 に対する多くの改変が、本発明の対象と目的から離れることなしに実施できるこ とは明らかであろう。

４、寒奥男 ４．１．実施例１．経口製剤 活性成分 （Ｒ）−ロメフロキサノン塩酸塩　１００　２００ステアリン酸マグネシウム　 １．０　＋、０活性成分（Ｒ）−ロメフロキサシン、ラクトース、およびコーン スターチは均一になるまで混合した。生じた粉末に次いでステアリン酸マグネシ ウムを混入した。生じた混合物は適当な大きさの２ピースの硬質ゼラチンカプセ ルに封入した。

活性成分 （Ｒ）−ロメフロキサシン塩酸塩　１００　２００ラクトースＢＰ　３０９　２ ０９ スターチＢＰ　６０　６０ 予備糊化したコーンスターチＢＰ　３０　３０ステアリン酸マグネシウム　Ｉ　 １ 圧縮重量　５００　５００ 活性物質を適当なふるいにかけ、ラクトース、スターチ、および予備糊化したコ ーンスターチと混合する。適当な量の純水を加え、粉末を顆粒状にする。乾燥後 、顆粒をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。顆粒は次いて打 錠機を用いて圧縮し錠剤をつくる。

活性成分のラクトースに対する量比または圧縮重量を変え、また適当な打錠機を 用いることによって、異なる活性成分濃度をもった錠剤を調製することができる 。

４．３．実施例３．静脈注射用製剤 処方　１００ｍ１あたりの含量 活性成分 （Ｒ）−ロメフロキサンンラクテート　３０ｍｇ滅菌水　１００ｍ１ （Ｒ）−ロメフロキサシンの静脈注射液は塩化ナトリウム注射剤ＵＳＰ　０．９ またはデキストロース注射剤ＵＳＰ　５％を用いて調製するこ（Ｒ）−ロメフロ キサシンの特定の微生物に対する抗細菌活性は、測定条件のもとての当該微生物 の生育を阻止する、当該化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定することによっ て評価した。

さまざまなグラム陰性および絶対的嫌気性を含むグラム陽性の細菌を特徴とする 特定の微生物に適したさまざまな標準培地で培養した。［たとえば５ａｔｏ、　 Ｋ、　ｅｔ　ａｌｌ、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈ ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、　２２（４）：　５４８−５５３　（１９８２）参照。

］単離物を３７℃で一夜培養し、細菌の濃度を０．５マクフアーランド標準液（ すなわち、約１０＠ｃＦｕ／ｍｌ）に合わせ、次いて１００分の１に希釈する。

それぞれの希釈した培養液の１ループの細胞（５μＩ）　（約１０００細胞を含 む）をペトリ皿上の薬剤を含有した１０ｍ１の寒天層上に、マルチポイントイノ キュレータ−を用いて植えつけた。植えつけたのち寒天プレートを３７℃で１８ 時間、１０％Ｃ０２を含む気層中で培養した絶対的嫌気性菌の場合を除き、空気 中で培養した。ＭＩＣは（Ｒ）−ロメフロキサシンを含有する培地の表面で植え つけた細菌の目に見える増殖を完全に阻止する（Ｒ）−ロメフロキサシンの最低 濃度として定義した。

キノロンによって誘導される関節症のテストは、適当な投与量のキノリンを、− 日一回、生後３−４か月の、骨格の成熟していないピーグル大に対し、１，２． ５または７日間投与することによって。

行った。プラシーボを対照となる第二のグループのピーグル犬に対して与えた。

病変の大きさおよび組織学的な所見を含む評価が行なわれ、病変の進行を決定し た。

ヒトの肝臓から肝ミクロソームを調製した。凍結した組織を融解し、ポリトロン ホモジナイザーを用いて０．１５ＭのＫＣｌ中でホモジナイズした。ホモジネー トを遠心、沈澱を再懸濁し、０．１５Ｍ　ＫＣｌ中でホモジネートした。分取試 料を凍結し、−７０℃で保存した。

リンパ球の調製 ヒトのリンパ球を新鮮な、ヘパリン化したヒトの血液から無菌的に単離した。血 液はイーグルの最小必須培地で希釈し、フィコール・バク−（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐ ａｑｕｅ）上に重層した。試料を遠心し、つづいてリンパ球を水−フィコールの 界面よりとりだし、媒体（１５Ｍｍ４−　（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ ラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、ｐＨ７，４）に懸濁させた。次いで細 胞を遠心分離し、ＨＥＰＥＳ媒体で一度洗浄し、再び懸濁させた。

培養条件および細胞毒性測定 細胞毒性はＭＴＴ　（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５ −ジフェニルテトラゾリウムプロミド）が紫色のフォルマザンへ転換することで 評価した。ＭＴＴから色素への転換は多穴プレートを用いて行った。

調製後、肝ミクロソームまたはリンパ球は単独あるいは１から４００μＭの濃度 範囲のテスト化合物とともに、湿式の培養器内で３７℃で培養した。培養後、ミ クロソーム／細胞は５％のアルブミンを含むＨＥＰＥＳで緩衝化した培養液で洗 浄し、再懸濁した。ミクロソーム／細胞を次いで湿式の培養器で３７℃で培養し た。培養後１２５μｇのＭＴＴを各穴に加えた。プレートを３７℃で培養し、遠 心分離を行った。遠心分離後、　１００μＬのイソプロパツールを加え、培養後 、自動プレート読取り装置で光学密度を測定した。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　Ｍ Ｌ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ。

ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＡ

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まない、感染症を軽減するのに十分な量の （Ｒ）−ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するこ とからなる、ヒトの感染症の治療方法。
2. ２．ロメフロキサシンのラセミ体の投与に伴って付随的に生じる副作用を同量し ながら、ヒトの感染症を治療する方法であって、実質的に（Ｓ）−立体異性体を 含まない、ある承の（Ｒ）−ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩 をヒトに投与することからなり、該量が感染症を軽減するのに十分な量であるが 、ロメフロキサシンラセミ体の投与に伴う副作用を引き起こすには不十分な量で ある、上記方法。
3. ３．前記の副作用が頭痛、胃の不快感、胃腸障害、関節症、および未成年患者の 骨成長の異常より成る群から選ばれる、請求項２記載の方法。
4. ４．前記の副作用が低血糖、腎機能不全、肝機能不全、アレルギ−反応、および 呼吸困難より成る群から選ばれる、請求項２記載の方法。
5. ５．（Ｒ）−ロメフロキサシンを静脈内注入により、経皮的デリバリ−により、 あるいは錠剤またはカプセル剤として経口的に投与する、請求項１または２記載 の方法。
6. ６．投与量が約１００〜８００ｍｇである、請求項１または２記戴の方法。
7. ７．投与量が約１００〜４００ｍｇである、請求項６記載の方法。
8. ８．投与量が約１００〜２００ｍｇである、請求項７記載の方法。
9. ９．（Ｒ）−ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩の量が約９０重 量％より多い、請求項１または２記載の方法。
10. １０．実質的に（Ｓ）−立体異性体を含まない、前記承の（Ｒ）メフロキサシン またはその薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求 項１または２記載の方法。
11. １１．（Ｒ）−ロメフロキサシンを塩酸塩として投与する、請求項５、６、７ま たは８記載の方法。
12. １２．感染症が尿路感染症、上気道感染症、性行為感染症、眼科学的感染症、お よび腸感染症より成る群から選ばれる、請求項１または２記載の方法。
13. １３．ヒトの感染症を治療するための抗生物質組成物であって、実質的に（Ｓ） −立体異性体を含まない、ある量の（Ｒ）−ロメフロキサシンまたはその薬学的 に許容される塩を含有し、該量が感染症を軽減するのに十分な量であるが、ロメ フロキサシンに伴う副作用を引き起こすには不十分な量である、上記組成物。
14. １４．前記の副作用が頭痛、胃の不快感、胃腸障害、関節症、および未成年患者 の骨成長の異常より成る群から選ばれる、請求項１３記載の組成物。
15. １５．前記の副作用が低血糖、腎機能不全、肝機能不全、アレルギー反応、およ び呼吸困難より成る群から選ばれる、請求項１３記載の組成物。
16. １６．前記量が約１００〜４００ｍｇである、請求項１３記載の組成物。
17. １７．１日に１〜４回投与する、請求項１３記載の組成物。
18. １８．１日に１回投与する、請求項１７記載の組成物。
19. １９．（Ｒ）−ロメフロキサシンの塩酸塩を含有する、請求項１３記載の組成物 。
20. ２０．経口投与に適するものである、請求項１９記載の組成物。
21. ２１．静脈内デリバリーに適するものである、請求項１９記載の組成物。
22. ２２．経皮的製剤において使用するための・請求項１９記載の組成物。
23. ２３．経皮的パッチとして使用するための、請求項２２記載の組成物。
24. ２４．実質的に（Ｓ）一立体異性体を含まない、（Ｒ）−ロメフロキサシンまた はその薬学的に許容される塩が製剤上許容される担体と共に投与される、請求項 １３記載の組成物。