JPH07501810A - 癌治療のレスキュー剤としてのｕｄｐｇの利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 癌治療のレスキュー剤としてのＵＤＰＧの利用■　発明の分野 本発明は、ピリミジン抑制剤又は抗腫瘍化合物として周知の抗ピリミジン化合物 と、５−ベンジルアシクロウリジンの有無に依らず同様の働きを示す関連化合物 の投与後における、癌治療のレスキュー剤としてのウリジンニリン酸グルコース （ＵＤＰＧ）の経口及び静脈投与に関する。

■　発明の背景 抗癌化学療法の分野において、固体状の腫瘍は、５−フルオロウラシル（５−Ｆ Ｕ又はＦＵ）のような抗ピリミジン薬、即ち、ピリミジン抑制剤により容易に処 置できることか２５年以上に亘り周知である。（ダルナラスキ等の“ウリジン利 用の組織特異性強化と、ヘンシルアシクロウリジンによるマウスの５−フルオロ ウラシル療法”、五更四第４５巻、１９８５年１１月、５３６４ページ）。治療 学の薬理学的基ｆｆ１（グツトマン、ギルマン編、第５版、１９７５年）の１２ ７２−１２７７ページに記載の如く、５−ＦＵの治療的効果は、薬剤そのもので はなく、その酵素作用的に生成された代謝産物５−フルオロ−２′　−脱酸素ウ リノン−５°　−リン酸塩（Ｆ−ｄＵＭＰ）のヌクレオチドに存在する。このヌ クレオチドは、酵素チミソレートノンテターゼに対して非常に高い親和性を有す るので、ＤＮＡ合成か減少する。５−ＦＵの２番目の働きの機構は、核ＲＮＡの ｔａ傷過程を誘起する５−フルオロウリジン−５′　−三リン酸塩のＲＮＡへの 組み入れを含む。（グロエニンゲン等、“高投薬量のウリジンの長期的投与によ る５−フルオロウラシル誘発骨髄抑圧の逆転”、リポート、全国病協会会誌、第 ８１巻第２号、１９８９年１月１８日、１５７ページ）。５−フルオロ−２°　 −脱酸素ウリシン−５′　−三リン酸塩（ＦｄＵＴＰ）かＤＮＡに組み入れられ ることも示されている。

単独で、或いは、他の抗癌剤と組み合わせて使用される５−ＦＵ及び他の関連抗 ピリミジン薬は、癌細胞及び通常の健康細胞に対して存置性である。従って、癌 治療を受ける患者に投与される抗ピリミジン化合物の投薬量は、かかる化合物の 示す毒性の影響により制限される。かかる化合物の治療係数は一般に低いことに も注意か必要である。この薬物に係る低治療係数と、毒性は、抗ピリミジン薬の 抗腫瘍作用を増大させ、受容細胞組織に対する毒性効果を低下させる動機を提供 する。５−ＦＵ（７）使用による積極的な成果が、この抗ピリミジンを、例えば 、メトトレキセートチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ＰＡＬＡのような他の抗癌剤 と組み合わせることによって得られている。次いて、患者から採取される血漿中 にミリモル又は大きなマイクロモルのウリジンレベルか測定できる程度に血漿中 の血漿ウリジン濃度を高めるよう多量のウリジンを投与することにより、ある種 の抗ピリミジン抗癌剤の毒性効果の及ぶ健康な組織か、選択的に救済される可能 性のあることも実証されている（ダルナラスキ等の前述の文献）。ウリジンを投 与することにより、健康細胞と病的細胞の両方に利用可能なウリジンの貯留を増 加させることか可能であり、ウリジンが抗癌剤と競合するときに上記の細胞から の抗癌剤の除去か促進させられる。しかし、通常の細胞は、ウリジンを選択的に 摂取することにより癌細胞よりもずはやく抗腫瘍剤を排除することか報告されて いる。従って、抗ピリミジン抗癌剤の投与後にウリジンを投与することによって 、治療効果を高める救済か提供されることか分かっている。

しかし、ウリジンを使用する救済（ｒｅｓｃｕｅ）は、衰弱化の副作用かない訳 ではない。ウリジンか静脈内に摂取される場合、患者は発熱し、静脈炎に冒され ることか報告されている（マーチン等、゛ウリノンホスホリラーゼ抑制剤５−ヘ ンシルアシクロウリジンの有無に依らない、５−フルオロウラシル治療の非経口 的ウリジン救済の代替としての経ロウリンンの使用”、癌化学療法薬理学、第２ ４号、１９８９年、９−Ｉ４ベーン）。静脈炎の防止は可能である。

しかし、そのためには、ウリジンを経口的に、或いは、中枢静脈を介して投与す る必要かある。投与の経路として中枢静脈を使用することは複雑であり本質的な 危険を伴うか、中枢静脈投与でさえ、高熱の発生を除くことはない。ウリジンの 断続的な投与は、高熱の発生の防止或いは低減に有効ではあるか、ある種の患者 は依然高熱に冒され、かかる患者は全員か、依然として中枢静脈投与の危険性と 欠点に晒される。

この欠点を克服するために、ウリジンを経口的に投与することか提案されている 。しかし、健康な細胞と組織を救済するためには、多量のウリジンの服用か必要 になる。多量の服用量のウリジンは、胃腸の管に炎症を起こさせ、これは、屡々 激しい下痢を生じさせる。

癌患者において、このような状況は、患者の生活の質を低下させるのみならず、 とても健康とは言えない患者に、体液と、腎臓維持に必要な電解質との損失を引 き起こす。勿論、抗ピリミジン化学療法は、患者に同時に施される多数の処置の 中の−っである可能性があるので、激しい下痢による体液レベルの低下は、患者 にとって致命的である可能性かある。従って、ウリジンの経口服用量は、その毒 性により制限され、服用量が制限されているため、救済は成功しない可能性かあ る。

効果的であるためには、投与されるウリジンは、ウリジンが細胞に組み入れられ るのに十分な期間身体に維持されるへきである。しかし、肝臓レベルにおいて、 ウリジンは即座に異化され、分解化合物か身体から容易に排泄される。５−ベン ジルアシクロウリジン（ＢＡＵ）と、ボスホリラーセ抑制剤をウリジンレスキュ ーと組み合わせて使用することは、ウリジンの早々の異化を防止することによっ て救済効果を増強することか周知である。ＢＡＵの使用によりホスホリラーゼに よるウリジンの破壊と、引き続く身体からのウリジンの素早い排除か阻止される ので、ウリジンの異化の速度は低下させられる（マーチン等の前述の文献）。し かし、ＢＡＵの投与は、ウリジン点滴を患者に投与することに関連する全ての問 題を解決或いは低減するためには作動ではない。

発明の概要 本発明は、救済効果を生しるために必要とされる血漿濃度のウリジンを供給し、 救済効果のある量のウリジンの経口投与に伴う下痢を防止すると考えられるＵＤ ＰＧの経口投与に関する。従って、ＵＤＰＧは、外科的介入と、ウリジンの経口 投与に係わる危険性を伴うことなく投与することか可能である。この発見により 、１以上の抗ピリミジン抗癌薬の投与後、或いは、他の種類の抗癌薬との組み合 わせにおける抗ピリミジン抗癌剤の投与後に、ＵＤＰＧを投与することにより、 血漿中のウリジンレベルを安全に増加させることか可能である。これにより、非 毒性の救済か可能であるのて、抗ピリミジン抗癌剤の服用量を増加させることか できる。従って、抗ピリミジン抗癌剤の治療効果は増大され、及び／又は、ピリ ミジン抗癌剤の健康細胞への毒性か同時に低減される。

従って、本発明は、抗ピリミジン抗腫瘍化合物による処置を施される癌患者の健 康細胞の救済方法に関する。この救済は、抗腫瘍剤の投与後に、救済効果のある 量のＵＤＰＧを患者に投与することにより実現される。

本発明は、救済効果のある量のＵＤＰＧの癌患者に対する経口投与にも関する。

本発明は、複数の抗ピリミジン抗癌薬、或いは、他の抗癌薬との組合せにおける 抗ピリミジン抗癌薬の投与後のＢＡＵ投与を伴うＵＤＰＧレスキューにも関する 。

本発明は、少なくとも抗癌効果のある量の抗ピリミジン又はピリミジン抑制剤と 、救済効果のある量のＵＤＰＧとよりなる薬剤キラ１へにも関する。

図面の簡単な説明 図１は、５−フルオロウラシルの毒性を示すプロット図である。

プロットされている毒性は、時間に対する体重変化の百分率の関数として測定さ れている。このプロット図は、５−フルオロウラシルの投与後のマウスの体重変 化を示している。

図２は、本発明のキットの概要図である。

発明の詳細な説明 本発明は、癌患者の化学療法に使用される抗ピリミジン抗癌薬の投与後における 健康細胞の救済用薬剤としてのＵＤＰＧの利用に関する。本発明は、ＵＤＰＧを ウリジンの供給源として使用し、そのウリジンは健康細胞により選択的に摂取さ れるのて、抗ピリミジン抗癌化学療法におけるレスキュー剤として作用する。

ＵＤＰＧによる救済と共に使用することが可能な抗癌剤には、抗ピリミジン型の 抗癌化合物　５−フルオロウラシル（５−ＦＵ又はＦＵ）と、ここに引用されて いる米国特許第４．８６８．１８９号に開示されるオルガノシリコン化合物のよ うな５−フルオロウラシル誘導体と、■−（２−テトラヒドロフリル）−５−フ ルオロウラシルと、欧州特許出願明細書第１８６．４５２号に開示されるＩ−（ ２−（（２−ツメチル−ｎ−才クチル−シリル−５−エチル）チオ〕エチルカル バモイルー５−フルオローウランルか含まれ、さらに、テガファ−（Ｔｅｇａｆ 　ｕｒ）と、カルモフ−ｒ−（Ｃａｒｍｏｆｕｒ）と、シトンンアラビノシドと 、他の抗ピリミジン抗腫瘍剤を使用しても良い。勿論、５−ＦＵ（又は、Ｆ−ｄ ＵＭＰ）の代謝前駆物質を利用することも可能である。上記の一覧は、これに限 定されることはなく、例として記載しているだけである。この一覧は、決して本 発明を限定することを意図するものではない。

本発明の方法により処置されるべき腫瘍の種類には、特に、人間の場合、消化器 系（食道、胃、結腸、直腸）と、胸部と、前立腺と、卵巣と、肝臓と、頭頚部と 、膵臓の腫瘍が含まれる。５−ＦＵとそれに関連する抗ピリミジン化合物は、通 常の当業者にとって周知のＯ［１＜、種々のスケジュールに従って人間の癌患者 に投与される。例えば、あるスケジュールにおいて、抗ピリミジン化合物は、月 間のスケジュールの最初の５日間に投与されるだけである。第２のスケジュール において、その抗ピリミジン化合物は、１週間に１度投与される。第３のスケジ ュールにおいて、その抗ピリミジン化合物は、数カ月に亘る終日の毎時に連続的 に注入される。

この最後のスケジュールは、小型ポンプによる少量の投与により可能になる。

臨床的な投与の典型的なスケジュールは、外来に基づいて５−ＦＵの１回の適用 量の点滴注射液を１週に１回投与することを含む。

典型的な開始時服用量は、約５００ｍｇ／ｍ２である。４週毎に５−ＦＵの服用 量は、服用量を制限する毒性が生じるまて２０９６たけ増加される。この毒性は 、体重の減量と、骨髄細胞の破壊と、白血球細胞の損失とにより示すことかでき る。表１は、週に一度の５−ＦＵ投与の毒性服用量と、骨髄抑制（ｓｕｐｐｒｅ ｓｓｉｏｎ）の重大さを示す。

表１ 週に一度の５−ＦＵの毒性服用量と骨髄抑制の重大さ毒性の最低点 患者　年齢　性別　検査　前の　毒性 番号　状聾　化学　服用量　ｗｂｃ　血小板（ＷＨＯ）療法”　（ｘｌＯ’／ｍ Ｌ）　（Ｘ　ｌｏ’ｍＬ）１　５７　女性　１　なし　７２０　１．６　１５１ ２　７０　女性　Ｉ　なし　６００　２．７　１０１３　６６　女性　０　）Ｉ ＡＩ　５−ＦＵ　６００　１．４　７６４　６２　男性　２　なし　８６４　２ ．８　１１０５　６１　女性　ｌ　なし　８Ｇ４　２．０　２０５６　５５　男 性　Ｉ　ＨＡＩ　５−ＦＵ　８６４　４．３　８４７　７４　男性　Ｉ　ＴＧＵ 　６００　６．７　８２８　５５　男性　ｌ　なし　７２０　４．１　９５９　 ４９　女性　ＯＦＡＣ７２０３，７７４”ＩＡＩ　−肝動脈注入、　ＴＧＵ　＝ 　１．２．４ｉリグリノノルウラゾール、　ＦＡＣ＝　５−フルオロウラノルー ドｔソルビノンーノクロ本スファミテド検査状！！（Ｐｅｒｆｏｍａｎｃｅ　５ ｔａｔｕｓ）従来、上記の週に一度のスケジュールにおいて、毒性の発症時に、 ５−ＦＵの投与の後３時間にウリジンか投与される。例えば、５−ＦＵの投与後 、ウリジンは３時間に亘り中枢静脈注入の断続的な点滴によって投与される。３ 時間に亘るウリジンの注入は、７２時間の周期で２ｇ／ｒｎ’／時間の量を投薬 するために行われる。しかし、上述の如く、ウリジンの投与には、本質的な危険 性と、好ましくない副作用とか伴う。レスキュー剤としてのＵＤＰＧの投与は、 従来技術の問題点を解決する。以下の例により、本発明を説明する。

比較例１　−　５−ＦＵの毒性レベルの確定平均の腫瘍重量か１２０ｍｇである ＣＤ８ＦＩ雌マウス１０匹よりなる第１群は、３週間に亘り週に一度、生理的食 塩水か点滴により処置され、平均の腫瘍重量か１２０ｍｇであるＣＤ８ＦＩｌｉ マウスＩＯ匹よりなる第２群は、３週間に亘り週に一度、−回分の適用量か＋　 ｏ　ｏｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシルか点滴により処置され、平均の腫瘍重 量か１２０ｍｇであるＣＤ８ＦＩｆｌ［マウス１０匹よりなる第３１！ｉは、３ 週間に亘り週に一度、−回分の適用量か１５０ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラノ ルが点滴により処置された。最後の注入から６日間に亘り、観察か記録された： 表２ ５−ＦＵの毒性 腫瘍 処置剤　体重変化 重量　百分率　塁　色艶と １）生理食塩水　＋４　＋／１０　３１８１２）　ＦＵ、。、−４０／１０　６ ８８３　）　Ｆ　Ｕｌｓｏ　−２４８／１０　４３３表２は、マウスに対する一 週の最大許容投薬量（ＭＴＤ）の１００ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラツルによ り得られる治療効果を示す。ｌｏｏｍｇ／ｋｇ／週の濃度の投与は、有毒性の量 ではない。

しかし、非常に致命的な投薬量（死亡率８０９６）は、１５０ｍｇ／ｋｇ／週で あることか確証された。

比較例２ 図１は、マウスに対して点滴により投与されたｌ　３ｏｍｇ／ｋｇ／週の投薬量 の５−ＦＵか、を毒な量であることを実証する。有毒性は体重変化により判定さ れる。胸部腫瘍のある１０匹のＣＤ８ＦＩ雌マウスは、３Ｊ！（間に回り１３０ ｍｇ／ｋｇＯ量の５−フルオロウラツルか週に一度投与されて処置された。マウ スの体重変化の百分率か、最後の薬剤の投与後、約１２日の期間に亘って示され プロットされている。この結果により、マウスに対して１３０ｍｇ／ｋｇ／週の フルオロウラノルが存毒１１であることが示される。

例１　−　ＵＤＰＧのレスキューレベル比較例１（５ＦＵ１ｓ。）の第３群のマ ウスの実験が、但し、５−ＦＵの各ｌ１人の後に、ＵＤＰＧが週に一度の５−フ ルオロウラシルの投薬後２時間に１５００ｍｇ／ｋｇの濃度で強制飼養により経 口投与されることを除いて、表２に報告された如く、再び行われた。

最初のＵＤＰＧの投与後２時間半に２０００ｍｇ／ｋｇの濃度のＵＤＰＧの補助 的な経口投与か８時間毎に５回行われた。１０匹のマウスは、５−フルオロウラ シルの週に一度の投与後２時間に、１９５０ｍｇ／ｋｇの濃度で強制飼養により 経口的に処置もされていた。

引き続いて、２時間半後に２６００ｍｇ／ｋｇの濃度のＵＤＰＧが８時間毎に５ 回経口投与された。その結果を表３に示す。

表３ ５−ＦＵと経口ＵＤＰＧレスキュー 腫瘍 処置剤　体重変化 重量　百分率　死亡率　（ｍｇｓ） ４）　５−ＦＵ、、　とＵＤＰＧ、　−２０２／１０　４３１５）　５−ＦＵ＋ ｓ。とＵＤＰＧ、　−２０１／＋０　２１２ａ　−ＦＵ投与ｆ＆２時間に、１５ ００ｍｇ／ｋｇのＵＤＰＧを投与し、次いて、２．５時間後に２０００ｍｇ／ｋ ｇを８時間毎に５回投与する ｂ−ＦＵ投与後２時間に、Ｉ　９５ｏｍｇ／ｋｇのＵＤＰＧを投与し、次いて、 ２５時間後に２６００ｍｇ／ｋｇを８時間毎に５回投与する 表２及び表３に示される死亡率のデータから分かる如く、上述の濃度のＵＤＰＧ の投与により、５−フルオロウラシルの毒性は、−−５−ＦＵの投薬量が（５− ＦＵか単独で投与される場合）致死量である場合でさえ、低下する。従って、こ のデータにより、ＵＤＰＧの経口投与の救済効果か実証される。「腫瘍重量」デ ータに示される如く、表２に示される対照データと比較して腫瘍重量を低下させ ることにより、治療効果（腫瘍重量＝２１２）は拡大し、ここで、その単体の最 大許容！９：薬量１００ｍｇ／ｋｇ／週の５−　Ｆ　Ｕを摂取する対照群におけ る腫瘍重量は、６８８ｍｇであった。

比較例３−　ウリジンレスキューの確認比較例１の第３群のマウスの実験か、但 し、５−ＦＵの投与後２時間に６００ｍｇ／ｋｇのへ滴によって、ウリジンか経 口投与され、次いて、２時間半後に、８０　ｏｍｇ／ｋｇの濃度で８時間毎に５ 回投与されることを除いて、再び行われた。第２の試行は、７８０ｍｇ／ｋｇの 濃度の５−フルオロウラシルの投与後２時間にウリジンを投与し、次いて、２時 間半後に、１０４０ｍｇ／ｋｇの濃度で８時間毎に５回ウリノンを投与すること により再度行われた。その結果を表４に報告する。

表４ ５−ＦＵと経口ＵＤＰＧレスキュー 腫瘍 処置剤　体重変化 重量　百分率　死亡率　（ｍｇｓ） ６）　５−ＦＩＬｓｏ　と０Ｒｃ−２３４／１０　２４２７）　５４Ｕ＋ｓ。と ｕＲｏ　−１４０／１０　３Ｇ＋ｃ　−ＦＵ投与後２時間に、６００ｍｇ／ｋｇ のＵＲを投与し、次いて、２．５時間後に８０　ｏｍｇ／ｋｇを８時間毎に５回 投与する ｄ　−ＦＵ投与後２時間に、７８０ｍｇ／ｋｇのＵＲを投与し、次いて、２５時 間後に１０４０ｍｇ／ｋｇを８時間毎に５回投与する このデータは、２つの異なる投与スケジュールに対するウリジンの救済効果と、 ５−フルオロウラシルの治療効果を実証する。即ち、死亡率は、例１の第３群と 比較して低減され、腫瘍重量は、ＭＴＤの投与後の腫瘍重量か６８８ｍｇである 例１の第２群の対照と比較して減少された。

比較例４ 生体内に投与されたＢＡＵは、ホスホリラーゼによってウリジンの破壊と、これ に続くウリジンの体内からの急速なＩＪＦ出とを抑制するので、ウリジンを体内 に蓄積させ得ることか周知である。従って、この例の結果によって、ＵＤＰＧは 、ウリジンの供給源であることか認められているので、本発明の一つの拡張は、 ＵＤＰＧをレスキュー剤として利用する際にＢＡＵの投与を含む。ＢＡＵは、Ｕ ＤＰＧの添加と同時、添加の前、或いは、添加の後に投与することか可能である 。

比較例１の第３群のマウスの実験か、Ｉ　５ｏｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラツ ルを利用して再び行われた。しかし、週に一度のＦＵの毎回の注入の１＆に、５ −フルオロウラシルの直前の投与から２時間後にＢＡＵか２５０ｍｇ／ｋｇの濃 度の点滴により経口投与され、次いて、５−フルオロウラシルの投与の４時間半 後に、ＢＡＵは、８時間毎に４回投与された。

その結果を表５に報告する。

表５ ５−ＦＵと経口ＢＡＵ 腫瘍 処置剤　体重変化 重量　百分率　死亡率　（ｍｇｓ） ＦＵ、５゜とＢＡＵ、　１０／１０　−ｅ　−、ＦＵ投与の２時間後に２５０ｍ ｇ／ｋｇのＢＡＵを投与し、４．５時間後、８時間毎に４回の投与する１　５ｏ ｍｇ／ｋｇ／週の濃度の５−ＦＵは、致死量であり、ＢＡＵだけの添加では救済 効果か得られない。以下の例で確認されるように、ＵＤＰＧ或いはウリジンか添 加されない場合、救済の利点は例１の第４群の実験か、但し、ＢＡＵは、ＵＤＰ Ｇの最初の投与と同時に、５−ＦＵの投与後２時間に２５０ｍｇ／ｋｇの投薬量 で点滴により経口投与されることを除いて、再び行われた。ＢＡＵは、次いて、 ５−フルオロウラツルの投与後４時間半に、点滴により８時間毎に４回経口投与 された。その結果を表６に報告する。

表６ ５−ＦＵと経口ＵＤＰＧと経口ＢＡＵ 腫瘍 処置剤　体重変化 重量　百分率　死亡率　（ｍｇｓ） ＦＵ１６０　とＵＤＰＧ、＋ＢＡＵ、−１６０／１０　４７８ＦＵ、、、とＵＤ ＰＧ、＋ＢＡＵ、　−１１０／１０　４３１ａ−２，５時間後に１５００ｍｇ／ ｋｇと、８時間毎に５回の２０００ｍｇの投与 ｂ−２，５時間後にＩ　９５　ｏｍｇ／ｋｇと、８時間毎に５回の２６００ｍｇ の投与 ｅ　−ＦＵの２時間後に２ｓｏｍｇ、／ｌａｇと、４５時間後に８時間毎に４回 のＢＡＵ投与 再び、毒性の低下か示され、１００ｍｇ／ｋｇのＦＵのＭＴＤによって得られる よりも安全性の高い治療効果か確認される。

比較例３か、但し、ＢＡＵか１５０ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵの投与の２時間後に、 ウリジンの投与と同時に２５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与されることを除いて、 再び行われた。次いで、ＢＡＵは、５−フルオロウラツルの投与後４時間半に、 ８時間毎に４回経口投与された。この結果を表７に報告する。

表７ ５−ＦＵと経口ＵＤＰＧレスキューとＢＡＵ腫瘍 処置剤　体重変化 ｉｔ　百分率　邑ζ率　蝕針と ＦＵ１６０　、！：ＵＲｅ＋ＢＡＵ、　−１３０／１０　４７５ＦＵ、５ｏ　と ＯＲ，＋ＢＡＵ、　−８１／＋０　４３４ｃｍ２．５時間後に６００ｍｇ／ｋｇ と、８時間毎に５回の８００ｍｇの投与 ｄ−２，５時間後に７８ｏｍｇ／ｋｇと、８時間毎に５回の１０４０ｍｇの投与 ｅ　−ＦＵの２時間後に２５０ｍｇ／ｋｇと、４．５時間後に８時間毎に４回の ＢＡＵ投与 表７に示す如く、このデータは、ウリジンレスキューとＢＡＵ投与の効果を実証 する。表６及び７の比較によって、ＵＤＰＧ及びＢＡＵ療法の治療効果と毒性効 果は、５−ＦＵの投与後のウリジン及びＢΔＵ療法に酷似していることか分かる 。

しかし、上述の如く、救済効果を得るために必要とされるウリジンの投与量は、 その毒性、即ち、下痢と、高熱と、及び／又は、静脈炎の発症により制限される 。ＵＤＰＧの投与は、驚くへきことに、かつ、予想外に、末梢静脈に投与される 際に高熱と静脈炎とを誘発することはなく、２グラムの量が経口摂取される際に さえ、下痢を誘発しない。これにより驚くへきことに、ＵＤＰＧは破壊されるこ とはなく、ウリジンを蓄積することのないことが分かる。非経口的な場合の結果 を以下の表８−ＩＯに示す。ここで、ＵＤＰＧの投与後にウリジンの血漿レベル か増加している。

表８ （末梢静脈） ６０分に亘る２ｇのＵＤＰＧと、２０分に亘る２ｇのＵＤＰＧ時間　ウリジンの 血漿レベル （μＭ／ｍｏｌ） ６０°　（１回目の注入終了）　１２４８０’　（２回目の注入終了）　３３４ 表８は、６０分間に亘る最初の２ｇの量のＵＤＰＧの点滴を受け、次いて、２０ 分間に回り２回目の２ｇの量の点滴を受ける人間の患者のウリジンの血漿レベル を示す。表に示される如く、ウリジンの血漿濃度は、ＵＤＰＧの投与と共に上昇 し、投与が停止すると降下する。

表９ （末梢静脈） ３０分に亘り４ｇを投与されたＵＤＰＧ時間　ウリジンの血漿レベル （μＭ／ｍｏｌ） 表９は、３０分間に亘る４ｇのＵＤＰＧの点滴投薬を受ける人間の患者のウリノ ン血漿レベルを示している。再び、ウリジンの血漿レベルは、投与と共に上昇し 、投与後に降下する。

表１０ ６０分に亘る４ｇのＵＤＰＧ 時間　ウリジンの血漿レベル （μＭ／ｍ　ｏ　］　） １５°　１８０ ３０’　３００ ２４０°　８１ 表１０は、６０分間に亘る６ｇのＵＤＰＧの点滴投薬を受ける人間の患者のウリ ジン血漿レベルを示している。ここに得られた結果は、先に報告された表８及び 表９において得られた結果と類似している。

非経口的な経路によりＵＤＰＧを投与することにより、末梢の注入部位（前腕の 静脈）において高熱と静脈炎は発生しない。

上記の例に示す如く、ＵＤＰＧには、抗ピリミジン抗癌剤又は関連する化合物の 投与後の救済を提供する効果がある。

５−フルオロウラシルは、上記の表１から明らかな如く、少なくとも６００ｍｇ ／ｍ２／週の量で人間の患者に投与される。点滴によるＵＤＰＧ投与に関して、 ５−ＦＵの投与後７２時間までに、２乃至３時間の安静期間を伴う１乃至３時間 の間に亘る約１−６　ｇ／ｍ”／時間の量、即ち、２４ｇ／ｍ’／週と２１６　 ｇ／ｍ２／週の間の量である範囲か提案されている。その投与は、５−ＦＵの投 与後、およそｌ乃至４時間で始まる。ＵＤＰＧか経口投与されるへき場合、２乃 至８ｇ／ｍ２のＵＤＰＧは、５−ＦＵの投与後ｌ乃至３時間から、３日間に亘り ４乃至６時間毎に投与される。限られた人体テストにおいて、ＵＤＰＧは、副作 用と、毒性を伴うことなく４ｇｍの量か経口的に摂取された。このテストに基づ いて、７２時間に亘る１回の投与量たり、さらに多量、例えば、６時間毎に２０ 乃至４０ｇｍまでの多量の服用か可能であると期待される。

ＢＡＵは、５−ＦＵの投与後の半時間乃至２時間から始まり、３日間に亘る４乃 至６時間毎に０．５−２ｇ／ｍ’の割合で、即ち、６ｇ／ｒｎ２７週と３６ｇ／ ｍ２／週の間で、経口投与されても良い。

動物のデータに基づくと、ＢＡＵは毒性かない。従って、投与可能なりＡＵの量 は、毒性効果により制限されることはなく、ＢＡＵの投与量を増加させても良い 。

従って、５−フルオロウラシル／ＵＤＰＧ／ＢＡＵの比は、ｌ：４０乃至８００ ５乃至２００てあり、望ましくは、Ｉ　：＜ｏ乃至３６０：１０乃至６０である ことを提案する。

本発明の化合物は、図２に示す如く、単位服用量の効果のある物質からなるキッ トにより、キットに組み合わせることも可能である。

特に、キットＩＯは、効果のある服用量の服用アンプル容器１１内の５−フルオ ロウラシルのようなピリミジン抑制剤を含むことがある。ピリミジン抑制剤は、 常に非経口的に投与されるので、キットは、注射器１３を含んでいる可能性もあ る。キットは、効果的な量の救済剤ＵＤＰＧを含むこともある。上述の如く、Ｕ ＤＰＧは、基本的にピリミジン抑制剤用の角￥毒剤てあり、経口的に、或いは、 非経口的に投与することか可能である。従って、ＵＤＰＧはピリミジン抑制剤と は別個に詰められ、非経口投与用の服用アンプル１５、又は、経口投与用のソケ ット容器に詰められても良い。

キラ１−は、効果のある単位服用量のウリジンホスホリラーゼ抑制剤ＢＡＵを含 んでいても良い。ＢＡＵは経口投与されるので、他の物質とは別個に服用アンプ ル容器１７又はソケット容器の形でキット内に詰められても良い。

本発明の精神と目的を逸脱することなく、本発明に関して多数の変形を行い得る ことは明らかである。従って、上述の如く、抗ピリミジン療法は、癌患者に対し て施される多数の抗癌療法の一つに過ぎないであろう。かかる療法か多数あるに も係わらず、抗ピリミジン抗腫瘍剤か投与される限り、ＵＤＰＧによる救済を行 うことが可能である。勿論、組み合わされた療法か施される場合、抗ピリミジレ 抗癌剤の服用量は、ここに報告した如く、薬剤化を避けるため低減されるへきで ある。従って、図１及び２と、適用例は、説明と指針のためにたけ使用されてい る。本発明は、添付された請求の範囲によって範囲か限定されるたけである。

処置開始後の日数 ＩＯ 国際調査報告　＋１ｒｉＩ／ｌｌｅ　６１　ｌｌ、１ｔ＋ｊ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗腫瘍ピリミジン抑制剤の投与後、担癌患者に救済効果のある量のＵＤＰＧ を投与することよりなる：抗腫瘍効果のある量のピリミジン抑制剤が投与された 担癌患者を救済する方法。 ２．前記ＵＤＰＧは非経口的に投与される請求項１記載の方法。 ３．抗腫瘍ピリミジン抑制剤の投与後、担癌患者に救済効果のある量のＵＤＰＧ を経口投与することよりなる：抗腫瘍効果のある量のピリミジン抑制剤が投与さ れた担癌患者を救済する方法。 ４．前記ＵＤＰＧは、前記坑腫瘍性ピリミジン抑制剤の投与の少なくとも１時間 後に投与される請求項１又は３記載の方法。 ５．前記ピリミジン抑制剤は、Ｆ−ｄＵＭＰ又はその代謝前駆物質である請求項 １又は３記載の方法。 ６．前記代謝前駆物質は、５−フルオロウラシルである請求項５記載の方法。 ７．前記抗腫瘍効果のある量のピリミジン抑制剤は、前記救済効果のある量のＵ ＤＰＧが投与されないとき、有毒性の量である請求項１又は３記載の方法。 ８．前記抗腫瘍効果のある量のピリミジン抑制剤は、前記救済効果のある量のＵ ＤＰＧが投与されないとき、最大抗毒服用量を上回り、致死服用量よりは少ない 量である請求項１又は３記載の方法。 ９．抗腫瘍ピリミジン抑制剤の投与後、担癌患者に救済効果のある量のＵＤＰＧ を投与することよりなる：抗腫瘍効果のある量のピリミジン抑制剤が、抗腫瘍効 果のある量の少なくとも一の補助抗腫瘍剤と組み合わせて投与された担癌患者を 救済する方法。 １０．前記ＵＤＰＧは非経口的に投与される請求項９記載の方法。 １１．抗腫瘍ピリミジン抑制剤の投与後、担癌患者に救済効果のある量のＵＤＰ Ｇを経口投与することよりなる：抗腫瘍効果のある量のピリミジン合成抑制剤が 、少なくとも一の補助的な抗腫瘍量の抗腫瘍剤と組み合わせて投与された担癌患 者を救済する方法。 １２．前記ピリミジン抑制剤は、Ｆ−ｄＵＭＰ又はその代謝前駆物質である請求 項９又は１１記載の方法。 １３．前記代謝前駆物質は、５−フルオロウラシルである請求項１２記載の方法 。 １４．少なくとも一の補助的な抗腫瘍剤は、メトトレキサートである請求項１３ 記載の方法。 ｉ５．前記抗腫瘍効果のある量のピリミジン抑制剤の投与後、抗ウリジン異化効 果のある量のＢＡＵを投与することをさらに有する請求項１又は３記載の方法。 １６．（Ａ）抗腫瘍効果のある量のピリミジン抑制剤と、（Ｂ）救済効果のある 少なくとも２グラムの量のＵＤＰＧとを含み； 上記（Ａ）及び（Ｂ）が別個に詰められている抗腫瘍キット。 １７．（Ｃ）上記（Ａ）及び（Ｂ）の各々とは別個に詰められた抗ウリジン異化 効果のある量のＢＡＵをさらに有する請求項１６記載の抗腫瘍キット。 １８．前記抗腫瘍ピリミジン抑制剤は、Ｆ−ｄＵＭＰ又はその代謝前駆物質であ る請求項１６記載のキット。 １９．前記代謝前駆物質は、５−フルオロウラシルである請求項１８記載のキッ ト。 ２０．前記救済効果のある量のＵＤＰＧは、経口投与用の容器の中にある請求項 １６又は１７記載のキット。 ２１．抗腫瘍効果のある量の抗ピリミジン剤を患者に投与し；前記抗ピリミジン 剤の投与の後、救済効果のある量のＵＤＰＧを投与することよりなる：患者の腫 瘍を処置する方法。 ２２．前記抗ピリミジン剤の投与後に、抗ウリジン異化効果のある量のＢＡＵを 投与することをさらに有する請求項２１記載の方法。 ２３．前記抗ピリミジン剤は、Ｆ−ｄＵＭＰ又はその代謝前駆物質である請求項 ２１又は２２記載の方法。 ２４．前記抗腫瘍効果のある量の抗ピリミジン剤は、前記救済効果のある量のＵ ＤＰＧが投与されないとき、最大抗毒服用量を上回り、致死服用量よりは少ない 量である請求項２３記載の方法。 ２５．前記抗腫瘍効果のある量のピリミジン抑制剤は、前記救済効果のある量の ＵＤＰＧが投与されないとき、有毒性の量である請求項２３記載の方法。 ２６．抗腫瘍効果のある量の抗ピリミジン剤を患者に投与し；該枕ピリミジン剤 の投与後に、救済効果のある量のＵＤＰＧを経口投与することよりなる：患者の 腫瘍を処置する方法。 ２７．前記抗ピリミジン剤の投与後に、抗ウリジン異化効果のある量のＢＡＵを 投与することをさらに有する請求項２６記載の方法。 ２８．前記ＵＤＰＧは、前記抗ピリミジン剤の投与後、３時間経過前に投与され る請求項１、３、２１又は２２のうちのいずれか１項記載の方法。 ２９．前記５−フルオロウラシルは、少なくとも６００ｍｇ／週の量が患者に投 与され、前記ＵＤＰＧは、該５−フルオロウラシルの投与後に、２４乃至２１６ ｍｇ／ｍ２／週の量が経口投与され、前記ＢＡＵは、該５−フルオロウラシルの 投与後に、６乃至３６ｍｇ／ｍ２／週の割合で投与される、請求項６記載の方法 。 ３０．５−フルオロウラシルが少なくとも６００ｍｇ／週の量が患者に投与され 、前記ＵＤＰＧは、該５−フルオロウラシルの投与後に、２４乃至２１６ｍｇ／ ｍ２／週の量が経口投与され、前記ＢＡＵは、該５−フルオロウラシルの投与後 に、６乃至３６ｍｇ／ｍ２／週の割合で投与される、請求項２７記載の方法。 ３１．患者の腫瘍を抗腫瘍効果のある最の抗ピリミジン剤により処置する方法に おいて、 該抗ピリミジン剤の投与後に、救済効果のある量のＵＤＰＧが投与されることに より改善された方法。 ３２．前記抗ピリミジン剤の投与後に、抗異化効果のある量のＢＡＵが投与され ることをさらに有する請求項３１記載の方法。 ３３．前記抗ピリミジン剤／ＵＤＰＧ／ＢＡＵの投与される比は、１：４０乃至 ８００：５乃至２００である請求項３１記載の方法。 ３４．前記抗ピリミジン剤／ＵＤＰＧ／ＢＡＵの投与される比は、１：４０乃至 ３６０：１０乃至６０である請求項３３記載の方法。