JPH07502030A - ７’−アミノーナフタザリン抗生物質誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ７゛−アミノ−ナフタザリン抗生物質誘導体類本発明は、一般式Ｉ σ） を有する新規なナフタザリン抗生物質誘導体類および薬学的に受容可能なそれら の付加塩類に関するものであって、本式中：Ｒは、水素もしくはヒドロキシを表 し、Ｒ１は、水素、もしくは−ａｌに−Ｘ基を表していて、この場合ａｌｋは、 （ＣＩ　Ｃ４）アルキレンを表し、そしてＸは、水素、ヒドロキシ、シアノ、ト リフルオロメチル、フェニル、置換基が（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（ＣＩ　Ｃ４ ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロおよびスルホニルから独 立して選ばれるモノ−、ジーもしくはトリ置換フェニルを表すか、または、−Ｎ Ｒ２Ｒ３基を表していて、この場合Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、（ＣＩ− Ｃ４）アルキルもしくは、（ＣＩ　Ｃｓ）アルコキシカルボニル、（Ｃ２Ｃ４） アルケニルオキシカルボニル、シナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、３゜４−ジメトキシ−６−ニト ロベンジルオキシカルボニル、２．４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニル、 ５−ベンジルイソキサゾリル−メトキシカルボニル、９−アントラニルメトキシ カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル およびＳ−ベンジルオキシカルボニルから選ばれるアミノ保護基を表す。

これらの新規ナフタザリン抗生物質誘導体類は、アミノまたはその分子の７゛位 に結合されたモノ置換アミノ基を有することを特徴とする。

好適な化合物は、式Ｉの化合物であって、この場合、Ｒは、水素もしくはヒドロ キシ、Ｒ１は、水素または、ａｌｋがメチレン、エチレンもしくはプロピレン部 分である一ａｌｋ−Ｘ基を表し：Ｘは、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオ ロメチル、フェニルまたは、Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、メチルもしくは ブチルオキシカルボニルを表す場合　□の−ＮＲ”Ｒ３基である。

最適な化合物は、Ｒがヒドロキシであり、ａｌｋがメチレンであり、Ｘが水素で ある場合の化合物である。

本明細書において、ＲおよびＲ１の意味の定義で先に用いた用語は、技術上普通 にそれらに与えられる意味を持たせている。

次のリストは、特に、それらの若干の例を示したものである：（ＣＩ　ＣＪアル キレンは、１．　２．　３もしくは４個の炭素原子を有する三官能直鎖もしくは 分枝炭化水素部分を表し、例えば。

−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＢ２−ｔ −ＣＨ（ＣＢ５）−ＣＢ２−ｔ −ＣＨ２ＣＨ２−ＣＦｉ２ＣＨ２−７ −ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−。

−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−； （Ｃ，−Ｃ４）アルキルは、１．２．　３もしくは４個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝炭化水素部分を表し、例えば：ＣＨ−（ＣＢ３）２ｔ −ＣＥ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３。

−ｃＨ（ｃｎ３）−ｃａ２−ｃａ３゜ −ｃＨ２−ｃＨ（ｃａ３）−ｃａ３゜ Ｃ−（ＣＨ３）３ｉ （ＣＩ　Ｃ＜）アルコキシは、１．　２．３もしくは４個の炭素原子を有する直 鎖もしくは分枝エーテル部分を表し、例えばニー０−ＣＢ−（ＣＨ３）２　。

刊−ＣＥＩ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＥＩ３　。

−０−ＣＥＩ（ＣＢ３）−ＣＨ２−ＣＨ３゜−０−ＣＢ２−ＣＢ＜ＣＴ１３）− ＣＨ３゜−０−Ｃ−（ＣＨ３）３ｉ （ＣＩ−Ｃ５）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ２Ｃ４）アルケニルオキシカル ボニルは、それぞれカルボキシル官能基を有する１〜５個および２〜４個の炭素 原子からなる直鎖もしくは分枝炭化水素部分を表し、例えば。

−Ｃｏ−０−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３゜ −Ｃｏ−０−ＣＦ＋２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３。

−Ｃｏ−０−ＣＨ＜ＣＨ３）−ＣＥｌ−ＣＨ３゜−ＣＯ−０−Ｃ１１２−ＣＨ（ ＣＩＩＩ３）−ＣＨ３゜−Ｃｏ−０−Ｃ−（Ｃ１１１３）３ｔ −Ｇｏ−０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３。

−Ｃｏ−０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３）２゜−Ｃｏ−０−Ｃ−（ＣＨ３ ）２−ＣＨ２−ＣＨ３；ハロゲンは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す。

本発明の部分を形成する化合物の例はニア″−アミバブルプロマイシン（ｐｕｒ ｐｕｒｏｍｙｃ　１ｎ）７゛−アミノ”７−ルブロマイシン（７−ｒｕｂｒｏｍ ｙｃｉｎ）７’　−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ・プルプロマイシン７ ’−（２−ジノチノげミノ）エチルアミノ・γ−ルブロマイシン７゛−（フェニ ルメチレン）アミノ・プルプロマイシン７′−（フェニルメチレン）アミノ・γ −ルブロマイシン７’　−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチレン）アミノ ・プルプロマイシン７°−エチルアミノ・プルプロマイシン７゛−二チルアミノ ・γ−ルブロマイシン７°　−プロピルアミノ・プルプロマイシン７°　−ブチ ルアミノ・ブルブロマインン７゛−メチルアミノ・プルプロマイシン７゛　−メ チルアミノ・γ−ルブロマインン７°−（シアノメチレン）アミノ・プルプロマ イシン７′−（シアノエチレン）アミノ・プルプロマイシン７’　−（２−（Ｎ −ブチルオキシカルボニル−アミノ）エチルアミノ）・プルプロマイシン ７″−（２−ヒドロキシ）エチルアミノ・プルプロマイシン７°−（２−ヒドロ キシ）エチルアミノ・γ−ルブロマイシン７’　−（２，２，２−１リフルオロ ）エチルアミノ・プルプロマイシンおよび薬学的に受容可能なそれらの塩類であ る。

本発明のさらなる目的は、式Ｉのこれらの７゛−アミノもしくは７゜−置換アミ ノナフタザリンを、対応する７′−メトキシ化合物から出発することによって、 作成する方法を提供することである。

キノン系ナフタザリン類に属するプルプロマイシンおよびγ−ルブロマイシンは 、ダラム陽性およびグラム陰性細菌に対する抗菌剤として知Ａ／１６６８によっ て生産される抗生物質であり、本国は、１９７３年１月２９日に米国タイプカル チャーコレクション（ＡＴＣＣ）　（Ｒｏｃｋｖｉｌｉｅ、　ＭＤ　２０８５２ 　ＵＳ＾）に寄託され、受託番号ＡＴＣＣ２１８８４を与えられた。この菌株は 、１９８１年１月３１日のブダペスト条約の規定の下６６８は、米国特許第３９ １４２５７号に記載されている。

プルプロマイシン、それは感染性膣炎の治療および該治療のための局所用製剤の 作製のために有用であって（欧州特許出願第３８９９２４号公開、米国特許出願 第０７／４９７．３７８号に対応、参照）、Ｒがヒドロキシであり、７゛位にお いて、−ＮＨ−Ｒ’基の代わりにメトキシ基が存在する場合の前記一般式■の化 合物に対応する。その作成は、米国特許第３９１４２５７号に記載されており、 その抗菌活性もまた報告されている。

米国特許第３９１４２５７号によれば、プルプロマイシンは、試験管内において ダラム陽性およびグラム陰性の両細菌ならびに糸状菌（例えば、トリコフィトン ・メタグロフィテス（Ｔｒ　ｉ　ｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｔａｇｒｏｐｈｙｔｅ ｓ））および酵母（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂ ｉｃａｎｓ））を含む真菌に対して活性を有する。

プルプロマイシンの薬学的に受容可能な水溶性付加塩は、米国特許第５１１８７ ０５号に記載されている。

γ−ルブロマインンは、ストレプトミセス・コリナス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ ｓ　ｃｏｌｌｉｎｕｓ）およびストレプトミセス・アンチビオチカス（Ｓ、ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｕｓ）から単離された抗生物質であり（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ、 　Ｈ，ｅｔ、Ｃｈｅｃａ、　Ｂｅｒ、１９６９．　１０２．　１２６：　１９７ ０．　１０３．　１７０９：　Ｎａｅｇｅｌｉ、　Ｈ，Ｕ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｈ ｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ　＾ｅｔａ、　１９８０．６３．１４００）　、Ｒが水素で あり、７゛位において、−ＮＨ−Ｒ’基の代わりにメトキシ基が存在する場合の 前記一般式Ｉの化合物に対応する。

上記抗生物質類は、本明細書に記載される方法のための好適な出発材料として使 用することができる。

プルプロマイシンもしくはγ−ルブロマインンの７°　メトキシ基の、アミノ基 による置換は、血清タンパク質への結合の低下のために改善された抗菌スペクト ルおよびより良好な物理化学的特性を持った新規化合物を提供する。

しかしながら、標準的反応でナフタザリン誘導体へ置換基を直接導入することは 、特に困難だと考えられる。例えば、単純なナフタザリン誘導体へのアミンの付 加は、反応が遅（、大過剰の反応物を必要とする（Ｂｒｕｃｅ　Ｄ、Ｂ、　＆　 Ｔｈｏｍｓｏｎ　Ｒ，Ｈ，、Ｊ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、、　１９５５．１０８９ ）。

さらに、プルプロマイシンの特殊な場合には、分子の破壊が、スピロケタール基 の開裂によるイソプルプロマイシン（Ｂａｒｄｏｎｅ　Ｍ、Ｒ，、ｅｔ　ａｌ。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｕｒｐｕｒｏｍｙ ｃｉｎ、　ａ　ｎｅｗ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３ ０．　Ｉ）ｐ、　２７４７−２７５４；　１９７４）の生成とともに容易におき 得ルノで、７′メトキシ基の選択的脱離は、強酸もしくは塩基性試薬の存在下で 実施することができない。

それ故、本発明のさらなる目的は、ＲおよびＲ１が上記の通りである式Ｉの化合 物の作成方法を提供することであって、その方法は、以下のことを包含する。

ａ）一般式ＩＩ （ｎ） ［式中、Ｒは、水素、ヒドロキソもしくはハロゲンを表す］の化合物において、 Ｒがヒドロキシ基を表す場合には、スピロケタール部分に結合しているこのヒド ロキシ基を、置換（ＣＩ　Ｃ３）アルキルエーテルもしくは複素環エーテルを形 成できる化合物とそれとを反応させることによって、保護すること。

ｂ）一般式ＩＩの該化合物の芳香族部分に結合しているそのほかのヒドロキシ基 を、（ＣＩ−Ｃｓ）アルキルもしくは了り−ルエステルを形成できる化合物とそ れとを反応させるか、またはそのようなヒドロキシ基と炭酸塩とを反応させるこ とによって、保護すること：Ｃ）得られた化合物について、（Ｃ，−Ｃ，）アル キルメルカプト、フェニルメルカプト、置換基が（ＣＩ−Ｃｓ）アルキルおよび ハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジー置換フェニルメルカプト、（ＣＩ−Ｃ ｓ）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換基が（ＣＩ　Ｃｓ）ア ルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジー置換フェニルスルフィニ ル、（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換基が（ＣＩ 　Ｃｓ）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジー置換フェニル スルホニル、（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルスルホニウムハロゲン化水素塩、ＣＩおよ びＢｒから選ばれる部分を、６°位に挿入することができる反応物とそれとを反 応させることによって、６′位において電子置換させること； ｄ）得られた化合物におけるＲが、保護ヒドロキシ官能基を表す場合に、加水分 解的開裂によって、その保護基を選択的に脱離すること：ｅ）得られた化合物と 、一般式ＩＩＩ ＮＨｔ　Ｒ’　（Ｉ　Ｉ　Ｉ） のモノ置換アミンとを、有機非プロトン性溶媒の存在下で反応させること： 本式中、Ｒ１は、水素もしくは−ａｌｋ−Ｘ基を表していて、ａｌｋは、（ＣＩ −Ｃ４）アルキレンを表し、そしてＸは、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフル オロメチル、フェニル、置換基が（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１Ｃ４）アルコ キシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロおよびスルホニルから独立して選 ばれるモノ−、ジーもしくはトリ置換フェニルを表すか、または、−ＮＲ”Ｒ３ 基を表していて、この場合Ｒ２およびＲ’は、独立シテ水素、（ＣＩ　Ｃ４）７ に＋ｋまたは、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボニル、（Ｃｍ−Ｃ４）アルケニ ルオキシカルボニル、シナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、３．４−ジメトキシ−６一二トロペンジ ルオキシ力ルポニル、２，４−ツクロローペンジルオキシ力ルポニル、５−ベン ジルイソキサゾリル−メトキシカルボニル、９−アントラニルメトキシカルボニ ル、ジフェニルメトキンカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニルおよびＳ −ベンジルオキシカルボニルから選ばれるアミノ保護基を表す。

ｆ）得られたアミノ誘導体について、６゛位の置換基およびＲがハロ　。

ゲンを表す場合の４位のハロゲンを、水素原子によって置換するために、水素化 触媒および親水性非プロトン有機溶媒の存在下で選択的に水素化すること。

ナフタザリン出発材料のヒドロキシ基の保護は、分子中の全てのヒドロキシ基が 必ずしも同種の保護基を必要とするとは限らないので、通常は２段階において実 施される。

一般的には、スピロケタール部分に結合しているヒドロキシ基（もし存在すれば ）が、最初に保護され、次に、分子の芳香族環に結合されたヒドロキシ基（すな わち、フェノールヒドロキシ基）が保護される。

スピロケタール部分に結合されたヒドロキシ基を保護するために都合よく使用さ れる保護基は、置換（ＣＩ　Ｃ３）アルキルエーテルもしくは複素環エーテル、 例えばテトラヒドロピラニルエーテルおよびテトラヒドロフラニルエーテルであ る。

しかしながら、本方法の他の保護段階の間に適用される条件には抵抗性があり、 しかも容易に脱離できるところのスピロケタールヒドロキシ基を選択的に保護す るヒドロキシ官能基の典型的保護基は、いかなるものも、ここでは利用できる。

ヒドロキシ官能基の適切な保護基は、例えば、゛ゴ、　ｊ　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ ｓ、　Ｊ、　Ｗｊｌｅｙ、　Ｎ、　Ｙ、　１９８１”に記載されている。

適切な保護基の例は、式ＩＩの化合物のヒドロキシ基と、置換（ＣＩ−Ｃ８）ア ルキルエーテルもしくはチオエーテル官能基を形成するもの、例えば、メチルチ オメチル、２−メトキシエトキンメチル、２．　２．　２−トリクロロエトキン メチル、ビス（２−クロロエトキシ）−メチル、１−エトキンエチル、１−イソ プロポキシエチル、あるいは複素環エーテル、例えば、テトラヒドロピラニル、 ３−プロモーテトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキ シ−テトラヒドロ−ピラニル、４−メトキシ−テトラヒドロチオピラニル、テト ラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロチオフラニルである。

スピロケタール部分のヒドロキシ基を保護されたナフタザリン抗生物質出発材料 の生産は、技術的に既知の常法に従って行われる；例えば、テトラヒドロピラニ ルエーテルが保護基として使用される場合には、その抗生物質出発材料は、弱酸 （例えば、カンホスルホン酸）の存在下でテトラヒドロフランのような不活性有 機溶媒中で、対応するビニルエーテル（例えば、３，４−ジヒドロピラン）と反 応させられる。

保護された抗生物質出発材料を回収、洗浄そして乾燥後、ほかに残っている遊離 ヒドロキシ基を保護することが必要になる。

この段階では、その反応条件下で容易に脱離されるフェノールのヒドロキシ官能 基のいかなる保護基も、好ましく使用される。既述の図書“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記載のフェ ノールに対する全ての保護基が、使用され得る。

好適な保護基は、けん化によって容易に開裂されるもの、例えば、塩基の存在下 で、フェノールヒドロキシ基とアシル塩化物もしくは無水物とを反応させること によって一般に得られるアルキルもしくはアリールエステルである（保護基の例 は、酢酸塩、ビバル酸塩および安息香酸塩）。また、炭酸メチル、炭酸子り−ル ２．　２．　２−トリクロロエチルおよび炭酸ベンジルのような炭酸塩も都合よ （使用され得る。

ヒドロキシ基の完全な保護が、分子の６゛位における電子置換を促進することが 、発見された。

６゛位に導入される電子置換基は、電子を吸引する性質を有するいかなる基であ ってもよい。好適な置換基は、（Ｃ，−ｃ、）アルキルメルカプト、フェニルメ ルカプト、置換基が（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ− もしくはジー置換フェニルメルカプト、（Ｃ３Ｃｓ）アルキルスルフィニル、フ ェニルスルフィニル、置換基が（Ｃ。

Ｃｓ）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジー置換フェニルス ルフィニル、（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換基 が（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルおよびハロゲンがら選ばれるモノ−もしくはジー置換 フェニルスルホニル、（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルスルホニウムハロゲン化水素塩、 クロロおよびブロモであり、それらは、段階ｆの水素化条件下で脱離され得る。

これらの中で、−ＣＩおよび−Ｂｒが、より好ましく、−Ｂｒが最も好ましい。

ハロゲン化反応（臭素化もしくは塩素化）は、技術的に既知の常法により実施さ れる。

例えば、その保護された抗生物質基材は、触媒、特に活性臭化第二鉄もしくは塩 化第二鉄反応物を形成する鉄、の存在下で、臭素もしくは塩素による処理によっ て、または室温で、水中もしくは不活性有機溶媒中のＢｒ、およびＣＩ、の直接 作用によって、臭素化もしくは塩素化することができる。

使用されるその他の反応物は、ＨＯＣＩ、ＨＯＢｒおよび、Ｎ−クロロおよびＮ −ブロモイミド（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）である。これらの例にお いては、その反応は、有機酸添加によって触媒される。

本発明のナフタザリン抗生物質基材をハロゲン化するための適切な反応物は、酢 酸およびクロロホルム（ＣＨＣｌｘ）中のＣＩＺまたはジクロロメタン（ＣＨ２ ＣＩ　２）中のピリジンプロミドペルプロミド（ＰＹＢｒ２　ＨＢｒ）である。

一般に、塩素化化合物は、臭素化化合物より反応性が高い：それにも拘わらず臭 素化反応は、しばしば、臭素化反応物の高い選択性の故に適切である。

スピロケタール部分に結合しているヒドロキシ基の保護の脱離は（もし存在する ならば）、使用される保護剤を考慮して、技術的に既知の方法で実施される。例 えば、保護基としてテトラヒドロピラニルが使用される場合には、それは、アセ トン中のＭＣＩ（ＩＮ）溶液、またはメタノール中のｐ−トルエンスルホン酸の 作用によって脱離される。

この脱保護段階は、アミ、／化反応（段階ｅ）の前でも、後でも実施できること は、当業者にとっては明白である。

求電子置換が、前記のように６°位に導入された後、目的のアミノ化は、その化 合物と、先に定義した一般式１１１のアミンとを、不活性有機溶媒中で反応させ ることによつて、都合よ〈実施される。

前記反応段階に有用な、ここで意図するような不活性有機溶媒は、特殊な反応段 階の条件下で不活性であり、反応の進行に不利な妨害をせず、そして抗生物質材 料を少なくとも一部溶解することができる、そのような有機溶媒である。

該不活性有機溶媒の例は、有機アミド、グリコールおよびポリオールのアルキル エーテル、ホスホルアミド、スルホキシドおよび芳香族化合物である。不活性有 機溶媒の好適な例は；ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチル ホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および それらの混合物であり、テトラヒドロフランが、より好ましいものである。

反応温度は、特定の出発材料および反応条件によってかなり広範囲に変化する。

一般には、０℃〜４０℃の間の温度で、反応を進めることが適切である。

また、反応時間も、他の反応パラメーターによってかなり変化する。

一般には、アミン化反応は、もっとも反応性の高いアミンに対する３０分から、 反応性のもっとも低いアミンに対する８０時間まで変わる。

反応経過は、技術的に既知の方法によりＴＬＣもしくは好ましくはＨＰＬＣによ って監視される。これらの測定の評価に基づき、当業者は、然るべき時間におい てアミノ化反応を停止し、そして俳Ｉえｆｆ、溶媒抽出、非溶媒の添加による沈 殿等を含む本質的に既知の技術１こより、反応物の採取を開始することができる であろう。

モル比アミン十基材は、一般に、化学量論比（１−＋−１）より太きＬ％ことが 、通常は好ましい。この場合に、フェノールヒドロキシ基のアシル保護の開裂が 得られる。モル比は、１．２÷１力１ら、最も塩基性のアミンに対する１０÷１ まで変化させられる。

最終混合液中に、未反応化合物の相当量カベまだ存在する時、より特ｇｌｌには 、水酸化アンモニウムが使用される時ベキ１よ、さらなる処置カベ、望まれる７ ゛アミノ化物への転換を完了させるため番＝、先に略言己した反応条件に従って 行われる。

アミノ化段階（ｅ）が遂行された後に、一般式ＩＶの化合物が、塩化しなくても 、また塩基付加塩としても、得られる式中、ＲおよびＲ１は、式Ｉの定義の通り であり、Ｙ（ま、（Ｃ，−Ｃ，）アルキルメルカプト、フェニルメルカプト、置 換基力’（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしく（マ ンー置換フエニルメルカフト、（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルスルフィニル、フェニル スルフィニル置換基が（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルおよび７％ロゲンカ＼ら選（ぼれ る七ノーもしくはジ−置換フェニルスルフィニル、（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルスル ホニル、フェニルスルホニル、置換基が（ＣＩ　’Ｃｓ）アルキルおよびハロゲ ンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニルスルホニル、（ＣＩ　Ｃｓ）ア ルキルスルホニウムハロゲン化水素塩、ＣＩおよびＢｒから選ばれる基を表す。

反応混合物が分離され、一般式ＩＶの化合物が回収された後、式■の化合物にそ れを変換するために、６′位の活性化基、および、もし存在すれば、４位のハロ ゲン原子を、水素原子により置換することが必要である。通常、このことは、適 切な水素化触媒の存在下の水素化条件下で行われる。

本発明の方法のための適切な水素化触媒は、そのままか、または好ましくは常用 の担体に支持されたパラジウム、白金、もしくはロジウムである。好適な触媒は 、炭素上のパラジウムである。この触媒は、好ましくは濃度、３％〜１０％（ｗ ／ｗ）（すなわち、炭素上３％〜１０％，（ラジウム）において使用され、炭素 上５％パラジウムが、最も適切である。

反応が、常温、常圧で行われる場合には、好ましくは炭素上ノ（ラジウムが用い られるが、一方、反応が、常温で圧力５気圧（約４９０ＫＰａ）で行われる場合 には、好ましくは硫酸バリウム１３冗ノ々ラジウムが用いられる。

水素化されるべき基質と触媒の比率は、かなり変化させられる。一般には、これ らの基質は、また、選ばれた触媒と反応条件の特性に従って、重量対重量で１　 １０〜１　０　８（触媒対基質）の比率で接触される。

一般に、１・４．５〜１・１（触媒対基質、ｗ／ｗ）の比率が好適であ反応溶媒 は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン−ＴＨＦ）もしくはジアルキルアシ ルアミド（例えば、ジメチルボルムアミド−ＤＭＦ）のような親水性非プロトン 有機溶媒である。

水素化は、６位の置換基および、もしあれば、４位の置換基を脱離するために、 弱い塩基性化合物の存在下で、分解副反応を防ぎなから好ま１バ遂行される。好 ましい弱塩基性化合物は、ナトリウム、カリウム、銀もしくはアンモニウムの（ ＣＩ−Ｃ３）アシル酸塩、水酸化アンモニウムまたは、モノ−、ジーもしくはト リー（Ｃ，Ｃ３）アルキルアミンのような塩類であり：その塩類は、そのままが 、または最少量の水に溶解して添加される。

さらにまた、上記塩類が使用される場合には特に、混和性の極性有機溶媒、例え ば（ＣＩ　Ｃ４）アルコールもしくはグリコールをその反応混合液に加えて、可 溶化を改善することが好ましい。適切な反応混合液は、メタノールおよび酢酸ナ トリウムを加えたＴＨＦ、トリエチルアミンを加えたＴＨＦまたは酢酸銀を加え たＴＨＦである。

反応圧力は、一般に水素化反応には重要なパラメーターである。一般には、それ は、水素化基質、触媒の種類と濃度および反応温度に関係する。本方法の場合に は、それは、外界圧と５気圧（杓４９０ＫＰａ）の間がよい。高収量は、外界圧 が、やや水素過圧（約９８〜約１４７ＫＰａ）で得られる。

反応ＪＬ度に関しては、良好な結果は、室温での操作によって都合よく得られる 。特定の反応条件、すなわち、触媒および溶媒の種類および濃度によって、より 高いか、低い温度を用いることも可能であり、また都合がよいこともある。

当事者によって評価されるように、その反応時間は、基質および特定の反応条件 によりかなり変えられる。水素化反応は、一般に３０分から５時間で完結される が、反応性の低い化合物に対しては、７０時間まで延ばすこともできる。しかし ながら、反応の進行は、技術的に既知のＴＬＣもしくはＨＰＬＣ法によって監視 できる；例えば、反応の終了を決定するために、サンプルを一定間隔で抜き取り 、検定することができる。

次いで、最終生成物と反応物とのそれ以上の接触によるネガティブな結果を防ぐ ために、その反応は停止される。水素化操作の反応時間および終点を評価するた めの補助的もしくは別手段は、反応物による水素の吸収量測定に基づいている。

一度、反応が終了すれば、その反応生成物は。本質的に既知の技術により単離さ れる。典型的には、触媒が濾過により分離される。その回収された触媒は、徹底 的に洗浄され、プールされた濾液が一つに合わされる。これらの液体は、反応生 成物を含有しており、それは、溶媒抽出、非溶媒添加による沈殿、カラムクロマ トグラフィーおよびそれに類するような既知の方法により、回収され、精製され る。

次の図式■は、上記操作段階の特定の例示を略記したのみであり、本発明の範囲 を限定する方法と考えてはならない。先に述べたことにより、単一段階の順序は 、最終結果を何ら変えることなしに、変更することもできる。

特別の図式においては、プルブロマインンは、出発物質として使用され、したが って、７′　−アミノーブルプロマインン誘導体が得られる；スピロケタール部 分に結合したヒドロキシの保護基は、テトラヒドロピラニルエーテルであり、一 方フエノール性ヒドロキシの保護基は、アセチル基であり、そして６′位の活性 化基は臭素である。

前述のように、７′−アミノもしくは７゛−（置換アミノ）γ−ルブロマイシン 誘導体は、出発物質として４−ハロープルプロマイシンを、γ−ルブロマイシン の代わりに用いて得ることができる。

４−ハロープルプロマイシンは、４位に１１０ゲン基をいれるプルプロマイシン のハロゲン化によって作成される。次いで、この／＼ロゲン基は、段階ｆの反応 条件下での水素化によって容易に脱離されて、目的の７゜−アミノ−γ−ルブロ マイシン誘導体を得る。

このハロゲン化段階のための適切な反応物は、“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　 ｏｒｇａｎｉｃ　５ｉｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏｄｓ＋（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　 ＆　Ｈａｒｒｉｓｏｎ、　Ｖｏｌ、　２．　ｐｐ、　１３７−１３９K Ｖｏｌ、　３．　ｐｐ、　２１９−２２１．　Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ ｎｃｅ　Ｐｕｂｌ、）に報告されている。

好適な化合物は、塩化チオニル、ＣＣｌ４中のトリフェニルホスフィン（Ｐｈ、 Ｐ）もしくはポリマーに保持されたＰ　ｈｓＰ、　Ｐ　ｈｘＰ−ＣＩ　ｔ、ジメ チルホルムアミド中のＰＣＩ、およびＺｎＣＩｔ、ＡｓＣ１，、ＰＢｒ、および （ＣＨ３）２５−Ｂｒ２である。

最も好適な反応物は、好ましくはピリジン存在下で使用されるＳＯＣ結果として 、一般式■ の化合物が得られる：この場合、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素もし くは臭素を表す。

この化合物は、次いで、先に略記した方法（ａ）〜（ｆ）の出発物質として使用 される。

あるいはまた、プルプロマイシンの４位の置換は、アミノ化段階、本方法の段階 （ｅ）の後で実施することもでき、かくして一般式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１お よびＹは、前述の意味を有し、Ｒは、ハロゲン基である）が得られる。次に、水 素化段階とともに、４および６゛位の両置換基が脱離され、目的のγ−ルブロマ イシン・アミン誘導体を得る。

γ−ルブロマイシン誘導体を得るためのさらに別の方法は、プルプロマイシン誘 導体の４位のヒドロキシ基を、独立の段階において、ベンジルのヒドロキシ基を 水素化するための本質的に既知の方法により水素化することである。例えば、先 に略記した操作段階ａ−ｆにより得られるプルプロマイシン誘導体のどれもが、 ４位にトシル、メシルもしくはＸａｎｔａｔｅ基を挿入するために、反応させら れ、これらの誘導体は、続いて１，２−ジメトキシエタン中の水素化トリブチル スズおよびヨウ化ナトリウム（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９８３． 　ｐ、７９５．　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　ｏｆ　Ｊａｐ、）、ジオキサン−（Ｃ ＋−Ｃ４）　フル：ＩＩ−ル中のラネーニッケル（Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ 、、　１９５５．７７、　ｐ、１８２０）、またはヘキサン中のＢｕｔｓＳｎＨ およびＥ好ましくは、４−ヒドロキシの水素化は、得られたプルプロマイノン誘 導体と、ツクｏｏエタン中のＮ　ａ　Ｂ　Ｔ（３ＣＮおよびＺｎ　ｆ　２　（Ｊ 、　ＯｒｇＣｈｅｍ、　１９８６．５１．　ｐｐ、３０３８−３０４３）　、Ｔ ＨＦ中のＬｉＡｌ４および（ツクロペンタジエニル）　２Ｔ　ｉ　Ｃｌ　２（Ｃ ｈｅｌｌｌ、　Ｌｅｔｔ、　１９８０．　ｐｐ、１０３−１０６．　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｊａｐ、、）、またはベンゼン中のＰ２１４とを反応させることによ って、一段階で実施される。

水素化反応は、４位に新しいキラル中心を導入し、４−ハロプルプロマイシン（ Ｒ十Ｓ）のエナンチオマー混合物を与える。これら２種のエナンチオマーは、周 知の技術、例えば、クロマトグラフィー技術を用いて、容易に分離することがで きる。最後の水素化段階は、このキラル中心を除去し、そしてエナンチオマー混 合物に対して何の問題もなく都合よ〈実施できるので、どっちにしても、２種の 異性体を分離することは、この方法のためには必要ではない。

一般式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩は、酸もしくは塩基性反応物を用いて 形成される。

塩基性塩は、３個のフェノール性ヒドロキシ基の少なくとも１個を、抗生物質の 分子構造を変えることなく、またはその安定性に悪影響を与えることな（、望ま しい溶解性を付与するアミンを用いて、塩化を完成させることにより形成される 。

一般式■の化合物と薬学的に受容可能な塩を形成できる好適な化合物は、そのア ルキル鎖が２〜５個の炭素を有し、ＯＨ，ＳＨおよびＮＨ。

から選ばれる少なくとも１個の親水性置換基を含有し、そのｐＫ値は、８〜９． ５の間である分枝もしくは直鎖のモノ−、ジーもしくはトリアルキルアミンであ り、さらに、１０〜１１の間のｐＫｊ値を有するし、Ｄもしくはうセミ形のいず れかの、塩基性の天然および合成アミノ酸（例えば、付加アミノ基を有するアミ ノ酸）である。

酸塩は、一般式ｌの置換基Ｘが式−ＮＲ”Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は先に述 べた意味を有する）のアミン基を表す場合にのみ形成され得る。

式Ｉの化合物の代表的、好適な付加塩は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、 酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン 酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、パルミチン酸、コール酸、ｐａｌｍｏｉｃ 　ａｃｉｄ、ムチン酸、グルタミン酸、ンヨウシウ酸、グルタル酸、グリコール 酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸およ びそれに類する酸のような有機および無機両方の酸を用いて、標準的反応によっ て形成される塩を包含する。

本発明の抗生物質化合物は、ダラム陽性およびグラム陰性の微生物、ならびに真 菌に対して活性を有する。

次の表（表２）は、本発明の代表的化合物の抗菌活性を示している。

微生物に対する最小阻止濃度ＣＭＩＣ）は、ブロス・ミクロ希釈法によりて測定 された。接種量は、細菌およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌ ｂｉｃａｎｓ）に対しては、ｍ１当たり約１０４コロニー形成単位（ｃ　ｆｕ／ ｍＩ）　、およびｌ・リコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙ ｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に対しては、菌糸および胞子の懸濁液 の１％（ｖ　／　ｖ　）であった。培養は、ティー・メンタグロフィテス（工、 ｍｅｎｔａ　ｒｏｐｈｙｔｅｓ）（３０℃）を除いて３７℃で行った。ナイゼリ ア・ゴノロエ−（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）およびヘモフ ィラス・・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ） は、空気中５％二酸化炭素で、クロストリノウム・パーフリンゲンス（Ｃ１ｏｓ ±ｒｉｄｉｕｍ　ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、プロピオニバクテリウム自アクネ ス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｃｎｅｓ）およびバタテロイデス ・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌ±且）は、窒素−二酸化 炭素−水素（８０：　１０　：　１０）で：その他の微生物は、空気中で、それ ぞれ培養された。培養時間は、エヌ・ゴノロｇｅｎｓ）、ビー・アクネス（旦、 ａｃｎｅｓ）およびビー・フラジリス（旦、ｆｒａｇｉｌｉｓ）に対しては、４ ８時間：ティー・メンタグロフィテス（工、ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に 対しては、７２時間、その他の微生物に対しては、２０−２４時間であった。増 殖培地は、−糺一りとレユ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕ １ｇ旦」］）およびシュードモナス・エルギノサＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒ ｕｇｉｎｏｓａ）に対しては、Ｔ　５ｏ−８ｅｎｓ　ｉ　ｔｅｓ　を培地（Ｏｘ ｏｉｄ）　；レンサ球菌に対しては、Ｔｏｄｄ　Ｈｅｗｉ’ｔｔ培地（Ｄｉｒｃ ｏ）　；エヌ・ゴノロエ−（Ｎ、ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）に対しては、ＧＣ塩 基培地（Ｄｉｆｃｏ）＋１％（ｖ／ｖ）ＩｓｏＶｉｔａｌｅｘ（ＢＢＬ）；エイ ソチ・インフルエンゼ（Ｈ，１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対しては、プレイン＋ハ ート（Ｂｒａｉｎ　Ｈｅａｒｔ）インフュージョン培地（Ｄｉｆｃｏ）＋１％（ ｖ／ｖ）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ（Ｄｉｆｃｏ）；ンーーパーフリゲンス（Ｃ ，ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓＬ　ピ町アクネス（Ｐ、ａｃ且且互）およびビー・フ ラジリス（Ｂ、ｆｒａｇｉｌｊｓ）に対しては、Ｗｉ　Ｉｋｉｎｓ−Ｃｈａ１ｇ ｒｅｎ培地（Ｄｉｆｃｏ）　；シー・アルビカンス（Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓ）に 対しては、グル：Ｉ−，’、（１％ｗ　／　ｖ　）およびＬ−アスパラギン（０ ，１５％Ｗ　／　Ｖ　）添加のリン酸バッファーＹｅａｓｔ　Ｎｊｔｏｇｅｎ　 Ｂａ５ｅ培地（Ｄｉｆｃｏ）　；ティー・メンタグロフィテス（工、ｍｅｎｔａ ｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に対しては、ＹＭ培地（Ｄｉｆｃｏ）であった◎ ガルネレラ・ヴアギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ　ｖａ　ｉｎａは、表３に 示される。

ガルネ１７う＋ヴアギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ） に対するＭＩＣは、５％（ｖ　／　ｖ　）ウサギ全血および０．１５％（ｖ　／ 　ｖ　）ウサギ溶血を添加のＣａｓｍａｎ培地（Ｄｉｆｃｏ）における寒天希釈 法によって測定された。接種量は、約１０’ｃ　ｆ　ｕであった。培養は、窒素 −二酸化炭素−水素（８０：　１０　：　１０）中で、３７℃４８時間であった 。トリコモナス・ヴアギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ−ヱユｊユ」」」」」 Ωに対するＭＩＣは、平底マイクロタイター穴中の、トリコモナス培養Ｍｅ　ｄ 　ｉ　ｕｍ　Ｂ　ａ　ｓ　ｅ　（Ｍｅｒｃｋ）＋　１０％ウマ血清の０．２ｍｌ におけるブロス希釈法によって測定された。接種量は、約１０’細胞／ｍｌであ った。窒素−二酸化炭素−水素（８０：１０：１０）中で、３７°Ｃ４８時間培 養後、その穴（ｗｅｌｌ）を、直接、顕微鏡で観察して、生存している（運動し ている）プロトシアの存在を挟口、ｔ、＝未試験 表３に示された４種の抗生物質誘導体は、また１１種のガルネレラ・ヴアギナリ ス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ）臨床分離株で試験された。

これらの菌株に対する全化合物のＭＩＣは、ＡＴＣＣ１４０１８株に対して測定 されたＭＩＣと同等であった。

上記知見は、本発明の化合物が膣感染症の治療に好適なものであることを示して いる。

膣感染症の化学療法についての最近の考察によると、そのような治療を必要とす る患者は、感染を蒙っている女性および、また慢性の再発性感染の患者における 男性の性交渉相手の両方でもある。本発明の化合物は、膣感染症の処置における 局所的投薬のために特に有用な医薬製剤に使用することができる。

局所製剤は、膣錠剤、ペッサリー剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、坐剤、ロー ション剤、泡沫剤、粉末剤、懸濁剤、感染部位に活性物質を転送させ放出させる 薬物送達（ドラッグデリバリ−）システムおよびそれに類するものを包含する。

医薬製剤は、本発明のＮ−置換されたアミノナフタザリンおよび１種ないしそれ 以上の添加剤、例えば、固形製剤に対しては、澱粉、ラクトース、グルコース、 タルク、セルロース；半固形製剤１こ対して（ま、メトセル（、Ｍｅ　ｔｈｏｃ ｅ　ｌ）　、変性植物油、鉱油、ポリアルキレングリコール、脂肪酸およびアル コール等；液状もしくは半液状製剤に対して（ま、水、アルカノール、グリセロ ール、ラノリン、ポリエチレングリコール、鉱油、薬学的に受容可能な有機溶剤 （例えば、ＤＭＳＯ，メチルーデシルースルホキシド）およびそれに類するもの 、を含有する。その製剤は、任意に、その他の活性成分もしくは感染部位におい てプルブロマインンの抗菌作用を保持し、助成する成分（例えば、防腐剤、乳化 剤、界面活性剤およびそれに類するもの）を含有してもよい。

適切な局所製剤の調製のための有用な指示は、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐ ｈａｒｗｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　１７ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、 　１９８５．１９８５（Ｍｅｒｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｗｐａｎｙ、 　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ）　”に見いだされる。本発明の 化合物は、微細化もしくは超微細化された形で使用され得る。本発明の医薬製剤 の製造に使用される典型的な微細化および超微細化粒子のサイズは、それらの全 重量の少な（とも８５％に関して、直径それぞれ１０および５ミクロン以下であ る。

微細化は、当事者には既知のように、種々の原理に基づ（種々の機械を用いて実 施され得る。

好適な方法は、その化合物を、それ自体もしくは適当な添加物と混合して、流動 エネルギー粉砕機を用いて微細化することである。このシステムによって微細化 されるべき化合物は、巡回路中への強力なガス流によって推進される。巡回路の 壁に対する化合物粒子の衝突ならびに粒子どうしの衝突が、粒子の微粉砕を起こ す。この機械はまた、比較的大きい、不十分な微粉砕粒子を摩砕室に戻す再循環 装置を備えている。流動エネルギー粉砕機の最大の利点は、微細化室の温度の上 昇が非常に低く、その得られた粉末は、粒子サイズの非常に均一な、すなわち粒 子サイズ範囲が非常に狭いものである。

その産物の粒子サイズは、ＨＩＡＣシステムを用いて測定でき、それによる測定 は、粒子に光線を当てることによって生じる影に基づいている。本質的に、その 装置は、計数セルの両側面にある光源および光検出器によって作られるセンサー よりなる。水中の供試粉末の懸濁液が、このセルを通過するが、その大きさは、 測定されるべきサイズ範囲により変化する。各粒子は、個りに、光線のある部分 を遮断して粒子の影の面積に比例する信号を生じる。

この電気的信号は、同じ光吸収が得られる基準の球体粒子の直径に適切に相関さ れ、予め選ばれた直径をもつ粒子数を得る。その装置は、任意に存在する大きさ の間隔に、測定範囲（１〜３００ミクロン）を細分することもできる。この方法 によって各測定範囲の粒子数を算出し、この数とサンプル中に含まれる全粒子数 とを相関させることができる。

最終列形中の活性物質の量は、感染原因菌に対する活性物質の最小阻止濃度と、 その列形の特定の型に依存している。投薬は、感染の重さおよび患者のタイプに より明らかに調整し得る。患者から分離された微生物の感受性を測定するための 実験的試験は、またしばしば、適切な投薬を選択するための有用な指示となり得 る。

一般的には、有効用量は、１日１〜３回の各膣適用に対して１０ｍｇ〜６００ｍ ｇ、好ましくは、１００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲である。治療のコースは、３〜 １０日間、または必要によりそれ以上継続してもよい。

クリーム剤、ローンヨン剤、軟膏剤、泡沫剤およびＭｉｉ５剤のような液状もし くは半液状製剤は、一般に活性物質の重量で０．０５〜５％を含有する。もし必 要ならば、この範囲は、それぞれの列形の特性を本質的に改変することなしに広 げてもよい。

膣錠剤および串刺のような固形の膣内単位剤形は、種々の投与量において製造さ れる。例えば、それらは、活性化合物を１０〜６００ｍｇ含有することができる 。

好適な投与量は、１００〜４００ｍｇの間である。

Ｎ−置換された７′　−アミノナフタザリンを組み込んでいる典型的な薬物送達 システムは、例えば、図書：“Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ’ｓ 、　Ｆｕｎｄａａ＋ｅｎｔａｌｓ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　−Ｅｄｉｔ ｅｄ　ｂｙ　Ｐ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｇ、　Ｌｏｙｄ−ｊｏｎｅ 刀B １９８７、　Ｅｌ］、ｉｓ　Ｈｏｒｗｏｏｄ　Ｌｔｄ、　Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ 、　Ｅｎｇｌａｎｄ、　１）ｌ）、　１０６−１１９”に記載のような放出を調 節するための生分解性ポリマーを用いて製剤化される。

次に示す実施例は、感染性膣炎の局所治療のための７゛−メチルアミノプルプロ マイシンの若干の医薬製剤を示している。製剤の製造は、常法により実施される 。

実施例３３ 膣坐剤（親水性） ７′−メチルアミノプルプロマイシン（微細化）　０．３０ｇメチル−デシル− スルホキッド　０．３０ｇカーボワソクス　４０００　−　１’、７０ｇカーボ ワソクス　１５４０　０．８０ｇＰＥＧ　１０００　モノステアレート　１．３ ０ｇ実施例３４ 膣錠剤 ７′−メチルアミノプルプロマイシン（微細化）　０．３００ｇラクトース　０ ．０９６ｇ 安息香酸ナトリウム　０．０３０ｇ ＰＶＰ　Ｋ　３０　０．０５０ｇ 重炭酸ナトリウム　０．１３４ｇ クエン酸ナトリウム　０．３５０ｇ 実施例３５ 無水クリーム剤 ７′−メチルアミノプルプロマイシン（微細化）２．ＯＯｇメチルーデシルース ルホキシド　２．　ＯＯｇカーボワックス　６０００　２５．００ｇステアリル アルコール　１０．００　ｇプロピレングリコール　６１．００ｇ 実施例３６ クリーム剤（ｏ／ｗ） ７′−メチルアミノプルプロマイシン（微細化）　２．ＯＯｇ白色ワセリン　１ ２．００ｇ 流動パラフィン　１２．００ｇ セチルアルコール　８．００ｇ ステアリルアルコール　３．５０ｇ ソルビタンモノラウリレート　３１０ｇポリオキシエチレン　３．ＯＯｇ メチルーデンルースルホキシド　２．００ｇ水で１００ｇに調整 実施例３７ ゲル剤 ７′−メチルアミノプルプロマイシン（微細化）２．００　ｇメチル−デシル− スルホキシド　２００ｇプロピレングリコール　８００ｇ カルボポール　９３４　２．００ｇ 水で１００ｇに調整 次に示すのは、一般式ｌの化合物の合成の実施例であり、そして本発明の範囲に 対する例示として、いかなる制約もなしに考慮されるべきである。

すべての実施例の実験条件およびパラメーターは、以下の通りであった。

一溶媒の蒸発は、４５℃真空下で、ロータリーエバポレーターを用いて実施され たニ 一部ての化合物は、固定相としてシリカ６０　（０，０６−０，２ｍｍ。

Ｍｅｒｃｋ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。そのカラ ムは、シリカゲルを一部不活化するために、予め５％ＨＣＩ溶液で洗浄され、約 ７％の水分含量まで真空乾燥された。溶離液は、Ｎ２で０゜５ａｔｍに加圧され たニ ー反応、クロマトグラフィー画分、および化合物の純度を監視するために、ＨＰ ＬＣ分析が、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出器およびＬｉＣｈｒｏ　ｓ　ｏ　ｒ　 ｂＲＰ−１８（５μｍ）を充填されたＨｉｂａｒ　ＬｉＣｈｒｏＣａｒｔカラム （１２５ｘ４ｍｍ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ　ｍｏｄ、１０９ ０Ｌ装置を用いて行われた。注入容量、１０μｍ：流速、１ｍ１／分：移動相　 （Ａ）０．０２ＭＮａＨ２ＰＯ＜　（ｐＨ４，７）’；　（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ；次 のような階段勾配：方法１ 分　０　２　２０　２５　３０ ＺＢ　３５　３５　５０　５０　３５ 方法２ 分　０　２　２５　２５ ＺＢ　４０　４０　６０　４０ −全化合物は、予めＮ２ガス下で１４０°Ｃで乾燥されたサンプルを用いて、Ｃ ，Ｈ，Ｎに関して分析された。重Ｉ損失は、１４０℃でＴＧＡによって測定され 、無機残渣は、０２ガス中９００℃で、サンプルを加熱後測定された。分析結果 は、理論値の士１３％であった。

−’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃ　ｔ３０００コンソールを備えたＢｒ ｕｋｅｒインストルメントＡＭ５００を用いて、５００ＭＨｚで得られた。その スペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ、０．００ｐｐｍ） を用いて、ＤＭＳＯ−ｄ、溶液中で４０°Ｃにおいて記録された。Ｎ　ＭＲデー タは、表１に示しである。

実施例１−化合物ＡＩ（図式１の段階ａ）４−テトラヒドロビラニルブルブロマ インン無水ＣＨ２Ｃ１２２０００ｍｌ中のブルプＯ？インン（４，３５ｇ、８゜ ］、ｍｍｏｌ）溶液に、３．４−ジヒドｏ−２Ｈ−ビラン（２，３ｍｌ。

２５．２ｍｍｏｌ）および無水カンファースルホン酸（１ｍｇ）を添加した。Ｎ 、下のその反応混合液を、１時間還流して撹拌した。その溶液を５℃に冷却し、 ビリノンＱ、５ｍｌを添加し、分液漏斗で水２００ｍ１を用いて処理した。その 有機層を分離し、新しい水で再洗浄し、そのｉ＆Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、そ して溶媒を真空蒸発させた。その明赤色固形物をエチルエーテルで処理し、真空 濾過で回収し、乾燥させて；４，３ｇ（８２，２％）を得た。

ＨＰＬＣ検定９６．４０％、Ｒｆ２３．６３　（方法１）。

実施例２−化合物Ｂｌ（図式１の段階ｂ）４−テトラヒドロピラニル−４’　、 ９’　、１０−０−１−リアセチルプルプロマイシン 無水酢酸５０ｍ１中の４−テトラヒドロピラニルプルプロマイシン（実施例１の ように作成）　（２ｇ、３゜２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン３ｍ１（ＣａＨ ｚ上で蒸留）３ｍｌを添加し、その得られる暗赤色溶液を室温で１夜撹拌した。

その黄色混合液を水／水３００ｍ１中に注入し、酢酸エチル６００ｍ１で抽出し た。その有機層を水（４回）、５％ＮａＨＣＯ３溶液および再度水で洗浄し、次 いでＮ−ａ、ＳＯ２で乾燥し、真空蒸発させた。その固形物をエチルエーテルで 処理し、濾過し、真空乾燥させた；収量２．１ｇ（７７％）。一部サンプルを酢 酸エチル／エチルエーテルから再結して黄色固体を得た。

ＨＰＬＣ検定Ｒｆ１９．３．（方法１）、１４．０　（、方法２）。

実施例３−化合物Ｃ１（図式１の段階Ｃ）６’　−Ｂｒ−４−テトラヒドロビラ ＝に一４’　、９’　、１０−０−トリアセチルプルプロマイノン ＣＨＣＨ２Ｃｌ２０Ｏ０中の４−テトラヒドロピラニル−４゛、９°、１０−０ −トリアセチルプルプロマイノン（実施例２のように作成）（３゜９６ｇ、５ｍ ｍｏｌ）およびビリノン（１，５ｍ１）溶液に、ピリジンプロミドペルプロミド （５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液を室温で１夜撹拌した。その反応 混合液をメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液、次いで水で２回洗浄し、その有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させた。その固形物をエチルエーテル／酢酸 エチル９／１混合液で処理し、次いで濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空乾 燥させた。収量３．２ｇ　（９２％）。その粗生成物をＣＨ，Ｃ１２／酢酸エチ ル溶出によるＳｉＯ□のカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生 成物を含有する画分を蓄え、蒸発させ、その残留物を酢酸エチルで処理し、濾過 し、エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。ＨＰＬＣＲｆ２］、７（方法２ ）。

実施例４−化合物ＤＩ（図式１の段階ｄ）６’−Ｂｒ−４°、９°、１０−０− トリアセチルプルプロマイシンＭｅＯＨ（１１）中の６’−Ｂｒ−４−テトラヒ ドロピラニル−４′。

９’、１０−０−１−リアセチルプルプロマイシン（実施例３のように作成）（ １０ｇ、１２ｍｍｏり溶液に、Ｉ）−トルエンスルホン酸１００ｍｇを添加し、 その混合液を５５℃で４時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その黄橙色残留物 をエチルエーテルで処理し、濾過し、真空乾燥させた。その粉末は、化合物Ｃ１ および対応するジー○−アセチル誘導体の混合物（それぞれ９０％−１０％）で ある：収１１８．　３ｇ、　ＨＰＬＣＲｆ１２．３ｍ１ｎ　（方法２）。

実施例５−化合物Ｅｌ（図式１の段階ｅ）６°　−Ｂｒ−７°−（２−ツメチル アミノエチレン）−アミノプルプロマイシン ６°−Ｂｒ−４°、９°、１Ｏ−０−トリアセチルプルプロマイシン（実施例４ のように作成）６００ｍｇ　（０，８１ｍｍｏ　］）を、ＴＨＦ１５０ｍｌ中に Ｎ２下で溶解し、へいて２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（３５６μ］、３ ．２ｍｍｏ　］）を添加し；その混合液を室温で２時間撹拌した。酢酸（２２０ μｍ）をその混合液に添加し、その溶媒を真空蒸発させた。その残留物を５０℃ でＥｔＯＨで処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄して、真空乾燥させた。赤 紫色粉末を得た。収量５５０ｍｇ；ＨＰＬＣＲｆ７．４７ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例６−化合物Ｇ１（図式１の段階ｆ）７°　−（２−ツメチルアミノエチレ ン）−アミノプルプロマイシン塩酸塩 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ　（３０ｍｌ）中の６°−Ｂｒ−７’−（２ −ジメチルアミノエチレン）−アミノプルプロマイシン（実施例５のように作成 ）（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏ＋）に、５％Ｐｄ／Ｃ８０ｍｇを添加した。

この混合液を常温常圧で２時間水素化した。その混合液に、色が紫から赤に変化 するまで、ＩＮＭＣＩを数滴添加し、次いで触媒をセライト（ａ過動剤）で濾過 して除いた。その溶液を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＨで処理し、濾過し、エ チルエーテルで洗浄して、真空乾燥させた。収量８０ｍｇ；ＨＰＬＣＲｆ５．１ ５ｍ１ｎ６’−Ｂｒ−７°−（フェニルメチレン）アミノプルプロマイシンＴＨ Ｆ　（１００ｍｌ）中の６’　−Ｂｒ−４’　、９’　、１０−０−トリアセチ ルプルプロマイシン（実施例４のように作成）（３００ｍｇ、０゜４３３ｍｍｏ りに、ベンジルアミン（３００μ１．２．７５ｍｍｏ　Ｉ）を、室温で撹拌しな がら添加した。その反応は、１．５時間で終了した。

酢酸３００μｌを添加し、その溶媒を真空蒸発させた。その残留物をＥｔＯ８１ ０ｍｌで処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄して、真空乾燥させた。収量３ ００ｍｇ：ＨＰＬＣＲｆ２６．８８ｍ１ｎ　（方法１）実施例８−化合物Ｆ２（ 図式１の段階ｆ）７゛−（フェニルメチレン）アミノプルプロマイシンＭｅＯＨ （２０ｍｌ）およびＴＨＦ　（６０ｍｌ）中の６’−Ｂｒ−７’−（フェニルメ チレン）アミノプルプロマイシン（実施例７のように作成）（２００ｍｇ、０． ２８９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＮ　ａ　（５ｍｇ）の溶液を、５％Ｐｄ／ Ｃ２５ｍｇに添加した。この混合液を大気圧、室温で４０分間水素化した。その 触媒をセライト（濾過助剤）で濾過して除き、その溶媒を真空蒸発させた。その 粗固形物を、ＣＨＣｌ１、ＣＨＣｌ５　ＭｅＯＨ９５：５、次いでＣＨＣＩ　３ 　Ｍ　ｅ　ＯＨＣＦ　３ＣＯＯＨ９５：５：０．１％の溶出によるシリカゲルの フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ、２３０−４００メツシュ；　１ｌｅｒ ｃｋ）で精製した。純粋な生成物を含有する両分を蓄え、蒸発させ、その暗赤色 残留物を酢酸エチルで処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ た。収量１．００ｍｇ０ＨＰＬＣＲｆ２０．３２ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例９−化合物Ｅ３（図式１の段階ｅ）６’　−Ｂｒ−７’　−エチルアミノ プルプロマイシンＮ２下で、ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）中の６’　−Ｂｒ−４’　 、９°、１０−〇−トリアセチルプルブ０フィシン（５００ｍｇ、０．８１ｍｍ ｏ　ｌ）溶液に、ＥｔＯＨ中の７０％エチルアミン１００μｌを添加した。その 反応液を室温で２０時間撹拌し、次いで溶液の色が紫から赤に変化するまで、ｌ ＮＨＣｌを数滴添加し、その溶媒を真空蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨで処 理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄した。乾燥化合物の収ｔ４３０ｒｎｇｏＨ ＰＬＣＲｆ　１９．５６ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例１〇−化合物Ｆ３（図式１の段階ｆ）７°　−エチルアミノプルプロマイ シンＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ　（８０ｍｌ）中の６’−Ｂｒ−７’− エチルアミノプルプロマイシン（実施例９のように作成）（３９０ｍｇ、０．６ １８ｍｍｏ４）およびＣＨ、ＣＯＯＮ　ａ　（３０ｍ　ｇ　）の溶液を、５％Ｐ ｄ／Ｃ２００ｍｇに添加した。この混合液を大気圧、室温で４時間水素化し、そ の生成物を実施例８記載の方法により精製した。収量１１５ｍｇ０ＨＰＬＣＲｆ １２．３５ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例１１−化合物Ｅ４（図式１の段階ｅ）６’　−Ｂｒ−７’　−プロピルア ミノプルプロマイシンＮ、下で、ＴＨＦ　（１００ｍｌ）中の６’−Ｂｒ−４° 、９’、１０−０−トリアセチルプルプロマイシン（実施例４のように作成）（ ２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏ１）溶液に、プロピルアミン（５０μ＋、０゜５０ ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を室温で２０時間撹拌した。

酢酸（５０μｍ）を添加し、その溶媒を真空蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨ で処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。

収量２５０ｍｇ６ＨＰＬＣＲｆ２３．６８ｍ１ｎ（方法１）。

実施例１２−化合物Ｆ４（図式１の段階ｆ）７゛−プロピルアミノプルプロマイ ノンＴＨＦ　（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の６°−Ｂｒ−７’− ブロビルアミノプルブロマインン（実施例１１のように作成）（２０溶液を、５ ％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇに添加した。この混合液を大気圧、室温で２時間水素化し た。その最終生成物を実施例８記載の方法により精製した。収量８５ｍｇ、ＨＰ ＬＣＲｆ１６．’　３８ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例１３−化合物Ｅ５（図式１の段階ｅ）６’−Ｂｒ−７°　−メチルアミノ プルプロマイシンＴＨＦ　（５００ｍｌ）中の６’　−Ｂｒ−４’　、９°、１ ０−．０−トリアセチルプルプロマイシン（実施例４のように作成）（２，４２ ｇ、３゜２ｍｍｏｌ）溶液に、水（４，６２ｍ１，４．８８ｍｍｏ＋）中の３５ ％ＣＨ３Ｎ　Ｈ２溶液を、２０℃、Ｎ２下で、撹拌しつつ添加した。５０分後、 その反応をＮ　ＨＣｌ６０ｍ１添加で停止させた。その溶媒を真空蒸発させ、そ の湿残留物を水で希釈し、遠心した。赤色化合物をアセトンに溶解し、その溶液 をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、次いでシリカゲル２０ｇを添加し、そして溶 媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル１５０ｍｇを含むクロマトグラフィー カラムの上部に添加した。そのカラムをＣＨ２Ｃｌ２（５１）で溶出した。純度 ９０％以上（ＨＰＬＣ検定）の化合物Ｅ５を含む画分（５０ｍ　ｌ　）をプール し、その溶媒を蒸発させ、その残留物をエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥 させた。収量４２０ｍｇ：ＨＰＬＣＲｆ１５．４６ｍ１ｎ　（方法１）、Ｒｆ　 １２．００ｍ１ｎ（方法２）。

実施例１４−化合物Ｆ５（図式１の段階ｆ）７゛−メチルアミノプルプロマイシ ン ＴＨＦ　（９０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の６’−Ｂｒ−７’〜メチ ルアミノプルプロマイノン（実施例１３のように作成）（４００ｍｇ、０．６５ ｍｍｏｌ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ２１５ｍｇに添加した。その混合液を大気圧 、室温で水素化した。その反応を１．５時間で終了し、混合液をＮ　ＨＣＩ　（ ２５０μｌ）で酸性にして、その触媒をセライトで濾過して除き、その溶媒を蒸 発させた。その粗生成物を、不純物除去のためＣＨＣｌ５−ｃの溶出し、次いで ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９９：１）での化合物Ｆ５の溶出によるシリカゲル４０ ｇのカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を蓄え、溶媒を蒸発させて、そ の暗赤色固形物をエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥させた。収量１１０ｍ ｇ；ＨＰＬＣＲｆ９．２５ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例１５−化合物Ｅ６（図式１の段階ｅ）５’　−Ｂｒ−７’−（シアノメチ レン）アミノプルプロマイシンジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の６’− Ｂｒ−４’、９’、１ｏ−ｏ−トリアセチルプルプロマイシン（実施例４のよう に作成）（６１，３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸シアノメチルアミン （３７４，７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５０，８μ ｍ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温で２０時間撹拌した 。その溶液を、ｌＮＨＣｌを数滴添加して、ｐＨ３に酸性化し、次いで赤色化合 物の沈殿が完了するまで水で希釈した。その懸濁液を遠心し、その液を捨て、固 形物をアセトンに溶解した。その溶媒を真空蒸発させた後、その残留物をエチル エーテルで処理し、濾過し、乾燥させた。収量５００ｍｇ、、ＨＰＬＣＲｆ１２ ．２７ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例１６−化合物Ｆ６（図式１の段階ｆ）７°−（シアノメチレン）アミノプ ルプロマイシンＴＨＦ　（２３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の５’−Ｂｒ −７’−（ノアノメチレン）アミノプルプロマイシン（実施例１５のように作成 ）（１００ｍｇ、Ｏ１１５６ｍｍｏｌ）およびＣＨｓ　ＣＯＯＮ　ａ　（７、５ ｍｇ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）に添加した。その水素化を、大気 圧、室温で６２時間実施した。その触媒をセライトで真空濾過して除き、次いで 、その溶媒を蒸発させた。その粗化合物を、含有ＭｅＯＨを０．　５％から２０ ％まで増量させるＣＨＣ］３での溶出によるシリカゲル１５ｇのカラムクロマト グラフィーで精製した。化合物Ｆ６の純度９２％（ＨＰＬＣ）以上を含む画分を プールし、溶媒を蒸発させてその生成物を回収した。収量３０ｍｇ０ＨＰＬＣＲ ｆ８．３７ｍ１ｎ（方法１）。

実施例１７−化合物Ｅ７（図式１の段階ｅ）６’　−Ｂｒ−７’　−（２−（Ｎ −ＢＯＣ−アミノ）エチルアミノ）プルプロマイシン ノメチＪ’ｖホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）中の６’−Ｂｒ−４’。

９’　、１０−０−トリアセチルプルプロマイシン（実施例４のように作成）（ ６１，３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−４チレンーノアミン （６５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温で２時間 撹拌した。その溶液を、ｌＮＨＣｌを数滴添加して、ｐ　Ｈ３に酸性化し、次い で生成物の沈殿が完了するまで水を添加した。その懸濁液を遠心し、赤色固形物 をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その有機層を水で洗浄した。その赤色有機溶媒を分離 し、ＣａＣｌ□で乾燥し、蒸発させた。その残留物をエチルエーテルで処理し、 濾過し、乾燥させｔ二。収１に４５ｍｇ、ＨＰＬＣＲｆ２０．５６ｍ１ｎ　（方 法１）。

実施例１８−化合物Ｆ７（図式１０段階ｆ）７’　−（２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミ ノ）エチレン）−アミノプルプロマイシン ＴＨＦ　（２３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の６°−Ｂｒ−７°−（２− （Ｎ−ＢＯＣ−−アミノ）エチレン）−アミノプルプロマイノン（実施例１７の ように作成）（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＮ　ａ　 （６、５ｍ　ｇ　）の溶液を、５％Ｐｄ／’Ｃ（１０’Ｏｍｇ）に添加した。そ の反応を、大気圧、室温で３．５時間実施した。

その触媒をセライトで真空濾過して除き、次いで、その溶媒を蒸発させた。その 残留物を、Ｃｌｌ２ＣＩ２　ＭｅＯＨ（９９：　１）に溶解し、その溶液を酸性 の水で、次に２回蒸留水で洗浄し；その有機層をＮ　ａ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸 発させた。その残留物をエーテルで処理し、濾過し、真空乾燥させた。収量６６ ｍｇｏＨＰＬＣＲｆ１’６．１４ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例１９−化合物Ｇ７ ７’　−（２−アミノエチレン）−アミノプルプロマイシン　トリフルオロ酢酸 塩 ＣＨ２Ｃｌ　２　（３５ｍｌ）中の７’　−（２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）エチ レン）−アミノプルプロマイシン（実施例１８のように作成）（１７５ｍｇ）の 溶液に、ＣＦ　３ＣＯＯＨ（１，７５ｍ　ｌ　）を撹拌下で添加し、その溶液を 室温で３時間保持した。その溶媒を蒸発させ、その残留物をエーテルで処理し、 濾過し、真空乾燥させた。収量１７８ｍｇ０ＨＰＬＣＲｆ４．１５ｍ１ｎ　（方 法１）。

実施例２〇−化合物Ｅ８（図式１の段階ｅ）６’　−Ｂｒ−７’　−（２−ヒド ロキシエチレン）−アミノプルプロマイノン ＤＭＦ　（１００ｍｌ）中の６’　−Ｂｒ−４’　、９°　、１０−０−トリア セチルプルプロマイシン（実施例４のように作成）（５００ｍｇ、０６７２ｍｍ ｏｌ）溶液に、エタノールアミン（１７３μ］、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、 その混合液を室温で６時間撹拌した。その色が紫から赤に変わるまで、ＮＨＣｌ を数滴添加し、水を添加し、そしてその懸濁液を遠心した。その化合物をアセト ンに溶解し、それを真空蒸発させ：そのフラスコにトルエンを添加し、蒸発乾固 させた。その残留物をエーテルに溶解し、濾過し、真空乾燥させた。収量４２５ ｍｇ０ＨＰＬＣＲｆ８．７７ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例２１−化合物Ｆ８（図式１の段階ｆ）７°　−（２−ヒドロキシエチレン ）−アミノプルプロマイシンＴＨＦ　（８０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ） 中の６°−Ｂｒ−７゜−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プルプロマイシン（実 施例２０のように作成）（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯ Ｎ　ａ（３０ｍｇ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）に添加し、その混合 液を、大気圧、室温で４時間水素化した。その触媒をセライトで濾過して除き、 その溶媒を蒸発させた。その残留物を、アセトン−メタノール−塩化メチレン（ ３０：　１０　：　６０）混合液に溶解し、この溶液にシリカゲル３５ｇを添加 し、その溶媒を蒸発させた。その粉末をシリカゲル７０ｇを充填されたクロマト グラフィーカラムの上部に添加し、その化合物Ｆ８をＣＨ２Ｃｌ２　ＭｅＯＨ９ ９：　１で溶出した。純粋な化合物を含有する画分を蓄え、その溶媒を蒸発乾固 させた。収量７３ｍｇ０ＨＰＬＣＲｆ４．８０ｍ１ｎ（方法１）。

実施例２２−化合物Ｅ９（図式１の段階ｅ）６’−Ｂｒ−７°　−（２，２，２ −１−リフルオロエチレン）−アミノプルプロマイシン ＤＭＦ　（５０ｍｌ）中の６°−Ｂｒ−４°、９°、１０−０−トリアセチルプ ルプロマイシン（実施例４のように作成）（５００ｍｇ、０゜６７２ｍｍｏｌ） およびＣＦ３ＣＨ２ＮＨ２（８００μ＋、１０ｍｍｏ　Ｉ’）溶液を室温で３日 間撹拌した。その反応液に、Ｎ　ＨＣｌ５０μｌを添加し、次いで水を添加して 希釈し、そして遠心した。その固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル５０ ｇを充填されたクロマトグラフィーカラムの上部に添加し、その化合物Ｅ９をＣ Ｈ２Ｃｌ２で溶出した。純粋な化合物を含有する画分を蓄え、その溶媒を蒸発乾 固させた。収量１７８ｍｇｏＨＰＬＣＲｆ２０．４８ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例２３−化合物Ｆ９（図式１の段階ｆ）７°　−（２，２，２−）リフルオ ロエチレン）−アミノプルプロマイシン ＴＨＦ　（２００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の６’−Ｂｒ−７’　− （２，２，２−１−リフルオロエチレン）−アミノプルプロマイシン（実施例２ ２のように作成）（８６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏ　Ｉ）およびＣＨ３ＣＯＯＮ　 ａ　（１０５ｍ　ｇ　）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）に添加した。そ の反応を、大気圧、室温で１時間実施した。その触媒をセライトで濾過して除き 、その溶媒を蒸発させた。その残留物を、アセトン−メタノール−塩化メチレン （３０：　１０　：６０）に溶解し、この溶液にシリカゲル３５ｇを添加し、そ の溶媒を蒸発させた。その粉末をシリカゲル３０ｇを充填されたクロマトグラフ ィーカラムの上部に添加し、その化合物Ｆ９をＣＨ２Ｃｌ□−ＭｅＯＨ９９：１ で溶出した。

純粋な化合物を含有する両分を蓄え、その溶媒を蒸発乾固させた。収量６０ｍｇ 、ＨＰＬＣＲｆ１６．３１ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例２４−化合物Ｅ１０（図式１の段階ｅおよびｄ）７゛−アミノ−６°−ブ ロモプルプロマイシンＴＨＦ３５０ｍｌ中の実施例４の６°−Ｂｒ−４°、９° 、１１０−０−トリアセチルプルプロマイシン（３，２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の 溶液に、ＮＨ４０Ｈ３，５ｍｌを添加した（濃度的２５％ｗ／ｖ）。その黄褐色 溶液は紫色になり、室温で１８時間撹拌した。この時間後には、出発材料は、も はやＨＰＬＣでは検出されず、２個の王ピークが存在し、４−テトラ−ヒドロピ ラニル−４’　、９’　、１０−０−トリアセチルプルプロマイシンに比較して 、一つ（２７％）はより低い親油性であり、第２（６８％）はより高い明油性で あった（それぞれＲｆ１８．７および２２．５ｍ１ｎ）。この２種の化合物は、 ６゛　−ブロモ−４−テトラヒドロピラニルプルプロマイシンおよび、７゛　− アミノ−６′　−ブロモ−４−テトラヒドロピラニルプルプロマイシンと同定さ れた。

最終の紫色懸濁液の溶媒を真空蒸発させ、その残留物をアセトン（２００ｍｌ） に溶解し：撹拌下でこの溶液に、ｌＮＨＣｌ　（１２ｍｌ）を添加し、その混合 液を２時間３５−４０℃に加熱した。その混合液を蒸発させ、その残留物を、領 　１％ＣＨ，Ｃ０ＯＨを含有するＣＨＣｈ溶液中のＭｅＯＨ（１〜１０％）の濃 度勾配により溶出する５ｉｆｔでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この クロマトグラフィーから、表題ノ化合物（ＨＰＬＣＲｆ６．Ｏ，方法１）および ６°　−Ｂｒプルブロマインン（ＮＨ，ＯＨで再処理し、表題の化合物になる） を得た。

実施例２５−化合物Ｆ１０（図式１の段階ｆ）７゛　−アミノプルプロマイシン ＴＨＦ５０ｍｌ中の上記実施例２４の７゛−アミノ−６°　−ブロモプルプロマ イシン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏ＋）の溶液に、Ｎ、下で、ＭｅＯＨ（３０ｍ ｌ）　、無水酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を 添加した。その混合液を、１気圧、室温で１゜５時間水素化した。その触媒をセ ライト（濾過助剤）で濾過して除き、その溶媒を蒸発させ：その残留物を、水に 懸濁し、ｌＮＨＣｌで酸性とし、クロロホルムで抽出した。その有機層を水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ：その固形物をエチルエーテルで処理 し、濾過し、真空乾燥させた。収量３５０ｍｇ５ＨＰＬＣＲｆ７．４ｍ１ｎ　（ 方法１）。

実施例２６ ４−クロロプルプロマイシン（γ−ルブロマイシン・アミノ誘導体作成のための 出発物質） プルプロマイシン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で２時間 、ＳＯＣｌｚｌＯｍｌおよびピリジン１０ｍ１とともに撹拌した。次に、その混 合液中に、冷却ＮａＯＨ溶液をバブリングさせて、溶媒を蒸発させた。

その残留物をトルエンで２回除去し、次いでＣＨＣＩ　３５　ｍ　Ｉ中に溶解し 、シリカゲル２０ｇを充填したクロマトグラフィーカラムの上部に添加した。そ の生成物を、４−０１−エナンチオマー（２８％ビークＡ１７２％ビークＢ）の 混合物として、ＣＨＣＩ　３で溶出した。その両分をプールし、蒸発させ、１１ ０ｍｇを得た。ＨＰＬＣＲｆ１４．７　（Ａ）および１８．９　（Ｂ）ｍｉｎ　 （方法１）。

実施例２７ ４−クロロ−４’、９’、１０−０−トリアセチルプルプロマイシン本質的に実 施例２記載の方法によるが、実施例２６の４−クロロプルプロマイシンより出発 して、表題の化合物を得た。

その組物質を、ＣＨＣｌ３−酢酸エチル９：１により溶出して、ＳｉＯ。

で精製し、５０％を得た。２種のエナンチオマーは、ＨＰＬＣＲｆ１２．２およ び１５．８ｍ１ｎ（方法１）を示した。

実施例２８ ６゛−ブロモ−４−クロロ−４’　、９’　、１０−０−トリアセチルプルプロ マイシン 本質的に実施例３記載の方法によるが、実施例２７により作成された４−クロロ −４’　、９’　、１０−０−トリアセチルプルプロマイシン１０ｇより出発し て、表題の化合物を得た。

その組物質を、ＣＨＣｌ３−酢酸エチル９：１により溶出して、５ｉ０２で精製 し、４０％を得た。ＨＰＬＣＲｆ１９．０および２１．３ｍ１ｎ（方法１）。

実施例２９ ７゛−アミノ−６°　−ブロモ−４−クロロプルプロマイシン本質的に実施例２ ４記載の方法によるが、実施例２８の６゛−ブロモ−４−クロロ−４’　、９’ 　、１０−０−トリアセチルプルプロマイシンより出発して、表題の化合物を得 た。

調製用Ｗａｔｅｒ　ｍｏｄ、５９０カラムＲＰ−１８Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　（ ＩＫｇ）のＨＰＬＣによる精製、流速＋４０ｍ１／ｍｉｎ、溶離液・６５％ＣＨ ，ＣＮ−３５％Ｈ２０１）　Ｈ＝　４　（ＣＨ３ＣＯＯＨ）　：収量２５０ｍｇ 、ＨＰＬＣＲｆ１６．８および２１．３ｍ１ｎ　（方法１）。

実施例３〇−化合物Ｆｉ１ ７゛−アミノ−γ−ルブロマイシン 本質的に実施例２５記載の方法によるが、出発物質として７゛−アミノ−６′− ブロモ−４−クロロプルプロマイシン２００ｍｇを用いて、表題の化合物を得た 。

水素化は、ＣＨ３ＣＯＯＮ　ａ添加のＴ　ＨＦ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ中で、５％Ｐ ｄ／Ｃを用いて実施された。その反応を９０分後に終了した。全収量（精製なし ）９０％、ＨＰＬＣ：Ｒｆ　１１．６ｍ１ｎ　（方法２）。

実施例３１−化合物Ｅ５’ ６°　−Ｂｒ−４−ＣＩ　−７’　−メチルアミノプルプロマイシン（エナンチ オマー混合物） ６’　−Ｂｒ−７’　−メチルアミノプルプロマイシン（実施例１３のように作 成）５００ｍｇ　（０，０８ｍｍｏ　Ｉ）を、０℃に冷却された塩化チオニル１ ０ｍ１に撹拌しつつ添加した。１０分後、その懸濁液を、２時間撹拌しながら放 置して室温まで下げた。その溶媒を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し 、シリカゲル５０ｇを充填したクロマトグラフィーカラムの上部に添加し、ＣＨ ２Ｃ１ｚで溶出した。２種のエナンチオマーを含有する両分をプールし、溶媒を 蒸発乾固させた。収量３００ｍｇ、ＨＰＬＣＲｆ２０．９および２５．８ｍ１ｎ 　（方法２）。

実施例３２−化合物Ｆ１２ ７゛−メチルアミノγ−ルブロマインントリエチルアミン（３，１５μ！、２． ３６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を含有するＴＨＦ　（２００ｍｌ） 中の６’−Ｂｒ−４−Ｃ１−７’　−メチルアミノプルプロマイシン（実施例３ １のように作成）（７５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏ　ｌ）溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（ ７５０ｍｇ）に添加した。その反応を、大気圧、室温で１時間実施した。その触 媒をセライトで濾過して除き、その溶媒を蒸発させた。その残留物を、シリカゲ ル７０ｇを充填したクロマトグラフィーカラムの上部に添加し、ＣＨ，ＣＩ、で 溶出した。純度８０％以上（ＨＰＬＣ検定）をもつ化合物Ｆ１０を含有する画分 を蓄え、その溶媒を蒸発させた。その残留物を、２５４ｎｍＵＶ検出器を備えた Ｂｅｃｋｍａｎ　ｍｏｄ、３５０装置およびＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（ ７μｍ）を充填したクロマトグラフィーカラムをもつ調製用ＨＰＬＣによって精 製した。流速、２１ｍ１／ｍｉｎ：移動相：　（Ａ）０．０２ＭＮａＨ，Ｐｏ４ （ｐＨ４，７）；（Ｂ）ＣＨｓＣＮ；次のような階段勾配：分　０　８　３５　 ４０　４５ ％Ｂ　５０　５２　６５　７０　５０ 収量１５０ｍｇ；ＨＰＬＣＲｆ１５．８ｍ１ｎ　（方法２）。

次の表１は、前記実施例において得られた最終生成物の’ＨＮＭＲシフトを示す 。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年６月１日

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）を有するナフタザリン抗生物質誘導体 類および薬学的に受容可能なそれらの付加塩類であって、本式中： Ｒは、水素もしくはヒドロキシを表し；Ｒ１は、水素、もしくは−ａｌｋ−Ｘ基 を表していて、この場合ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンを表し、そしてＸ は、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、置換基が（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲ ン、ニトロおよびスルホニルから独立して選ばれるモノ−、ジ−もしくはトリ置 換フェニルを表すか、または、−ＮＲ２Ｒ３基を表していて、この場合Ｒ２およ びＲ３は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは、（Ｃ１−Ｃ５）ア ルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル、シナミルオ キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジ クロローベンジルオキシカルボニル、５−ベンジルイソキサゾリルーメトキシカ ルボニル、９−アントラニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニ ル、イソニコチニルオキシカルボニルおよびＳ−ベンジルオキシカルボニルから 選ばれるアミノ保護基を表す。
2. ２．一段式１Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の化合物およびそれらの付加塩類で あって、本式中：Ｒは、水素もしくはヒドロキシを表し；Ｒ１は、水素、もしく は−ａｌｋ−Ｘ基を表していて、この場合ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン を表し、そしてＸは、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換基が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ 、アミノ、ハロゲン、ニトロおよびスルホニルから独立して選ばれるモノ−、ジ −もしくはトリ置換フェニルを表すか、または、−ＮＲ２Ｒ３基を表していて、 この場合Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは、 （Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシカルボ ニル、シナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボ ニル、２，４−ジクロローベンジルオキシカルボニル、５−ベンジルイソキサゾ リルーメトキシカルボニル、９−アントラニルメトキシカルボニル、ジフェニル メトキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニルおよびＳ−ベンジルオキ シカルボニルから選ばれるアミノ保護基を表し；Ｙは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル メルカブト、フェニルメルカブト、置換基が（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよびハロ ゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニルメルカブト、（Ｃ１−Ｃ５） アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換基が（Ｃ１−Ｃ５）アルキ ルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニルスルフィニル、 （Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換基が（Ｃ１−Ｃ ５）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニルスル ホニル、（Ｃｌ−Ｃ５）アルキルスルホニウムハロゲン化水素塩、クロロおよび ブロモから選ばれる基を表す。
3. ３．請求の範囲１の化合物であって、この場合、Ｒは、水素もしくはヒドロキシ ；Ｒ１は、水素または、ａｌｋがメチレン、エチレンもしくはプロピレン部分で あり、そしてＸが水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニルま たは、Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、メチル、エチルもしくはブチルオキシ カルボニルを表す場合の−ＮＲ２Ｒ３基である−ａｌｋ−Ｘ基を表す。
4. ４．請求の範囲１の化合物であって、この場合、Ｒは、ヒドロキシであり、Ｒ１ は、ａｌｋがメチレン基であり、Ｘが水素である場合の−ａｌｋ−Ｘ基である。
5. ５．請求の範囲２の化合物であって、この場合、Ｒは、水素、ヒドロキシ、もし くは塩素であり；Ｒ１は、水素または、ａｌｋがメチレン、エチレンもしくはプ ロピレン部分であり；Ｘが水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フ ェニルまたは、Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、メチル、エチルもしくはブチ ルオキシカルボニルを表す場合の一ＮＲ２Ｒ３基である−ａｌｋ−Ｘ基であり、 そしてＹは、臭素をである。
6. ６．請求の範囲１，２，３，４もしくは５の化合物であって、その薬学的に受容 可能な塩は、アルキル鎖が２〜５個の炭素原子を有し、ＯＨ、ＳＨおよびＮＨ２ から選ばれる少なくとも１個の親水性置換基を含有し、そのｐＫ値は、８〜９． ５の間である分枝もしくは直鎖のモノ−，ジ−もしくはトリアルキルアミン、お よび、１０〜１１の間のｐＫ３値を有するＬ、Ｄもしくはラセミ形のいずれかの 、塩基性の天然および合成アミノ酸、とともに形成される。
7. ７．請求の範囲１，２，３，４もしくは５の化合物であって、置換基Ｘが式−Ｎ Ｒ２Ｒ３基を表す場合には、その薬学的に受容可能な塩は、塩酸、臭酸、硫酸、 リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アス コルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、パルミチン酸、コール酸、ｐａｌ ｍｏｉｃ　ａｃｉｄ、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グ リコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸もしく はケイ皮酸、とともに形成される。
8. ８．請求の範囲１の化合物を作成方法であって、その方法は、以下のことを包含 する： ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒは、水素、ヒドロキシも しくはハロゲンを表す］の化合物において、Ｒがヒドロキシ基を表す場合には、 スピロケタール部分に結合しているこのヒドロキシ基を、置換（Ｃ１−Ｃ３）ア ルキルエーテルもしくは複素環エーテルを形成できる化合物とそれとを反応させ ることによって、保護すること； ｂ）一般式ＩＩの該化合物の芳香族部分に結合しているそのほかのヒドロキシ基 を、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくはアリールエステルを形成できる化合物とそ れとを反応させるか、または炭酸塩とそのようなヒドロキシ基とを反応させるこ とによって、保護すること；ｃ）得られた化合物について、（Ｃ１−Ｃ５）アル キルメルカブト、フェニルメルカブト、置換基が（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび ハロゲンから選はれるモノ−もしくはジ−置換フェニルメルカブト、（Ｃ１−Ｃ ５）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換基が（Ｃ１−Ｃ５）ア ルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニルスルフィニ ル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換基が（Ｃ１ −Ｃ５）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニル スルホニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニウムハロゲン化水素塩、クロロお よびブロモから選ばれる部分を、６′位に挿入することができる反応物とそれと を反応させることによって、６′位において求電子置換させること； ｄ）得られた化合物におけるＲが、保護ヒドロキシ官能基を表す場合に、加水分 解的開裂によって、その保護基を選択的に脱離すること；ｅ）得られた化合物と 、一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）のモノ置換アミンとを反応させる こと：本式中、ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンを表し、そしてＸは、水素 、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、置換基が（Ｃ１−Ｃ４ ）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニト ロおよびスルホニルから独立して選ばれるモノ−、ジ−もしくはトリ置換フェニ ルを表すか、または、−ＮＲ２Ｒ３基を表していて、この場合Ｒ２およびＲ３は 、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカ ルボニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル、シナミルオキシカルボ ニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｐーニトロベンジルオキシカルボニル、３， ４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベ ンジルオキシカルボニル、５−ベンジルイソキサゾリルーメトキシカルボニル、 ９−アントラニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、イソニ コチニルオキシカルボニルおよびＳ−ベンジルオキシカルボニルから選ばれるア ミノ保護基を表す； ｆ）得られたアミノ誘導体について、６′位の置換基およびＲがハロゲンを表す 場合の４位のハロゲンを脱離するために、水素化触媒および親水性非プロトン有 機溶媒の存在下で選択的に水素化すること。
9. ９．請求の範囲１の化合物を作成方法であって、その方法は、以下のことを包含 する： ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物において、Ｒがヒドロキシ 基を表す場合には、スピロケタール部分に結合しているこのヒドロキシ基を、置 換（Ｃ１−Ｃ３）アルキルエーテルもしくは複素環エーテルを形成できる化合物 とそれとを反応させることによって、保護すること； ｂ）一般式ＩＩの該化合物の芳香族部分に結合しているそのほかのヒドロキシ基 を、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくはアリールェステルを形成できる化合物とそ れとを反応させるか、または炭酸塩とそのようなヒドロキシ基とを反応させるこ とによって、保護すること；ｃ）得られた化合物について、（Ｃ１−Ｃ５）アル キルメルカブト、フェニルメルカブト、置換基が（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび ハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニルメルカブト、（Ｃ１−Ｃ ５）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換基が（Ｃ１−Ｃ５）ア ルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニルスルフィニ ル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換基が（Ｃ１ −Ｃ５）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニル スルホニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニウムハロゲン化水素塩、クロロお よびブロモから選ばれる部分を、６′位に挿入することができる反応物とそれと を反応させることによって、６′位において求電子置換させること； ｄ）得られた化合物と、一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）のモノ置換アミンとを反応させる こと：本式中、ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンを表し、そしてＸは、水素 、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、置換基が（Ｃ１−Ｃ４ ）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニト ロおよびスルホニルから独立して選ばれるモノ−、ジ−もしくはトリ置換フェニ ルを表すか、または、−ＮＲ２Ｒ３基を表していて、この場合Ｒ２およびＲ３は 、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカ ルボニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル、シナミルオキシカルボ ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐーニトロベンジルオキシカルボニル、３， ４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベ ンジルオキシカルボニル、５−ベンジルイソキサゾリルーメトキシカルボニル、 ９−アントラニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、イソニ コチニルオキシカルボニルおよびＳ−ベンジルオキシカルボニルから選ばれるア ミノ保護基を表す； ｅ）得られた化合物におけるＲが、保護ヒドロキシ官能基を表す場合に、加水分 解的開裂によって、その保護基を選択的に脱離すること；ｆ）得られたアミノ誘 導体について、６′位の置換基およびＲがハロゲンを表す場合の４位のハロゲン を脱離するために、水素化触媒および親水性非プロトン有機溶媒の存在下で選択 的に水素化すること。
10. １０．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、スピロケタール に結合しているヒドロキシの保護基は、メチルチオメチルエーテル、２−メトキ シエトキシメチルエーテル、２，２，２−トリクロロエトキシメチルエーテル、 ビス（２−クロロエトキシ）−メチルエーテル、１−エトキシエチル、１−イソ プロポキシエチル、テトラヒドロピラニルエーテル、３−ブロモーテトラヒドロ ピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシーテトラ ヒドロピラニルエーテル、４−メトキシーテトラヒドロチオピラニルエーテル、 テトラヒドロフラニルエーテルもしくはテトラヒドロチオフラニルエーテルから 選ばれる。
11. １１．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、スピロケタール に結合しているヒドロキシの保護は、未保護化合物と３，４−ジヒドロピランと を、テトラヒドロフラン中でカンホスルホン酸の存在下で反応させることにより 行われる。
12. １２．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、段階Ｃの活性化 は、該化合物と、酢酸およびクロロホルム中の塩素とを反応させるか、またはジ クロロエタン中のピリジンブロミドペルブロミドとを反応させることによって得 られる。
13. １３．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、反応するモノ置 換アミンは、テトラヒドロフラン存在下のメチルアミンである。
14. １４．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、段階ｆの親水性 非プロトン有機溶媒は、エーテルもしくはジアルキルァシルアミドである。
15. １５．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、段階ｆの親水性 非プロトン有機溶媒は、テトラヒドロフランである。
16. １６．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、ナトリウム、カ リウム、銀もしくはアンモニウムの（Ｃ１−Ｃ３）アシル酸塩、アンモニア、モ ノ−，ジ−もしくはトリ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミンから選ばれる弱塩基性 化合物が、段階ｆの混合液に添加される。
17. １７．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、（Ｃ１−Ｃ４） アルコールおよびグリコールから選ばれる親水性の極性有機溶媒が、段階ｆの水 素化混合液に添加される。
18. １８．請求の範囲１７記載の方法であって、この場合、親水性の極性有機溶媒は メタノールである。
19. １９．請求の範囲８もしくは９記載の方法であって、この場合、段階ｆの水素化 混合液は、メタノールおよび酢酸ナトリウムを加えたテトラヒドロフラン、また はトリエチルアミンを加えたテトラヒドロフランである。
20. ２０．一段式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物であって、この場合、Ｈａｌ は、塩素もしくは臭素原子である。
21. ２１．請求の範囲２０の化合物を作成する方法であって、４位に塩素もしくは臭 素原子を挿入するために、プルプロマイシンと塩素化もしくは臭素化剤とを反応 させる。
22. ２２．Ｒが水素である請求の範囲１の化合物を作成する方法であって、この場合 、以下のことを包含する： ａ）一段式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の化合物と塩素化もしくは臭素化剤 とを、４位に塩素もしくは臭素原子を挿入するために反応させること［本式中： Ｒ１は、請求の範囲１に示した意味を有し、Ｒは、ヒドロキシであり、Ｙは、（ Ｃ１−Ｃ５）アルキルメルカブト、フェニルメルカブト、置換基が（Ｃ１−Ｃ５ ）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フェニルメルカ ブト、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換基が （Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくはジ−置換フ ェニルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル 、置換基が（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよびハロゲンから選ばれるモノ−もしくは ジ−置換フェニルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニウムハロゲン化 水素塩、Ｃ１およびＢｒから選ばれる基を表す］； ｂ）アミノ誘導体について、６′位の置換基および４位のハロゲンを脱離するた めに、水素化触媒および親水性の極性有機溶媒の存在下で選択的に水素化するこ と。
23. ２３．請求の範囲２１もしくは２２記載の方法であって、この場合、塩素化もし くは臭素化剤は、ＣＣＩ４中のトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、ＣＣＩ４ 中のポリマー保持されたＰｈ３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ・Ｃｌ２、ジメチルホルムアミド中 のＰＣｌ３およびＺｎＣｌ２、ＡｓＣｌ３、ＰＢｒ３、（ＣＨ３）２Ｓ・Ｂｒ２ もしくはＳＯＣｌ２である。
24. ２４．請求の範囲２１もしくは２２記載の方法であって、この場合、塩素化剤は 、ピリジン存在下のＳＯＣｌ２である。
25. ２５．Ｒが水素である請求の範囲１の化合物を作成する方法であって、この場合 、Ｒがヒドロキシである請求の範囲１の化合物と、４位のヒドロキシ基を脱離す ることができる水素化混合液とを反応させる。
26. ２６．請求の範囲２５記載の方法であって、この場合、水素化混合液は、ジクロ ロエタン中のＮａＢＨ３ＣＮおよびＺｎＩ２、ＴＨＦ中のＬｉＡｌ４および（シ クロペンタジエニル）２ＴｉＣｌ２、またはベンゼン中のＰ２Ｉ４である。
27. ２７．Ｒが水素である請求の範囲１の化合物を作成する方法であって、この場合 、以下のことを包含する： ａ）Ｒがヒドロキシである請求の範囲１の化合物を、４位にトシル、メシルもし くはｘａｎｔａｔｅ基を挿入するために反応させること；ｂ）選択的水素化反応 によって、メシル、トシルもしくはｘａｎｔａｔｅ基を脱離すること。
28. ２８．請求の範囲２６記載の方法であって、メシル、トシルもしくはｘａｎｔａ ｔｅ基の脱離が、１，２−ジメトキシエタン中の水素化トリブチルスズおよびヨ ウ化ナトリウム、ジオキサン−（Ｃ１−Ｃ４）アルコール中のラネーニッケル、 またはヘキサン中のＢｕｔ３ＳｎＨおよびＥｔ３Ｂを用いて、それぞれ行われる 。
29. ２９．医薬品として使用のための請求の範囲１記載の化合物。
30. ３０．薬学的に受容可能な担体との混合における、請求の範囲１の化合物を活性 成分として含有する医薬組成物。
31. ３１．膣感染症治療のための請求の範囲２９記載の医薬組成物。
32. ３２．膣感染治療用の医薬品を作成するための請求の範囲１の化合物の使用。
33. ３３．活性因子として請求の範囲１の化合物を含有する膣感染症治療のための医 薬品。
34. ３４．請求の範囲１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与すること を包含する膣感染症治療の方法。