JPH07502278A

JPH07502278A - イミダゾキナゾリン化合物並びにそれらの製剤および使用

Info

Publication number: JPH07502278A
Application number: JP5511363A
Authority: JP
Inventors: ハンセン，ホルゲル　クラウス; クリスティアンセン，マリト
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1995-03-09
Also published as: EP0619820A1; FI942963A7; TW211568B; IL104099A0; IL104099A; AU3344893A; WO1993013103A1; ZA929770B; AU673814B2; NZ246558A; FI942963L; NO942301D0; NO942301L; CA2125854A1; DK204291D0; FI942963A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾキナゾリン化合物並びにそれらの製剤および使用本発明は、治療的に活性なイミダゾキナゾリン化合物、該化合物の製法、該化合物を含んでなる医薬組成物およびそれらを用いた治療方法に関する。新規化合物は医薬の適用において、例えば中枢神経系疾患、例えば鎮痙薬、抗不安薬、催眠薬、抗精神病薬、制吐薬として、哺乳動物の脳の認識機能の改善において、又はベンゾシア５−ベンゾジアゼピンの結合に対し高い特異的親和性を示すことは周知である。これらの部位はベンゾジアゼピン　レセプターと呼ばれる。

今や新規群のイミダゾキナゾリン化合物が、それらの医薬製剤において有用ならしめるベンゾジアゼピン　レセプターに対し強い親和性を有することが見出された。

従って、本発明の目的はそのような新規イミダゾキナゾリンを提供することにある。

本発明の化合物は次式Ｉ：（式中、Ｑは −ＣＯＯＲ”または−ＣＮであり、ここにおいてＲ１は水素、直鎖または分枝ｉｃ、、−アルキル、未置換またはＣ１−６−アルキル置換Ｃ１−７−シクロアルキル、Ｃ３−、−アルコキシ、ｃＩ−１−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１は直鎖または分枝ｔｉｃ、、−アルキルであり；Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、所望によりＣＩ−＠−アルキルで置換されたＣ　５−ｆｆ−シクロアルキル、ジ−Ｃ＋−Ｓ−アルキルアミノ、フェニルまたはピペリジニル基により所望により置換されたＣ２−８−アルキルであるか、またはＲ１およびＲ″は独立にＣ１−７−シクロアルキル、ＣＩ−＠−ヒドロキシアルキル、ｃｌ−１−アルコキシ、Ｃｔ−＊−アルコキシ−Ｃｔ−Ｓ−アルキル、Ｃ、−、−アルコキシカルボニル−ＣＩ−＠−アルキル、ホルミル−〇、− １−アルキルまたはそれらの環式もしくは非環式アセタールであるか、またはＲ２およびＲ１は窒素原子と一緒になって４−６員の環状アミノ基を形成しこの環式系において１個またはそれ以上の炭素原子は窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル又はカルボニルと交換されることができ、またはそれらの水和物、非環式または環式アセタールで交換されることができ、これらの環系の各々は所望により１個またはそれ以上の０１−１−アルキル、Ｃｌ−１−アルコキシメチル、ヒドロキシ、Ｃ１１−ヒドロキシアルキル又はフェニルにより置換されることができる：Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ７は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１，Ｂｒ。

Ｆ、Ｉ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、直鎖またハ分枝１１ｃ　＋−ｓ　−７ルキル、Ｃｔ−＊　７　）’ｖ’Ｔ　二）’ｖ、Ｃｔ−ｓ　フルキニル、Ｃ１，、、−アルコキシ、Ｃ１−１−アルコキシ−０１−１−アルキル又はＣｌ−１−アルコキシカルボニルである；（式中、Ｒ”はＨ，Ｃ，、−アルキルまたは未置換Ｃ３−７−シクロアルキルである）であり；Ｒ″およびＲ１は独立にＨ，Ｃ，、−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−６−アルキルであるかまたはＮＲ”Ｒ’は未置換モルホリノまたはチオモルホリノを形成し；そして式Ｉの化合物がエチル６−クロロ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキシレートまたは６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−５−モルホリノイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンでない場合、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’は同時に全て水素ではない）で表わされる化合物およびその医薬として許容され得る酸付加塩または水和物である。

本発明はまた前記化合物の製造方法に関する。これらの方法は、（式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ７は先に定義した意味でありそしてＹは脱離基である）で表わされる化合物を式■：（式中、Ｑは先に定義した意味である）で表わされる化合物と反応させ式■で表わされる化合物を得るか、又はｂ）式■：（式中、Ｒ２，Ｒ″、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物を弐■：（式中、Ｒ１は先に定義した意味である）で表わされる化合物と反応させ式■ （式中、Ｑは（ここでＲ１は先に定義した意味である）である）で表わされる化合物を形成するか、またはＣ）式■ （式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物を脱水剤と反応させ式Ｉ（式中、Ｒ”ｌＲ”。

Ｒ’、Ｒ’、Ｒ“およびＲ７は先に定義した意味でありモしてＱはシアノである）で表わされる化合物を形成するか、またはｄ）式■：（式中、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ”　およびＲ’　は先１：定義した意味である）で表わされる化合物をＮＨ，ＯＨと反応させ、式■：（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ＠およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物を形成し、次いで式■の化合物をＲ１−Ｃ００Ｅｔ又は（Ｒ ’Ｃ０）ｔｏ　（両式中、Ｒ１は先に定義した意味である）の化合物と反応させ式Ｉ（式中、Ｑは（ここでＲ１は先に定義した意味である）である）の化合物を形成するか、またはｅ）式１の化合物を加水分解し式■：（式中、Ｑ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物を形成し、次いで式■の化合物をＰＯＣｌ、と反応させ式Ｘ・の化合物を形成し、これを式ｘ■：（式中、Ｒ１およびＲ′は先に定義した意味である）の化合物と反応させ、式■ の化合物を形成する。

脱離基Ｙは、如何なる適当な脱離基であってもよくそして、例えば、米国特許４．０３１．０７９又は４．３５９．４２０に記載される基であり、例えばハロゲン、アルキルチす、例えばメチルチオ、アルアルキルチオ、Ｎ−ニトロソアルキルアミノ、アルコキシ、メルカプト、−〇Ｐ（ＯＸＯＲ）＊　（ここでＲは低級アルキルである）、又は−０Ｐ（ＯＸＮＲ’　Ｒ″）２（ここでＲ′およびＲ＃は各々低級アルキル又はフェニル、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式基、例えばモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、又はメチルピペリジニルを表わす）である。反応は、好ましくはアルカリ条件下、すなわち、塩基の存在下で行なわれ、そして塩基の内アルカリ金属（例えばカリウム又はナトリウム）アルコキシド又はヒドリドが好ましい。反応は好ましくは、反応の条件下、反応物および反応生成物に対し非反応性である育種溶剤、特に無水溶剤および好ましくは無水非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等巾で行なわれる。用いられる温度範囲は、合理的速度でかつ不当に遅くならず又は分解しないで反応が進行するのに適当な範囲であればよくそして一４０″Ｃないし室温は通常特に好ましい。

式１の化合物の合成に用いられる出発物質は公知であるが、又はより製造できる。

本発明の化合物の医薬活性は、ベンゾジアゼピン　レセプターから放射性標識フルイトラゼパム（ｆ　ｌｕｉ　ｔｒａｚｅｐａｍ）を置き代えるそれらの能力を測定することによって説明される。

本発明の化合物の置き代え活性は、ＥＤ、。値を測定することにより見出される。　ＥＤ、。値は生きている脳内のベンゾジアゼピン　レセプターに対する１Ｈ −フルイトラゼパムの特異的結合を対照値の５０％に減少せしめる被験物質の用量（ｍｇ／ｋｇ）を表わす。

そのような生体内試験は、米国特許４．７７４．２４５の記載に従って行なわれる。

本発明の化合物の幾つかを試験して得られた結果は次表１から明らかであろう。

本発明の化合物、並びに通常の補助薬、担体、又は希釈剤および所望によりその医薬として許容され得る酸付加塩は、その医薬組成物および単位用量の形態をすることができ、そしてそのような形態は固体、例えば錠剤又は充填カプセル剤、又は液剤、例えば溶液、懸濁液、エマルション、又はエリキシル剤、又はそれらで充填されたカプセル剤であり、全て経口用、直腸投与用の坐剤の形態でよく：又は（皮下を含む）非経口用の滅菌した注射可能な溶液の形態でよい。そのような医薬組成物およびその単位用量形は追加の活性化合物又は成分と共に又はそれらなしで通常の割合で通常の成分を含むことができ、そしてそのような単位用量形態は、用いられるべき日用量範囲と等しい有効成分の中枢神経系疾患軽減有効量を含むことかできる。１個の錠剤当たり、０．１−１００ｍｇの有効成分、又はより特異的には１０〜５０ｍｇを含有する錠剤は、従って適当な代表的単位用量形態である。

本発明の化合物は、従って医薬製剤の調合に対し、例えばヒトを含む哺乳動物に対する経口および非経口投与に対し、ガレン薬学の常法に従って使用できる。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経口又は経口投与に適した医薬として許容し得る育種又は無機担体物質である。

そのような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。

医薬製剤は、滅菌できそして所望により、補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤および／又は着色物質（これは活性化合物と有害に反応しない）と混合できる。

非経口投与に対し、注射可能溶液又は懸濁液が特に適当であり、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を育する水性溶液が好ましい。

アンブル剤は、好都合な単位用量形態である。

経口投与に対し、タルクおよび／又は炭水化物担体又は結合剤等を育する錠剤、錠剤又はカプセル剤は特に適当であり、担体は好ましくはラクトースおよび／又はとうもろこしデンプンおよび／又はじゃがいもデンプンである。甘味ビヒククルを用いる場合、シイロップ、エリキシル等が使用できる。一般に、より広い範囲として、本発明の化合物は単位用量当たり医薬として許容し得る担体中に、０．０５〜ｌｏＯｍｇを含んでなる単位用量形態で分散される。通常のタブレット成形技術により製造される典型的錠剤は次の成分を含有する。

活性化合物　１．０ｍｇラクトザム　６７、８ｍｇ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ。

アビヒル■　３１．４ｍｇアンバーライト■ＩＲＰ８８　１．０ｍｇマグネシーステアラス　０．２５ｍｇ　Ｐｈ、　Ｆｏｒ。

ベンゾジアゼピン　レセプターに対するそれらの高度の親和性のため、本発明の化合物は、その軽減、改善又は排除に対し有効量を投与される場合、中枢神経系疾患又は病気の治療において極めて作用である。本発明の化合物の重要なＣＮＳ活性は鎮痙、抗不安、催眠、抗神経および制吐作用並びに哺乳動物の認識機能の改善に関する作用を含み、同時に最も好ましい治療指数を示すと共に低毒性である。

本発明の化合物は従って、例えば特にけいれん、不眠症、不安、精神病、嘔吐、痴呆状態等、そのような向精神薬の治療が必要である、中枢神経系およびいわゆるベンゾジアゼピン　レセプターに関連しておよび／又はベンゾジアゼピン　アンタゴニストとして、病気の治療、軽減、改善又は除去に対しそれらを必要とするヒトを含む、患者、例えば生きている哺乳動物に、所望してその医薬として許容し得る酸付加塩（例えば、塩化水素、臭化水素、酒石酸又はフルフェート、如何なる場合も常法により、例えば酸と共に溶液中遊離塩基を蒸発乾固することにより製造できる）の形態で、通常同時に、又は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に、特にそして好ましくはその医薬組成物の形態で、経口、直腸又は非経口（皮下を含む）投与により、有効な向精神薬中枢神経系疾患軽減量で、例えば鎮痙、抗不安、催眠および／又は抗精神量でそしてそれらのベンゾシアセビン　レセプター親和性によるそのような中枢神経系疾患の軽減に対し有効な量で投与できる。適当な用量範囲は、通常投与形態、投与か意図される症状、患者および患者の体重および担当の医者又は獣医の好みおよび経験に応じて１日につき１〜２００ｍｇ　、１日（二つき１−１００ｍｇそして特（こ１日（二つき１〜ｂ本発明を更に以下の実施例を参照しつつ詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。

例１３−（３−クロロプロビル−１，２，４−オキサジアゾリル−５−イル）−５− ホルホリノ−６−トリフルオロメチルーイミダゾ（１゜５−ａ）キナゾリン（化合物ｌ）乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した２−クロロ−４−モルホリノ−５−トリプルオロメチルーキナゾリン（６００ｍｇ、　１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５−１Ｏ °Ｃて窒素雰囲気下、固体カリウムｔ−ブトキシド（３３０ｍｇ、　２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５−１０″Ｃて０．５ｈ攪拌し次いで水（２０ｍｌ）で砕いた。結晶を濾別しそして水（１０ｍｌ）で洗い次いて酢酸エチルで洗った。結晶をアセトン（１０ｍｌ）中で攪拌することにより最終精製を行い、３３０ｍｇの表題化合物（ｍ、ｐ、　＋９７−１９９℃）を得た。

’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）δ：８．４　（ｓ、　ＩＨ，イミダゾ−）　、　８．２−７．９　（ｍ、　３Ｈ。

ベンゾ−）　、　４．０−３．２　（ｍ、　８８．モルホリノ−）　、　２．２　（ｍ、　ＩＨ，Ｃｔ（）。

１．３−１．０　（ｍ、４Ｈ，ＣＬ　）　。

例２３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−６− メチル−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物２）１５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した２−クロロ−５−メチル−４− モルホリノ−キナゾリン（１，６８ｇ、　６．４ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾール（１，９ｇ）の混合物を、０°Ｃに冷却した。固体カリウム第三ブトキシド（１，４ｇ、　１２．５ｍｍｏｌ）を攪拌混合物に５分にわたって徐々に加え、温度をｌＯ°Ｃ未満に保った。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで０°Ｃに冷却した。沈殿した結晶を濾過により集め、酢酸エチルおよび水を用いフィルター上ですすぎ、乾燥し表題化合物を薄黄色結晶として得た、ｍ、ｐ、　２６２−２６６°Ｃ０収率１．２９ｇ。

’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ：　８．３０　（ｓ、　ＩＨ，イミダゾ−）　、　７．８５−７．３５　（ｍ、　３Ｈ。

ベンゾ−）　、　４．０！ｒ３．８　（ｍ、　４Ｈ，Ｎ−ＣＨｔ）、　３．７５ −３．３０　（ｍ、　４Ｈ，０−ＣＨｔ）。

２．８８　（ｓ、　３１（、ＣＨｓ）、　２．３（１−２，１２（ｍ、　ＩＨ，ＣＨ）、　１．３−１．０　（ｎ＋、　４１１゜ＣＨｇ　）同様の方法で次の化合物を製造した。

２−クロロ−５−ブロモ−４−モルホリノ−キナゾリンおよび３−ノクロブロビル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサゾールから６−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ〕キナゾリン（化合物３　）　、　ｍ、ｐ、　２７５−２７７°Ｃ；２−クロロ−５−メチル−４−チオモルホリノ−キナゾリンおよび第三ブチルイソシアノアセテートから第三ブチル６−メチル−５−チオモルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（化合物４）　、　ｍ、ｐ、　１６４−１６６°Ｃ；２−クロロ−５−ブロモ−４−（Ｎ− （２，２−ジメトキシエチルい−Ｎ−メチルアミノ）キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから６−ブロモー３（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）− ５−（Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５）　、　ｍ、ｐ、　１７０−１７１″Ｃ１２−クロロ−５−メチル−４−チオモルホリノ−キナゾリンおよび５−シクロブロピル〜３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（５− シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−５ −チオモルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物６　）　、　ｍ、Ｉ＋、　２０５−２０６°Ｃ：２−クロロ−５−ブロモー４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）キナゾリンおよび３−シクロプロピル− ５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから６−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（Ｎ− エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物７）　、　ｍ、ｐ、　１８９−１９１°Ｃ：２．６−ジクロロ−４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから７−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−イミダゾ（１゜５−ａ〕キナゾリン（化合物８）　、　ｍ、ｐ、　２＋２−２１５ °Ｃ：２．６−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから７−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物９）　、　ｍ、ｐ、　２２３−２２６°Ｃ；２−クロロ−６ −フルオロ−４−モルホリノ−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアツメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−フルオロ−５−モルホリノ− イミダゾ（１，５−ａ〕キナゾリン（化合物１０）　、　ｍ、ｐ、　２４３−２４５℃；２−クロロ−６−フルオロ−４−モルホリノ−キナゾリンおよびエチルイソシアネートからエチル７−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５− ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（化合物ＩＩ）　、　ｍ、ｐ、　２３８ −２３９°Ｃ１２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル−Ｎ−メチルアミノ）キナゾリンおよびイソプロピルイソンアノアセテートからイソプロピル７−クロロ−５−（Ｎ−（１゜３−ジオキソラン−２ −イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）イミダゾ（１，５−ａ）キナＩリンー３− カルボキシレート（化合物１２）。

ｍ、ｐ、　１３５−１３７°Ｃ；２．８−ジクロロ−４−モルホリノ−キナプリンおよび３−フクロプロビル−５ −イソノアツメチル−１，２，４−オキサジアゾールから９−クロロ−３−（３ −シクロプロピル−１，２，４−才キサジアブ−ルー５−イル）−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物１３）　、　ｍ、ｐ、　１２１ −１２４℃；２．８−ジクロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２゜４−オキサジアゾールから９−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物＋４）　、　ｍ、１１．　＋９９−２０１　”Ｃ；２．５．８４リクロロー４−モルホリノ−キナゾリンおよび３−シクロプロピル −５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから６．９−ジクロロ −３−（３−シクロプロピル−１，２゜４−才キサジアゾール−５−イル）−５ −モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物１５）　、　ｍ、ｐ、　１８４−１８６°Ｃ；２．６−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）キナゾリンおよび３−イソシアノメチル−５−メトキシメチル−１，２゜４−オキサジアゾールから７−クロロ−３−（５−メトキシメチル−１，２，４ −才キサジアゾール−３−イル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物１６）　、　ｍ、ｐ、　１６９−１７２ °Ｃ；２−クロロ−４−チオモルホリノ−５−トリフルオロメチル−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２゜４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−５−チオモルホリノ−６−トリフルオロメチルーイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物１７）。

ｍ、ｐ、　１６２−１６５℃：２−クロロ−４−トリモルホリノ−５−トリフルオロメチル−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２゜４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−５ −チオモルホリノ−６−ドリフルオロメチルーイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物１８）。

ｍ、ｐ、＋５５−１５８℃：２−クロロ−５−シアノ−４−モルホリノ−キナゾリンおよび５−フクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから６−ジアツー３ −（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−モルホリノ−イミダゾ〔１゜５−ａ〕キナゾリン（化合物１９）　、　ｍ、ｐ、　＋８４−１８７　”Ｃ；２−クロロ−５−フルオロ−４−モルホリノ−キナプリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾＮ、５−ａ）キナゾリン（化合物２０）　、　ｍ、ｐ、　２１６−２１８℃：２−クロロ−５−フルオロ−４− モルホリノ−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５ −ａ）キナゾリン（化合物２１）　、　ｍ、Ｉ）、　２０４−２０７℃。

２−クロロ−５−フルオロ−４−（シス−２，６−ツメチルモルホリノ）−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５ −イル）−６′−フルオロ−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−イミダゾ（１，５−ａ〕キナゾリン（化合物２２）　、　ｍ、ｐ、　１８７−１８８ °Ｃ：２−クロロ−５−フルオロ−４−チオモルホリノ−キナゾリンおよび３− シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３ −（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−チオモルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物２３）　、　ｍ、ｐ、　２５２−２５３°Ｃ：２−クロロ−５−フルオロ−４−（４ −メチル−１−ピペラジニル）−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル −１゜２．４−才キサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物２４）　、　ｍ、ｐ、　２５８−２６０℃：２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，５− ジメチルモルホリノ）−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１゜２．４−才キサジアゾール−３−イル）−５−（トランス−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物２５）　、　ｍ、ｐ、　２０８−２１０°Ｃ；化合物２５を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：アセトン（２：　１）　”）を用い化合物２６から分離した：２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，５−ジメチルモルホリノ）−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１、２，４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１゜２．４−才キサジアゾール−３−イル）−５−（シス−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物２６）　、　ｍ、ｐ、　１８６−１８９℃；化合物２６をカラムクロマトグラフィー（溶離液・酢酸エチル：アセトン（２：　１）　）を用い化合物２５から分離した；２−クロロ−７−フルオロ−４−モルホリノ−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアブ−ルー５−イル）−８−フルオロ−５ −モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）−キナゾリン（化合物２７）　、　ｍ、ｐ、　２７６−２７８℃：２−クロロ−６−フルオロ−４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル− １，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１゜２．４−才キサジアゾール−５−イル’）−５−（３，３−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物２８）　、　ｍ、Ｉ）、　２５９℃；２−クロロ−５−フルオロ−４−モルホリノ−キナプリンおよび３− シクロプロビル−５−イソシアノメチル−イソオキサゾールがら３−（３−シクロプロピル−５−イソオキサゾール）−６−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物２９）　、　ｍ、ｐ、　２０８−２１０° Ｃ１２−クロロ−６−フルオロ−４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−キナゾリンおよび５−フクロプロビル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１゜２．４−才キサジアゾール−３− イル）−５−（３，３−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−イミダゾ［１，５−ａ）キナゾリン（化合物３０）　、　ｍ、ｐ、　２５＋−２５４°Ｃ：２− クロロ−５−フルオロ−４−モルホリノ−キナゾリンおよび第三ブチルイソシアノアセテートから第三ブチル６−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５ −ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（化合物３１）　、　ｍ、ｐ、　＋９１−１９３°Ｃ；２−クロロ−６−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１、２，４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１゜２．４−才キサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−５−（４−メチル−！−ピペラジニル） −イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物３２）　、　ｍ、ｐ、　２０２− ２０４　’Ｃ；２−クロロ−４−（Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−フルオロ−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（Ｎ−（１，３ −ジオキソラン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ〕キナゾリン（化合物３３）　、　ｍ、ｐ、　２０９−２１１　”Ｃ；２−クロロ−４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−５−フルオロ−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１、２，４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１゜２．４−才キサジアゾール− ３−イル）−５−（３，３−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−イミダゾＮ、５−ａ）キナゾリン（化合物３４）　、　ｍ、ｐ、　２１０−２１２℃。

２−クロロ−４−（シス−２，６−シメチルー２−ピペリジニル）−５−フルオロ−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３〜イソシアノメチル−１，２，４ −オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−Ｉ＋　２．　４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（シス−２，６−ノメチルー１−ピペリジニル）− ６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物３５）　、　ｍ、ｐ、　１６３−１６４℃：２−クロロ−６−フルオロ−４−チオモルホリノ−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（５ −シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ −５−チオモルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物３６）　、　ｍ、ｐ、　２３３−２３５°Ｃ；２−クロロ−４−（４−メチル−！−ピペラジニル）−５−）リフルオロメチル−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５ −イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル’）　−５−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−６−ドリフルオロメチルーイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン、塩酸塩（化合物３７）　、　ｍ、ｐ、　３００°Ｃで分解：塩酸塩は、塩基を塩化メチレンに溶解し次いで塩化水素を加えることにより形成された。

２−クロロ−５−フルオロ−４−モルホリノ−キナゾリンおよびエチルイソシアノ了セテートからエチル６−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾｃｔ、５−ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（化合物３８）　、　ｍ、ｐ、　１９６− １９８°Ｃ；２−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−）リフルオロメチル−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル− １，２，４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル’）　−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６ −）リフルオロメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン、塩酸塩（化合物３９）　、　ｍ、ｐ、　２００°Ｃで分解：塩酸塩は塩基を塩化メチレンに溶解し次いで塩化水素を加えることにより形成された。

２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，５−ジメチルモルホリノ）−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１゜２．４−才キサジアゾール−５−イル）　−５−（１−ランス−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物４０）　、　ｍ、ｐ、　２１＋−２１４ °Ｃ：化合物４０を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：酢酸エチル（１：１））を用い化合物４１から分離した；２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，５−ジメチルモルホリノ）−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（シス−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物４１）　、　ｍ、ｐ、　１６９−１７１　”Ｃ；化合物４１をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：酢酸エチル（１：１））により化合物４０から分離した：２−クロロ−４−（Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−フルオロ−キナゾリンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（Ｎ−（１，３−ジオキソラン −２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５− ａ〕キナプリン（化合物４２）　、　ｍ、ｌ）、　１８４−１８６°Ｃ；２−クロロ−４−（シス−２，６−シメチルー１−ピペリジニル）−５−フルオロ−キナプリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール− ５−イル）−５−（シス−２，６−ジメチル−ｌ−ピペリジニル）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物４３）　、　ｍ、Ｌ　１３２− １３４℃。

２〜クロロ−４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−５−フルオロ−キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから３（３−シクロプロピル−１゜２．４−才キサジアゾール−５−イル） −５−（３，３−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物４４）　、　ｍ、ｐ、　２４４−２４６℃；２−クロロ− ６−フルオロ−４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルアミノ） −キナゾリンおよび３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，４− オキサジアゾールから３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルアミノ）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物４５）。

ｍ、ｐ、　＋７０−１７２℃：ｆ−ルー５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン２５ｍ１の６Ｍ水性塩酸中の６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ） −キナゾリン（１，４５ｇ）を１００℃で４５分間攪拌した。次いで混合物を０ °Ｃに冷却しそして沈殿した結晶を濾別し、２５ｍ１の水てフィルター上をすすぎ、次いで５Ｘ１ｍｌの酢酸エチルですすぎ、最後にｌｏｍｌのジエチルエーテルですすいだ。ベージュ色の結晶を乾燥し、０．８５　ｇの表題化合物を得た、ｍ、ｐ、２７０−２７２°Ｃ（分解）。

同様の方法で次の化合物を調製した：３−（５−シクロブロビルー１．２．４−オキサジアゾール−３−イル）−６− フルオロ−５−（３，５−ジメチルモルホリノ）−イミダゾＣＩ、５−ａ）キナゾリンの加水分解により、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン、ｍ、ｐ、　２６０−２６４℃（分解）：３−（５− シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ− ５−（３，３−ジメチルモルホリノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンの加水分解により、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３ −イル）−７−フルオロ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−イミダゾ（１，５− ａ）キナゾリン、ｍ、ｐ、　２５４−２５５℃；例４５．６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール −５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ− ５−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（１，０ｇ）、トリプロピルアミン（０，５ｍ１）およびオキシ塩化リン（５ｍｌ）の攪拌混合物を１４０−１５０°Ｃに加熱した。１時間後、更にＰＯＣｌ、（５ｍｌ）およびトリプロピルアミン（０，５ｍ１）を加え、次いて加熱を１．５時間続けた。次いで温混合物を激しく攪拌しながら２００ｍ１の氷水に注いだ。１５分後、１００ｍ１のジクロロメタンを加えた。未溶解物質を濾過により集め、ジエチルエーテルですすぎ次いて乾燥し黄褐色結晶として表題化合物を得た、融点２３８−２４０°Ｃ１収率０．４７　ｇ。

同様の方法で次の化合物を調製した：３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−６− フルオロ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−イミダゾＮ、５−ａ）キナゾリンから５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３ −イル）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）−キナゾリン；３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンから５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）− ７−フルオロ−イミダゾＣ１，５−ａ）−キナゾリン、ｍ、ｐ、　２４９−２５１　’Ｃ；乾燥ＤＭＦ（ｌ　ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（９０ｍｇ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁させた５、６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−イミダゾ〔１゜５−ａ〕キナゾリン（０，２０ｇ）の攪拌懸濁液に０°Ｃで滴下した。２０分後、反応混合物を濾過した。濾液を１５ｍ１の水で希釈し次いで０°Ｃで１０分間攪拌した。形成した結晶を濾別し、水ですすぎ乾燥して表題化合物を黄色結晶として得た、ｍ、ｐ、　２２０−２２１°Ｃ１収率０．１５ｇ。

同様の方法で次の化合物を調製した：５．６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよびチオモルホリンから６ −クロロ−３−（３−シクロプロピル−１、２，４−才キサジアゾール−５−イル）−５−チオモルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物４７）　、　ｍ、９．２４０−２４１°Ｃ１５，６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよびシス−２，６−ジメチルモルホリンから６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物４８）　、　ｍ、ｐ、　２３６−２３８°Ｃ；５．６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５ −イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンお゛よび（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジンから（Ｓ）−６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（２−メトキシメチル−１−ピロリジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物４９）　、　ｍ、ｐ、　２６６−２６９°Ｃ：５．６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンから（Ｓ）−６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−５−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５０）　、　ｍ、ｐ、　２３０−２３２°Ｃ：５．６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび３−ヒドロキシピペリジンから６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）　−５−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５１）　、　ｍ、ｐ、　２５８−２６１　”Ｃ；５．６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよびｌ−フェニルピペラジンから６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）−５−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−イミダゾ（１，５− ａ）キナゾリン（化合物５２）、…、９．２５５−２５７℃；５．６−ジクロロ −３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび１−メチルビペラジンから６−クロロ− ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イ）し）−５ −（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５３）　、　ｍ、ｐ、　２７３−２７５°Ｃ：５．６−ジクロロ−３−（３ −シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから６− クロロ−３−（３−シクロブロビルー１．２．４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５４）　、　ｍ、ｐ、　２５２−２５４°Ｃ；５．６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール −５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび水性アンモニアから５ −アミノ−６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）−キナゾリン（化合物５５）　、　ｍ、ｐ、　３４３°Ｃ：５．６−ジクロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−イミダゾ（１，５−８）キナゾリンおよびｌ−プロピルピペラジンから６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−５−（４−プロピル−１−ピペラジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５６）　ｍ、ｐ、　１８６−１８８　’Ｃ；５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−イミダゾＮ、５−ａ）キナゾリンおよびモルホリンから３−（５−シクロプロピル−１，２゜４−才キサジアゾール−３− イル）−６−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）−キナゾリン（化合物２１）　、　ｍ、ｐ、　２０４−２０６℃：５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび（Ｎ−メチルアミノメチル）シクロプロパンから５−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５７）　、　ｍ、ｐ。

＋７６−１７７℃。

５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよびチアゾリジンから３−（５−シクロプロピル−１，２゜４−才キサジアゾール−３−イル）− ７−フルオロ−５−（３−チアシリシェル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５８）。

ｍ、ｐ、２４０−２４２℃；７−フルオロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３ −イル）−５−クロロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよびモルホリンから３−（５−シクロプロピル−１，２゜４−才キサジアゾール−３−イル）−７ −フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物５９）　、　ｍ、ｐ、　２１３−２１４℃；５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３− イル）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび１．３−ジオキソラン−２−スピロ−４′−ピペリジンから３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−スピロ−４′−ピペリジノ）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物６０）　、　ｍ、ｐ、　２４５−２４６℃：５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよびＮ、Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンがら３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物６１）。

ｍ、ｐ、　＋４８−１５０℃：５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよびｌ−メチルピペラジンから３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３− イル）−６−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物６２）　、　ｍ、ｐ、　２７４−２７６℃；５− クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび１−（２−ヒドロキシチル）ピペラジンから３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−５〜（４−（２−ヒドロキシエチル）−１ −ピペラジニル−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物６３）　、　ｍ、ｐ。

２２８−２３０℃：５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３− イル）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノールから３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）− Ｎ−メチルアミノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物６４）　、　ｍ、ｐ。

１６＋−１６３℃。

５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよび４−ピペリドンから３−（５−シクロプロピル−■。

２．４−才キサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−５−（４−オギソピペリジノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物６５）　、　ｍ、ｐ、　２３４−２３６　’Ｃ（分解）；５−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンおよびｌ−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンから３−（５ −シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物６６）　、　ｍ、ｐ、　２（１４−２０７ ℃；例６５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキサミド２０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミドに溶解したエチル５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（２，０ｇ　’）およびアセトアミド（１，２ｇ）の攪拌混合物を、８０℃に加熱した。メタノール（１ｍｌ）中のナトリウムメトキシドを添加し次いて混合物を１００°Ｃて２時間攪拌し、室温に冷却しそしてイソプロパツール（２０ｍ１　）で希釈した。結晶を濾別し、イソプロパツール（１５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗いそして乾燥し表題化合物を黄色結晶として得た、ｍ、ｐ、＞　３００°Ｃ０収率１．３ｇ。

例７３−シアノ−５−モルホリノ−イミダゾ（］、５−ａ）キナゾリン（化合物６７）臭素を、１５ｍ１の塩化メチレンに溶解したトリフェニルホスフィン（０，８ｇ　）の溶液に５°Ｃで滴下した。５−モルホリノ−イミダゾ（１゜５−ａ〕キナゾリン−３−カルボキサミド（０；　５　ｇ　）およびトリエチルアミン（０，８３ｍ１）を溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌し次いて真空下で蒸発した。酢酸エチル（ｌｏｍｌ）を残留物に加え次いで表題化合物の粗製結晶を濾過により単離した。乾燥結晶をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し次いてジエチルエーテル中の過剰の塩化水素に加え表題化合物の塩化水素塩を結晶として剥離する。

ｍ、ｐ、　２２５−２２８℃。収率０．３ｇ。

同様の方法で次の化合物を調製した。

６−メドキシー５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキサミドから３−シアノ−６−メドキシー５−モルホリノ−イミダゾ（１，５ −ａ）キナゾリン（化合物６８）　、　ｍ、Ｉ）。

２８３−２８４℃：例８５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキサミド　オキシム水酸化ナトリウム（０，０６ｇ）　、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，１０ｇ）およびメタノールの混合物を室温で１時間攪拌した。ヒドロキシルアミンをメタノール溶液として濾過し次いでフィルターケークをメタノール（７ｍｌ）を用いて洗浄することにより単離した。このヒドロキシルアミン溶液を、５ｍｌのエタノールの３−シアノ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナプリン（０，１６ｇ）の懸濁した。結晶をメタノールで洗い次いで乾燥し表題化合物を黄色結晶として得た、ｍ、ｐ、　２１２−２１３℃。収率０．１７ｇ。

三フッ化酢酸（０，１５ｍ１）を、４ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁した５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキサミド　オキシムの懸濁液に滴下した。室温で３時間攪拌後、反応混合物を真空下で蒸発せしめた。残留物を水および酢酸エチルの混合物中に溶解した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発乾固した。結晶を攪拌しながらイソプロパツール（３ｍｌ）ですすぎ黄色の表題化合物を得た、ｍ、ｐ、１８２−１８６℃。収率０．０６　ｇｏ２０ｍｌのＤＭＦに溶解した６−メドキシー５−モルホリノ−イミダゾ（１，５ −ａ〕キナゾリン−３−カルボキサミド　オキシム（０，９ｇ）、エチル　シクロプロピルカルボキシレート（１，７ｇ）　、分子ふるい（３ｇ）および８０％水素化ナトリウム（０，１ｇ　）の混合物を、　１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸（０，５ｍ１）および塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈しそして濾過した。濾過した混合物を蒸発させ次いで残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（溶液：塩化メチレン：アセトン（２：１））で精製し黄色結晶の表題化合物を得た、ｍ、ｐ、２２７−２２８°Ｃ０収率０．３８　ｇ。

同様の方法で次の化合物を得た。

５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキサミド　オキシムおよびエチル１−メチルシクロプロピルカルボキシレートから３−　（５ −（１−メチルシクロプロピル）−１，２゜４−才キサジアゾール−３−イル） −５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（化合物７１）　、　ｍ、ｐ、　２３２−２３６　’Ｃ；例１１３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５− （１−オキソ−チオモルホリノ）−イミダゾ（ｌ、５−ａ）キナゾリン（化合物７２）および３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５− （１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−イミダゾＬ　Ｉ　、Ｄ　−ａ　Ｊ　ｒ　Ｔ　’／リノ（１シ台ＷＶ３）１５ｍｌの酢酸に溶解した３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チオモルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（０，５ｇ　）および３０％水性過酸化水素（０，２ｍ１）の溶液を、４０分間還流した。室温に冷却後、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリンの粗製結晶を濾過により単離した。ＤＭＰから再結晶して分析的に純粋な化合物を得た、ｍ、ｐ、　２９３ −２９４°Ｃ０収率０．２ｇ。

例１２７−フルオロ−３−（３−イソプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５− イル）−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キ２０ｍ１のＤＭＦに溶解したエチル７−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン− ３−カルボキシレー）（１，６ｇ）、２−メチル−１−プロパンカルボキサミド　オキシム（２，４ｇ）、砕いた４人分子ふるい（３，５ｇ　）および水素化ナトリウム（０，１４ｇ、鉱油中８０％）を室温で攪拌した。１時間後、追加のカルボキサミドオキシム（２，４ｇ　）および水素化ナトリウム懸濁液を加え、次しＸで混合物を１時間以上攪拌した。氷酢酸（２ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、次いで沈殿した生成物を溶解せしめた後、ふるし）をセライトを通して濾過により除去した。濾液を蒸発させ次Ｕ）で残留物を１００ｍ１の水で砕いた。未溶解物質を濾過により集め、乾燥しそして２５ｍ１のアセトンで処理した。黄色結晶が沈殿しそして濾別しそして乾燥した。収率０．４７ｇ、　ｍ、９．２６２−２６４℃。

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯＯＲ２または−ＣＮであり、ここにおいてＲ１は水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６−アルキル、未置換またはＣ１−５−アルキル置換Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−■−アルコキシ、Ｃ１−５−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−５−アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、所望によりＣ１−５−アルキルで置換されたＣ３−７−シクロアルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、フェニルまたはピペリジニル基により所望により置換されたＣ１−５−アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は独立にＣ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−５−アルコキシ−Ｃ１−■、−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、ホルミル−Ｃ１− ５−アルキルまたはそれらの環式もしくは非環式アセタールであるか、またはＲ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって４−６員の環状アミノ基を形成しこの環式系において１個またはそれ以上の炭素原子は窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル又はカルボニルと交換されることができ、またはそれらの水和物、非環式または環式アセタールで交換されることができ、これらの環系の各々は所望により１個またはそれ以上のＣ１−■−アルキル、Ｃ１−■−アルコキシメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−５−ヒドロキシアルキル又はフェニルにより置換されることができる；Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−■−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−■−アルコキシカルボニルである；但し、Ｑが、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１′はＨ，Ｃ１−５−アルキルまたは未置換Ｃ３−７−シクロアルキルである）であり；Ｒ２およびＲ２は独立にＨ，Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ３−７ −シクロアルキルまたはＣ１−■−アルキルであるかまたはＮＲ２Ｒ２は未置換モルホリノまたはチオモルホリノを形成し；そして式Ｉの化合物がエチル６−クロロ−５−モルホリノ−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン−３−カルボキシレートまたは６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−１，２、４−オキサジアノール−５−イル）−５−モルホリノイミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリンでない場合、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は同時に全て水素ではない）で表わされる化合物およびその医薬として許容され得る酸付加塩または水和物。
２．Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，−ＣＯＯＲ８又はＣＮであり、Ｒ１がシクロプロピル、メチルシクロプロピル、イソプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ８がエチル、イソプロピル又は第三ブチルである、請求の範囲第１項記載の化合物およびその医薬として許容され得る酸付加塩又は水和物。
３．Ｒ２およびＲ３が独立に水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル，２，２−ジメトキシエチル、ジメチルアミノエチル、シクロプロピルメチル、エトキシカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル又は（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチルであるか、又はＲ２とＲ３は窒素原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、オキソー又はジオキソチオモルホリノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、オキソピペリジノ又はその水和物、又は非環式もしくは環式アセタール、ピペラジニル又はチアゾリジニル基であり、これらの環系の各々は所望によりメチル、プロピル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はメトキシメチルで置換される、請求の範囲第１又は２項に記載の化合物およびそれらの医薬として許容され得る酸付加塩又は水和物。
４．Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７が独立に水素、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＯＣＨ２，ＣＮ、トリフルオロメチル又はメチルである、請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物およびそれらの医薬として許容され得る酸付加塩又は水和物。
５．３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）− ７−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５− モルホリノ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６− フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６− フルオロ−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５ −イル）−６−フルオロ−５−チオモルホリノ−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６− フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５− （トランス−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−イミダゾ〔１，５ −ａ〕キナゾリン、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −３−イル）−５−（シス−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（３−シクロプロピル−５−イソオキサゾール）−６−フルオロ−５−モルホリノ−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５ −（Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）−６ −フルオロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕キナゾリン、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５− （２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）−６−フルオロ−イミダゾ〔１，５− ａ〕キナゾリン、から選ばれる、請求の範囲第１項記載の化合物。
６．活性成分として請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物又はその医薬として許容され得る酸付加塩並びに医薬として許容され得る担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
７．中枢神経系疾患の治療に用いるのに適した治療組成物であって、そのような疾患の軽減に有効である量の請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の並びに医薬として許容され得る担体又は希釈剤を含んでなる、前記組成物。
８．０．１〜１００ｍｇの活性化合物を含有する経口用量単位の形態にある、請求の範囲第６又は７項記載の医薬組成物。
９．中枢神経系疾患に関連した症状の治療用医薬組成物を製造するための請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物の使用。
１０．症状が痙れん、不安又は不眠症である、請求の範囲第９項記載の使用。
１１．中枢神経系疾患の治療が必要な患者におけるそのような疾患の治療方法であって、そのような疾患の軽減に有効である請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物の有効量を該患者に投与する工程を含んでなる、前記方法。
１２．中枢神経系疾患の治療が必要な患者におけるそのような疾患の治療方法であって、医薬として許容され得る担体又は希釈剤と共に存在するその医薬組成物の形態で該疾患の軽減に有用な量の請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
１３．請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は先に定義した意味でありそしてＹは脱離基である）で表わされる化合物を式ＩＩＩ：ＣＮ−ＣＨ２−Ｑ（ＩＩＩ）（式中、Ｑは先に定義した意味である）で表わされる化合物と反応させ式Ｉで表わされる化合物を得るか、又はｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物を式Ｖ：Ｒ１−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２（Ｖ）（式中、Ｒ１は先に定義した意味である）で表わされる化合物と反応させ式Ｉ（式中、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ１は先に定義した意味である）である）で表わされる化合物を形成するか、またはｃ）式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物を脱水剤と反応させ式Ｉ（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は先に定義した意味でありそしてＱはシアノである）で表わされる化合物を形成するか、またはｄ）式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物をＮＨ２ＯＨと反応させ、式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物を形成し、次いで式ＶＩＩＩの化合物をＲ１−ＣＯＯＥｔ又は（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ（両式中、Ｒ１は先に定義した意味である）の化合物と反応させ式Ｉ（式中、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ１は先に定義した意味である）である）の化合物を形成するか、またはｅ）式Ｉの化合物を加水分解し式ＩＸ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｑ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は先に定義した意味である）で表わされる化合物を形成し、次いで式ＩＸの化合物をＰＯＣｌ２と反応させ式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物を形成し、これを式ＸＩ：ＮＨＲ２Ｒ３（ＸＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味である）の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を形成する前記方法。