JPH07502997A - 生物活性固体を含有する固体状複合粒子，該複合粒子の製造法，および該複合粒子を含有する生物表面の局所処理用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物活性固体を含有する固体状複合粒子、該複合粒子の製造法、および該複合粒 子を含有する生物表面の局所処理用組成物この発明は、生物活性固体を含有する 新規な固体状複合粒子、該複合粒子の製造法、および該複合粒子を含有する生物 表面の局所処理用組成物に関する。

生物表面は生きている表面、特に皮膚、外皮または植物の気生部（ａｅｒｉａｌ 　ｐａｒｔ）を意味する。

生物活性物質は、皮膚または外皮の処置用組成物に化粧効果、皮膚科学的効果ま たは薬学的効果を付与し得る物質または植物の気生部の処置用組成物に植物保護 効果を付与し得る物質を意味する。

化粧品の分野、治療の分野または植物の保護処置の分野において使用され得る特 定の活性物質は固体状である。生きている表面上に使用される配合物であって、 迅速な作用効果が期待される配合物に、この種の活性物質を固体状で配合しよう とする場合には、次の２つの技術的問題に遭遇する。

（１）配合物を構成する混合物中に該活性物質が可能な限り均一に分散されるこ とが保証されなければならない。

（２）皮膚もしくは外皮に対する化粧品または皮膚科用処置剤の所望の効果また は、植物の気生部に対する植物保護用処理剤の所望の効果を得るためには、該活 性物質が十分に速く放出されなければならない。

固体状活性物質を使用する場合、該活性物質を、迅速に放出されるように十分微 細に粉砕することは一般に不可能であり、また、粉状固体を皮膚のような表面上 に均一に分散させることは一般に困難である。

固体状活性物質を含有する固体粒子を製造するための種々の方法が知られてし） る。

一般に、活性物質の純度よりも、活性物質の遅延の方が問題となる。

例えば、仏国特許第８７０２６９５号明細書には、特に活性成分粒子を、皮膚に 塗布した後に該活性物質が徐放されるような形態で含有する凝集塊（０，２〜２ ｍｍ）が記載されている。

生体による吸収を遅延させるように設計された薬用塗布剤も、例えば次の文献に 記載されている：タケウチ（Ｈ，Ｔａｋｅｕｃｈｉ）ら、「ドラッグ・デベロッ プメント・アンド・インダストリアル・ファーマシ−」、第１５巻（第１２号） 、第１９９９頁〜第２０１６頁（１９８９年）。

この種の粒子は、皮膚または外皮（特に、毛、まつげ、および爪）上における活 性成分の放出を促進させようとする場合には、不適当である。このことは、皮膚 上に短時間（例えば、朝方に塗布してから、夕方に化粧落としをするまでの間） だけ存在する化粧品の場合に問題となる。このことはまた、皮脂または皮膚の湿 気に対して活性成分が難溶性の場合も問題となる。

本願発明者は、従来技術によっては解決されなかった上記の全ての問題が新規な 製造物、即ち、生きた表面（例えば、皮膚もしくは外皮または植物の気生部）上 での放出速度が増大されるような状態で活性成分を含有する製造物によって解決 されることを究明した。

さらに、このような活性成分の放出速度には一般に再現性があり、これによって 満足すべき活性が得られる。

本発明は、固体状活性成分を含有する複合粒子である新規製造物に関する。本発 明はまた、該複合粒子の製造法および使用、特に、化粧品、皮膚科用品および植 物処理の分野における使用、就中、生きた表面に対する活性成分の生体適合性を 増大させる組成物の配合成分としての使用に関する。

本発明の一つの目的には、各粒子が少なくとも２種の固体状物質から成り、かつ 、そのうちの少なくとも１種が固体状生物活性物質である固体状複合粒子におい て、該固体状生物活性物質が少なくとも１種の生物活性物質から成りかつコア形 成性固体（支持体）によって構成される粒径０．０５〜１００μｍの粒体の表面 上に均一に分布されたこと、および該生物活性物質と該コア形成性固体の重量比 が約１０−４〜１５（該重量比は、両者間の重量分布的１０１：９９．９９〜６ ０４０に相当する）であることを特徴とする固体状複合粒子を提供することであ 本発明の好ましい態様によれば、該複合粒子のコアの平均粒径は０．３〜３０μ ｍ（ミクロン）であり、また、該重量比は１０−４〜０．３５である。

本発明による複合粒子は、生物活性物質の支持体として機能する固体物質によっ て構成されるコアを含有する。

この明細書と請求の範囲において用いる「支持体」という用語は、上記のコア形 成性固体を示す。

本発明による複合粒子のコアを形成する支持体の材質としては次のものが例示さ れる：周囲温度で固体状の合成ポリマー（例えば、ポリアミド、ポリエチレン、 ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート等）、鉱物（例えば、タ ルク、マイカ、セリサイト、バーミキュライト等）、顔料（例えば、酸化メタン 、酸化鉄等）、難溶性有機化合物（例えば、ラウリルリフン等）、融点が好まし り１００℃よりも高い無機ワックスもしくは植物ワックス、天然ポリマー（例え ば、セルロース等）、天然粒子（例えば、酵母菌またはニーグレン（ｅｕｇｌｅ ｎｅ）の細胞壁等）。

この種の製品は市販されている。

支持粒体上に均一に分散される固体状生物活性物質を構成する成分としては、皮 膚科用もしくは化粧用組成物または植物保護用組成物に配合される固体状のいず れの生物活性成分を使用してもよい。

この腫の生物活性成分としては、特に次のものが例示される：ビタミンの燐酸塩 、特にビタミンＥまたはビタミンＣの燐酸塩：トコフェロールのコハク酸塩また はポリオキシエチレン化した該コハク酸塩；グリシリジン酸、その塩または固体 状エステルニグリンレチン酸、その塩または固体状エステル；粉状の植物抽出物 、特に、ナミキソウ（Ｓ　ｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、オウバク（Ｐ　ｈｅｌｌｏ ｄｅｎｄｒｏｎ）、カンゾウ（Ｇｔｙｃｙｒｒｈｉｚａ）または白桑（Ｍｏｒｕ ｓ　ａｌｂａ）の抽出物粉末、コウジ酸およびその固体状誘導体：エフジステロ イド、特にβ−エクンソンおよびその固体状エステル；エコナゾール、ミノキン ノル（登録商標）、脱臭剤用固体状殺菌剤。

本発明による複合粒子の各々のコアを包囲する生物活性物質層は、生物活性物質 の混合物から構成されていてもよい。

支持粒体はいずれの形態を有していてもよく、例えば、球状、立方体状、円板状 もしくは小板状であってもよく、あるいは、全く不規則な形態を有していてもよ い。

支持粒体の大きさは、一般的には０．０５〜１００μｍ１特に０．３〜３０μｍ である。

上記の活性物質は、支持粒体の表面上に比較的微細な層として規則的に分布して 複合粒子を形成する。後者は粉末を形成していてもよく、該粉末中での活性物質 と支持粒体との重量比は約１０−４〜１．５好ましくは１０−４〜０．３５であ る。

本発明の変形態様によれば、本発明による複合粒子は、生物活性物質のほかに１ 種または２種以上の添加剤、特に、保存剤、着色剤または該複合粒子の表面改質 剤を含有していてもよい。

本発明はまた、本発明による該複合粒子の製造法に関する。該製造法によれば、 非常に微細な支持粒体（平均粒径：０．０５〜１００μｍ、好ましくは０．３〜 ３０μｍ）の表面上に、活性物質を非常に薄い層として均一に分布させることが できる。

本発明による複合粒子は、生物活性物質含有溶液中に支持粒体を懸濁させた懸濁 液の噴霧化工程を含む方法によって得られる。

本発明による複合粒子を得るためには、少なくとも１種の生物活性物質を溶解さ せた溶液中または該生物活性物質を微細に分散させた懸濁液中に支持粒体を分散 させることによって懸濁液を調製し、次いで、該懸濁液を噴霧化させることによ って、生物活性物質によって均一に被覆された支持粒体によって構成される粒状 粉体を形成させる。

該懸濁液を調製するための溶剤としては、支持粒体に対して非溶剤となる液体、 例えば、水、有機溶剤またはこれらの任意の混合溶剤等を適宜選定して使用すれ ばよい。

この種の溶剤としては、その後の噴霧化工程において、容易に除去されるほどの 十分な揮発性を有するものを選択するのが好ましい。

活性物質溶液の調製に使用し得る溶剤としては、水、ジクロロメタン、またはこ れらとメチルアルコールもしくはエチルアルコールとの混合物が例示される。

噴霧化の条件および支持粒体の性状の選択は、一般的には次の点を考慮して決め られる：噴霧化は、使用する溶剤の沸点に少な（とも等しい温度であって、支持 粒体の軟化温度よりも実質的に低い温度でおこなう。

噴霧化工程においては、懸濁液が熱風流、好ましくは、該懸濁液の溶剤の沸点よ りも高い温度の熱風流内へ非常に微細な小滴として噴霧されるので、溶剤が急速 に蒸発すると同時に、固体状の活性物質は支持粒体表面上に均一に沈着される。

支持粒体表面上の活性物質の所望の沈着厚は、噴霧化工程における活性物質の濃 度と支持粒体の濃度を調節し、所定の大きさの小滴を形成させることによって得 られる。

活性物質含有溶液中に支持粒体を分散させた懸濁液には、該支持粒体の湿潤性お よび／または分散性の改良剤を配合するのが好ましく、これによって、支持粒体 表面上への活性物質の均一で優先的な沈着を促進させることができる。

この種の改良剤としては、適用対象によって許容される界面活性剤、例えば、ポ リオキシエチレン化したソルビタンモノラウレート（例えば、「モンタノツクス （ＭＯＮＴＡＮＯＸ）２０Ｊ等）および両親媒性脂質（例えば、レシチン等）等 が特に挙げられる。

本発明による別の製造態様によれば、本発明による複合粒子は、仏国特許出願第 ８９１０５６５号として出願され（出願日・１９８９年８月４日）、ＦＲ２６５ ０５１４号公報として発行された特許明細書に記載の方法に従って調製してもよ い。

即ち、この方法によれば、本発明による複合粒子は次の懸濁液から調製される少 なくとも１種の支持粒体と少なくとも１種の固体状の生物活性物質を含有する実 質上均一な粒径を有する固体粒子を液中に分散させて成る懸濁液（活性物質の平 均粒径は、支持粒体の平均粒径よりも約１２倍の粒径またはこれよりも小さい粒 径にするのが好ましい）。本発明による複合粒子を得るためには、分散溶媒の急 速な蒸発および本発明による粒子によって構成される粉体の形成が可能となる圧 力と温度条件下において、該懸濁液を閉鎖容器内、例えば、噴霧装置の閉鎖容器 内へ噴霧する。

本発明による好ましい変形態様によれば、被噴霧化物に別の添加剤、例えば、着 色剤、複合粒子の表面改質剤または保存剤等が配合される。

さらに、本発明による複合粒子を利用する場合には、該複合粒子が生きている表 面、例えば、皮膚もしくは外皮または植物の気生部等と接触すると、活性物質が より迅速かつ確実に放出される。

本発明はまた、前記の複合粒子含有組成物であって、生物表面と接触させるため の組成物を、特に該生物表面に塗布することによって使用することを含む、該組 成物中に含まれる生物活性物質の生体適合性（ｂｉｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｔ ｇ）を促進する方法に関する。

本発明によれば、生物表面の表層レベルにおいて、より迅速な化粧効果または治 療効果を得ることが可能となる。同様の促進効果は、経皮用薬剤組成物の場合に も得られる。生物活性物質の浸透度は、組成物の配合成分の性状（このような性 状は当業者にとっては周知である）に応じて調整することができる。

ポリフッ化ビニリデン製多孔質膜を備えたセルであって、紫外／可視スペクトロ メトリーによる検出系に接続されたフランツ（ＦＲＡＮＴＺ）の拡散セルを使用 した実験によって、次のことが判明した。即ち、本発明に係る組成物中の活性物 質の放出速度は、対応する２種の粉末の単なる均質混合物を用いた場合の活性物 質の放出速度に比べて増大した。

本発明はまた、化粧用、皮膚科用または植物保護用の組成物であって、前述の複 合粒子または上記の製造法によって得られる複合粒子を含有する組成物に関する 。

一般的には、固体状の組成物が重要である。しかしながら、複合粒子が組成物の 他の成分によって溶解されない限り、該組成物は液状であってもよい。

本発明による複合粉末を含有し得る組成物としては、全ての化粧用品であって、 本発明による複合粒子の大きさを有する粒子の存在が皮膚への塗布条件によって 許容され、かつ、固体状の生物活性物質の存在が望まれるような化粧用品が特に 例示される。

組成物の形態としては、ペースト状または固体状形態、飼えば、圧縮状もしくは 非圧縮状の粉末、ペーストおよび懸濁液が特に例示される。

このようなは化粧用品としては、マスカラ、アインヤドー、はお紅、リップステ ィック、まつげメータ、ファンデーション、流動状または圧縮状物おしろい等が 例示される。

皮膚科用組成物としては、抗真菌粉剤、治療用粉剤、抗炎症用タルク、および荒 れた善用スティック等が例示される。

植物の保護用組成物としては、植物の気生部、特に葉や茎等を処置するための粉 状製品が例示される。

平均粒径約２０μｍ１密度約１ｇ／ｃｍ３および比表面積０．６８ｍ２／ｇを有 するナイロン１２　ＳＰ　５００（トーレ社製）型のポリアミド製球状支持粒体 上に、以下の方法に従ってビタミンＣの燐酸塩を沈着させた・−密度的０．５ｇ ／ａｍ３のアスコルビルポスフェートのマグネシウム塩（Ｃ，Ｈ６０ｅＰ−３／ ２Ｍｇ）（ＮＩＫＫＯＬ　ＶＣＰＭＧ（登録商標））１０ｇを３５℃に加熱した 水２００ｍ１中に撹拌下で溶解させる。

−ポリオキシエチレン化ソルビタンのモノラウレート（チックノックス２０（登 録商標））モノラウレートの１ｇを加える。

−　ナイロン１２　ＮＰ　５００　（９０ｇ）を加える。

−混合物を水を加えて総重量５００ｇにする９−混合物を撹拌して、球状のポリ アミド粉末を分散させることによって、均質な懸濁液を得るニ ー　懸濁液をドライチック社製噴霧装置内へ注入しく注入流速：約０．５１／ｈ 　ｒ）、圧力を７バールに設定し、該装置の入口および出口の温度をそれぞれ１ ５０ｏＣおよび７５℃に調整した条件下での熱風にょる噴霧化処理をおこなう。

この方法によって得られた白色粉末（Ｐｌ）は、走査型電子顕微鏡による検査に よれば形状および粒径が均一の粒子から構成されることが判明した。このように −して、ビタミンＣの燐酸塩は、支持体ナイロン粒子９０ｇに対して約１０ｇの 割合で均一に沈着した本発明による複合粒子が得られた。ナイロン粒子表面上に 沈着した活性物質層の厚さを、計算したところ、約０．３３μｍであった。

実施例２ 実施例１記載の手順に準拠して、その錯体粒子は、ナイロン１２　ＳＰ　５００ の球状粒子の９０ｇに対してジグリンリジン酸カリウム（密度的０．７ｇ／ｃｍ ”）約１０ｇが沈着した本発明による複合粒子を調製した。

実施例３ 実施例１に記載の手順に準拠して、ナイロン１２　ＳＰ　５００の球状粒子９０ ｇに対してトコフェリルナトリウムボスフェート（密度的０．６ｇ／ｃｍ”）約 １０ｇが沈着した本発明による複合粒子を製造した。

実施例４ 平均粒径３０μｍおよび比表面積９．７ｍ２／ｇの小板形態のマイカ（マイカコ ンコード　グレード　４００型）の支持粒子体の表面上に、以下のように製造し て、大豆レシチンの存在下で１８−β−グリシリジン酸を沈着させた。

−大豆レシチン８ｇをジクロロメタ２２００ｍ１中に撹拌しながら溶解させ、− １８−β−グリシリジン酸２ｇをこの溶液に撹拌しながら加え、−小板状マイカ ９０ｇをこの溶液に加え、−混合物にジクロロメタンを加えて総重量を５００ｇ にし、−混合物を３０℃で１時間撹拌し、マイカの分散を促進させ、均質な懸濁 液を得、 −　この懸濁液を、入口温度および出口温度をそれぞれ８０℃および４５℃に調 整したドライチック社製噴霧装置内へ注入しく注入流速、約５１／ｈｒ）、圧力 フバールの条件下での熱風にょる噴霧化処理をおこなう。

走査型電子顕微鏡による検査によれば形状および粒径が均一の流体がら構成され る白色粉末が得られた。１８−β−グリノリジン酸およびレシチンは、支持体（ 小板状マイカ）９０ｇに対してそれぞれ約２ｇおよび８ｇの割合で均一に沈着し た。

実施例５ 実施例４に記載の手順に準拠して、比表面積約１０ｍ２／ｇおよび平均粒径５μ ｍのほぼ平行六面体形態のタルク（マイクロタルク　ＩＴエクストラ型）９０ｇ に対して１８−β−グリシリジン酸を約２ｇおよび大豆レノチンを９ｇの割合で 沈着させた本発明による複合粒子を製造した。

実施例６ 実施例１に記載の手順に準拠して、平均粒径２０μｍの不規則形状のポリアミド 粒子（オルガツル（○ｒｇａｓｏｌ）　２００２　ＵＤ型）９０ｇに対してフェ ロプントロン（Ｐ　ｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ）の乾燥抽出物を約１０ｇの割合 で含有する本発明による複合粒子を製造した。但し、噴霧装置のガスの出口温度 は７０℃に調整した。

実施例７ 以下の方法により、平均粒１約２０μｍのポリアミド粒子（オルガツル（ＯＲＧ ＡＳＯＬ）２００２Ｄ　ＮＡＴ　ＣＯ８（登録商標）型）（■）の表面上に、１ ８−β−グリノリジン酸（ＩＩＩ）およびポリオキシエチレン化トコフェロール サクシネート（ＩＶ）の混合物（ＩＩ）（５０：　５０重量比）を沈着させた。

−ＩＶＩＱｇを、例えば、レイナリ（Ｒａｙｎｅｒｉ）型プロペラ撹拌器を用い て、６０℃の水８００ｍ１中に撹拌下で溶解させる。

−粉末形態のｌｌ１１０ｇを、同温での撹拌下で添加し、実質的に均質な懸濁液 が得られるまで撹拌を続行する。同じ条件下において、粒子Ｉの８０ｇを少量ず つ分散させ、均質な懸濁液が得られるまで撹拌を続ける。

この懸濁液を、装置の入口および出口の温度をそれぞれで２２１℃および７８℃ に調整したドライチック型噴霧装置内へ注入しく注入流速、約０．５　ｉ　／ｈ ｒ）、圧力６バールの条件下での熱風による噴霧処理をおこなう。

得られた微粉末（Ｐ７）の走査型電子顕微鏡による観察により、構成成分ＩＩＩ とＩＶは粒子Ｉの表面上に均一に分布し、構成成分ＩＶは、構成成分ＩＩＩの結 晶が均一に分散された薄いフィルム形状を有することが判明した。

さらに、上記で得られた本発明による複合粒子粉末中の構成成分ＩＩＩおよびＩ Ｖの含有量比は、噴霧処理前に初期の比率に正確に対応する。

実施例８ 実施例１に記載の手順に準拠して、アスコルビルホスフェートのマグネシウム塩 約２５ｇおよびナイロン１２型のポリアミド７５ｇを含有する本発明による複合 粒子を製造した。

実施例９ 実施例１に記載の手順に準拠して、β−エクジソン約５ｇおよび粒径が５０〜１ ５０μｍであるセルロース粉末９５ｇを含有する本発明による複合粒子を製造し た。

実施例１０ 本実施例においては、実施例１の粉末（Ｐｌ）からのアスコルビルポスフェート のマグネシウム塩の放出の速度と、アスコルビルホスフェートのマグネシウム塩 （ＣｓＨ６０ｅＰ　・３７２Ｍｇ）１０ｇ　とチン９／　ッ’）　ス（ＭＯＮＴ ＡＮＯＸ）２０（登録商標）１ｇおよびナイロン１２８Ｐ　５００　（９０ｇ） がら成る混合物を高速プロペラで粉砕することにより得られた均質混合物（Ｍｌ ）　（該混合物の成分割合は、実施例１の複合粒子（Ｐｌ）の粉末の成分割合に 一致する）中からの該活性成分の放出速度とを比較する。この粉末処理には、領 Ｍ、ダイザ−（Ｄ　Ｉ　ＺＥＲ）（登録商標）（ナラ・マシーナリー社製）型の ミキサー、即ち、底部に１８００ｒｐｍで回転するプロペラを有するローターを 備え、側部に３００Ｏｒｐｍの回転するプロペラを備えたミキサーを用いた。

生物活性成分の放出速度は、ミリボア社から市販のデュラポア（ＤＵＲＡＰＯＲ Ｅ）（登録商標）ＨＶＬＰＯ２５００型の親水性／親油性ポリビニリデン製膜（ 多孔度：０．４５μｍ）を備えるフランツ（ＦＲＡＮＴＺ）拡散セル中で測定し た。

Ｐ、およびＭｌは該膜上に沈着させた。

セルの下部区画室には、磁気棒で撹拌した３７℃の脱塩水がら成る並相（ｓｕｂ ｐｈａｓｅ）が収容される。この水には、湿潤膜を通して拡散する試料を加える 。規則的な時間間隔で、試料の光学濃度を、波長２４３ｎｍでの紫外分光計によ り測定する。光学濃度は、並相中に溶解した活性成分（アスコルビルポスフェー トの塩）の濃度の関数である。

５回の試験を、同じ条件下で粉末Ｐ１および比較混合物Ｍ１の各々２０ｍｇをフ ランツセルの膜に塗布させることにより行う。膜を通過する活性成分の拡散は、 並相の光学濃度を測定することにより、時間の関数として観察する。

下記の表１に、ＰｌまたはＭｌを膜に塗布させてからの時間の関数としての光学 濃度の平均測定値を示す。

表１ 光学濃度（ＮＩＫＫＯＬ　ＶＳＰＭＧ（登録商標）の拡散）時間 （分）　７’３０”　１５°　３０’　６０°　９０′Ｐ、　１，３７　２，１ ２　２，５６　２，６２　２．６２±０．２３　上鉤０８　±０．０９　±０． １６　±０．１６０．８６６　１．１　０，９１　１．５０Ｍ、　±０３５　土 ０７１　±領３７　±領６７上記の結果は、ＰｌまたはＭｌについての光学濃度 （ＯＤ）の経時的変化を表わす図１のグラフに示す。

表１および図１から明らかなように、膜を通過する活性成分の拡散は、Ｐｌの場 合の方がＭｌの場合よりもより速（おこなわれる。活性成分の拡散量も、初期の ３０分間および９０分後でさえも、前者の場合の方が多くなる。さらに、平均値 の標準偏差はＰｌの場合よりもＭｌの場合の方が非常に大きいことが観察される 。

以上の結果は、生成物の試料に何を使用しても、活性成分の拡散の信頼性はＭｌ の場合よりもＰｌの場合の方が高いことを示す。

類似の条件下において、皮膚または粘膜に塗布される活性成分の再現性のある放 出を可能にするフランツセルを用いて得られたこれらの結果は、本発明による複 合粒子が活性成分を非常に速く、より効果的に（即ち、より多量に）、シかもよ り確実に放出させる粒子であるということを明確に示す。

実施例１０に記載の手順に準拠して、実施例７の複合粒子Ｐ７の粉末からのポリ オキシエチレン化トコフェロールスルンネートの拡散過程と、一方で、同じ組成 を有する混合物、即ち、ポリアミド（オルガツル２００２Ｄ（登録商標））粒子 ８０ｇ、１８−β−グリシリンフン１０ｇおよびポリエチレン化トコフェロール サクンネート１０ｇから成る均質混合物Ｍ７がらのポリオキシエチレン化トコフ ェロールサクンネートの拡散過程を比較した。

この混合物Ｍ７は以下の方法で製造する。トコフェロールサクシネートを７５℃ で融解させ、これにポリアミド粒子および該グリンリジン酸並びに少量の水を加 えて均質化する。粉末全体が完全に湿潤化するまでスパチュラで混合する。この 粉末を乾燥し、ついで乳鉢で粉砕する。

粉末Ｐ７または混合物Ｍ７について、６回の試験をフランツセルを用いて行った 。

膜を通過するポリオキシエチレン化トコフェロールの拡散を、脱塩水から成る並 相中において、実施例１０に記載のようにして、２８０ｎｍの波長での並相の光 学濃度の経時的変化を測定することにより観察する。

上記の試験において、ＰｌおよびＭ７にらいて測定された光学濃度の平均値を下 記の表ＩＩにまとめて示す。

表ＩＩ 光学濃度 （ポリオキシエチレン化トコフエロールサクンネートの拡散）時間 （分）　３０’　６０’　９０゜ ｐ７　０．０３８　０．０６１　０．０８２±１０１５　±０．０２４　士１０ ２４Ｍ、　０．００８０　０．００９５　０．００１３±０．００５　±００１ １　±０．０１７上記の結果は、ＰｌまたはＭ７についての光学濃度（ＯＤ）の 経時的変化を表ゎす図２のグラフに示す。

表Ｈおよび図２の結果は、上記の実施例１０の場合に得られた結果と類似する。

特に、粉末Ｐ７の場合の活性成分（ポリオキ／エチレン化トコフェロールサクシ ネート）の拡散は混合物Ｍ７の場合よりも非常に速く、また拡散量も非常に多い 。

さらに、ポリアミド粒子の表面上に分布された小さい結晶形態の１８−β−グリ ンリジン酸である他の活性成分に関する拡散試験を、６０容量％の水−アルコー ル混合物を並相とする以外は上記の試験と同様の条件下で行った。光学濃度を測 定するのに使用した波長は２５２ｎｍである。これらの試験の結果により、光学 濃度の平均値の標準偏差は、混合物Ｍ７の場合よりも粉末Ｐ、の場合の方がより 小さいことが判明した。即ち、Ｍ７の場合の標準偏差はＰｌの場合の標準偏差の ３〜４倍大きく、このことは、活性成分の拡散は、単純な混合物を用いた場合よ りも本発明による複合粒子を用いた場合の方がより確実におこなわれるという、 二と薬用リップスティック 下記の配合量の単位は重量部である。

ノンクロワックスＢＢ４　７．３５ カルナウバワツクス　１．０５ カンデリラワツクス　２．１０ Ｑ５０１５８ワツクス　４．６８ ＢＨＡ　０．０２ ニバソール（Ｎｉｐａｓｏｌ）　Ｍ　Ｏ，０５クロダモール（Ｃｒｏｄａｗｏｌ ）　ＯＤ　Ｌ　６　、　ＯＯスーパーモール（Ｓｕｐｅｒｍｏｌ）　Ｓ　４．　 ＯＯアルラモール（Ａｒｌａｍｏｌ）　ＨＤ　１４．６４プロカス（Ｐｒｏｃａ ｓ）　Ｈｓ　１０．　ＯＯホホバ油　４．００ ＊Ａ相 ひまし油　３０．００ 実施例３に記載の複合粒子　１０．００＊Ｃ相 グリカミル　０．１０ 香料　０．５０ Ａ相を３本のシリンダー粉砕機中を通して均質にする。

人相を、８５℃て融解させたＢ相中に加える。

Ｃ相をＢ相とＡ相の混合相に加える。

得られた混合相を、４５℃に予熱したモールド内に流し込み、これを−５℃で２ ０分間放置し、次いて周囲温度で１５分間放置した後、成形物を取り出した。

実施例１２に記載の手順に準拠し、以下の配合処方によって薬用リップスティッ クを調製した。配合量の単位は重量部である。

＊Ｂ相 オシケライト　Ｅ　６２２　５．７８ ノンタロワツクスＢＢ４　７，７Ｑ カルナウバワツクス　１．１０ カンデリラワツクス　２．２０ Ｑ５０１５８　Ａ　ワックス　３．８５フイタントリオール　４，９５ スーパーモールＳ　４．４０ ツルラン（Ｓｏｌｕｌａｎ）　ＰＢ　２　１．８０ホホバ油　３．１５ ノエルセモール（Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ）　Ｄ　Ｉ　Ｄ　５　、７７コスビオー ル　４．７３ ブリモール（Ｐｒｉｍｏｌ）　３５２　３．９０実施例２に記載の複合粒子　１ ０．００実施例１４ に以下の配合処方によって調製したＡ相（単位：重量部）を用いて軟質り・ノブ スティックを調製した。

実施例７の複合粒子　５．００ 有色顔料および被覆剤　約１０ ひまし油　全組成物が５０．００になる量実施例１５ 敏感なまぶたの処置用圧縮着色粉おしろい該パウダーの配合処方は以下の通りで ある。

Ａ。

ミリスチン酸マグネシウム　４ ニバンン（Ｎｉｐａｇｉｎ）　Ｍ　Ｏ，２実施例７の複合粒子　１０ Ｂ。

顔料および着色真珠層の混合物：　約１５Ｃ９ 結合剤　１０ Ｄ。

タルク　全組成物が１００になる量 結合剤の配合： グリセリルステアレート　２０ セチルアルコール　１０ マルコール（Ｍａｒｃｏｌ）　８２　３０ミグリオール（輩１ｇ１ｙｏｌ）　８ １２　４０Ａ、ＢおよびＤを粉末ミキサー中で混合する。Ｃを混合物（Ａ十Ｂ＋ Ｄ）中に徐々に加える。

混合物（Ａ＋Ｂ＋Ｄ＋Ｃ）を粉末圧縮機を用いて小カップ中に圧縮する。

実施例１６ まぶたのアレルギー反応抑制用圧縮着色粉おしろい実施例１５に記載の手順に準 拠して、実施例３に記載の複合粒子１０％を含有する圧縮着色粉おしろいを収納 した小カップを製造した。

実施例１７ 顔の地肌の色を薄くするための圧縮着色粉おしろい実施例１５に記載の手順に準 拠して、実施例８で得られた複合粒子を１０％含有する圧縮着色粉おしろいを収 納した小カップを製造した。

−実施例９で得られた複合粒子　２０．０−　微品質セルロースを基材とする粉 末賦形剤　全量が１００．０になる量以下の配合処方（重量部ン１こよる混合物 を常套型の粉末ミキサーを用いて混合することによって皮膚治療用粉剤を調製し た。

クリーム状マスカラ配合物 以下の配合処方（重量％）によってクリーム状マスカラを調製した。

ベーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）　２ カルボキンメチルセルロース　０．１ ポリナフタレンスルホネートのナトリウム塩　０．２プロピレングリコール　１ ，４ 黒色顔料　３．００ ステアリン酸　１．００ カルナウバワツクス　５．００ 実施例７の複合粒子　１．００ 保存剤　０２ 水　全量が１００による量 実施例２０ 顔色を良くする圧縮粉おしろい末 Ａ）　活性物質としてアスコルビルホスフェートのマグネシウム塩のかわりに、 等量の該マグネシウム塩と市ｗｉ、（特に、Ｊ　Ａ　Ｎ　Ｄ　Ｅ　Ｋ　Ｋ　Ｅ　 Ｒ−Ｆ　ｒａｎｃｅ社製）の白桑（モルス・アルバ）の水性抽出物を使用する以 外は、実施例１記載の方法によって本発明による複合粒子を調製した。

該混合活性物質Ｌｏｇは、実施例１に記載のように、水２００ｍ１に分散させた 。池の配合成分としては実施例１に示したものと同様の成分を同量使用した。

Ｂ）　上記のようにして製造した固体状複合粒子を、常套の顔のメーキャップ用 圧縮粉おしろいに４重量％の割合で配合した。上記の混合活性成分は脱色素特性 を有するので、上記の処方によって、顔色を良（して顔をメーキャップする圧縮 粉おしろいとしての薬用化粧用組成物が得られた。

索 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） 平成６年６月２７日園

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．各粒子が少なくとも１種が生物活性物質である少なくとも２種の固体状物質 から成る複合粒子において、固体伏の該生物活性物質が少なくとも１種の生物活 性成分から成りかつコア形成性固体（支持体）によって構成される粒径０．０５ 〜１００μｍの粒体の表面上に均一に分布されたこと、および該生物活性物質と 該コア形成性固体の重量比が約１０−４〜１．５であることを特徴とする固体状 複合粒子。
2. ２．粒体の平均粒径が０．３〜３０μｍである請求項１記載の複合粒子。
3. ３．生物活性物質と支持体の重量比が１０−４〜０．３５である請求項１または ２記載の複合粒子。
4. ４．支持体の形態が球状、円板状、立方体状、小板状または不規則形状である請 求項１から３いずれかに記載の複合粒子。
5. ５．支持体の材質が下記の群から選択されたものである請求項１から４いずれか に記載の複合粒子：周囲温度で固体の合成ポリマー（例えば、ポリアミド、ポリ エチレン、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート等）、鉱物（ 例えば、タルク、マイカ、セリサイト、バーミキュライト等）、顔料（例えば、 酸化チタン、酸化鉄等）、水に難溶性の有機化合物（例えば、ラウリルリシン等 ）、無機ワックス、植物ワックス、天然ポリマー（例えば、セルロース等）およ び天然粒子（例えば、酵母菌またはユーグレンの細胞壁等）。
6. ６．生物活性成分が下記の群から選択されたものである請求項１から５いずれか に記載の複合粒子；ビタミン誘導体（例えば、ビタミンＥまたはビタミンＣの燐 酸塩等）、トコフェロールのコハク酸塩およびポリオキシエチレン化した該コハ ク酸塩、グリシレチン酸およびその固体状のエステルおよび塩、粉状の植物油出 物（例えば、ナミキソウ、オウバク、カンゾウおよび白桑の抽出物等）、コウシ 酸、エクジステロイド、エコナゾール、ミノキシジル並びに脱臭剤用固体状殺菌 剤。
7. ７．生物活性物質と共に、１種または２種以上の添加剤、特に、保存剤、着色剤 または複合粒子の表面改質剤を含有する請求項１から６いずれかに記載の複合粒 子。
8. ８．下記の工程（ｉ）および（ｉｉ）を含む、請求項１から７いずれかに記載の 複合粒子の製造方法： （ｉ）平均粒径が支持粒体の平均粒径の約０．２倍またはこれに等しい生物活性 物質を、該支持粒体に対して非溶剤である液体中に溶解または分散させた溶液ま たは分散液中に該支持粒体を分散させることによって懸濁液を調製し、次いで（ ｉｉ）該懸濁液を噴霧器内へ導入し、少なくとも該液体の沸点に等しい温度であ って、支持粒体の軟化温度よりも実質上低い温度において噴霧化処理に付す。
9. ９．噴霧器内へ導入された懸濁液が、支持粒体の湿潤性および／または分散性を 促進する添加剤をさらに含有する請求項８記載の製法。
10. １０．被噴癖化物が別の添加剤、例えば、着色剤、複合粒子の表面改質剤または 保存剤を含有する請求項８または９記載の製法。
11. １１．生物表面、例えば、皮膚および外皮（特に、毛、まつげ、爪）または植物 の気生部（特に、葉および茎）を固体状の生物活性物質を含有する組成物によっ て処置する方法において、該生物活性物質の生体適合性を促進するために、請求 項１から７いずれかに記載の複合粒子または請求項８から１０いずれかに記載の 方法によって得られる複合粒子を含有する組成物を該生物表面に適用（特に、塗 布）することを特徴とする生物表面の処置方法。
12. １２．請求項１から７いずれかに記載の複合粒子または請求項８から１０いずれ かに記載の方法によって得られる複合粒子によって構成される粉末。
13. １３．生物表面、例えば、皮膚もしくは外皮（特に、毛、まつげ、爪）または植 物の気生部（特に、葉、茎）を処置するための局所用組成物において、請求項１ から７いずれかに記載の複合粒子または請求項８から１０いずれかに記載の方法 によって得られる複合粒子を含有することを特徴とする局所用組成物。