JPH07503010A - 薬学活性酸化防止剤含有組成物並びに該組成物を使用する血管形成後の再狭窄予防および治療方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 薬学活性酸化防止剤含存組成物 並びに該組成物を使用する血管形 成後の再狭窄予防および治療方法 技術分野 本発明は、酸化防止剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）含有組成物、並びに、血管形 成術（ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）後の再狭窄の予防および治療における該組成物 の使用に関する。

背景技術 血管形成術は、アテローム性動脈硬化プラークおよび／または血栓により閉塞さ れた動脈を機械的に浄化にする技術である。血管形成術処置は、冠動脈バイパス 術のような従来の代替法と比べて、侵入が著しく少なく、かつ、外傷付与が著し く少なく、しかも動脈の拡張または浄化を行なう手段として広く受け入れられて いる。従来の血管形成術処置は、折畳んだバルーンを１つ以上の動脈狭窄個所即 ち狭くなっている部分に配置することができるカテーテルチューブまたはガイド ワイヤをしばしば使用して、小さなバルーンを先端に形成したカテーテルを動脈 に導入する。これらのバルーンおよびカテーテル集成体はしばしば、冠動脈バル ーン拡張カテーテルとも呼ばれている。多くの場合、カテーテルは、バルーンを 介して遠心染料注入（ｄｉｓｔａｌ　ｄｙｅ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ）を連続して 行なうことにより、血管形成術を行なおうとする患部その他の領域に対する適正 なアプローチを目視により確認することかできるように構成されている。

しかしながら、血管形成術は、局部的および全体的な血栓塞栓作用、動脈壁の引 裂および再狭窄の危険性かあることもよく知られている。本明細書においては、 再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）とは、血管形成術により直接生じた動脈壁の損 傷により生ずる動脈壁の細胞の過形成を特徴とする動脈における管腔狭窄（ｌｕ ｍｅｎａｌ　５ｔｅ−ｎ。

５ｉｓ）の更なる悪化（ｗ　ｏ　ｒ　ｓ　ｅ旧ｎｇ）を云うものである。この場 合、再狭窄は、アテローム性動脈硬化プラークによる動脈の閉塞あるいは血栓に よる閉塞とは著しく異なるものである。実際に、血管形成術後数カ月（３乃至６ か月）以内の再狭窄は、かかる治療が行なわれた患者の約２５乃至約５５％に、 年令、性別、前に行なわれた血管形成術、狭窄の程度、関連する動脈の数、喫煙 、栄養、糖尿病および活動パターンに限定されないが、これらをはじめとする数 多くの可変因子により生じている。

何らの特定の理論に限定されるものではないが、再狭窄は、内部的損傷に対する 身体の自然の回復応答に起因する可能性がある。特に、再狭窄は、身体の自然の 治癒過程に概ね関連するマクロファージ細胞および血小板の制御されない蓄積と して説明することができる場合かある。マクロファージは、アメーバ状細胞であ り、組織の破片、微生物および異種粒子を巻き込む。血小板は、ある種の骨髄細 胞の小片であり、核を有しておらず、血液の凝固に主に関与する。これらの細胞 および血小板は、血管形成術により傷付けられた領域に蓄積するとともに、膨張 されたバルーンにより壁に押し込められる線維症の、石灰化した脂肪質デブリス を有する動脈部位の内側ライニングを覆うように保護バリヤを形成する傾向があ る。マクロファージ細胞および血小板はアラキドン酸の酸化代謝を開始し、プロ スタグランジン、トロンボキサンＡ２、ロイコトリエンおよび関連する酸化生成 物をはじめとする種々の化合物を形成する。これらの化合物の幾つかは化学誘因 物質であり、血小板、マクロファージ細胞および白血球細胞を血管形成術部位の 動脈壁に蓄積させる。マクロファージ細胞および血小板は、アラキドン酸の酸化 代謝を介して活性化されると、サイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、血小板誘導 成長因子（ＰＤＧＦ）およびマクロファージ誘導成長因子（ＭＤＧＦ）をはじめ とする生成物を更に生成する。これらのサイトカインおよび因子は、血小板、白 血球細胞およびマクロファージの一層の蓄積だけでなく、平滑筋細胞および線維 芽細胞の細胞分裂を刺激する作用を行なう。ある種のプロスタグランジンは、Ｐ ＤＧＦおよびＭＤＧＦとともに、細胞の有糸分裂および分裂の重要な活性剤であ る。未チェックのままにした場合には、結果として起こる閉塞、即ち、再狭窄が ３乃至６か月で生ずる。

これらの再狭窄過程は、遊離基として知られている著しく反応性のある化合物群 により媒介されることを示す別の根拠がある。従って、再狭窄は、遊離基の濃度 を、損傷を受けていない組織に存在するレベルを越えて増加させるものと考えら れる。遊離基は、外側の軌道に不対電子を有し、従って、不安定であり、電子を 得て電子軌道を完成させるために他の分子を攻撃する。再狭窄を特徴づける過形 成（平滑筋細胞および線維芽細胞の細胞分裂）は、血管形成術の際に動脈壁を傷 付けることにより生ずる有害な遊離基成分により開始される一連の事象を介して 引き起こされる。外傷は、有害な遊離基を生ずることが知られている。これらの 遊離基成分は、上記したように、アラキドン酸その他のポリ不飽和脂質の代謝転 換の際に発生する過酸化脂質および酸化コレステロール分子のような分子を含む 。更にまた、コレステロールは、アラキドン酸その他のポリ不飽和体から形成さ れるような、脂質過酸化物の存在下では一層迅速に酸化を受ける。更に、血管の 損傷に応答して形成される脂質過酸化物の遊離基は、血小板によるトロンボキサ ンＡ２の合成を高める。

ｌ・ロンホキサンＡ２は、血小板の付着と凝集を促進する強力な血管収縮体であ る。再狭窄は、これらの現象を総合して説明することができる。

かかる血管形成術にしばしば付随する合併症を最小にしようとする場合に、ヘパ リンおよび種々の公知のカルシウム遮断薬を、アスピリン、ベルサンチンおよび 静脈内デキストリンとともに注入することが広く行なわれている。

シェル（Ｓｈｅｌｌ）等に付与された米国特許第４，８２０．７３２号には、プ ロスタグランジンＥ−１を施用して血管形成術における機能障害を低減させるこ とが提案されている。ある種のプロスタグランジン化合物は、抗血小板作用およ び抗血栓作用を提供するうえて有効であるとされている。

再狭窄の予防および／または治療に関する別の方法として、血管形成術の後に拡 張自在の金属スリーブを動脈内に配置する処置である血管内ステント法（ｓｔｅ ｎｔｉｎｇ）のような機械的／外科的処置がある。残念ながら、この方法は、患 者に激しい冠動脈閉塞の危険性を与えるとともに、更なる外科的処置を受ける危 険性を与えることになる。

トリペプチドグルタチオン（ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ　ｇｌｕｔａ−ｔｈｉ。

ｎｅ）の抗酸化防止剤としての特性が本技術分野において公知となっているが、 人間の治療における使用は、ウィルス感染、肝障害、悪性貧血、重金属中毒の治 療に限定されているとともに、癌の化学療法に対する添加剤としての使用に限定 されているが、例えば、米国特許第３，１４６．１６５号、第４．６８９，３４ ７号、第４，２２９，４６８号および第４，７６２，７０５号を参照されたい。

グルタチオンはまた、激しい肺炎の再発を抑えるために、エイズの患者にエアロ ゾル注入により実験的に使用されている［１９８９年１２月２日発行のプール（ Ｂｕｈｌ）等のザ・ランセット（ＴｈｅＬａｎｃｅｔ）第１２９４乃至１２９８ 頁コ。これはまた、化粧品において、米国特許第４，２２９，４６８号、第３， ９８４，５６９号および第４，４６０，９７８号に開示されているように体重を 減らすために、更には食品または化粧品保存剤としても使用されている。

更に、米国特許第４，００９，２６４号、第４，７５１．２８５号、第４，７６ １，３９９号および第５゜０２３．２３５号を参照されたい。

ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ（アルファトコフェロール）、ベー タカロチン（ビタミンＡの前駆体）およびビタミンＢ類が、全体的な健康増進の ために種々の複合ビタミン（ｍｕｌｔｉｖｉｔａｍｉｎ）組成物において使用さ れている。これらの一般的なりラスのビタミン類はまた、リューマチ疾患の治療 において、尿の生成を一時的に促進するために、食物アレルギからの胃腸管の脱 感作のために、肝臓障害の治療のために、切傷、火傷および擦過傷の治療のため に、気管支粘膜の炎症性変化の治療のために、更には苦痛の緩和のために他の化 合物と組み合わせて使用されているか、これらは米国特許第４，６１９，８２９ 号、第４，７６０．０８０号、第４．７２１，７１６号、第４，７６１．３９９ 号、第４，７８４，８４２号、第４．６０６．９２０号および第４，６５０，６ ８８号に開示されている。ビタミン類はまた、不快臭の発生防止の手段として食 品においても使用されている。

ビオフラボノイド、Ｌ−グルタチオンおよびＬ−システィンをはじめとする複合 ビタミンおよびミネラル補給体は、癌の予防、心臓血管および免疫不全の予防並 びに寿命の延長に使用することが提案されている。

国際出願Ｗ０９１／１１１１７号を参照されたい。呼吸性疾患の炎症の兆候を改 善するのに飲食用の抗酸化防止剤をメチオニン化合物とともに使用することが提 案されている。米国特許第４，９２７，８５０号を参照されたい。

これまでに実現されてきた心臓外科および介護の驚異的な進歩に拘らず、再狭窄 の予防と治療に関して有効かつ費用のかからない非外科的技術が依然として待望 されている。合衆国においては、約３００，０００の血管形成術が１９８９年に 実施され、有意の数の患、者が再狭窄を起こすものと考えられている。

発明の概要 本発明の目的は、血管形成術後の再狭窄の予防および治療を、安全かつ安価に行 なうことができる非外科的方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、治療目的に理想的に適した組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、当業者に容易に明らかになるものである。

本発明の−の観点によれば、は乳類生体（ｍａｍｍａｌｉａｎｏｒａｇｎｉｓｍ ）の再狭窄を予防しかつ治療する方法が提供されており、この方法は、還元形態 にあるしアスコルビン酸、還元形態のし一グルタチオン、Ｄ、Ｌ−アルファトコ フエリルアセテート（Ｄ、　Ｌ−ａｌｐｈａ、　ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌａ、ｃｅ ｔａｔｅ）およびベータカロチンの各化合物を含む配合物を、かかる治療が必要 な場合には乳類生体に各２４時間の周期（ｐｅｒｉｏｄ）で投与する工程を備え 、前記配合物の前記各化合物は再狭窄を治療しかつ再狭窄の形成を予防するのに 有効な量が存在することを特徴とする構成に係る。

本発明の別の観点によれば、上記したような再狭窄を予防しかつ治療する方法が 提供されており、この方法においては、Ｌ−アスコルビン酸は約６，５００乃至 約１０，０００ｍｇの量が提供され、Ｌ−グルタチオンは約３２５乃至約５００ ｍｇの量が存在し、ＤｌＬ−アルファトコフエリルアセテートは約６００乃至１ ．０ＯＯＩＵの量が存在し、ベータカロチンは約１００乃至１５０ｍｇの量が存 在する。

本発明のこの観点に係る好ましい実施例においては、配合物は実質上等しい量の ４回の投与操作で投与され、各投与操作は約４乃至７時間の間隔て行なわれる本 発明の別の観点によりは、は乳類生体の再狭窄を予防しかつ治療する方法が提供 されており、この方法は、還元形態にあるしアスコルビン酸、炭酸カルシウム、 Ｄ−パントテン酸カルシウム、還元形態のし一グルタチオン、Ｄ、Ｌ−アルファ トコフエリルアセテート、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ベータカロチン、 リボフラビン、シアノコパラビンおよびコレカルシフェロールを含む配合物を、 かかる治療が必要な場合には乳類生体に各２４時間の周期で投与する工程を備え 、前記配合物の前記各化合物は再狭窄を治療しかつ再狭窄の形成を予防するのに 有効な量存在することを特徴とす名構成に係る。

本発明のより好ましい実施例においては、は乳類生体の再狭窄を予防しかつ治療 する方法が提供されており、この方法は、約６，５００乃至約１０，０００ｍｇ の量の還元形態のし一アスコルビン酸と、約１．　９００乃至約３，０００ｍｇ の量の炭酸カルシウムと、約８００乃至約１，２００ｍｇの量のＤ−パントテン 酸カルシウムと、約３２５乃至約５００ｍｇの量の還元形態のし一グルタチオン と、約６００乃至約１０００１Ｕの量のり、Ｌ−アルファトコフエリルアセテー トと、約２５０乃至約４００ｍｇの量の塩酸チアミンと、約１３５乃至約２００ ｍｇの量の塩酸ピリドキシンと、約９０乃至約１５０ｍｇの量のベータカロチン と、約１００乃至約１５０ｍｇの量のナイアシンアミドと、約３５乃至約５０ｍ ｇの量のナイアシンと、約２５ｍｇ乃至約４　ｏｍｇの量のリボフラビンと、約 １，０００乃至約１．５００マ・イクログラムのジアノコバラミンと、約４００ 乃至約６５０１Ｕの量のコレカルシフェロールとの配合物を有する組成物を各２ ４時間の周期で投与する工程を備えている。

本発明のこの観点に係る最も好ましい実施例においては、上記したような方法が 提供され、この方法においては、配合物は、約８，０００ｍｇのし一アスコルビ ン酸、約２，５００ｍｇの炭酸カルシウム、約９６０ｍｇのＤ−パントテン酸カ ルシウｔ４、約４０　ｏｍｇのＬ−グルタチオン、約８００１Ｕのり、Ｌ−アル ファトコフェリルアセテート、約３２０ｍｇの塩酸チアミン、約１６０ｍｇの塩 酸ピリドキシン、約１２０ｍｇのベータカロチン、約１２０ｒｎｇのナイアシン アミド、約４０ｍｇのナイアシン、約３２ｍｇのロボフラビン、約１，２００マ イクログラムのシアノカバラミンおよび約５００１Ｕのコレカルシフェロールを 含む更に、本発明のこの観点によれば、配合物は、略等しい投与量で４回に亘っ て投与され、各投与は約４乃至約７時間の間隔て行なわれる。

上記方法は、ある酸化防止剤を２４時間の周期で十分な量弁体に投与すると、血 管形成術後の再狭窄の予防と治療を促進するという事実の知得に基づくものであ る。何らの特定の操作理論に束縛されるものではないが、ある種の水溶性および 脂溶性酸化防止剤が十分な量存在すると、特に血管形成術の際に直接影響を受け る組織における遊離基の形成を有意に低減させることができると考えられる。更 に、Ｄ、Ｌ−アルファトコフェリルアセテート（ビタミンＥ）、（ビタミンＡの 前駆体である）ベータカロチンおよび還元形態（ｒｅｄｕｃｅｄ　ｆｏｒｍ）の Ｌ−グルタチオンが十分な量存在すると、１血小板およびマクロファージ細胞に おけるアラキドン酸の転換に関連する代謝酸化工程を抑制することにより、プロ スタグランジン、幾つかのサイドキン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、ＰＤＧＦおよびＭ ＤＧＦの形成を少なくすることができるという前提に立っている。これにより、 再狭窄の成長を抑えさせかつ阻止する。ビタミンＣは、酸化防止剤成分の再生を 促進することにより、投与と投与の間での酸化防止剤の有効性を保持することが できる。

上記した成分の幾つかは通常の複合ビタミン補給体として入手することができる が、かかる補給体は、本明細書に開示されているような再狭窄の治療と予防に必 要であると考えられる組み合わせまたは量では提供されるとは考えられず、しか も身体内のこれらの物質のレベルを２４時間の周期を通して保持するのに十分な パターンで投与することができるとも考えられない。更にまた、これらの成分を 任意の形態であるいは組み合わせて使用することに関しては、何らの提案もされ ていない。

本発明の別の観点によれば、再狭窄の治療と予防に使用するのに特に有効である ことが判明した有利な組成物が提供されている。この薬学活性酸化防止剤（ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｎｔｉｏｘｉｃｌａｎｔ）含 有組成物は、約６．５００乃至約１０，０００ｍｇの量の還元形態のし一アスコ ルビン酸、約３２５乃至約５００ｍｇの量の還元形態のし一グルタチオン、約６ ００乃至約ｌ、０ＯＯＩＵの量のＤＳＬ−アルファトコフエリルアセテ−１・お よび約９０乃至約１５０ｍｇの量のベータカロチンを含む配合物を含み、該組成 物は一回の２４時間の周期を通して略等しい投与量で４回に亘って投与すること ができ、しかも該組成物は必要な場合には乳類生体の再狭窄の予防と治療に有効 である。

本発明のこの観点に係る好ましい実施例においては、上記した薬学活性酸化防止 剤含有組成物は、約８゜０００ｍｇのし一アスコルビン酸、約４００ｍｇのし一 グルタチオン、約８００１Ｕのり、Ｌ−アルファトコフェリルアセテートおよび 約１２０ｍｇの前記ベータカロチンを含む。

本発明の別の実施例によれば、薬学活性酸化防止剤含有組成物が提供されており 、この組成物は、約６゜５００乃至約１０，０００ｍｇの量の還元形態のし一ア スコルビン酸、約１．９００乃至約３，０００ｍｇの量の炭酸カルシウム、約８ ００乃至約１，２００ｍｇの量のＤ−パントテン酸カルシウム、約３２５乃至約 ５００ｍｇの量の還元形態のし一グルタチオン、約６００乃至約１，０ＯＯＩＵ Ｏ量のり、Ｌ−アルファトコフエリルアセテ−１・、約２５０乃至約４００ｍｇ の量の塩酸チアミン、約１３５乃至約２００ｍｇの量の塩酸ピリドキシン、約９ ０乃至約１５０ｍｇの量のベータカロチン、約１００乃至約１５０ｍｇの量のナ イアシンアミド、約３５乃至約５０ｍｇの量のナイアシン、約２５ｍｇ乃至約４ ０ｍｇの量のりボフラビン、約１，０００乃至約１，５００マイクログラムの量 のジアノコバラミンおよび約４００乃至約６５０１Ｕの量のコレカルシフェロー ルを含み、該組成物は一回の２４時間の周期を通じて略等しい投与量で４回に亘 って投与することができ、しかも該組成物は必要な場合には乳類生体の再狭窄の 予防と治療に有効である。

本発明の最も好ましい観点においては、上記した薬学活性酸化防止剤含有組成物 は、約８，０００ｍｇの前記し一アスコルビン酸と、約２，５００ｍｇ（Ｄ前記 炭酸カルシウムと、約９６０ｍｇの前記Ｄ−パントテン酸カルシウムと、約４０ ０ｍｇの前記し一グルタチオンと、約８００１Ｕの前記り、Ｌ−アルファトコフ エリルアセテートと、約３２０ｍｇの前記塩酸チアミンと、約１２０ｍｇの前記 ベータカロチンと、約１６０ｍｇの前記塩酸ピリドキシンと、約１２０ｍｇの前 記ナイアシンアミドと、約４０ｍｇの前記ナイアシンと、約３２ｍｇの前記リボ フラボンと、約１．２００マイクログラムの前記ジアノコバラミンと、約５００ ＩＵの前記コレカルシフェロールとを含む配合を存する。

上記した組成物は、血管形成術後の再狭窄の予防と治療に特に有用であることが わかった。組成物は、血管形成術の分野において形成される遊離基の数を少なく するとともに、アラキドン酸の代謝酸化を抑制する作用を行なう成分の微妙なバ ランスを発揮するものである。本発明に係る好ましい配合物はまた、配合物に含 まれるある種の酸化防止剤成分をリサイクルするとともに、配合物を長期間使用 することができるようにすることにより組成物の性能を高めることができる。

これらの組成物は、２４時間に亘って十分な量が提供されると、再狭窄の治療と 予防に有効であることがわかった。

発明を実施するための最良の形態 本発明の酸化防止剤は、可能な限り純粋に近い形態で提供されるのが好ましい。

酸化防止剤は、有害な滑剤（サンド、ソープ、タルク）、充填剤、着色剤、香味 剤、バインダ、分散剤あるいは薬学の分野においてデリバリ（ｄｅｌ　１ｖｅｒ ｙ’）賦形剤として広く使用されている同様の添加剤を含まずに存在ずへきであ る。酸化防止剤は、配合物の他の成分とともに、個々にあるいは組み合わせて、 ピルもしくはカプセルの形態、粉末の形態または溶液、スラリもしくは分散体の 形態で投与することができる。しかしながら、便宜を図りかつ投与量を一定にす るとともに、２４時間に亘って種々の投与量の個々の成分の均一な投与を容易に 行なうことができるように、本明細書に記載の成分は混合されかつ−２８に投与 されるのが有利である。更に、本発明の配合物は、ピルまたはカプセルの形態で 提供されるのが最も好ましく、これらの形態は種々の成分を空気によって運ばれ る汚染物および湿気から最も有効に保護することかできる。本明細書において使 用されている「ピルＪ　（”ｔｒｉｌｌ”）および「カプセルＪ　（”ｃａｐｓ ｕｌｅ”）なる語は、互換性をもって使用されている。本発明に係る最も好まし い実施例においては、組成物は複数のカプセルで提供される。全ての成分を含む １つのカプセルを提供することができるのは当然である。しかしながら、かかる カプセルは、種々の成分の粒状容積により、飲み下すのが困難であることが考え られる。更に、グルタチオンとジアノコバラミンは、ジアノコバラミンの還元性 の（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ）化学分解を防止するため別々のカプセルに入れなけれ ばならない。グルタチオンは、強力な化学還元剤である。ジアノコバラミンの還 元性化学分解により、中枢神経系に有害であると考えられる還元ジアノコバラミ ン生成物が形成されることが考えられる。

更にまた、Ｄ、Ｌ〜アルファトコフエリルアセテ−１・およびベータカロチンの ような脂溶性成分と、水溶性成分は、それぞれのカプセル封入手順か有意に異な るので、脂溶性成分は水溶性成分と分離させるのが有利である。

上記した賦形剤を使用することを必要とせずにカプセルまたは投与形態物を製造 することができると考えられる方法の１つか、デモポロス（Ｄｅｍｏｐｏｕ　１ ｏｓ）の名義で付与された米国特許第４，４５４，１２５号に開示されており、 本明細書においてはこの文献を引用してその説明に代える。特に、この米国特許 に記載の製造方法は、この方法における唯一の滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）とし てビタミンＣ（アスコルビン酸）共面結晶を使用して種々のビタミンの乾燥粉未 配合物を製造するのに使用することかできる。従って、かかる補給体は、上記し た賦形剤を含まず、しかも高濃度の種々の添加物の形成を伴う有害な反応または 副作用なしに長期間または不確定な期間に亘って毎日数回高い投与量で摂取する ことかできる。

本発明の薬学活性酸化防止剤含有組成物は、還元形態のし一アスコルヒン酸、Ｌ −グルタチオン、Ｄ、　Ｌ−アルファトコフェリルアセテートおよびベータカロ チンを含む配合を有する。本発明の好ましい実施例においては、約６，５００乃 至約１０，０００ｍｇの量の還元形態のし一アスコルビン酸、約３２５乃至約５ ００ｍｇの量の還元形態のし一グルタチオン、約６００乃至約１，０ＯＯＩＵの 量のり、Ｌ−アルファトコフェリルアセテートおよび約９０乃至約１５０ｍｇの 量のベータカロチンとを含み、−回２４時間の周期を通して略等しい投与量で４ 回に亘って投与することかでき、しかも必要な場合には乳類生体の再狭窄の予防 と治療予防に有効である薬学活性酸化防止剤含有組成物が提供されている。更に 、提供されている成分は、約１，９００乃至３，０００ｍｇの量の炭酸カルシウ ムと、約８００乃至約１，２００ｍｇの量のＤ−パントテン酸カルシウムと、約 ２５０乃至約４００ｍｇの量の塩酸チアミンと、約１３５乃至約２００ｍｇの量 の塩酸ピリドキシンと、約１００乃至約１５０ｍｇの量のナイアシンアミドと、 約３５乃至約５０ｍｇの量のナイアシンと、約２５ｍｇ乃至約４０ｍｇの量のり ポフラピンと、約１，０００乃至約１，５００マイクログラムの量のジアノコバ ラミンと、約４００乃至約６５０ＴＵの量のコレカルシフェロールとを含むこと ができ、前記組成物は一回２４時間の周期を通じて略等しい投与量で４回投与す ることができ、しかも必要な場合には乳類生体の再狭窄の予防および治療に有効 である。より好ましくは、これらの追加の成分は、炭酸カルシウムが約２，５０ ０ｍｇの量で、Ｄ−パントテン酸カルシウムか約９６０ｍｇの量で、塩酸チアミ ンが約３２０ｍｇの量で、塩酸ピリドキシンか約１６ｏｍｇの量で、ナイアシニ ／アミドが約１２０ｍｇの量で、ナイアシンか約４０ｍｇの量で、リボフラボン が約３２　ｍ　ｇの量で、ジアノコバラミンが約１，２００マイ′クログラムの 量で、コレカルシフェロールか約５００ＩＵの量で存在することができる。

これらの配合物は、身体において自然につくられおよび／または食餌において消 費される成分の代替物としての意味を有するものではなく、通常の血液レベルに 対する補給体を示すものと理解するのが重要である本発明の種々の実施例に係る 配合物に含有させることができる数多くの上記成分は、モチャンＱｌｏｔｓｃｈ ａｎ）の米国特許第４，６１９，８２９号に記載されており、本明細書において はこの文献を引用してその説明に代える。

トリペプチドグルタチオンの物理的および化学的特性は、メルク・インデックス （Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）第１１版、第７０３頁のＮ−（Ｎ−Ｌ−ガンマ−グ ルタミル−Ｌ−システイニル）グリシン、Ｌ−グルタチオン、グルタチオン−３ Ｈにおいて説明されている。ビタミンＣはメルク・インデックス、第１１版、第 １３０頁に説明されている。本発明に従って使用するには、還元形態か好ましい 。

ビタミンＥ（Ｄ、Ｌ−アルファトコフェリルアセテート）は、消化の際に破壊さ れ、活性な酸化防止剤の形態をなすアルファトコフェロールを生成する。残念な がら、脂溶性ビタミンとして、アルファトコフェロールは完全には吸収されない ものと考えられ、摂取された投与量の有意の部分が排泄される。かくして、各投 与において提供されるビタミンＥの量は、通常のビタミン補給体においてみられ る比較可能な投与量よりも高くすることが重要である。更に、アルファトコフェ ロールの十分な血液レベルを保持することが重要であり、かくして、本発明の配 合物は２４時間を通して略等しい間隔て投与することが必要である。本発明にお ける略等間隔とは、４回の投与が行なわれることを意味し、各投与は、約７時間 よりも長くなく、かつ、約４時間よりも短くない時間で分（プられ、最適な投与 は、約６時間の間隔で行なわれる。一般に、アルファトコフェロールは、ミ）・ コンドリアの細胞膜をはじめとする細胞膜に入り、リポイド酸化防止剤掃除ヒド ロキシバーオキツルその他のオキシラジカルどして作用する。ビタミンＥはまた 、アラキドン酸に関連する代謝工程を妨害することにより血小板および動脈の血 管形成術を受けた領域のマクロファージのような細胞の継続する蓄積を阻害する ものと考えられている。

ビタミンＥの場合と同様に、ベータカロチンの身体への取り込みもまた緩慢であ り、不完全なものである。従って、ベータカロチンの量およびベータカロチンが 投与される態様が重要となる。好都合なことに、再狭窄と戦うためには、理想的 な投与摂生はビタミンＥの場合と類似している。更にまた、腸の粘膜と肝臓には 、ビタミンＡの前駆体であるベータカロチンからのビタミンＡの過剰生産を防止 する効率的な調節系がある。かくして、投与されたベータカロチンの大きな部分 が未変化のまま残り、・００Ｈ（ヒドロバーオギシル）および１０２　（デルタ −重項酸素）を掃除するリポイド（ｌｉｐｏｉｄａｌ）酸化防止剤として作用す る。従って、ビタミン過剰の可能性は、はとんどあるいは全くない。更に、ベー タカロチンは、アラキドン酸の代謝酸化の抑制を促進する。

７乃至１０日の期間に亘って別々にかつ多量に投与、特に、Ｉ　００ｍｇを越え て投与した場合には、黄色乃至オレンジ色のわずかな変色が幾つかの個体の皮膚 に生ずる可能性があることが知られている。−日の全投与量か２００乃至３００ ｍｇまて増加すると、正常な健康な個体の大部分に、ある程度の変色か認められ るようになる。この変色は通常、手の平に先づ認めることかできる。変色は、ベ ータカロチンの皮下あるいは皮膚における蓄積を示す。これは、有毒反応ではな く、２００乃至３００ｍｇ未満の投与での全身性（ｇｅ口ｅｒａｌｉｚｅｄ）変 色が生ずるのは極くまれである。

本発明において、本明細書に記載の他の成分と組み合わせて血管形成術患者に投 与すると、全身性の黄色乃至オレンジ色の皮膚の変色の可能性は少なくなる。

冠動脈血管形成術を行なうとすると、組織の酸化防止剤のしベルが影響を受ける と考えられるので、過剰のベータカロチンが必要となるものと考えられる。この ような変色か生した場合、治療の中止後５乃至７日以内に色があせる。

上記した４つの成分、即ち、ベータカロチン、還元形態のＬ−アスコルビン酸、 還元形態のし一グルタチオンおよびり、Ｌ−アルファトコフエリルアセテートの 絹み合わせ体は、再狭窄の予防および／または治療を行なうことができると考え られる。上記したように、これらの成分は、ビタミンＣを除き、遊離基の形成を 防止し、かつ、再狭窄の形成を促進するように作用する種々の過程を阻止するも のと考えられる。ビタミンＣは、上記した酸化防止剤が遊離基の形成と再狭窄の 形成を更に阻止するために再使用することができるように、酸化防止剤の再生を 促進する。他の成分もまた、以下において説明するように、上記したり、Ｌ−ア ルファトコフエリルアセテート、ベータカロチンおよびＬ−グルタチオンの再生 に有用であるとともに、血管形成術の患者の一般的な治療においても有用である 。

ジアノコバラミンは、膜の生合成における重要な補因子であり、核酸代謝におけ るその機能とは異なるものである。膜の場合には、ジアノコバラミンは、リン脂 質のメチル化を促進して親水面に正に帯電した第四アンモニウム成分を形成する 。これは、血小板およびメガロファーンのような細胞の表面の正の電荷の密度を 高くするうえで重要である。このような高密度の正の電荷か存在すると、同様に 帯電した粒子が物理的に離れた状態に置かれるので、血管形成術の部位における 血小板およびマクロファージ細胞の過剰の蓄積を少なくするものと考えられる。

ジアノコバラミンは、胃腸管からの乏しい吸収を克服するために１　ｔ）　ＯＯ マイクログラムの量を投与注入することによりしばしば与えられる。かかる処置 は、シアノコバラミ〉・の吸収を促進するある因子が欠乏する可能性のある年配 者に最も普遍的なものである。しかしながら、ジアノコバラミンか約２００乃至 約４００マイクログラムの範囲の十分に大きな量てかつ純粋な結晶形態で投与さ れる場合には、吸収を促進する特定の固有の因子が低レベルで存在しても、マス 作用（ｍａｓｓ　ａｃｔｉｏｎ）により吸収されることになる。純粋な結晶形態 のジアノコバラミンは、粘膜内層のミクロ環境において著しく高い局部的な濃度 を形成するので、マス作用吸収状態を形成する。ジアノコバラミン自体は、非毒 性である。しかしながら、製造および保管の際に、ある化学的還元が行なわれる 状態に置かれると、著しく有害な生成物か形成する場合がある。例えば、ノアノ コハラミノを鉄またはアスコルビン酸と不注意に混合した場合には、特に有害な 還元形態の生成物がビタミンＢ類、チアミン、ナイアシン、ナイアシン形成され る。米国特許第４，４５４．１２５号において検討されている形成方法を利用グ わば、このような望まシ、＜ない結果を避けることができる。

コレカルシフェロール（ビタミンＤ）は、カルシウムの吸収を高めるために加え られる。過剰のカルシラｌ、が消費されることは考えにくい。石灰化した組織の 沈積は、−日の消費量が常に３．０００または４．　０００ｍｇのカルシウムを 越えるまで起こらない。

カルシウムは、炭酸カルシウムとして加えられると、骨の劣化を防止するだけで なく、例えばアスコルビン酸の継続した消費により引き起こされる胃腸の苦痛を 緩和する緩衝体を提供する。更に、このカルシウムは、低脂肪、低乳成分の食餌 を一般に取っている心臓病患者に十分なカルシウムを提供する。十分なカルシウ ムか摂取されると、高血圧を下げる作用が行なわれることがわかった。

本発明の配合物の成分の混合物は、上記した機能を発揮するだけてなく、消費さ れた酸化防止剤を再循環即ちリサイクルさせるのに必要な代謝補因子を提供する 。例えば、グルタチオンのような化学的に簡単な酸化防止剤は、遊離基を中和し た後に消費される。しかしなから、水素が補給されると、酸化防止剤は、ＮＡＤ ＨおよびＮＡＤＰＨのような水素輸送キャリヤ並びにグルタチオンリダクターゼ のような酵素が関連する再生系を介して活性な形態に再度リサイクルされる。

ドと、ナイアシンと、リボフラビンと、シアノコパラアミド、リボフラビン、パ ンチオン酸およびピリジオキシン並びにその他のある種の水溶性ビタミン類のよ うな代謝補因子は、より多くの水素の生産を系統的に高めるとともに、細胞全体 を通じての水素の輸送を促進する。かくして、これらの補因子は有用であるとと もに、共生かつ再生作用を行なうことができる。

本発明はまた、は乳類生体の再狭窄を予防しかつ治療する方法を提供するもので あり、この方法は、各２４時間の周期で、還元形態のし一グルタチオンと、Ｄ、 Ｌ−アルファトコフェリルアセテートと、還元形態のＬ−アスコルビン酸と、ヘ ータカロチンとを含む組成物を投与する工程を備えている。配合物の各化合物は 、再狭窄の治療を必要とするは乳類生体に対して、再狭窄を治療しかつ再狭窄の 形成を予防するのに有効な量存在する。好ましい実施例においては、配合物は、 約６，５００乃至約１０，０００ｍｇのし一アスコルヒン酸と、約３２５乃至約 ５００ｍｇのし一グルタチオンと、約６００乃至約１，０ＯＯＩＵのり、Ｌ−ア ルファトコフエリルアセテートと、約１００乃至約１５０ｍｇのヘータカロチン とを含む。本発明の配合物において有用とすることかできる成分には更に、炭酸 カルシウムと、Ｄ−パン１−テン酸カルシウムと、塩酸子アミンと、塩酸ピリド キノンと、ナイアシンアミドンと、コレカルシフェロールとかある。

より好ましい実施例においては、再狭窄を予防しかつ治療する方法は、約１．９ ００乃至約３，０００ｍｇの量の炭酸カルシウムと、約８００乃至約１，２００ ｒｎｇの量のＤ−パントテン酸カルシウムと、約２５０乃至約４００ｍｇの量の 塩酸チアミンと、約１３５乃至約２００ｍｇの量の塩酸ピリドキシンと、約１． ００乃至約１５０ｍｇの量のナイアシンアミドと、約３５乃至約５０ｍｇの量の ナイアシンと、約２５ｍｇ乃至約４０ｍｇの量のりボフラピンと、約１，０００ 乃至約］、５００マイクログラムの量のジアノコバラミンと、約４００乃至約６ ５０ＩＵの量のコレカルシフェロールとを含む配合物を有する組成物を使用する ものである。

本発明に係る最も好ましい方法においては、配合物は、約ｓ、０００ｍｇの還元 形態のし一アスコルビン酸と、約２，５００ｍｇの前記炭酸カルシウムと、約９ ６０ｒｎｇの前記Ｄ−パントテン酸カルシウムと、約４００ｍｇの還元形態の前 記し一グルタチオンと、約８００１Ｕの前記り、Ｌ−アルファトコフェリルアセ テートと、約３２０ｍｇの前記塩酸チアミンと、約１６０ｍｇの前記塩酸ピリド キシンと、約１２０ｍｇの前記ヘータカロチンと、約１２０ｍｇの前記ナイアシ ンアミドと、約４０ｍｇの前記ナイアシンと、約３２ｍｇの前記リホフラピンと 、約１，２００マイクログラムの前記ジアノコバラミンと、約５００ＩＵの前記 コレカルシフェロールとを含む。

本発明の方法に係る組成物は、略等しい投与量で４回に亘って投与され、各投与 は約４乃至７時間の間隔て、最も好ましくは６時間の間隔で行なわれる。上記し たように、全日に亘って略均等に配分される上記各成分を比較的高濃度で使用す る投与摂生を行なうと、再狭窄の予防を促進することができることがわかった。

投与は、静脈内、非経口、直腸または経口で行なうことができるが、経口が最も 好ましい。

本発明の酸化防止剤配合物の成分のほとんどは、著しく水溶性であり、胃の内容 物が最少の場合には、吸収かセラチンカプセルの溶解後直ちに開始する。水溶性 成分の約半分は、２０分以内に、空の胃の粘膜を介して吸収される。水溶性物質 の残りは、次の３０分内に取り込まれる。ベータカロチン、アルファトコフェロ ール、カルシウムおよびコレカルシフェロールは、胃の内容物および胃の空腹時 間により１乃至３時間の時間をかけて小腸で吸収される。トリペプチドであるゲ ルタデオンは、トリベブナトとじて腸から吸収される。

排泄パターンは、流体の摂取、食餌の組成および物理的活性の関数として変化す る。これらの投与において取られるアスコルブン酸は、約１乃至１．５時間以内 でピーク血液レベルに達し、その後４乃至６時間で有意に下がる。排泄の主たる ルートは、アスコルビン酸塩として尿を介するルートである。代謝補因子は、同 様であるが、幾分緩慢な尿排泄パターンに従う。

酸化防止剤配合物は、過剰に酸性であるので、活性な胃または十二指腸潰瘍に罹 っているほとんどの患者は経口で摂取することはできない。更に、Ｌ−ドーパ（ Ｌ−ＤＯＰＡ）だけて治療を受けているパーキンソン病の患者による配合物の使 用は、ピリドキシンがＬ−ドーパを妨害し、Ｌ−ドーパの効果を減するので、禁 忌を指示され、パーキンソン病の患者がより新しい薬剤配合物の１って治療を受 けているときには、これらの酸化防止配合物は自由に使用することができる。

以下の限定を行なわない実施例は、本発明の幾つかの観点を例示するものである （各日用の配合物は、小さなプラスチックパケットに包装した略等しい量のカプ セルて４回投与を行なった）。

実施例Ｉ 患者＃４、Ｓ　Ｆ　ＨＪ　＃　３２００患者は、高コレステロール歴を有し、喫 煙者でありかつ心臓疾患の強い家族歴を有する６５才の内科医であった。患者は 胸の痛みは持っていなかったが、運動トレッドミル 意の心電図の変化があることがわかった。その後に行な一〇だタリウム運動心像 （ｔｈａｌｌｉｕｍ　ｅｘｅｃｉｓｅ　ｉｍａｇｉｎｇ）により、心筋の前壁お よび後壁に著しい虚血かあることがわかった。１９８８年７月に、患者は心臓カ テーテル法を受けた。８８ＦＵＳＣＩシース（ｓｈｅａｔｈ）を右の大腿動脈に 導入し、標準的な診断カテーテルを挿入した。選択的な注入により、基部の左前 部下行動脈にひどい狭窄があり、かっ、左前部下行動脈と最初の斜波管（ｄｉａ ｇｏｎａｌ　ｂｒａｎｃｈ）との分岐点に狭窄があることかわかった。２つのバ ルーンを動脈に配置した、即ち、一方を左前部下行動脈の下方に配置し、他方の バルーンを斜波管の下方に配置した「接触バルーン」（”ｋｉｓｓｉｎｇ　ｂａ ｌｌｏｏｎ−）法を使用して血管形成術を施すことを決定した。別の＃８ＵＳＣ Ｉシースを左大腿動脈に導入した。＃８フレンチ・ジュドキンズ・レフｌ＝（Ｆ ｒｅｎｃｈ　Ｊｕｄｋｉｎｓ　Ｌｅｆｔ）　−　４を右大腿動脈を介して上行大 動脈に導入した。１０，０００単位のヘパリンを投与した。カテーテルを正しく 挿着させる場合に困難に遭遇し、３　５ガイドカテーテルに代えたところ、左の 本管（ｍａｉｎ）に６尾よくカヌーレ挿入を行なうことができた。シュドキンズ ・レフト３．５ガイドカテーテルを左大腿部動脈を介して挿入したが、カテーテ ルを左本管に挿着させるときに再度困難に遭遇した。幾つかのカテーテルで失敗 した後に、左大腿動脈の＃８シースを＃９シースに交換した。長い８．３ステル ツア（Ｓｊｅｒｔｚｅｒ）ガイドの導入を行なったが、適正に挿着させることか できなかった。幾つかのアンプラッッ（Ａｍｐｌａｔｚ）カテーテルを試したが 、いずれも首尾よく挿着させることはできなかった。右腕動脈を介して挿着を行 なうことを決定した。この領域の準備を行ない、エピネフリンを含む２％リドカ インで麻酔処理を行なった。切開を行ない、腕動脈を単離した。８．３メタース テルツア（Ｍｅｔａ−Ｓｔｅｒｔｚｅｒ）ガイドカテーテルを右腕入口を介して 導入したか、これも不首尾に終り、次いて、２インチの先端か曲がったガイドカ テーテルを用い、左主冠動脈に適正に挿着させた。３．０ｍｍのプロフィル・プ ラス（Ｐｒｏｆｉｌｅ　Ｐｌｕｓ）を大腿動脈を介して導入し、狭窄部を介して 左前部下行動脈に前進させ、次いで先端の血管に前進させた。２．５ｍｍプロフ ィル・プラスを腕入口（ｅｎｔｒＹ）を介して前進させた。しかしなから、障害 部に首尾よく通すことができず、２。

０ｍｍのプロフィル・プラスと交換したところ、斜波管を通ることができた。分 岐点に沿いかつ部位に対して末端の左前部下行動脈において、６０秒間９気圧で ４回のバルーンの膨張を行なった。２．０のバルーンを用い、斜波管において６ 回の膨張を１０気圧で４０秒間行なった。更に５回の膨張を、左前部下行動脈に おいて行なった。最後に動脈撮影像を取ったところ、分岐部位と斜波管において 良好な血管造影結果（１５％未満の狭窄）が得られた。装置を全て取り外した。

患者をヘパリンに一晩保持した。治療の複雑さのために、患者は１日あたり４回 の酸化防止剤治療を行なった。９が列後、心臓カテーテル法により、完全に正常 な動脈の流れが左下行管と斜技管を介して行なわれていることがわかった。患者 は、その期間酸化防止剤の完全な投与（−日あたり４パケツト）を受けていた。

タリウム運動試験を、血管造影により再評価の後５か方行なったところ、左前部 下行系が作用する心筋組織において完全に正常な血液の潅流が行なわれているこ とかわかった。

実施例２ 患者＃３．５ＦＨＩ＃３０３４ 患者は、１９８８年３月（ご前壁梗塞に罹った４９才の男性てあった。患者は、 冠動脈疾患に関して有意の危険因子は持−）ていなかった。通常の無菌状態の形 成後、標準的な冠動脈造影を行なった。シースを大腿動脈に挿入し、診断カテー テルを左冠動脈に挿入した。

Ｘ線撮影染料の選択的注入を行なったところ、左前部下行動脈の基部のひどい９ ５％狭窄と、左曲折動脈の中央領域の９０％狭窄と、斜技管のオリフィスの９０ ％狭窄とか明らかとなった。１０，０００単位のヘパリンが投与された。０．０ １４のフレキシブルな操作自在の９８％被覆テフロン被覆ガイドワイヤを有する ２、５ｍｍ低プロフィルバルーンカテーテルを通常の態様て組み立て、ＰＬ−４ ガイドに通し、左曲折動脈に挿入した。連続した膨張操作を９気圧の圧力で行な い、バルーンの完全な膨張を行なうとともに、幾つかの低圧力膨張を行なった。

染料注入により、優れた結果が得られていることがわかった。装置を取り外し、 新しいワイヤを挿通し、左前部下行動脈に対してアプローチを行なった。ワイヤ を、注意しながら左前部下通した。ワイヤとバルーンをこの狭窄と交差して通し 、バルーンを７気圧まで高めて何回か膨張させた。注入により、優れた結果が得 られていることがわかり、バルーンを左前部下行動脈の起点まで引き戻して１０ 気圧まで６０秒間膨張させた。バルーンを収縮させて取り出し、３．０ＰＶＣバ ルーンと交換して一層大きな管腔の開口を得た。このバルーンカテーテルを前進 させ、９気圧の圧力に６０秒間膨張させた。注入を多数回行なったところ、部位 において優れた結果が得られていることがわかり、更に、最後の血管形成術後の 放射線透過注入を行なったところ、膨張させた全ての領域を介して良好な流れか あり、全ての狭窄を１５％未満まで下げていることがわかった。冠動脈疾患およ び（再狭窄の危険性が高い）小孔の病巣のために、患者には少量のアスピリン投 与（３２４ｍｇ、週２回）と、１日４回の酸化防止剤治療を行なった。患者には その後９か月兆候はなかったが、冠動脈血管造影を含む評価を行なった。注入に より、初期血管形成術で膨張を受けた全ての部位に連続した開存があることがわ かった。患者は、所定の１日４パケツトの投与レベルて酸化防止剤の治療を受け ているとの報告があった。

実施例３ 患者＃２．５ＦＨＩ＃３１７１ 患者は、前部心筋梗塞か１９８８年２月に認められた５８才の女性である。患者 は、高いコレステロール値（２８９）とトリグリセリド値（３７０）を有すると ともに、心臓疾患の家族歴かあった。１９８８年７月に、患者に胸の痛みが認め られ、冠動脈の造影を標準的な処置に従って行なった。放射線撮影染料の注入を 行なったところ、左前部下行冠動脈の１００％基部閉塞（ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｂ ｌｏｃｋａｇｅ）か明らかとなった。１０゜０００単位のヘパリンを投与した。

３．２５ｍｍプロフィル・プラス（Ｐｒｏｆｉｌｅ　Ｐｌｕｓ）バルーン膨張カ テーテルを、０．０１４フレキシブルワイヤを用いて挿入した。ワイヤは、閉塞 部全体を通ることができ、バルーンをワイヤを介して首尾よく前進させた。４０ ，０００単位のウロキナーゼ（血栓溶解剤）をカテーテルを介して注入した。有 意の血栓が目視観察されたので、カテーテルを所定の場所に配置しておき、ウロ キナーゼを１分あたり１０００単位の量て２４時間冠動脈に直接注入することを 決定した。ヘパリンも１時間あたり５００単位注入した。患者を集中治療に置き 、心臓カテーテル実験室に翌日戻した。血管造影評価を行なったところ、血栓の 有意の部分か溶解していることかわかった。２．５ｍｍプロフィル・プラスバル ーンカテーテルを狭窄の領域に挿通し、６気圧の圧力で６０秒間首尾よく膨張さ せた。動脈の広く罹患している部分に沿って更に３回の膨張を行なった。次に、 このバルーンカテーテルを、より大きな３．２５ｍｍプロフィル・プラスに代え た。８気圧で５５秒間、更に２回の膨張をそれぞれ行なった。血管造影観察を繰 り返したところ、動脈の基部に改良が見られたが、最初の斜技管（ｄｉａｇｏｎ ａｌ　ｂｒａｎｃｈ）が左前部下行動脈から発生する個所の付近で幾つかの血栓 か残っていることがわかった。装置を全て取り外し、患者を集中治療に移し、ウ ロキナーゼとヘパリンを静脈内投与し、２４時間で再評価を行なうことを決定し た。翌日、標準的な冠動脈血管造影を行なったところ、左前部下行動脈の基部に 極く穏やかな狭窄（３０％）があることがわかった。血栓は全て溶解した。患者 は、広く罹患している左前部下行動脈の再狭窄の危険性が著しく高かったので、 少ないアスピリン投与（３２４ｍｇ、１つ０’）４常（Ｄアスピリン錠剤の量） と酸化防止剤治療（１日あたり４パケツト）を行なった。６か列後の追跡調査に より、患者の血管を示すタリウム運動試験で正常な血液の分配が行なわれている ことがわかった。患者には兆候が現われず、１日あたり４パケツトの所定のレベ ルて酸化防止剤を摂取していることが報告された。患者のコレステロール値は２ ３３に下がり、トリグリセリド値は１７２に下がった。９か月後の臨床評価によ り、再狭窄は生じていないことがわかった。患者の狭心症の兆候は現われていな かった。

実施例４ 患者＃５．５ＦＨＩ＃３１９１ 患者は、評価前約２週間、排泄の際に胸部の痛みを経験していた５９才の男性で あった。患者はヘビースモーカであり、非常に高いコレステロール値（３００） と高血圧歴を有していた。右大腿動脈においてシースを介して心臓カテーテル法 を実施した。可能性のある「接触バルーン」法を考慮して、通常の切開手順に従 って右腕動脈の準備を行なった。ステルツァガイドカテーテルを使用して、動脈 系を目視てきるようにした。選択的な注入により、左本管動脈の穏やかな疾患ど 、右冠動脈の中間部に根尖辺縁枝管（ａｐｉｃａｌ　ｍａｒｇｉｎａ　ｌ　ｂ　 ｒ　ａ　ｎ　ｃ　ｈ　）の起点（ｏｒｉｇｉｎ）まで延びる７０％の狭窄がある ことがわかった。１０，０００単位のヘパリンを投与した。根尖辺縁枝管を介し て２．０プローブを前進させることを数回試みた後に、３．５ｍｍプロフィル・ プラスバルーンと０．０１４インチのフレキシブルな操作自在のワイヤとを用い て直進アプローチを行なった。右冠動脈の３つの異なる部分において、９気圧の 圧力で、膨張を多数回行なった。処置の最後は、血管を通る血液の流れは極めて 良好であった。腕動脈の縫合を行なった領域の修復を行ない、静脈内へバリン治 療を開始した。左動脈系の疾患には、この時点では取り組まなかった。患者は、 多数の血管疾患があり、再狭窄の危険性がより大きいので、酸化防止剤の治療（ １日あたり４パケツト）を行なった。血管形成術の９か月後、患者には兆候は見 られなかった。運動タリウムの検討を行なったところ、右冠動脈による心筋組織 への正常な流れが認められた。患者は、１日あたり３パケツトの酸化防止剤を摂 取したとの報告があった。

実施例５ 患者＃６．５ＦＨＩ＃３＋７５ 患者は、休暇中に激しい胸の痛みと左腕にだるさを経験した６７オの男性であっ た。患者は後部心筋梗塞を示す異常が心電図に現われたときに入院した。患者は 、高血圧の履歴はあったが、コレステロール値またはｌ・リグリセリド値は高く なく、また心疾患の家族歴はなかった。局所麻酔をして鼠径部に孔を穿け、マイ ラー（λＩｙｌｅｒ）カテーテルのシースを右大腿動脈に入れ、シースを介して ガイドカテーテルを左冠動脈系に前進させた。選択的な注入を行なった結果、左 曲折動脈（ｃｉｒｃｕｍｆｌｅｘ　ａｒｔｅｒｙ）の基部に７５％狭窄と先端部 に少なくとも９０％狭窄の縦に並んだ病巣があることがわかった。１０，０００ 単位のヘパリンを投与した。

ＬＴＳ３．０ｍｍバルーンカテーテルを狭窄部を介して前進させ、次いで、この 動脈の全長に亘って１１気圧で約４０秒間膨張を行なった。血管形成術の最後に おける流動は良好な結果が得られたが、動脈壁の有意の離断（ｄｉｓｓｅｃｔｉ ｏｎ’）があった。患者は、マイラーカテ〜チルシースを所定の位置に置いた状 懸で、ヘパリンを２４時間受けた。患者が翌日カテーテル処置室へ戻ってから、 選択血管造影を行なったところ、基部の曲折部位には９０％に達する再狭窄か激 しく起こった（かかる激しい再狭窄は３−６か月に亘る再狭窄とは異なる）か、 この激しい再狭窄は一般に、動脈の頚縮と、トロンホキサンＡ２のような血管痙 彎物質を解放する血小板の局所的な激しい蓄積とを示すものである。

００１４ガイドワイヤと４０ｍｍの長さの３．５ｍｍＬＰＳ膨張カテーテルを狭 窄部を介して前進させた０バルーンを１０気圧の圧力で膨張させた。狭窄は、１ ０％未満に縮小した。血管形成術の最後においては、流動は良好となり、前日か らの＃Ｅ断は解消した。処置の困難性および疾患の広がる性質により、患者は、 １日あたり酸化防止剤４バケツ）・の治療とアスピリンの少量の投与（３２４ｍ ｇ、１週間に２度）とを受けた。４か月の追跡調査により、患者は、無症候であ り、タリウム運動ｌ・レノＦミル試験は正常であった。患者から、処方された酸 化防止剤の摂生を継続したとの報告があった。患者には、当初の血管形成術後１ 年、症候は依然として認められなかった。

実施例６ １回の投与は、黄色のカプセル１個と、白のカプセル１個と、赤のカプセル２個 とからなるものであった黄色いカプセル１９０，０００ａＩを次のようにしてつ くった。

２２．８キログラムのパントテン酸カルシウム［ニューシャーシー州、ナラトリ −（ＮｕｔｌｅＹ）に所在するホフマンーラロウシュ（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲ ｏｃｈｅ）　、ｏ　ット番号９０９５２５）を１０立方フイートの等腕（ｅｑｕ ａｌａｒｍ）バダーリンーケリー（Ｐａｔ　ｔｅｒｓｏｎ−にｅｌｌｙ）　Ｖ− ブレンダに入れた。次いで、更に４つの成分を次の順序で加えた。

１．８．５１キログラムの塩酸チアミン（ホフマンーラロウシュ、ロット番号８ ０９７０９）２．４．６２キログラムの塩酸ピリドキノン［ニューヨーク州、ハ ウソーン（Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ）に所在するイーエム・インダストリーズ（ＥＭ 　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）　、ロット番号１９３５２４］ ３７６０グラムのリボフラビン［ニューシャーシー州、サウス・プレインフィー ルド（Ｓｏｕｔｈ　Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ）に所在するケミカル・ダイナミック ス（ＣｂｅｍｉｃａｌＤｙｎａｍｉｃｓ）　、ロット番号１４１４１８３４１５ ２キログラムのアスコルビン酸（微粒、ホフマンーラロウンユ、ロット番号２７ ６１＋９］これらの成分を、平面アスコルビン酸結晶に純粋な結晶質ビタミンＢ 類を適正にコーティングするために２０分間混合した。

２．８５キログラムのナイアシン（ホフマンーラロウシュ、ロット番号１６５０ ３９）と、９５０グラムのナイアシンアミド（ホフマンーラロウシュ、ロット番 号８０４１．０９　）と、２８．５グラムの結晶質ジアノコバラミン（イーエム ・インダストリーズ、ロット番号８８３４１００）とからなる別の粉末体を用意 し、１立方フイートのホバーＩ□　（Ｈｏｂａｒｔ）ミキサにおいて５分間混合 した。次に、この粉末体をパダーリンーキリーミキザの混合物に加え、４５分間 混合した。混合は全て、約１８乃至６８°Ｃ（６５−６８°Ｆ）の温度と３０− ５０％の湿度で行なった。混合物は、カプセル形成に必要となるまで、ポリエチ レンバッグで被覆した５０キログラムのドラムに保管した。

黄色のカプセルを次のようにしてつくった。

混合物を、自動サナシ（Ｚａｎａｓｉ）Ａ　Ｚ　−２０カプセル充填器［ニュー シャーシー州、フェアフィールド（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ）に所在するソテコ（Ｓ ｏｔｅｃｏ）、連続番号６６１８８コの粉末ホッパに、２０キログラムのアリコ ツトで、所要の場合には代えながら、装填した。サイズ−００−の２片セラチン カプセル［カナダ国、ウィンザー　（Ｗｉｎｄｓｏｒ）に所在するファーマフイ ル（Ｐｈａｒｍａ−ｐｈ　ｉ　１）、ロット番号Ｊ８・０９３７−４Ｓ］に、カ プセル１つあたり１．０１３３グラムの混合物を充填した。

これを行なうため、マイクロ仕上げコーティングを施した調剤器（ｄｏｓａｔｏ ｒ）　［ニューシャーシー州、エジソン（Ｅｄｉｓｏｎ）に所在するアイソメト リックス（［ｓｏ　−ｍｅｔｒｉｃｓ）］を２．１センチメートルに設定し、カ プセルの圧縮を−０００−に設定した。粉末パン（ｐａｎ）を５゜２センチメー トルに設定した。湿度は、３　Ｑ−５０％に保持し、温度は約１８乃至６８°Ｃ （６５−６８°Ｆ）に保持した。カプセルを、１時間あたり１４．３００個の速 度て８時間かけて製造し、その後、マ・ｒクロ仕上げコーティングを施したブツ シュと調剤器を十分に洗浄しかつ乾燥して、粘着がないようにした。カプセルは 、更に表面を清浄にすることは要しなかった。

１７１．０００個の白いカプセルをつくるのに十分な混合物を次のようにしてつ くった。

６８．４キログラムのアスコルビン酸（微粒、ホフマンーラロウシュ、ロット番 号２７６１１９）を１０立方フィートの等腕パダーリンーギリー■ベレンダに入 れた。別の３つの成分を次の順序で加えた。

１、還元形態のし一グルタチオン［ニュージャージ州、ポンプトン・ブレインズ （Ｐｏｍｐｔｏｎ　Ｐｌａｉｎｓ）に所在するテクノケム（Ｔｅｃｈｎｏｃｈｅ ｍ）、ロット番号ＢＨＦ−１０４コ　１７，１キログラム ２、コレカルシフェロールのビーズ（ｂｅａｄｌｅｔ）　（ホフマン−ラウロシ ュ）２７．９グラム ３、炭酸カルシウム［バーモント州に所在するオムヤ（Ｏｍｙａ）製造の「バー コードＩ　５０　Ｊ　（”Ｖｅｒｃｏｄｅ　１５０”）３１０６．８７キログラ ム 混合物を４５分間混合してから、カプセルの形成に使用されるまでポリエチレン バッグでライニングした５０ギログラムのドラムに保管した。

カプセルの形成は、半自動パーク−ディビス・タイプ８　（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖ ｉｓ　Ｔｙｐｅ　８）カプセル充填機［サウスカロライナ州、グリーンウッド（ Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ）に所在するキャブンユゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）］で行な った。混合物約３キログラムを粉末ホッパに装填し、必要な場合にこれを繰り返 した。カプセル１個あたりＩ、１２５グラムを正しく充填するため、機械速度を 設定Ｂ−２に調整した。サイズ−００−のカプセル２４０個を、正しく配向させ た２層カプセルリングに供給した。真空スロワ１−を介してリングを回転させる ことによりカプセルを分離してから、リングの上半分を持ち上げた。適正に調整 された設定速度で回転させなからリングを介して粉末ホッパを引くことにより、 カプセルの底に混合物を充填した。次に、カプセルの上部を含むリングの」二半 分を置き直し、リングを圧縮空気駆動のペグ（ｐｅｇ）アセンブリに挿入するこ とにより、カプセルの半分部分どうしを結合させた。次に、カプセルをリングの 穴を介して突き出し、下方向に傾斜する振動トラックに落下させて、表面の粉末 を全体的に除去した。次いて、カプセルをワイヤバスケットに入れ、塩化ナトリ ウム［コネチカット州、ノースヘイブン（Ｎｏｒｔｈ　−ｈａｖｅｎ）に所在す るラントマーク・コーポレイション（Ｌａｎｄｍａ、ｒｋ　Ｃａｒｐ、）のシュ アフロー・ファイマフレイク（Ｓｕｒｅｆｌｏｗ　Ｆｉｎｅｆｌａｋｅ）ブラン ド］て塩処理しく５ａｌｔ）、余分な表面の粉末を除去した。カプセルには、１ 時間あたり７．０００個の速度で８時間シフトで充填を行ない、その後、リング の十分な洗浄と乾燥を行なった。

赤いカプセルを形成するための、Ｄ、Ｌ−アルファトコフエリルアセテートおよ びベータカロチンのソフトゲルのカプセル化は、次のようにして行なった。

純粋なベータカロチン結晶の空気中における不安定性およびオイル中における公 知の安定性のために、かかるカプセルはこれまで、植物油に懸濁させたベータカ ロチンを使用してつくられてきた。しかしながら、これらのオイルは保管中に容 易に不快臭を発し、かつ、この製造の際に形成されるラジカル種はベータカロチ ンを酸化して、ベータカロチンを酸化防止剤として無用のものにする。この問題 は、本発明のベータカロチンソフトゲルカプセルの懸濁媒体として純粋なり、Ｌ −アルファトコフェリルアセテートを使用する本発明によって解決されたのであ る。かくして、Ｄ、Ｌ−アルファトコフエリルアセテートは、２つの目的を達成 する。即ち、比較的不感受性であるのでベータカロチンを酸化による劣化から保 護して酸素によるダメージを軽減するように作用するとともに、治療混合物中に おけるビタミンＥ源として作用する。

ソフトゲルカプセルは、便宜上および優れた酸素バリヤとしての特性を考慮して 、カプセル化の好ましい方法として選ばれた。ソフトゲルカプセルは、ニューシ ャーシー州、エリザベス（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ）に所在するファーマキャップス ・インフーボレイテッドにより本発明者の規格に沿って製造された。１００万個 のカプセルを製造するため、１５キログラムの純粋な結晶質ベータカロチン［ニ ューシャーシー州、パリシバニー（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ）に所在するビーエイ ニスエフ（ＢＡＳＦ）、ロット番号９８１７７］を、１００キログラムの純粋な り、Ｌ−アルファトコフェリルアセテ−１−（ＢＡＳＦ。

ロット番号９８１９３）と１時間ステンレス鋼の混合容器において混合した。混 合物を精密粉砕に供し、篩処理し、脱気した。得られたペーストからサンプルを 取り出し、均質性を試験するため実験室分析に供した。次に、この生成物をステ ンレス鋼の容器に移し、カプセル形成に必要となるまで保管した。

゛ノフトゲルカプセルへのカプセル化は、本技術分野において公知の技術を使用 して行なった。可塑剤としてグリセリンを含む液体薬剤ＵＳＰ等級のゼラチンを 、制御された厚さの２つの連続するゼラチンリボンを形成する空冷回転ドラムに 材料を流し込む２つの温度制御繰出し装置を介して回転ダイカプセル形成機に供 給した。移動するリボンを２つの精密＃２楕円ダイロール間に通すとともに、上 記したベータカロチンーアルファトコフエリルアセテートペーストを、ゼラチン にかかる加熱ウェッジのオリフィスを介して圧送した。ペーストがウェッジを出 るとき、ゼラチンリボンの部分は各ダイロールのポケット内に付勢される。充填 されたカプセルの各半分部分をシールし、対向するダイを回転させることにより リボンから切り離した。仕上げられた各カプセルは、１１５ミリグラムのペース トを含有していた。

カプセルをヘキサンで洗浄し、ゼラチンリボンに対して使用された薬剤滑剤を除 去し、次いで、赤外線加熱装置を有する回転乾燥機で乾燥を行なった。次に、カ プセルをトレーに拡げ、２４時間の乾燥サイクルに供し、検査後にポリエチレン バッグに保管した。

これらの酸化防止剤との薬剤相互作用は起こらなかった。種々の患者は、心臓薬 、抗生物質、胃腸薬、気管支拡張剤、精神安定剤、抗ヒスタミン剤、アルコール 、抗てんかん剤などをはじめとするある範囲の一般的な処方薬を受けていた。し かしながら、薬剤の相互作用が、主としてピリドキシンを原因としてダイランチ ン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）またはＬ−ドーパを使用する患者に生ずる可能性がある 。Ｌ−ドーパのより新しい配合物は、ピリドキシオンによっては妨害されない。

これにより、ダイランチンおよびこれらの酸化防止剤を処方する医師か注意を払 う必要性をなくすことができる。

特定の酸化防止剤治療摂生によれば、本発明の酸化防止剤は、出血、出血の傾向 、感染の増大あるいは検出可能な器官の毒性を引き起こさないことがわかった。

本発明の酸化防止剤は血管形成術もしくは冠動脈手術を受けおよび／または治療 の開始前に血栓が生じた患者に対して安全である。酸化防止剤の組み合わせは、 ジキタリス製剤、抗不整脈薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗狭心症剤、血管 拡張薬、抗凝固剤、ベータ遮断薬、利尿剤、抗高血圧薬、抗血小板薬、コレステ ロール低下薬をはじめとする、あらゆるカテゴリの心臓薬と適合するものである 。上記した２つの物質（ダイランチンおよびＬ〜ドーパ）以外の薬剤相互作用は 知られておらず、また一般的な麻酔薬との不適合性もない。

上記した構成の上記およびその他の変更は、本発明から逸脱することなく使用す ることかできるので、好ましい実施例の上記説明は、請求の範囲に記載した本発 明を限定するのではなく、例示するものと理解されるへきである。

産業上の利用可能性 本発明は、外科処置、特に、血管形成術に関して適用して再狭窄を防止するもの である。これは、薬学活性酸化防止剤含有組成物の使用およびかかる使用方法に より達成される。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４　 ９４５４−４Ｃ３１／４６５　９４５４−４Ｃ ３１１５１ＡＤ　Ｓ　９４５４−４Ｃ ３１１５２５９４５４−４Ｃ Ｉ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．約６，５００乃至約１０，０００ｍｇの量の還元形態のＬ−アスコルビン酸 と、約３２５乃至約５００ｍｇの量の還元形態のＬ−グルタチオンと、約６００ 乃至約１，０００ＩＵの量のＤ、Ｌ−アルファトコフェリルアセテートと、約９ ０乃至約１５０ｍｇの量のベータカロチンとを含む配合物を有し、一回２４時間 に亘って略等しい投与量で４回投与され、しかも必要な場合にほ乳類生体の再狭 窄の予防と治療に有効であることを特徴とする薬学活性酸化防止剤含有組成物。
2. ２．前記配合物は約８，０００ｍｇの前記Ｌ−アスコルビン酸と、約４００ｍｇ の前記Ｌ−グルタチオンと、約８００ＩＵの前記Ｄ、Ｌ−アルファトコフェリル アセテートと、約１２０ｍｇの前記ベータカロチンとを含むことを特徴とする請 求の範囲第１項に記載の薬学活性酸化防止剤含有組成物。
3. ３．前記略等しい投与量で行なわれる４回の投与のそれぞれは、前記Ｄ、Ｌ−ア ルファトコフェリルアセテートおよび前記ベータカロチンが前記配合物の残りの 成分と分離された複数のカプセルを含むことを特徴とする請求の範囲第２項に記 載の薬学活性酸化防止剤含有組成物。
4. ４．約６，５００乃至約１０，０００ｍｇの量の還元形態のＬ−アスコルビン酸 と、約１，９００乃至約３，０００ｍｇの量の炭酸カルシウムと、約８００乃至 約１，２００ｍｇの量のＤ−バントテン酸カルシウムと、約３２５乃至約５００ ｍｇの量の還元形態のＬ−グルタチオンと、約６００乃至約１，０００ＩＵの量 のＤ、Ｌ−アルファトコフェリルアセテートと、約２５０乃至約４００ｍｇの量 の塩酸チアミンと、約１３５乃至約２００ｍｇの量の塩酸ピリドキシンと、約９ ０乃至約１５０ｍｇの量のベータカロチンと、約１００乃至約１５０ｍｇの量の ナイアシンアミドと、約３５乃至約５０ｍｇの量のナイアシンと、約２５ｍｇ乃 至約４０ｍｇの量のリボフラビンと、約１，０００乃至約１，５００マイクログ ラムの量のシアノコバラミンと、約４００乃至約６５０ＩＵの量のコレカルシフ ェロールとを含む配合物を有し、−回２４時間に亘って略等しい投与量で４回投 与され、しかも必要な場合にほ乳類化体の再狭窄の予防と治療に有効であること を特徴とする薬学活性酸化防止剤含有組成物。
5. ５．前記配合物は約８，０００ｍｇの前記Ｌ−アスコルビン酸と、約２，５００ ｍｇの前記炭酸カルシウムと、約９６０ｍｇの前記Ｄ−パントテン酸カルシウム と、約４００ｍｇの前記Ｌ−グルタチオンと、約８００ＩＵの前記Ｄ、Ｌ−アル ファトコフェリルアセテートと、約３２０ｍｇの前記塩酸チアミンと、約１６０ ｍｇの前記塩酸ピリドキシンと、約１２０ｍｇの前記ベータカロチンと、約１２ ０ｍｇの前記ナイアシンアミドと、約４０ｍｇの前記ナイアシンと、約３２ｍｇ の前記リボフラビンと、約１，２００マイクログラムの前記シアノコバラミンと 、約５００ＩＵの前記コレカルシフェロールとを含むことを特徴とする請求の範 囲第４項に記載の薬学活性酸化防止剤含有組成物。
6. ６．前記略等しい投与量で行なわれる４回の投与のそれぞれは、前記Ｄ、Ｌ−ア ルファトコフェリルアセテートおよび前記ベータカロチンが前記配合物の残りの 成分と分離された複数のカプセルを含むことを特徴とする請求の範囲第５項に記 載の薬学活性酸化防止剤含有組成物。
7. ７．前記略等しい投与量で行なわれる４回の投与のそれぞれは、前記Ｌ−グルタ チオンが前記シアノコバラミンと分離された複数のカプセルを含むことを特徴と する請求の範囲第５項に記載の薬学活性酸化防止剤含有組成物。
8. ８．還元形態のＬ−アスコルビン酸、還元形態のＬ−グルタチオン、Ｄ、Ｌ−ア ルファトコフェリルアセテートおよびベータカロチンである各化合物を含み、各 化合物が再狭窄の治療が必要な場合にほ乳類生体に対して再狭窄を治療しかつ再 狭窄の形成を予防するのに十分な量存在する配合物を各２４時間に亘って投与す る工程を備えることを特徴とするほ乳類生体の再狭窄の予防および治療方法。
9. ９．前記Ｌ−アスコルビン酸は約６，５００乃至約１０，０００ｍｇの量が提供 され、前記Ｌ−グルタチオンは約３２５乃至約５００ｍｇの量存在し、前記Ｄ、 Ｌ−アルファトコフェリルアセテートは約６００乃至約１，０００ＩＵの量存在 し、前記ベータカロチンは約１００乃至約１５０ｍｇの量存在することを特徴と する請求の範囲第８項に記載の再狭窄の予防および治療方法。
10. １０．前記Ｌ−アスコルビン酸は約８，０００ｍｇの量提供され、前記Ｌ−グル タチオンは約４００ｍｇの量存在し、前記Ｄ、Ｌ−アルファトコフェリルアセテ ートは８００ＩＵの量存在し、前記ベータカロチンは約１２０ｍｇの量存在する ことを特徴とする請求の範囲第９項に記載の再狭窄の予防および治療方法。
11. １１．前記配合物は略等しい量で４回に亘って投与され、各投与は約４乃至約７ 時間の間隔で行なわれることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。
12. １２．略等しい量で４回に亘って行なわれる各投与は前記Ｄ、Ｌ−アルファトコ フェリルアセテートおよび前記ベータカロチンが前記配合物の残りの成分と分離 された複数のカプセルを含むことを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の再狭 窄の予防および治療方法。
13. １３．還元形態のＬ−アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｄ−パントテン酸カル シウム、還元形態のＬ−グルタチオン、Ｄ、Ｌ−アルファトコフェリルアセテー ト、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ベータカロチン、ナイアシンアミド、ナ イアシン、リボフラビン、シアノコバラミンおよびコレカルシフェロールデアル の各化合物を含み、各化合物が再狭窄の治療が必要な場合にほ乳類生体に対して 再狭窄を治療しかつ再狭窄の形成を予防するのに十分な量存在する配合物を各２ ４時間に亘って投与する工程を備えることを特徴とするほ乳類生体の再狭窄の予 防および治療方法。
14. １４．前記配合物は、約６，５００乃至約１０，０００ｍｇの量の環元形態のＬ −アスコルビン酸ど、約１，９００乃至約３，０００ｍｇの量の炭酸カルシウム と、約８００乃至約１，２００ｍｇの量のＤ−パントテン酸カルシウムと、約３ ２５乃至約５００ｍｇの最の環元形態のＬ−グルタチオンと、約６００乃至約１ ０００１Ｕの量のＤ、Ｌ−アルファトコフェリルアセテートと、約２５０乃至約 ４００ｍｇの量の塩酸チアミンと、約１３５乃至約２００ｍｇの量の塩酸ピリド キシンと、約９０乃至約１５０ｍｇの量のベータカロチンと、約１００乃至約１ ５０ｍｇの量のナイアシンアミドと、約３５乃至約５０ｍｇの量のナイアシンと 、約２５ｍｇ乃至約４０ｍｇの量のリボフラビンと、約１，０００乃至約１，５ ００マイクログラムの量のシアノコバラミンと、約４００乃至約６５０ＩＵの量 のコレカルシフェロールとを含むことを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の 方法。
15. １５．前記配合物は約８，０００ｍｇの前記Ｌ−アスコルビン酸と、約２，５０ ０ｍｇの前記炭酸カルシウムと、約９６０ｍｇの前記Ｄ−バントテン酸カルシウ ムと、約４００ｍｇの前記Ｌ−グルタチオンと、約８００ＩＵの前記Ｄ、Ｌ−ア ルファトコフェリルアセテートと、約３２０ｍｇの前記塩酸チアミンと、約１６ ０ｍｇの前記塩酸ピリドキシンと、約１２０ｍｇの前記ベータカロチンと、約１ ２０ｍｇの前記ナイアシンアミドと、約４０ｍｇの前記ナイアシンと、約３２ｍ ｇの前記リボフラビンと、約１，２００マイクログラムの前記シアノコバラミン と、約５００ＩＵの前記コレカルシフェロールとを含むことを特徴とする請求の 範囲第１４項に記載の方法。
16. １６．前記配合物は略等しい量で４回に亘って投与され、各投与は約４乃至約７ 時間の間隔で行なわれることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
17. １７．前記略等しい投与量で行なわれる４回の投与のそれぞれは、前記Ｄ、Ｌ− アルファトコフェリルアセテートおよび前記ベータカロチンが前記配合物の残り の成分と分離された複数のカプセルを含むことを特徴とする請求の範囲第１６項 に記載の再狭窄の予防および治療方法。
18. １８．前記略等しい投与量で行なわれる４回の投与のそれぞれは、前記Ｌ−グル タチオンが前記シアノコバラミンと分離された複数のカプセルを含むことを特徴 とする請求の範囲第１６項に記載の再狭窄の予防および治療方法。