JPH07503720A - インドリンの脱水素によるインドールの合成 - Google Patents
インドリンの脱水素によるインドールの合成Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
インドリンの脱水素によるインドールの合成本発明は、インドリンを脱水素、好
ましくは、接触脱水素することにより、インドールを合成する方法に関する。
インドールは、薬剤、化粧品および染色の分野で非常に重要である。
インドール誘導体合成のための最も重要な方法は、フィッシャーのインドール合
成である。その方法においては、ジアザ−コープ転移、およびその後のアンモニ
アの脱離により、ケト化合物のフェニルヒドラゾンから対応するインドール誘導
体を生成する。しかし、この方法はどの場合にも可能というわけではなく、とり
わけ６員芳香環に更に置換基が存在する場合には行うことができない。
５．６−シヒドロキシインドールの合成は特に困難である。なぜなら、５．６−
シヒドロキシインドールは、二重にヒドロキノン構造を有する故に、酸化に対し
て非常に感受性だからである。その合成には他の方法を用いなければならない。
そのような方法は、以下の３群に分類することができる：・適当なニトロベンゼ
ン前駆物質の還元的環化による５、６−シヒドロキシインドール骨格の形成［ビ
ー・ビー・マーフィー（Ｂ、Ｐ、 Ｍｕｒｐｈｙ）、ティ・エム・シュルツ（Ｔ
、 Ｍ、５ｃｈｕｌｔｚ）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、）５０（１９８５）２７９０］、・カテコールアミ
ンの酸化的環化による５、６−シヒドロキシインドール骨格の形成［ジェイ・デ
ィ・ブロック（Ｊ、Ｄ、Ｂｕ’Ｌｏｃｋ）、ジエイ・ハーリーーメイソン（Ｊ
、 Ｈａｒｌｅｙ−Ｍａｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（
Ｊ、Ｃｈｅ＋ｓ。
Ｓｏｃ、Ｘ１９５１）２２４８； ジエイ・ハーリーーメイソン、ジェイ・ディ
・ブロック、ネイチャ （Ｎａｔｕｒｅ）１６６（１９５０）１０３６；ケイ・
ワカマツ（Ｋ。
Ｗａｋａｍａｔｓｕ）、ニス・イト（Ｓ、Ｉｔｏ）、アナリテイカル・バイオケ
ミストリー（Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）１７０（１９８８）３３５； ピー
・エイ・ウエーリ（Ｐ、Ａ。
Ｗｅｈｒｌｉ）、エフ・ピボット（Ｆ 、Ｐ ｉｇｏｔｔ）、ニー・フィラン＋
−（Ｕ、Ｆｉｓｃｈｅｒ）、エイ・カイザー（Ａ、 Ｋａｉｓｅｒ）、ヘルヴ
エティカ・キミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、 Ｃｈｉｍ。
Ａｃｔａ）５５（１９７２）３０５７、およびシェイ・ハーリーーメイソン、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、（１９５３）２００］、・５．６−ジ
アルコキシまたは５，６−ジアセドキシインドールからの５．６−シヒドロキシ
インドールの脱離［アール・ジェイ・ニス・ビア（Ｒ，Ｊ、Ｓ、Ｂｅｅｒ）、ケ
イ・クラーク（Ｋ、Ｃ１ａｒｋｅ）、エイチ・イー・コラナ（Ｈ，Ｅ、 Ｋｈｏ
ｒａｎａ）、エイ・ロバートソン（Ａ、 Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサエティ（１９４８）２２２３ ：エイチ・バートン（Ｈ，
Ｂｕｒｔｏｎ）、ジエイーエイ・ダフィールド（Ｊ 、Ａ、Ｄｕｆｆｉｅｌｄ）
、ピー・エフ・ジー・ブレイル（Ｐ、Ｆ、Ｇ、Ｐｒａｉｌｌ）、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエティ（１９５０）１０６２＋ ジェイ・ディ・ベニグ＝（
Ｊ、Ｄ、Ｂｅｎ１ｇｎ１）、アール−ｚル・ミニス（Ｒ，Ｌ、 Ｍｉｎｎｉｓ）
、ンヤーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌ、Ｃｈｅｗ、 ）２（１９６５）３８７、およびドイツ連邦共和国特許
Ａｌ−３７３７８２５号］。
そのような方法の欠点は、収率が低く、精製法が複雑であること、または合成法
が複雑で、出発物質が高価であることである。
従って、広範なインドール誘導体、とりわけ感受性５．６−シヒドロキシインド
ール誘導体を合成するための方法であって、入手容易な前駆物質がら円滑な反応
によって純粋な形態の生成物を高収率で得ることのできる方法が必要である。
驚くべきことに、入手容易なインドリンの脱水素により、対応するインドールが
容易に得られることがわがった。
すなわち、本発明は、式Ｉ：
「式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素または炭素原子数１〜４のアルキル基で
あり、Ｒ２は水素、メチル基またはカルボキシル基であり、Ｒ４およびＲ５はそ
れぞれ水素、アミン基、水酸基、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくは炭素原
子数１〜４のアルコキシル基であるか、または隣接炭素原子に結合している場合
は共同で炭素原子数１〜４のアルキレンジオキシ基であり得る。コで示されるイ
ンドールの製法であって、式■：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は
式Ｉのものと同意義である。］で示されるインドリンまたはその塩の脱水素によ
る方法に関する。
本発明の方法は、５．６−シヒドロキシインドール誘導体、とりわけ５．６−シ
ヒドロキシインドールそのもの（これは、メラニン生合成の主要な形成ブロック
であると見なされており、それ故、酸化染毛料の製造にも、自然に近い出発物質
として用いられる）の製造のために有利であり得る。
本発明は、式Ｉのインドールおよび式■のインドリンのＲ４およびＲ５が水酸基
であり、好ましくはインドールまたはインドリン骨格の５および６位の炭素原子
に結合している場合のインドールの製法にも関する。親化合物５，６−シヒドロ
キシインドールを本発明の方法によって合成することが好ましい。
式Ｈのインドリンは、遊離の形態で使用するか、または塩形成可能であれば好ま
しくは水溶性有機もしくは無機塩（とりわけ臭化水素酸塩または塩酸塩）の形態
で使用する。
本発明において、「脱水素」なる用語は、式Ｈのインドリン誘導体から水素原子
２個の脱離によって対応する式１のインドール誘導体を生成するという事実を表
現するに過ぎない。すなわち、「脱水素」なる用語は、本発明による脱水素に使
用する反応機構または試薬に関して制限することを意図するものではない。
本発明によると、既知の酸化剤、例えば酸素、ホウ酸ナトリウム、過酸化水素、
および脱水素作用を有することが知られている剤、例えばクロラニル、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド、イオウまたはセレンのいずれを使用してもよい。しかし、接
触脱水素が好ましい。例えばクロム、パラジウム、モリブデンまたは亜鉛の酸化
物を包含する既知の脱水素触媒のいずれを使用してもよい。ニッケルー、白金−
またはパラジウム−含有触媒を使用することが好ましい。
従って、本発明は、脱水素触媒、好ましくはニッケルー、白金−またはパラジウ
ム−含有触媒の存在下に脱水素を行う方法にも関する。そのような触媒は例えば
、微粒子状のパラジウムまたは白金／カーボン（貴金属含量３〜１０重量％）、
またはラネーニッケルである。パラジウム／カーボンが特に適当である。
脱水素触媒を１種使用することが好ましい。しかし、原則的には、異なる脱水素
触媒の混合物を使用することも可能である。
適当な溶媒は、接触脱水素反応に通例使用する溶媒である。しかし、本発明の方
法によって５．６−ジヒドロキシインドールを合成する場合は特に、溶媒として
水を使用して脱水素を行うことが好ましい。溶媒として水を使用する利点は、反
応後の抽出工程において、水非混和性有機溶媒を用いて、水相がら式Ｉのインド
ール（とりわけ、５，６−ジヒドロキシインドール）を副生成物を伴わずに選択
的に抽出することができる、すなわち高い収率および純度で得られるということ
である。水溶液のｐＨは３〜１１、好ましくは４〜９であり得る。
水素受容体、例えばフマル酸またはマレイン酸を化学量論量で加えることが有利
である。水素受容体は、水溶性アルカリ金属塩の形態で反応混合物に加える。
以下の実施例は、本発明を制限することなく説明するものである。
５．６−シヒドロキシインドリン・ヒドロプロミド２０ｇ（８６ミリモル）を水
５００ｍ１に溶解し、その溶液に、フマル酸二ナトリウム塩１４ｇ（８７ミリモ
ル）およびＮａＯＨ１，７２ｇ（４３ミリモル）を順次加えた。５％Ｐｄ／Ｃ４
ｇを加えた後、反応混合物を不活性ガス雰囲気中で１時間還流した。反応混合物
を濾過後、１−ブチルメチルエーテルで１時間連続的に抽出した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した後、溶媒を除去した。
５．６−シヒドロキシインドール９．８ｇ（６６ミリモル）を、薄ベージュ色粉
末の形態で得た。収率は、使用した５、６−シヒドロキシインドリン・ヒドロプ
ロミドに対して７６．５％であった。ＨＰＬＣ分析によると、得られた５、６−
ジヒドロキシインドールの純度は、約９８％であった。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６、１２ｐｐｍ（ｄ、 Ｊ ＝
３ Ｈｚ、 Ｌ Ｈ）６ 、７５ ｐｐｍ（Ｓ、ＩＨ）
６、８２ｐｐｍ（ｓ、 Ｌ Ｈ）
６、９８ｐｐｍ（ｄ、 Ｊ ＝ ３ Ｈｚ、ＬＨ）結合定数はＭｅＯＨ＋：Ｌ中
で測定。
実施例２
５．６−シヒドロキシインドリン・ヒドロプロミド５ｇ（２２ミリモル）および
ＮａＯＨ８ＮａＯＨ８６Ｏミリモル）を水５００ｍ１に溶解し、その溶液に、バ
ーオキソニ硫酸アンモニウム４．９２ｇ（２２ミリモル）を不活性ガス雰囲気中
で撹拌しながら加えた。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を濾過し、ｔ−ブチ
ルメチルエーテルで連続的に抽出し、得られた溶液を濃縮乾固させた。
５．６−シヒドロキシインドール１．８ｇ（５，６−シヒドロキシインドリン・
ヒドロプロミドに対して、収率５６％）を得た。
フロントページの続き
（７２）発明者 ローズ、デイヴイッドドイツ連邦共和国デー−４０１０ヒルデ
ン、アム・アイヒエルカンプ２２旙
Claims (4)
- １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水 素または炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２は水素、メチル基またはカ ルボキシル基であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、アミノ基、水酸基、炭素 原子数１〜４のアルキル基もしくは炭素原子数１〜４のアルコキシル基であるか 、または隣接炭素原子に結合している場合は共同で炭素原子数１〜４のアルキレ ンジオキシ基であり得る。］で示されるインドールの製法であって、式ＩＩ：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およ びＲ５は式Ｉのものと同意義である。］で示されるインドリンまたはその塩の脱 水素による方法。
- ２．式Ｉのインドールおよび式ＩＩのインドリンのＲ４およびＲ５が水酸基であ り、好ましくはインドールおよびインドリン骨格の５および６位の炭素原子に結 合している請求項１記載の方法。
- ３．５，６−ジヒドロキシインドールを製造する請求項１または２記載の方法。
- ４．脱水素触媒、好ましくはニッケルー、白金−またはパラジウム−含有触媒の 存在下に脱水素を行う請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
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