JPH07503952A - リポソームピロキシカム組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 リポソームピロキシカム組成物 本発明はピロキシカム、リン脂質、ピロキシカムおよび該リン脂質用の溶媒系、 水ならびに従来の配合助剤を含んで成る局所リポソーム組成物、ならびに該組成 物の調製方法に関する。

特開昭６１−１７２．８３３号公報は、インドメタシンおよびピロキシカムのよ うな非ステロイド系の抗炎症剤をリン脂質と共に含んで成る組成物を開示する。

このような組成物がリポソームから作られたものではないが欧州特許第０．２４ ９．５６１号および欧州特許第０．２６０．２４１号には、ピロキシカムを含む 有効成分を全身性投与するための特定のリポソーム組成物が開示されている。欧 州特許第０．２５３．６１９号は、カプセル化した有効成分を含む二分子単層リ ポソームの都合のよい調製法を開示する。

ピロキシカムは、水性および／またはアルコール性媒質に溶解性の乏しい鎮痛剤 、抗炎症剤、および解熱剤である。この性質は効能のある局所ピロキシカム組成 物の開発をかなり阻んできた。古典的な局所組成物は、通常、処置すべき部位に 十分量の有効成分を運ぶためにやや多量のピロキシカムを含み、はとんどが分散 されている。この問題は今、特別に設計された有機溶媒系を使用することにより 解決することができた。

本発明のリポソームピロキシカム組成物は、上皮組織に迅速かつ深く浸透し、そ こで有効成分の優れた保持を表す。本組成物の効力はピロキシカムが分散ざ自、 る古典的なりリーム組成物と同様であるが、本発明の組成物中のピロ加シカムの 濃度は、このような古典的なりリーム中のピロキンカムの濃度よりもかなり低い 。本発明の組成物は安定であり、かつ特に溶解性が限られている有効成分ピロキ シカムの結晶化という欠点を示さない。

本発明はピロキシカム、リン脂質、ピロキシカムおよび該リン脂質用の溶媒系、 水ならびに従来の配合助剤を含んで成る局所リポソーム組成物を提供し、該組成 物が溶媒系としてジメチルイソソルビドおよびテトラグリコールを含んで成るこ とを特徴とする。局所的なリポソーム組成物におけるこのような溶媒系の使用は 新規である。

本組成物は、好ましくは二分子単層リポソームの形態であり、特にそのリポソー ムは１００−　］、０００ｎｉの範囲の大きさを有し、より具体的には１００− ５００ｎｍの範囲の大きさを有する。一般的にリポソーム組成物の安定性は、二 分子単層リポソームの大きさが減少するほど高くなる。二分子単層はユニラメラ 小胞とも言い、水性相をカプセル化し、かつ水性相により互いに分けられたリン 脂質のような適当な両親媒性分子の二分子単層から成る。

以下、本発明の組成物中の各成分量を、組成物の全重量に基づいた重量による百 分率で表す。同様に比率は重量一対一重量比で定めることにする。

本発明の組成物での使用に際し適当なリン脂質は、例えばホスファチジルコリン 類、エタノールアミン類およびセリン類、スフィンゴミエリン類、カルシオリピ ン類、ブラスマローゲン類、ホスファチジン酸類、は、例えばホスファチジルコ リン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジ ルイノシトール、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール等、 ならびにそれらの混合物特にレシチン、例えば大豆レシチンである。本組成物で 使用するリン脂質の量は約１０から約３０％、好ましくは約１５から約２５％の 範囲であることができ、および特に約２０％である。

リポソームの特性を選択的に変更するために、有利に親油性添加剤を使用するこ とができる。そのような添加剤の例としては、例えばステアリルアミン、ホスフ ァチジン酸、トコフェロール、コレステロール、コレステロールヘミサクシネー ト、およびラノリン抽出物；コレステロールは選択的な親油性添加剤である。使 用する親油性添加剤の量は、０．５から８％の範囲、好ましくは１．５から４％ の範囲であることができ、ならびに特に約２％である。一般的に、リン脂質の量 に対する親油性添加剤の量は、約ｌ：８から約１：１２の範囲、および特に約１ ＝１０である。

上記リン脂質、親油性添加剤および有効成分ピロキシカムを、該成分を溶解でき る、非毒性の医薬的に受容しつる有機溶媒系とともに使用する。本組成物に使用 される有機溶媒系は、きわめて重要である。該溶媒系は有効成分ピロキシカムを 完全に溶解しなければならないだけでなく、安定な二分子単層リポソームを形成 しなければならない。該溶媒系はジメチルイソソルビドおよびテトラグリコール （グリコフロール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコール エーテル）ヲ約８から約３０％、特に約１２から約２０％の量で、および好まし くは約１５％の量で含んで成ζ該溶媒系中で、テトラグリコールの量に対するジ メチルイソソルビド勾量比は、約２：１から約１＝３、特に約１：１がら約１： ２．５の範囲であることができ、および好ましくは約１＝２である。最終組成物 中のテトラグリコールの量はこのように５から２０％、特に５がら１５％で変化 でき、および好ましくは約１０％である。最終組成物中のジメチルイソソルビド の量はこのように３から１０％、特に３から７％で変化でき、および好ましくは 約５％である。

以下使用する“有機成分”という用語は、該リン脂質、親油性添加剤および有機 溶媒を含んで成る混合物を言う。

有効成分ピロキシカムを有機成分中に溶解する。有効成分を溶解しやすくするた めに微細化した形状で使用することが有利であるかもしれない。最終組成物中の 有効成分の量は０．１から０．６％、特に０４から０５％の範囲、および好まし くは約０．５％である。さらに酸化防止剤のような他の成分を有機成分に加える こともできる。そのようなものの例には、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシ アニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸バルミチン酸エステ ル、アスコルビン酸オレイン酸エステル等がある。

本組成物の水性成分は主に水を含んで成り、ならびに電解質類、緩衝液系、防腐 剤類等のような種々の添加物を含有できる。適当な電解質には金属塩があり、例 えば塩化カル７ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、好ましくは塩化ナトリウ ムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属である。電解質類の濃度は広い 範囲で変化でき、ならびに最終組成物中の各成分の性質および濃度に依存し、か つリポソーム膜を安定化するために十分であるべきである。本組成物においては 、塩化ナトリウムの量は００５から０．２％の範囲であることができ、特に約０ ．１％である。

緩衝液系は、リン醸、コハク酸または好ましくはクエン酸のような任意の酸、お よび特に水酸化すトリウムのような任意の塩基との適当量の混合物を含んで成る 。このような緩衝液系は組成物のｐｌ＋を５から７の間の範囲内、好ましくは５ から６．５の範囲内、特に５．５から６の範囲内に維持すべきである。微生物に よる本組成物の分解を防ぐために使用できる防腐剤は、安息香酸、メチルパラベ ンおよびプロピルパラベンである。好ましくはメチルパラベンとプロピルパラベ ンをそれぞれ０．２％と０．０２％の量で使用する。最終組成物中のリン脂質の 金属イオンによる酸化的分解を防ぐために、エデト酸ナトリウムまたはエデト酸 二ナトリウムのようなキレ−１・剤を水性成分に添加することが有利である。例 えばエデト酸二ナトリウムの有効量は０．０５％から０．２５％の範囲であり、 特に約０．１５％である。

好ましい組成物は組成物の全重量に基づき：（ａ）０．１から０．６％のピロキ シカム；（ｂ）　１０から３０％のリン脂’ｆ［；（ｃ）０．５から８％のコレ ステロール；（ｄ）３から１０％のジメチルイソソルビド：（ｅ）５から２０％ のテトラグリコール：（ｆ）組成物のｐＦｌを５から７の範囲内に維持するため の緩衝液：（ｇ）リポソーム膜を安定化するために十分な電解質：（ｈ）組成物 の分解を防止するために、皮膚科的に受容しつる十分な防腐剤： （ｉ）　０．５から１．５％の増粘剤、および（ｊ）水 を含んで成る。

特に好ましい組成物は： ピロキシカムの量が０．４から０．５％；リン脂質の量が１５から２５％； コレステロールの量が１．５％から４％；ジメチルイソソルビドの量が３から７ ％：テトラグリコールの量が５から１５％；および増粘剤の量が１．５％ のようなものである。

最も好ましい組成物は組成物の全重量に基づき約：（ａ）０．５％のピロキシカ ム； （ｂ）　２０％のリン脂質： （ｃ）２％のコレステロール； （ｄ）５％のジメチルイソソルビド； （ｅ）　１０％のテトラグリコール； （ｆ）　０．０６％水酸化ナトリウムおよび０．１％クエン酸：（ｇ）０．１％ の塩化ナトリウム： （ｈ）０．２％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．０１％ のブチル化ヒドロキシトルエン、および０，１５％エデト酸二ナトリウム；（ｉ ）　１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに（Ｄ水 を含んで成る。

本発明のリポソームピロキシカム組成物は好ましくは、（ａ）リン脂質および有 機溶媒系を第一容器中にて約６０から８０℃に、好ましくは７０から７５℃、＝ ｈ熱腰有効成分をその中に溶解し、そこに配合助剤を加えて、混合物を完全に溶 解するまで撹拌し。

（ｂ）一部の水を第二容器中で９０−９５°Ｃに加熱し、そこに防腐剤を溶解し 、混合物を冷却し、次に残りの配合助剤および残りの水を加えて、混合物を完全 に溶解するまで撹拌し：このようにして水性成分を調製し：（ｃ）第一容器中の 内容物を吸引の手段により直接水性成分中に移し、この間このようにして得られ た混合物を、特に高−剪断ミキサーのような高性能装置により均一化し続け；な らびに（ｄ）さらに均一化しながら、生成した混合物に増粘剤を吸引により加え る、 ことにより調製することができる。

好ましくは、ホモジナイザーを備えることができる適当な容器中に水性成分を入 れて、均一化は有機成分を注入することにより作られる大きな乱流により行う。

混合物に対して高い剪断力を与える任意の混合手段、またはホモジナイザーを使 用することができる。一般的に、ミキサーは約１．５００から２０．０００回転 （ｒｐｍ）、特に約３．０００から約６．０００回転のスピードを出すことがで きるものを使用できる。工程（ｄ）に使用する適当な増粘剤は、キサンタンガム 、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、また はそれらの混合物であり、セルロース誘導体が好ましい。増粘剤の量は他の成分 の性質および濃度に依存するが、一般的に、約０．５から１．５％の範囲であり 、特に約１．５％である。

リポソーム組成物の調製中に使用する材料の分解を防止するために、すべての溶 液をチッソまたはアルゴンのような不活性ガスで洗浄し、ならびにすべてＱ工程 を不活性な環境で行うことが有利である。

上記記載の方稗で調製されたリポソームは、通常、脂質二重層に結合した最も多 くの有効成分を含有し、未カプセル化材料からリポソームを分離する必要がない 。二分子単層リポソームは都合よく直接的に使用でき、または局所的投与のため の他の適当な医薬的に受容しつるキャリアーと一緒に使用することもできる。

上記リポソーム組成物は局所的な外因性の柔軟組織創傷、および剥離異変にかか っている個体の局所的処置に特に有用であり、特にそのような問題の急性症状を 処置するために有用である。典型的な異変は、膝、足首、手首、肘、肩および背 中のような関節の異変である。本リポソーム組成物は、軽度の、および重度の痛 みの緩和に優れている。ピロキシカム含有組成物は、定期的（必要に応じて、一 般的に一日に一度、重度、または重度）に処置されるべき部位に局所的に投与さ れる。治療期間は処置すべき症状の性質、範囲および重症度に依存すると同時に 、組成物の投与頻度にも依存する。

以下の実施例はすべての観点における本発明の詳細な説明し、それらを制限する ものではないことを意図する。

ピロキシカム　５．０ 大豆レシチン　２００．０ コレステロール　２０．０ テトラグリコール　１００．０ ジメチルイソソルビド　５０．０ メチルバラペレ　２．０ プロビルパ休ン　０．２ ブチル化ヒドロキシトルエン　０１ エデト酸二ナトリウム　１．５ 塩化ナトリウム　１．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１５．０水酸化ナトリウム　０．６ クエン酸　１．０ 精製水、ＵＳＰ　６０３．６ 手順 １、大豆レシチン、テトラグリコールおよびジメチルイソソルビドを約７０−７ ５℃に加熱。ピロキシカム、コレステロールおよびブチル化ヒドロキシトルエン を加熱した混合物に溶解。完全に溶解するまで撹拌。

２．３分の１の水を別個の容器中で８０−９５℃に加熱し、撹拌しながら防腐剤 メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱水に溶解。この溶液を約２５°Ｃ に冷却し、次にエデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよ びクエン酸を加える。残りの水を加え、完全に溶解した溶液が得られるまで撹拌 。

３、工程１で生成した混合物を、工程２で生成した混合物に吸引により移し、こ の間、均一な生成物が得られるまで、高剪断ミキサーで混合物を均一化する。

４、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程３で生成した混合物に吸引によ り加え、この間、ミキサーで均一化する。

ホモジナイザー（劇？ルバーソン高剪断ミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ　ｈｉｇ ｈ−ｓｈｅａｒ　ｍ１ｘｅｒ）を約３．０００向畝で操作した。移行工程の流速 は約０．５１／ｍｌであった。二分子単層リポソームが見い出された。第４工程 で生成した白色のリボゲル（Ｉｉｐｏｇｅｌ）クリームを例えばＰｖＣ−被覆ア ルミニウムチューブのような適当なチューブに都合よく充填した。

臨床実施例 年齢が２６−３８歳の患者２０名を実施例１のクリーム組成物で処置した。

すべての患者が外因性（関節リュウマチもある）の急性柔軟組織創傷、および急 性剥離異変を起こしており；最も多くの異変は膝、足首、肩および背中の怪我で あった。治療期間は１０日間続き、痛みの部位に一日に二回クリームを塗った。

クリームの臨床結果は、痛み、伸び、能動的および受動的動作の制限、ならびに 全体的な効果および耐容のパラメータに基づき定めた。得られた結果は、８９に の患者で優れているか、または良好であると思われた。特に、軽い、または重症 な痛みを訴える患者の両方が治療後にかなり良くなつたと報告した。薬剤組成物 の耐容は大変良かった。副作用のあった患者は無く、ならびに患者全員が臨床試 験を完了した。

国際調査報告　ｏｒＴｔｃｏす＊ｔｎｎフフクフロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，Ｓ Ｎ、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、 ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　バグナト、ビニトロ イタリア国アイー０４１００ラテイナ・ビアテアノ３３

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ピロキシカム、リン脂質、ピロキシカムおよび該リン脂質用の溶媒系、水な らびに従来の配合助剤を含んで成る局所リボソーム組成物であって、該組成物は ジメチルイソソルビトおよびテトラグリコールを溶媒系として含んで成ることを 特徴とする上記組成物。
2. ２．リポソームが二分子単層リポソームである請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．リン脂質がレシチンてある請求の範囲第２項記載の組成物。
4. ４．組成物の全重量に基づいて、ジメチルイソソルビトおよびテトラグリコール の量が重量で８から３０％の範囲である請求の範囲第３項記載の組成物。
5. ５．テトラグリコールの量に対するジメチルイソソルビトの量比が２：１から１ ：３の範囲である、請求の範囲第４項記載の組成物。
6. ６．組成物の全重量に基づき重量で： （ａ）０．１から０．６％のピロキシカム；（ｂ）ｍから３０％のリン脂質； （ｃ）０．５から８％のコレステロール；（ｄ）３から１０％のジメチルイソソ ルビド；（ｅ）５から２０％のテトラグリコール；（ｆ）組成物のｐＨを５から ７の範囲に維持するための緩衝液；（ｇ）リポソーム膜を安定化するために十分 な電解質；（ｈ）組成物の分解を防止するために、皮膚科的に受容しうる十分な 防腐剤； （ｉ）０．５から１．５％の増粘剤、および（ｊ）水 を含んで成る請求の範囲第１項記載の組成物。
7. ７．ピロキシカムの量が０．４から０．５％；リン脂質の量が１５から２５％； コレステロールの量が１．５％から４％；ジメチルイソソルビドの量が３から７ ％；テトラグリコールの量が５から１５％；および増粘剤の量が１．５％、であ る請求の範囲第６項記載の組成物。
8. ８．約： （ａ）０．５％のピロキシカム； （ｂ）２０％のリン脂質； （ｃ）２％のコレステロール； （ｄ）５％のジメチルイソソルビド； （ｅ）１０％のテトラグリコール； （ｆ）０．０６％水酸化ナトリウムおよび０．１％クエン酸；（ｇ）０．１％の 塩化ナトリウム； （ｈ）０．２％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．０１％ のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．１５％エデト酸二ナトリウム；（ｉ ）１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに（ｊ）水 を含んで成る請求の範囲第７項記載の組成物。
9. ９．工程： （ａ）リン脂質および有機溶媒系を第一容器中で加熱し、有効成分をその中に溶 解し、そこに配合助剤を加えて、完全に溶解するまで混合物を撹拌し； （ｂ）一部の水を第二容器中で加熱し、そこに防腐剤を溶解し、混合物を冷却し 、次に残りの配合助剤および残りの水を加えて、完全に溶解するまで混合物を撹 拌し、このようにして水性成分を調製し；（ｃ）第一容器中の内容物を吸引の手 段により直接水性成分中に移して、この間高性能ミキサーにより均一化し続け； ならびに（ｄ）さらに均一化しながら、増粘剤を生成した混合物に吸引により加 える、 を含んで成ることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか一項記 載の組成物の調型方法。