JPH07504890A - Ｎｍｄａ拮抗剤の相乗効果 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ拮抗剤の相乗効果本発明は、興奮性アミノ酸拮抗剤 の一群の治療効果の相乗効果を得る方法に間する０発明の別の面は過剰な興奮性 アミノ酸活性と関連する症状の処置に有用な新規製剤組成物に間する。

本発明に従って、プロヘネシドが次の興奮性アミノ酸拮抗剤の活性を相乗的に強 めることが発見された。

〔式中、 ａ）式１ａの化合物中では、Ｘは線状Ｃ２〜ｃ４アルキレン、又はＳを表わし、 ｍは１〜４の整数であり、２はＨ１Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニ ル、又はフェニル環が任意付加的に置換されることもありうるアルキルフェニル 置換基を表わし、Ｒは水素、ハロゲン、ｃｔ〜Ｃ４アルキル、Ｃ、〜Ｃ４アルコ キシ、ＣＦ、、ＯＣＦ。

ＯＨ，Ｎｏ、又はＣＮを表わし、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独又は−〇−（ＣＨ２） ＩＩ−ＮＲ６Ｒ７を表わし、ここでｎは１〜４の整数であり、Ｒ３はＣ１〜ｃ４ アルキル、フェニル、置換フェニル、又はフェニル環が任意付加的に置換される こともありうるアルキルフェニル置換基を表わし、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立に 水素又はＣｔ−Ｃ４アルキルを表わし、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立に水素又はＣ ８〜ｃ４アルキルを表わすか、又はＲ６とＲ７は隣接する窒素原子と一緒にピペ リジノ、モルホリノ又はピロリジノ基を形成するが、但しＸがＣ，〜Ｃ４アルキ レンであるならｍは０であることを条件とする。

ｂ）式＋ｂの化合物中ては、Ｒ，Ｚ及びＲ２は上記の通りであり、Ｂは水素、Ｃ １〜ｃ４アルキル、任意付加的に置換されることもありうるアルキルフェニル、 又は−ＣＨ２−Ｃ０Ｒ２であり、ＹはＳ０２又はＣＯであり、Ａはフェニル、ａ 　ＩＩフェニル又はＣ（０）Ｄであり、ここでＤは上のＲ２の通り定義される。

Ｃ）式１ｃの化合物中では、Ｅは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＦ３を表わ し、Ａはメチレン又はトリメチレン架橋基を表わし、Ｅｌは水素、Ｃ１〜Ｃ４ア ルキル、シクロアルキル、トリアルキルアミノ、アルキルフェニル、フェニル、 又は置換フェニルを表わし、ｄ）式１ｄの化合物ではＥ及びＥ、は上記の通りで あり、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、アルキルフェニル又はシク ロヘキシルメチルを表わし、Ｅｓは水素、線状Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はアルキル フェニルを表わす、〕又は式１ａ−ｄの化合物の任意の製薬上受入れられる塩。

プロベネシドが上記の式１ａ〜！ｄに記載される興奮性アミノ酸拮抗剤（以後化 合物類と述べる）の治療活性を相乗的に強めることが発見された。従って、これ らの化合物類はプロベネシドを同時に投与されている患者で、より低い投与量で より艮期閏に治療効果を示すであろう。

プロベネシドがその効果を相乗的に強めるメカニズムは十分に理解されないが、 プロペネシドは化合物類が中枢神経系から除去される速度を低下させ、また腎臓 による排泄速度を低下させることが考えられる。プロベネシドはＣＮＳと全身の 循環の双方で、これらの化合物の前動濃度を高める。

本出願で使用される、 ａ）「低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４Ｍの炭素 原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等をさし、ｂ）「低級アルコキシ基 及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基」という用語は、ｌ〜ｔｈｇＪの炭素原子を含有す る直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、 イソプロポキン、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等をさし、 Ｃ）「シクロアルキル基」という用語は、シクロヘキシル基又はシクロペンチル 基をさし、 ｄ〉「置換フェニル環」という用語は、３個までの置換基て置換されたフェニル （ＣＩＩ８６）をさし、各々の置換基は独立にハロゲン、Ｃ８〜Ｃ４アルキル、 ０１〜ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ、、ＯＨ１及ＵＣＮからなる群から選択 される。これらの置換基は同じもの又は異なるものであり得、オル′ハメタ又は バラ位置の任意の場所に位置できる。

ｅ）「アルキルフェニル置換」という用語は、ｍが１〜３の整数である次の構造 　−（ＣＨ２）ＩＩ−ＣｅＨｒ、をさす。

フェニル環はすぐ上に記載したように置換され得る。

ｈ）　ｒ＆１薬上受は入れられる付加塩類」という用語は、ｗｉ付加塩又は塩基 付加塩をさす。

１）用語「ハロゲン」はフッ素、臭素、又は塩素をさす。

Ｊ〉「トリアルキルアミノ」という用語は、をさし、ここでｎは２〜４の整数で あり、Ａｌｋ及びＡｌｋ、はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表わし、ｋ） 　ｒシクロヘキシルメチル」とは　−ＣＨａ−ＣｅＨｔｅをさす。

「製薬上受は入れられる塩基付加塩類」という表現は、式１ａ〜ｄで表わされる 化合物類又はその中間体類の任意のものの、任意の無毒性の有機又は無機塩基付 加塩類に適用することを意図している。適当な塩類を形成する塩基の例は、アル カリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ ウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニ ア、及び脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメ チルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンを包含す多、−又は二塩基性塩類 がこれらの化合物で形成され得る。

ｒｌ！ｌ上薬は入れられる酸付加塩類」という表現は、式１ａ−ｄで表わされる 塩基化合物類又はその中間体の任意のものの、任意の簾毒性有機又は無機酸付加 塩類に適用する意図がある。適当な塩類を形成する例示的な無機酸類は、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムと硫酸水素カ リウムのような酸金属塩類を包含する。ａ当な塩類を形成する例示的な有機酸類 は、モへジ、及びトリカルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば 酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コバ７Ｍ、ゲルタール酸、 フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド ロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サ リチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びメタンスル ホン酸と２−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸類である。このよ うな塩類は水和型又は実質的に真水型で存在しろる。

式１ａ及びＩｂ中で描かれるインドール環は常に２及び３泣置で置換され、そし て１泣置で江會付加的に置換されることもあり得る。これらは更にＲについての 可能な定義によって示されるように置換され得る。Ｒは３つまでの更に別の置換 基を表わし、これらの追加的な置換基は４．５．６、又は７泣置の任意の場所に 位置できる。

これらの置換基は同しか又は異なる。式１ａ及びＩｂの化合物中で、Ｒ１及びＲ ２は同じ置換基及び異なる置換基を表し得る。

式１ｃは、光学異性体として存在できる０式ＩＣの化合物類の一つについて述べ る場合は、（はっきりと除外されている場合を除いて）個々の光学異性体又はラ セミ混合物を述べているものとして考えられるへきである。キラル固定相上のク ロマトグラフィや、キラル塩形成の後選択的結晶化での分離を経由する分野１な どのこの技術で知られた手法によって、特定の光学異性体類を分離、回収できる 。その代わりに、特定の光学異性体を出発材料として利用すると、最終生成物と して対応する異性体を生じる。

式＋ｄの化合物中のＥ２置喚基によって示されるように、ピペリジン環は更に４ ．５又は６泣置で置換され得る。

Ｒ２は任意付加的に２つまでの非水素置換基を表わすこともありうる。ただ一つ の非水素置換基がとベリジン環上に任意の一つの位置に位置するへきである。も し二つの非水素置換基が存在するなら、これらは同じか又は異なり得る。Ｒ２が 非水素置換基であるときは、この置換基はホスホノ置換基に対し、ｓｙｎ又はａ 　ｎ　ｔ　ｉてありうる。

式［ｄの化合物の全ては少なくとも二つの不斉中心を含有し、従ってジアステレ 異性体類として存在するであろう、これらの化合物並びにそれらの中間体につい て述べるときは、常にラセミ混合物、特定の光学異性体、又はエナンチオマーの 対を包含するものとして解釈されるへきである。特定の光学異性体は、本明細書 で示されるように合成できるか、又はキラル固定相上のクロマトグラフィ、又は キラル塩形成及びその後の１択的結晶化での分離による分割等の、この分野で知 られた技術で回収出来る。ＨＰＬＣイオン交換クロマトグラフィはジアステレオ マーのみ分離するのに使用し得る。

式１ｄを調べると、その化合物がピペリジン環の３泣置に結合しているアルキル 鎖中のカルボニル官能基を含有することが示される。これらの化合物は、カルボ ニル官能基がケト・エノール平衡反応にν加する互変異性平衡の状態で存在する であろう。

ＸがＳを表わすＩａ化合物はこの分野で知られている。

これらの化合物の合成、興奮性アミノ酸拮抗剤としてのそれらの用途、及びそれ らから製剤組成物を製造する方法は、讐照により本明細書中に取込まれる、米国 特許５゜０５１．４４２中に記載されている。米国特許５，０５１，４４２の好 ましい化合物は、Ｒが４．６−ジハロ置換基を表わし、ＸがＳてあり、ｍが１で あり、ＺがＨである化合物である。最も好ましい化合物は３−［（カルボキシメ チル）チオ］−２−カルボキシー４，６−ジクロロインドールである。

ＸがＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１もＲ２も複素環を含有していない式１ａ の化合物もこの分野で知られている。興奮性アミノ酸拮抗剤としての化合物の用 途、及びそれらから製剤組成物を製造する方法は、参照により本明細書中に取込 まれる、米国特許４，９６０，７８６に記載されている。米国特許４．！Ｊ６０ ．７８Ｇの好ましい化合物は、Ｒが４１６−ジハロ置換基を表わし、ＺがＨてあ り、Ｘがエチレンである化合物である。最も好ましい化合物は３−［（カルボキ シエチル）−２−カルボキシ−４，６−ジクロロインドールである。

Ｘが０１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１又はＲ２の一方が複素環を含有している 式１ａの化合物は、参照により本明細書中に取込まれる、現在特許が許可された １９９０年７月１６日の有効出願日を有している、１９９１年８月１日に出願さ れた米国特許出願第７４２．１４６の主題である。この出願は、これらの化合物 を合成する方法、興奮性アミノ酸拮抗剤としてのそれらの用途、それらから製剤 組成物を製造する方法を開示している。好ましい化合物は、Ｒが４゜６−ジハロ 置換基である化合物である。

式１ｂの化合物は、富照により本明細書中に取込まれる、１９９０年１１月２日 の米国特許出願第０７７６０８，４５７の主題である。この出願は、それらの合 成、興奮性アミノ酸拮抗剤としてのそれらの用途、及びそれらを含有する製剤処 方を開示している。好ましい化合物は、Ｒが４．６−ジハロ置換基てあり、Ｂが アルキルであり、Ｚが水素であり、Ａがフェニルである化合物である。最も好ま しい化合物は３−［（フェナシル）メチルアミノコ−２−カルボキシ−４，６− ジクロロインドールである。

式１ｃの１Ｌ合物は、この分野で知られており、参照により本明細書中に取込ま れる、ヨーロッパ特許出願第０４１８８６３並びに米国対応物の現在特許が許可 されている１９９０年７月２０日出願の米国特許用１ｉＡ　＊　５５３，４３１ に記載されている。これらの出願は、それらの合成、興奮性アミノ酸拮抗剤とし てのそれらの用途、及びそれらを含有する製剤処方を記載している。好ましい化 合物は、Ａがメチレンであり、ＥとＥ、が水素である化合物である。最も好まし い化合物はＲ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン式＋ｄの化合物は、この分 野で知られており、＠照により本明細書中に取込まれる、１９９０年５月１７日 出願の米国特許出願第５２５，２９０の主題である。この出願は、それらの合成 、興奮性アミノ酸拮抗剤としてのそれらの用途、及びそれらを含有する製剤処方 を記載している。好ましい化合物は、立体化学が２Ｒ，３Ｓであるもの、及びＥ 、が水素又は４−アルキルであるものある。好ましい化合物には３−（ホスホノ アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸、及び３−（ホスホノアセチル）ビヘリ ジンー４−メチルー２−カルボン酸が含まれる。

プロｌ＼ネシトもこの技術分野で知られている。これはメルク・シャープ・エン ド・ドーム社からベネミドｊＲ１の商標名で市販されており、また曲の供給先か らも入手できる。プロヘネソトは尿酸原剤てあり、痛風の処置に利用されている 。プロ・＼ネシトは腎臓細管輸送の遮断剤であり、ペニシリンの血漿水準を高め るために利用されテイル、プロヘネシドの薬理学は、ｒ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ 　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ　（医師の座右書）Ｊｉ＊４５版、１３７９頁に 詳細に記述されている。

上記の通り、式１ａ〜Ｉｄの化合物は興奮性アミノ酸拮抗剤である。これらは興 奮性アミノ酸がＮＭＤＡ受容体複合体ζ＝対し有している効果を拮抗する０式１ 　ａ　−１ｂの化合物はＮＭＤＡ受容体複合体上に位置するストリキニン非感受 性グリシン結合位置に優先的に結合する０式１ｃ〜Ｉｄの化合物はＮＭＤＡ受容 体複合体上に位置するグルタメート結合位置に優先的に結合する０式１ａ−１ｄ の化合物（以後化合物類とのへる）は幾つかの病気の処置に有用である。

虚血、低血糖症及び外傷はグルタメート及びアスパルテートの細胞外１度を神経 毒性水準の可能性のある水準に上昇させることが示されている。これらの拮抗剤 は、これら及び上昇したグルタメート又はアスパルテートの濃度によって特徴付 けられる他の症候において神経保護性である。従フて、化合物類は、ＣＮＳ内に 含まれる神経組織が虚血性、低酸素性、外傷性、又は低血糖性の条件にされされ る時に損傷を最小限にするのに有用である。

このような虚血性、低酸素性、又は低血糖性の条件の代表的な例は、卒中や脳室 事故、−酸化炭素中毒、高インシュリン血症、心拍停止、水難事故、窒息、脳又 はを髄への外傷に続く神経の損ＩＩの減少、及び新生児低酸素外傷を包含する。

患者が経験するＣＮＳＮＳ損出合物が効果的に最小限化するためには、低Ｍ素、 虚血、又は低血糖症状の開始から２４時間以内に化合物を患者に投与すべきであ る。

化合物類は、抗けいれん性を示し、てんかんの処置に有用である。これらは、大 発作、小発作、精神運動発作、自律性発作等の処置に有用である。化合物類はま た、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ｌ型ゲルタール酸血症 、多ｔ！塞痴呆症、及び未制纒の発作と関連する神経細胞損１！のような神経変 性病の処置に有用である。このような症状を経験する患者にこれらの化合物を投 与すると、患者のそれ以上の神経変性を予防し、また神経変性が起こる率を低下 させる。当業者に明らかなように、化合物類は病気又は酸素や糖の不足の結果と してすてに起きたＣ　Ｎ　Ｓ　ｔＭ　（Ｉを正すものではない０本出願で使用さ れる用語の「処置する」とは、後の損傷を予防し、又は後の損傷が起こる率を低 下させる化合物の能力のことである。化合物類はまた不安解消剤及び鎮痛剤とし て使用できる。これらの化合物の治療活性は、上記参照により取込まれた、前記 米国特許及び特許出願により詳しく記載されている。

化合物類は、上記の病状の任意のものを処置するために、プロベネシドと共同投 与できる。化合物類の治療効果を相乗化するために要するプロベネシドの量は、 投与される式１ａ−ｄの特定化合物、患者、患者の内部における根底的な他の病 状の存在等に応じて、広範囲にわたる。

典型的には、プロヘネシドは０．５−３　ｇ／日の適量で投与できる。−日に繰 り返し投与するのが望ましく、上に概略を述べた条件に従って変わる。プロベネ シドは典型的には、−日２−４回投与されよう。

式１ａ〜！ｄの化合物がこの効果を示す適量範囲は、処置される特定の病気、患 者の病状の程度、患者、投与される特定の１ヒ金物、投与経路、及び患者の体内 のその他の根底的な病状の有集等に応じて広範囲に変わる０式１ａ−１ｄの化合 物がそれらの拮抗効果を示す適量範囲は、下の表１に与えられる。

表１ プロヘネシドを共同投与する場合、この適量範囲は、２〜ｌＯ培低く調整てきる 。その代わりに、得られるより高い冶ＢＰ、Ｊ度による強められた効果を得るた めに、化合物を同じ適量範囲で投与てきる。化合物の投与頻度は処置される病気 の症状に依存して広く変化し得る。繰返しの毎日の投与は望ましく上に概略を示 した条件に従って変化する。脳卒中等のある条件では連続する静脈内注入を維持 するのが望ましいことが有り得る。

プロベネシドは、現在は錠剤として入手できる。プロベネシドのナトリウム塩は 水に易溶性であり、注射適量形は当業者に周知の手法を用いて、この塩から調製 できる。

本発明化合ｖｌｊ類は、種々の＆ｌｌによって投与できる。

これらは、経口投与されると有効である。化合物はまた、非経口的に（すなわち 皮下、静脈内、筋肉内、ｌ１ＩｖＡ内、又は莢膜内に）投与できる。上記の米国 特許及び特許出願は化合物を含有する製薬投与形を製造する方法を教えている。

式＋ａ〜ｄの化合物類とプロベネシドは、二つの異なる製薬適量形として投与で きる。その代わりに、患者の便宜を高めるために、化合物類とプロヘネシドを単 一製薬適量形式にコンパウンドてきる。これらの製剤組成物類は、この技術で知 られた手法を利用して製造できる。典型的には、化合物の拮抗量とプロベネシド の有効量が、製薬上受は入れられる担体と混合される。

経口投与には、二つの薬剤をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散 剤、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量 形式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような 充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもで きる。別の１ｇ様で、二つの薬剤は、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラ チンのような結合剤、ポテトスターチ、又はアルギン酸のような崩壊剤、及びス テアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と絹み合わせた、乳糖 、庶糖及びコーンスターチのような錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は 、水性又は非水性の製薬上受は入れられる溶媒中に活性成分を溶解することによ って調製され、溶媒はこの技術で知られた懸濁剤や、甘味剤、香料、及び防腐剤 も含有できる。

非経口投与には、二つの薬剤は薬理学的に受入れられる製薬担体中に溶解され、 溶（α又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキ ストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油で ある。！！薬担体は、この技術で知られた防腐剤、緩衝液等も含有できる。化合 物を莢膜内に投与する時は、これらをこの技術で知られ脳を髄液に溶解できる。

本出願で使用される、 ａ）　’９者」という用語は、例えばモルモット、ハツカネズミ、ラット、猫、 ウサギ、犬、猿、チンパンジー、及びヒトのような温血動物をさす。

ｂ）「処置する」という用語は、患者の病気の進行を軽減、又は鈍化したり、そ の発生又はその症状の現われを予防したりする化合物類の能力をさす。

ｃ）　ｒ神経変性」という用語は、特定の病気に特徴的な形で生じ、脳ｔｌ　１ １！に至る神ａｍ胞群の漸進的な死又は消滅をさす。

ｄ）「共同投与」という句は、プロベネシドが式Ｉの化合物類の拮抗効果を相乗 化するように、適切な時期にプロベネシドを投与することをさす。これは、同時 投与又は適切であるが異なる時期での投与を意味する。このような適切な投与計 画を確立することは、当業者に自明であろう。

以下の実施例は、本発明を更に説明するために与えられるが、いかなる形でも本 発明の範囲を制限する意図のものではない。

実施例１ 選択された化合物の抗癲燗性の可能性を評価する一つの方法は、聴原性のマウス 中で音で誘発された痙撃を抑制するそれらの能力によるものである。　ＤＢＡ／ ２Ｊ聴原性のマウスは大きな音にさらされると痙撃をおこす、この減少を防止す る化合物は抗癲鳴剤と考えられる。

６〜８匹の雄のＤＢＡ／２ＪＩＥ！原惑受性のマウスの一群に３−［（フェナシ ル）メチルアミノコ−２−カルボキシ−４，６−ジクロライド（以後化合物と述 べる）を２５〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲で４〜６つの適量で腹腔内投与する。投 与から２時間後、マウスを独立にガラスジャー中に入れ、３０秒間　１１０デシ ベルの音刺激にさらす、各マウスは発作の活性のｖＩＬｌｌｉについて音にさら されている間ＩＩ［測される。ｔ！与された適量及びその投与量で保護された動 物のパーセントに基づいてグラフを作成した５ＥＤ６０をグラフから計算した。

あるマウスではプロベネシドを１００ｇ＋ｇ／　ｋｇｔ［腔内添加することのみ 変更して実施した０次のＥ　Ｄ　Ｓｏが得られた。

Ｂ）上記のプロトコルを、少々だけ変更して、化合物３−［（カルボキシメチル ）チオツー２−カルボキシ・４．６−ジクロライドで繰返した。試験を次のよう に実施した。

ＤＢＡ／２Ｊ聴原感受性のマウスの一群に３−［（カルボキシメチル）チオ］− ２−カルボキシー４，６−ジクロライド（以後化合物と述べる）を２５〜ｂ 与する。投与から５分後、これらを独立にガラスジャー中に入れ、３０秒間　１ １０デシベルの音刺激にさらす、各マウスは発作の活性の徴候について音にさら されている間観測される。投与された量及びその投与量で促謹された動物のパー セントに基づいてグラフを作成した。ＥＤＳＯをグラフから計算した。別のマウ スで、プロベネシドを１００−ｇ／ｋｇ又は２００ｓ＋ｇ八ｇｌ！腔内添加する ことのみ変更して試験を実施した０次のＥＤ、、が得られた。

実施例２ キノリン酸の脳室内投与はマウスの慢性的ｒｉ翠を誘発する。この痙牽の発生を 化合物が抑制できれば、抗癲癲活性を有すると考えられる。この実施例は、Ｒ− ４−オキソ−５−ホスホノノルバリンがこれらの１１４の発生を抑ル１する能力 をプロベネシドが強めた（相乗した）様子をしめすものである。

この試験で、１〜１．６−ｇ／ｋｇの範囲の異なる投与量のＲ−４−オキソ−５ −ホスホノノルバリン（以後化合物と述べる）で、１０匹のマウスの群を静脈内 経路で予備処理した。５分後マウスに５μＩの食塩水容量中の７．７μｇのキノ リン酸を脳室内経路で投与した。動物を慢性的発作の徴候についてその後１５分 間Ｕ測する。投与された適量及びその投与量で侃謹された動物のパーセントに基 づいてグラフを作成した。ＥＤ５ｏはグラフから計算した。プロベネシトを腹腔 的経路て１００ｍｇ／ｋｇ加えたことのみ変更し、別のマウスで試験を繰返した 。次のＥＤ６０が得られた。

化合物を腹腔内投与（投与量は０．５〜３’２＋ｇ／ｋｇの範囲）したこと及び 予備処理時間が３０分に延長したこと以外は上詰のプロトコルを繰返した０次の ＥＤ５ｏが得られた。

補正書の写しく翻訳文）提出書く特許法第１８４条の８）平成６年６月１７日

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．有効量のブロヘネシドと、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｃ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｄ 〔式中、 ａ）式Ｉａの化合物中では、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキレン又はＳを表わし、ｍは１ 〜４の整数であり、ＺはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニル、又 はフェニル環が任意付加的に置換されることもありうるアルキルフェニル置換基 を表わし、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２又はＣＮを表わし、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立 に−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＨ２ＯＲ３、又は−Ｏ−（ＣＨ２） ｎ−ＮＲ６Ｒ７を表わし、ここでｎは１〜４の整数であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４ア ルキル、フェニル、置換フェニル、又はフェニル環が任意付加的に置換されるこ ともありうるアルキルフェニル置換基を表わし、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立に水 素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表わし、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立に水素又はＣ１ 〜Ｃ４アルキルを表わすか、又はＲ６とＲ７は隣接する窒素原子と一緒にピペリ ジノ、モルホリノ又はピロリジノ基を形成するが、但しＸがＣ１〜Ｃ４アルキレ ンであるならｍは０であることを条件とする。 ｂ）式Ｉｂの化合物中では、Ｒ、Ｚ及びＲ２は上記ａ）の通りであり、Ｂは水素 、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、任意付加的に置換されることもありうるアルキルフェニ ル、又は−ＣＨ２−ＣＯＲ２であり、ＹはＳＯ２又はＣＯであり、Ａはフェニル 、置換フェニル又はＣ（Ｏ）Ｄであり、ここでＤは上のＲ２の通り定義される。 ｃ）式Ｉｃの化合物中では、Ｅは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＦ３を表わ し、Ａはメチレン又はトリメチレン架橋基を表わし、Ｅ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４ア ルキル、シクロアルキル、トリアルキルアミノ、アルキルフェニル、フェニル、 又は置換フェニルを表わす。 ｄ）式Ｉｄの化合物ではＥ及びＥ１は上記ｃ）の通りであり、Ｅ２は水素、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、フェニル、アルキルフェニル又はシクロヘキシルメチルを表わ し、Ｅ５は水素、線状Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はアルキルフェニルを表わす。〕の 化合物、又は式Ｉａ〜ｄの化合物の任意の製薬上受入れられる塩の、ＮＭＤＡ受 容体複合体に対する興奮性アミノ酸の影響を拮抗する量とを、製上受け入れられ る担体と混合して含む、ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の影響を 拮抗するのに適した製剤組成物。
2. ２．癲癇の処置用薬剤としての、請求項１に記載の化合物の用途。
3. ３．神経変性病の処置用薬剤としての、請求項１に記載の化合物の用途。
4. ４．脳の組織に対する虚血性／低酸素性損傷を防止するための薬剤としての、請 求項１に記載の化合物の用途。
5. ５．不安の処置用薬剤としての、請求項１に記載の化合物の用途。
6. ６．鎮痛剤としての、請求項１に記載の化合物の用途。