JPH07505215A - グルコース濃度を測定するための方法及び装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グルコース濃度を測定するための方法及び装置技術分野 本発明は、水溶液中のグルコースの濃度を測定するための方法及び装置に関する 。

背景技術 脳は、グルコースを専らエネルギー源として使用するので、血液中のグルコース 濃度を非常に狭い範囲内に維持することは非常に重要である。正常な状態では、 血流中のグルコースの濃度が、一連の精巧なメカニズム及びフィードバック回路 で維持されている。これらは、グルコースの変動を阻止し、かつグルコースを適 正なレベルに戻す働きをする。

一般的な患者の場合、グルコースの濃度が高くなると、それを起因としてすい臓 から血流中にインシュリンが放出され、逆に低濃度の場合にはその放出が抑制さ れ、それによって血液中のグルコース濃度が正常に調節されている。

糖尿病はインシュリンの欠乏によって起こるが、それによって患者は血液中のグ ルコース濃度が慢性的に高くなり、短期的には頻繁に尿意及び喉の乾きを覚える ような不快な症状が表れ、かつ長期的には肝臓、血管、神経及び目へのダメージ という形でより深刻な問題を引き起こす。

血液中のグルコース濃度が低い場合には、短期的には精神の混乱を生じ、長引い た場合には昏睡状態や死に至る低血糖症として知られる状態が引き起こされる。

糖尿病患者を検出しかつ治療するよく知られた方法の中には、患者から採取した 血液の分析が含まれる。これは、患者の指を殺菌したランセットで刺して毛細血 管の血液を試料として取り出し、それを適当な化学薬品を浸し込ませた短冊状試 験片の上に載せて色の変化を生じさせ、その変化の大きさを印刷された標準カー ドと比較するというものである。更に最近では、使い捨て式の薄膜プリント・セ ンサの上に試料を載せて数秒後に血液中のグルコース濃度がデジタル情報として 与えられるような技術（ＥＸＡＣＴＥＣＨＰｅｎ）が開発されている。

糖尿病と診断された場合には、インシュリンが処方される。各人のグルコース濃 度は変化するから、血液中のグルコースを連続的に測定しない場合には、生理学 上の要求に対して常に適当なインシュリンを与えることは不可能である。その結 果、′Ｎ泳病患者には依然として血液中のグルコース濃度の高い状態が認められ ることになる。

他方、インシュリンを過度に投与すると、血液中のグルコースが低下する虞れが ある。

血液中の特定の物質の濃度の測定に関して、近赤外分光技術が知られている。例 えば、ヨーロッパ特許出願第０１６０７６８号明細書には、予め選択された試験 波長及び基準波長を用いた反射率による技術が記載されている。米国特許第４６ ５５２５５号公報には、近赤外試験波長の分光光度分析を用いてグルコースの存 在を確認する技術が記載されている。グルコースの近赤外吸収について、グルコ ース吸収のピーク波長が２０９８　ｎｕでありかつ基準波長が１ｌ１００ｎであ ったことが記載されている。また、ＰＣＴ特許出願の国際公開公報第ＷＯ９０１ ０７９０５号公報には、グルコース検出のピーク波長として９８０ｎｍを用いる 技術が記載されている。

放射線の波長の選択は、以下の理由から重要である。

１、グルコースの濃度の平均は、血清の重量で約０．１％に過ぎない。グルコー ス濃度の測定が何らかの意味をもつためには５０　ｐｐｍの精度が要求される。

２、血液中の他の成分が近赤外領域で吸収し、グルコース測定を妨げる虞れがあ る６例えば、血清たんばく質の濃度はグルコースよりも相当高く、そのために測 定妨害の問題は大きくなる。

３、水溶液の吸収測定は、水の強いバックグラウンド吸収があるために困難であ る。この強い吸収によって、この問題を解決する際に従来の分光計を用いること が厳しく制限される。

組織の主要成分が水分であるという事実は、血液中のグルコースの濃度を測定す る波長を選択する際の重要な要因である。水は、１１３０　ｎｕ、１４２０　ｎ ｍ、及び１９１０ｎｍの周辺を極限として強い蓮赤外線の吸収帯を有する。　水 は、　１２５０ｎｍ、１６００ｎｍ及び２１５０ｎｎ＋付近に透過ウィンドウが 開いている。更に、水の吸収は波長によって増大する。これらの理由から、選択 される波長はできる限り低くすべきであり、かつ水の透過ウィンド発明の開示 そこで、本願発明者は、血液中のグルコースの濃度を測定するため・の改良され た技術及び装置を考案した０本発明の第１の側面によれば、＊本１が提供される 。

検出手段は、周囲を透明な壁で囲った容器内に収容され、または別の実施例では 体の一部分（例えば指）の中にある試験対象の血液（即ち、試験媒体）が検出手 段と第１及び第２放射線源との間に位置するように、第１及び第２放射線源から 離隔して配置される。好適には、第１波長は１５４７　ｎｍ〜１５７７　ｎｕの 帯域内にあり、１５４７〜１５５７ｎｍであるとより好都合である。

第２の波長は１２９５ｎｍ〜１３０５ｎｍの帯域内にあるのが好ましくり、概ね １３００ｎｍの波長であるとより好都合である。

好ましくは、＊＊４゜パルス化手段によって第１及び第２放射線ビームの双方を パルス化することができると好都合であり、それらが交互にパルス化されている と有利である。

放射線ビームのパルス化によって高出力の放射線を使用することが可能になり、 それにより放射線ビームの能力が増大して、試験媒体を十分に貫通して検出手段 に入ることができる。これは特に、例えば人の指を用いてその中に含まれる試験 媒体（即ち血液）の生体内測定を行う装置のような場合に適合する。

零＊２であると好都合である。＊＊３であると有利である。

第１及び第２放射線源は、レーザ装置（好適には単色レーザ）とすることができ る。レーザダイオードがそれぞれ所望の周波数のレーザビームを放射するように 構成すると、より好都合である。

別の実施例では、放射線源を一体的に結合して、所望の周波数の２つの放射線ビ ーム（第１及び第２放射ビームに対応）を発生するように構成された単一のレー ザ発生源（即ちレーザダイオード）にすることができる。

検出手段は、各放射線ビームについて個別の検出器から構成することができる。

しかしながら、＊＊１２とすると好都合である。

検出手段が、それに当たる電磁放射線の強度に従って第１及び第２放射線の強度 を表す電気出力信号を生成するようになっていると好都合である。信号処理・コ ンディショニング手段を設けて、検出手段からの出力信号を処理しかつ検出手段 に入射する各放射線ビームの強度の差に対応する値を供給し、それによってグル コースの吸収値（従ってグルコース濃度）を検出できるように構成すると有利で ある。好適には、検出器は、ホトダイオード例えばゲルマニウム・ホトダイオー ドで形成し、適当な電気回路を介して信号処理・コンディショニング装置に接続 されて、血液中のグルコース濃度の値が得られるようになっていると好都合であ る。

試験中の血液の温度を上げるように構成されたヒータ手段を更に備えると好都合 である。ヒータ手段によって、血液の温度を摂氏４０度に上げることができると 有利である。

一般に、コリメータ手段が設けられており、第１及び第２電磁放射線ビームがそ れぞれの進路に沿って試験媒体の中を通過するように構成される。

コリメータ手段は、放射線ビームを完全に同一直線上の進路に沿った向きに向け るように構成されたレンズ及び／またはプリズムの組合せからなる。

好適な実施例では、先導波路がコリメータ手段の少なくとも一部分を構成する。

特にこの実施例では、接近させて並設した光フアイバ導波路を使用し、第１及び 第２放射線ビームが完全に同じ進路（例えば同一直線上の進路）を通って試験媒 体を通過するようにすることができる。

本発明の第１の側面による装置の実施例では、血液試料のグルコース濃度を試験 管内で測定するのに適した装置が得られる。この実施例では、前記装置が、その 中に血液試料を入れることができるように、周囲を壁で囲まれた容器を更に備え ると好都合である。この容器の壁を透明な物質で構成すると好都合であり、分光 光度測定用ガラスキュベツトを用いると有利である。また、容器にカバーを設け 、周囲の光を排除して容器内に入らないように構成すると好都合である。

本発明の第１の側面による第２実施例では、グルコース濃度の無侵襲測定に使用 するのに適した装置が得られる。この実施例では、患者の指を入れるのに適した スリーブ部材を、前記装置の少なくとも幾つかの構成要素及び特に検出手段を収 容するハウジングとして設けると好都合である。また、スリーブがコリメータ手 段、及び更に実用的には、例えばレーザダイオードを用いる場合には第１及び第 ２放射線源を収容するように構成されていると有利である。

本発明の第２の側面によれば、本＊２２が提供される。

放射線ビームの各進路が、試験媒体を通過する際に直線に進むと好都合であり、 放射線ビームの各進路が試験媒体を通過する際に完全に同一直線上を通ると有利 である。

断続する放射線ビームが得られるように、第１または第２放射線ビームの少なく とも一方がパルス化されていると好都合である。好適には、第１及び第２放射線 ビームの双方を交互にパルス化する。

血液の温度を、本発明による方法によりグルコース濃度を測定する前にまたはそ の際に、好ましくは摂氏約４０度に上げると有利である。

図面の簡単な説明 以下に、本発明について添付図面を参照しつつ、その−例として特定の実施例を 用いて詳細に説明する。

第１図は、本発明による方法を実施するのに適した本発明による装置を概略的に 示す図である。

第２図は、第１図の装置の一部分を概略的に示す平面図である。

第３図は、本発明による装置の変形例を概略的に示す図である。

発明を実施するための最良の形態 添付図面に於て、符号１で示される装置は、高精度分光光度測定用のガラスキュ ベツト内に収容された血液試料のグルコース濃度を測定゛するように構成されて いる。

２個のレーザダイオード３は、標準的なレーザドライバ回路４によって駆動され る。前記装置に使用されるレーザダイオード３の内、１個は波長１５５２ｎｍの ビーム（グルコースによって吸収されるため、試験ビームとして作用する）を発 生するように選択され、かつ他方は波長１３１’Ｏｎｍのビーム（グルコースに よって吸収されず、従って基準ビームとして作用する）を発生するように選択さ れる。

前記レーザダイオードの作動温度は、ペルチェ・ドライバ１２を用いることによ って制御することができる。

前記ダイオードの作動温度は、発生する各ビームの波長に±５ｎ＋ｉの変化が生 じるように変化させることができる。

従って、前記装置は一定の温度で最適に作動する。

レーザダイオード３は、磨いた反射プリズム５の両側に１個ずつ取り付けられる 。各レーザダイオード３から照射される光は、プリズム５に反射されてコリメー タレンズ６を通過する。従って、プリズム５及びコリメータレンズ６は、同じ直 線上の進路（即ち、２つの進路が同一直線上を通る）に従ってガラスキュベツト ２内の血液試料の中を通過するように、レーザダイオード３から照射されるビー ムを向けかつ集束させる光学システムを構成する。

前記光学システムに対する各レーザダイオード３の７ラインメントは、ＸＹＺ軸 マイクロポジショナ（Ｍｉｃｒｏｐｏｓｉｔｉｏｎｅｒ）　１１によって制御さ れる。別の実施例では、光フアイバ導波路を使用し、その放□・射端部に於て接 近させて並ぶように配設することによって、各レーザダイオードからの放射線ビ ームの向きを調整することができる。

光ファイバの直径は４００ミクロン程度であるから、レーザビームは完全に同一 直線上の進路を通過することになる。

更に、別々のレーザダイオード３を、所望の波長を有する別々のビームを発生す るように構成された１個のダとができる。

各レーザダイオード３から照射される２つのビームが、第２図に示される同じ進 路に従って重ならないように血液試料を通過するために、レーザダイオード・ド ライバ回路４によって各レーザダイオード３に周期的に電力を供給し、それによ って各レーザビームが交互にパルス化されて照射されるように構成する。レーザ ビームのパルス化によって、血液の構造を破壊することなく、通常［一定」のビ ームの場合に可能となるよりも高強度のビームを用いることができる。高強度の ビームを使用できることによって、光ビームは、確実にガラスキュベツト２内の 試料を真直ぐに通過する。

このような装備の計器に使用されるレーザダイオードは、デユーティサイクルＯ ，１ミリセカンド及びパルス持続時間４マイクロセカンドでパルス化される。こ れらのパラメータはレーザダイオードの特性に依存し、かつ適宜変更することが できる。

ガラスキュベツト２の近傍にホトダイオード検出器７を配設して、ガラスキュベ ツト２内の血液試料を通過したレーザビームからの光を集める。ホトダイオード 検出器はゲルマニウム・ダイオードとすることができ、これに代えてインジウム ・ガリウム・砒素検出器を用いることができる。ホトダイオード検出器７は、検 出した光の強度に比例する電気出力信号を生成し、この信号ば、適当な従来の電 気回路を介して、ホトダイオード検出器７によって検出された光の強度に関連し てデジタル出力値を与えるように構成された信号処理・コンディショニング装置 ８に中継される。

使用時には、レーザダイオード３は交互にパルス化されるから、生成される各レ ーザビームは、ガラスキュベツト２内に収容された血液試料を同じ進路に沿って 交互に通過する。従って、各レーザビームの光は交互にホトダイオード検出器７ に送られ、そこで各電気出力信号が交互に生成される。

波長１５５２ｎｍの光ビームは、血液試料中に溶解するグルコースによって非常 によく吸収されるので、この波長の光の伝搬は血液試料内のグルコースの濃度に 関連する。波長１３１０ｎ＋ｉの光ビームは、血液試料内に溶解するグルコース により吸収されないので、ホトダイオード検出器７により検出されるこの波長の 強度は、血液の成分中水分のみによる「バックグラウンド」吸収に関連する。こ れらの交互に発生する各出力信号を信号処理・コンディショニング装置８によっ て適当に比較しかつ処理することによって、血液試料中のグルコース濃度の値を 得ることができる。

予想し得なかったことであるが、ガラスキュベツト内の血液の温度を約４０℃に 上げると、ホトダイオード検出器７に伝わる光ビームの振幅が、試験ビーム及び 基準ビームの双方に関して相当増大することが判明した。これは、血液試料内の グルコース濃度の測定の感度に関して極めて有利であり、そのためにキュベツト ヒータ１０を装置内に組み込んだ、しかしながら、試料間の比較を意味あるもの にするためには、それぞれの場合に測定を行う温度を一定にしかつ同一にしなけ ればならない。この加熱の効果がない場合に得られる分解能は、グルコースを含 む各試料を臨床上重要性を有する範囲内で正確にかつ再現可能に区別するのには 十分でない。

第３図には、生体内での使用に適した別の実施例が示されている。電気的に加熱 されたスリーブ（即ちハウジング）１３によって指を入れるための空腔１５が画 定され、その中に患者の指１４を入れて約４０℃の温度にする。スリーブ１３内 には１個の半導体レーザダイオード３が配置され、それぞれ（上述の説明で定義 した）「試験」波長及び「基準」波長の２つの放射線ビームを照射する。これら のビームは使用者の指を貫通して検出器７に入り、そこで各出力信号が生成され て、適当な回路１６に沿って適当な信号処理装置（図示せず）に送られる。

レーザダイオード３は、適当な回路１７によってドライバ及びパルス化装置（図 示せず）に接続されている。

国際請査餡央 、　Ｎｓ　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１００５７２フロントページの続き （７２）発明者　イーグルス、オブレオン英国ウェスト・グラモーガン・ニスエ イ２・８ピーピー、スワンジー、スケッチィ、プリン・ロード・５ （７２）発明者　パーカー、ダーウッド英国ダヴイッド・ニスエイあ・０エルジ ー、ウィツトランド、ウィツトランド・アビイ　（番地なし）

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．血液中のグルコースの濃度を測定するための装置であって、 （ａ）概ね１５００〜１７００ｎｍの帯域の波長を有する電磁放射線からなる第 １ビームを生成するための第１放射源と、 （ｂ）１２００〜１４００ｎｍの帯域の第２の波長を有する電磁放射線からなる 第２ビームを生成するための第２放射源と、 （ｃ）前記第１及び第２放射線ビームからの電磁放射を検出するようにした検出 手段と、 （ｄ）前記第１及び第２電磁放射線ビームを、前記血液の試験媒体を通る各進路 に沿って前記検出手段に向けるようにした手段とからなることを特徴とする装置 。
2. ２．前記放射線ビームの前記各進路が前記試験媒体を実質的に直線状に通過して いることを特徴とする請求項１に記載の装置。
3. ３．前記放射線ビームの前記進路が完全に同一直線上を通って前記試験媒体を通 過していることを特徴とする請求項２に記載の装置。
4. ４．少なくとも一方の前記放射線ビームをパルス化するようにパルス化手段を備 えることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の装置。
5. ５．両方の前記放射線源がパルス化されることを特徴とする請求項４に記載の装 置。
6. ６．前記パルス化手段が前記第１及び第２放射線ビームを交互にパルス化するよ うに構成されていることを特徴とする請求項４または請求項５に記載の装置。
7. ７．前記第１放射線源が、１５４７ｎｍ〜１５７７ｎｍの帯域内の波長を生成す るように構成されていることを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれかに記 載の装置。
8. ８．前記第２放射線源が、１２９５ｎｍ〜１３０５ｎｍの帯域内の波長を生成す るように構成されていることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれかに記 載の装置。
9. ９．前記第１及び第２放射線源がレーザ装置であることを特徴とする請求項１乃 至請求項８のいずれかに記載の装置。
10. １０．前記第１及び第２レーザ装置がレーザダイオードであることを特徴とする 請求項９に記載の装置。
11. １１．前記第１及び第２放射線ビームの双方を発生する単一の前記レーザ装置を 備えることを特徴とする請求項９または請求項１０に記載の装置。
12. １２．前記検出手段が、前記第１及び第２電磁放射線ビームの双方から放射線を 検出するようにしたユニタリ式（単一式）の検出器であることを特徴とする請求 項１乃至請求項１１のいずれかに記載の装置。
13. １３．前記検出手段が、該検出手段に入る電磁放射線の強度によって電気出力信 号を生成するようになっていることを特徴とする請求項１乃至請求項１２のいず れかに記載の装置。
14. １４．前記検出手段がホトダイオードであることを特徴とする請求項１３に記載 の装置。
15. １５．試験媒体の温度を上げることができるヒータ手段を更に備えることを特徴 とする請求項１乃至請求項１４のいずれかに記載の装置。
16. １６．前記第１及び第２放射線ビームを、それぞれの進路に沿って試験媒体を通 過する向きに向けるようにしたコリメータ手段を備えることを特徴とする請求項 １乃至請求項１５のいずれかに記載の装置。
17. １７．前記コリメータ手段が、前記第１及び第２電磁放射線ビームをそれぞれの 進路に沿って向きを決めるように構成された光学レンズ及び／またはプリズムの 組合せからなることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
18. １８．前記コリメータ手段が、光導波手段からなることを特徴とする請求項１６ に記載の装置。
19. １９．その中に試験試料を収容できるように周囲を壁で囲まれた容器を更に備え ることを特徴とする請求項１乃至請求項１８のいずれかに記載の装置。
20. ２０．患者の指を入れることができるような形状及び寸法に形成されたスリーブ 部材を更に備えることを特徴とする請求項１乃至請求項１８のいずれかに記載の 装置。
21. ２１．前記スリーブ部材が、前記放射線源、検出手段及び／またはコリメータ手 段のいずれか１つまたは複数を収容するようになっていることを特徴とする請求 項２０に記載の装置。
22. ２２．血液内のグルコースの濃度を測定する方法であって、 概ね１５００〜１７００ｎｍの帯域内の波長を有する第１放射線ビームを第１の 進路に沿って放射線源から放射線検出手段に向ける過程と、概ね１２００〜１４ ００ｎｍの帯域内の波長からなる第２放射線ビームを第２の進路に沿って放射線 源から前記放射線検出手段に向ける過程とからなり、前記第１及び第２の進路が 、前記放射線源と前記検出手段との中間領域に於て試験媒体を通過していること を特徴とする方法。
23. ２３．前記放射線ビームの前記各進路が試験媒体を直線状に通過していることを 特徴とする請求項２２に記載の方法。
24. ２４．前記放射線ビームの各進路が、前記試験媒体を通過する際に完全な同一直 線上を通ることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
25. ２５．前記第１及び第２放射線ビームの少なくとも一方がパルス化されることを 特徴とする請求項２２乃至請求項２４のいずれかに記載の方法。
26. ２６．前記第１及び第２放射線ビームの双方がパルス化されることを特徴とする 請求項２５に記載の方法。
27. ２７．前記試験媒体の温度を上げる過程を更に含むことを特徴とする請求項２２ 乃至請求項２６のいずれかに記載の方法。２８．前記試験媒体の温度を摂氏約４ ０度に上げることを特徴とする請求項２７に記載の方法。