JPH07505398A - 良性前立腺肥大症の治療用組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良性前立腺肥大症の治療用組成物および方法本発明は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンド ロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸もしくはそ の塩または１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−エストラ−１，３，５ （１０’）−トリエン−３−カルボン酸もしくはその塩およびアルファーアドレ ナリン作動性受容体拮抗化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含 有する医薬組成物に関する。本発明は、また、治療を必要とするヒトを含む哺乳 動物にＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ツエン−１７β−カルボキサミ ド−３−カルボン酸もしくはその塩または１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ ミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸もしくはそ の塩の有効量およびアルファーアドレナリン作動性受容体拮抗化合物を投与する ことを特徴とする、該哺乳動物における良性前立腺肥大症の治療方法にも関する 。

発明の背景 末梢血管緊張の王な調節剤の１つとして、αアドレノセブターは、長い間、血管 抵抗の変更が治療的利益を生じる高血圧のような疾患の治療に有用な血管緊張を 変化させるのに有効な薬物の開発の標的であった。

ラファーティ（Ｌａｆｆｅｒｔｙ）ら、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４，９６３，５４７　（以 下、ラファーティＩと記す）には、アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗薬 である化合物が、高血圧、肺高血圧、！血性心不全、心筋虚血、狭心症、および 末梢血管疾患を含む、血管抵抗の変化が望ましい心臓血管疾患の治療に有用であ ることが開示されている。

ラファーティＩには、また、該化合物が糖尿病、良性前立腺肥大症および眼高血 圧のような血管障害の処置に有用であることが開示されている。

ラファーティＩには、ステロイド５−α−レダクターゼの阻害剤と組み合わせて 有用性を有するアルファーアドレナリン作動性受容体拮抗薬である化合物は開示 されていない。

ホルト（Ｈｏｌｔ）ら、Ｕ、Ｓ、Ｐ　５，０１？、５６８　（ホルトＩ）には、 Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸およびその塩（以下、化合物Ａと記す）が開示されており、かつ、 クレームされている。

ホルトＩには、ジヒドロテストステロンの前立腺レベルを低下させ、それによっ て、前立腺の大きさを減少させる治療効果を示す新規ステロイド５−α−レダク ターゼ阻害化合物として化合物Ａが開示されている。

ホルト■に５−α−レダクターゼ阻害活性を有すると開示されている（ＩＬ合物 の全ては、本発明組成物において有用性を有する。

ホルト■には、アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗化合物と組み合わせた 化合物Ａは、開示されていない。

ホルト（Ｈｏｌｔ）ら、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．９５４，４４６（ホルト■）には、１ ７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸およびその塩（以下、化合物Ｂと記す）が開示されてお り、かつ、クレームされている。

ホルト■には、ジヒドロテストステロンの前立腺レベルを低下させ、それによっ て、前立腺の大きさを減少させる治療効果を示す新規ステロイド５−α−レダク ターゼ阻害化合物として化合物Ｂが開示されている。

ホルト■に５−α−レダクターゼ阻害活性を有すると開示されている化合物の全 ては、本発明組成物において有用性を有する。

ホルトｎには、化合物Ｂは、アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗化合物と 組み合わせて有用性を有するとは、開示されていない。

発明の概要 本発明は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキ サミド−３−カルボン酸もしくはその塩または１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボ キサミド）−エストラ−１，３，５（１０）−）クエン−３−カルボン酸もしく はその塩およびアルファーアドレナリン作動性受容体拮抗化合物ならびに医薬的 に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物に関するものである。本発 明は、また、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量のＮ−ｔ−ブチル −アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸も しくはその塩または１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−エストラ−１ ，３゜５（１０）−トリエン−３−カルボン酸もしくはその塩およびアルファー アドレナリン作動性受容体拮抗化合物を投与することからなる、該哺乳動物にお ける良性前立腺肥大症の治療方法に関するものでもある。

発明の詳細な説明 アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗薬である化合物は、よく知られている 治療用化合物群を表すとしてラフアーチイエに開示されている。

本発明の組成物および方法において有用なアルファーアドレナリン作動性受容体 拮抗薬としては、好ましくは、アムスロシン（ａ■５ｕｌｏｓｉｎ）、チラシシ ン（ｔｅｒａｚｏｃｉｎ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、アルフシジ ン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）およびプラゾ シン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）および７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テ トラヒドロ−４−メチルチェノ［４゜３．２−ｅ　ｆ］−［３］ベンゾアゼピン が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「アムスロシン」なる語は、式で示される化合物、な らびに、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、アムスロンンは、（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（０−エト キンフェノキノ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキンベンゼンスルホン アミドと称される。

アムスロノンは、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．７０３．０６３に開示されており、低い尿路 機能を治療するのに有用であるとして、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．９８７．１２５にクレ ームされている。

本明細書で使用する場合、「チラシシン」なる語は、式で示される化合物、なら びに、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、チラシシンは、１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２−キナ ゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−７０イル）カルボニルコピペラジンと 称される。チラシシンは、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．２５１．５３２に開示されている。

本明細書で使用する場合、ドキサゾシンなる語は、式で示される化合物、ならび に、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、「ドキサゾシン」は、１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２ −キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２ −イル）カルボニル］−ピペラジンと称される。

ドキサゾシンは、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４，１８８．３９０に開示されている。

本明細書で使用する場合、「アルフシジン」なる語は、式で示される化合物、な らびに、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、アルフシジンは、Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−；）メトキ シ−２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカ ルボキサミドと称される。

アルフシジンは、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４，３１５，００７に開示されている。

本明細書で使用する場合、「インドラミン」なる語は、式て示される化合物、な らびに、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、インドラミンは、Ｎ−［［１−［２−（ＩＨ−インドール−３−イ ル）エチルコー４−ピペリンニル］ベンザミンと称される。

イントラミノは、Ｕ、Ｓ、Ｐ　３，５２７，７６１に開示されている。

本明細書で使用する場合、「ピラゾンン」なる語は、式て示される化合物、なら びに、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、ピラゾンンは、１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２−キナ ゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンと称される。

ピラゾンンは、Ｕ、Ｓ、Ｐ　３．５１１．８３６に開示されている。

本明細書で使用する場合、「７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−ｅｆ］−［３］ベンゾアゼピン」なる 語は、その塩、水和物および溶媒和物を含む。７−クロロ−２−エチル−３，４ ，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−ｅ　ｆ］−［３］ベ ンゾアゼピンは、Ｕ、Ｓ、Ｐ　５．００６．５２１に開示されている。さらに、 アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗薬としてＵ、Ｓ、Ｐ　５．００６，５ ２１に開示されている全ての化合物は、本明細書で使用する好ましいアルファー アドレナリン作動性受容体拮抗薬である。

当業者は、ラファーティｌに記載されたアッセイを利用することによって、本明 細書において特に言及した化合物以外の化合物がアルファーアドレナリン作動性 受容体拮抗薬であるかを容易に決定することができる。かくして、全てのかかる 化合物は、本明細書で使用する「アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗薬」 なる語の範囲内に含まれる。

本明細書で使用する場合、「投与すること」なる語は、化合物Ａまたは化合物Ｂ およびアルファーアドレナリン作動性受容体拮抗化合物の同時投与または連続投 与方法を意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、２つの化合物は、お互 いに非常に接近した時間に投与される。さらにまた、化合物が共に同一の投与形 態で投与されるかは問題ではない。例えば、１つの化合物は注射によって投与さ れてもよく、他の化合物は、経口投与されてもよい。

本発明組成物は、いずれかの成分だけによって達成され得る以上に、良性前立腺 肥大症の疾患状態に関連する症状を緩和する。

本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤または注射用調製物のような慣用の投与 形態に一体化される。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては 、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、シュークロース、 タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オ リーブ油、食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤としては 、単独で、またはワックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリルまたはジステ アリン酸グリセリルのような徐放性物質が挙げられる。固体担体の量は、広範囲 に変化するが、好ましくは、単位投与当たり約２５１９〜約１９である。液体担 体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、乳濁液、ゼラチン軟カプ セル、アンプルのような無菌注射用液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態 である。

医薬調製物は、成分の混合、顆粒化、および、所望により錠剤形態のための圧縮 、または、所望により、混合、充填、および溶解を含む薬化学者の慣用技術に従 って調製されて、所望の経口または非経口生成物を得る。

慣用の投与計画を処方する場合、本発明の医薬組成物の各活性成益の製薬特性を 考慮しなければならない。両方の成分は、いくつかの投薬が薬物の遅延または持 続放出のために処理される時限放出投与単位形態（ｔｉｍｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ 　ｄｏｓａｇｅｕｎｉｔ　ｆｏｒ■）に一体化され得る。かかる投与単位は、有 効成分の利用性が脂質または高分子物質による被覆によって制御される徐放性顆 粒、糖中心球（ｓｕｇａｒｃｅｎｔｅｒｅｄ　５ｐｈｅｒｅ）または多層錠剤か らなる。

本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロ スト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸もしくはその 塩または１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸もしくはその塩およびアルファーアドレナリ ン作動性受容体拮抗化合物を投与することを特徴とする、該哺乳動物における良 性前立腺肥大症の治療方法に関するものでもある。

予防学的および治療学的導入は、共に考慮される。当業者は、特定の状態で利用 されるべき正確な投与量および治療計画が、正確な処置されるべき疾患状態、処 置される個々の動物の年齢、性別および健康に必ず依存し、かかる最適条件が慣 用技術によって決定され得ることを認識している。

その治療効果を最大にするために、本発明の組合せの個々の化合物は、単一医薬 組成物として、または、別々の医薬組成物で連続して投与することができ、いず れの投与計画も適切である。慣用技術を使用する当業者は、患者の年齢、性別、 体重および健康ならびに処１されるべき疾患状態のような因子に依存して、２種 の化合物を投与するための最適な方法（連続対同時）を決定することができる。

前記の医薬投与単位における本発明の組合せの投与量は、好ましくは、各活性化 合物０．０１〜１００即／ｈ９、好ましくは０．１〜５０ｎ／ｂｙの範囲から選 択される非毒性有効量である。選択された投与量は、好ましくは１日１〜６回、 良性前立腺肥大症の治療を必要とする患者に経口または非経口投与される。好ま しい非経口投与形態としては、局所的、直腸的、経皮的投与、注射による投与、 または輸液による連続投与が挙げられる。ヒト投与用経口投与単位は、好ましく は、活性化合物１〜５０（ｈｐを含有する。低い投与量を使用する経口投与が好 ましい。

しかしながら、患者に対して安全かつ便利である場合、高い投与量での非経口投 与を使用することもできる。

本発明の組成物が本発明に従って投与される場合、許容できない毒性効果は、全 く予想されない。

アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗薬を有する医薬組成物における化合物 Ａおよび化合物Ｂ以外の５α−レダクターゼ阻害化合物の使用も考えられる。

当業者は、レヴイ（Ｌｅｖｙ）ら、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミ ストリー（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｔ）　３４　：　５７１−５７５ 　（１９８９）に記載の合物Ｂ以外の化合物が５α−レダクターゼ阻害化合物で あるかを容易に決定することができる。かくして、かかる全ての化合物は、本明 細書で使用する場合の「５α−レダクターゼ阻害剤」なる用語の範囲内に含まれ る。

以下の実施例は、請求の範囲の医薬組成物の製造を説明する。該実施例は、前記 で定義され、かつ、以下の請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するもの ではない。

実施例１−ゼラチンカプセル 請求の範囲の化合物および組成物を投与するための経口投与形態は、下記第１表 に示される割合で成分をスクリーニングし、混合し、次いで、ゼラチン硬カプセ ル中に充填することによって調製される。

ステアリン酸マグネシウム　１０．。

ラクトース　１５０属９ 実施例２−錠剤 上記第■表に示されるラクトース、微結晶性セルロースおよび請求の範囲の化合 物ならびに組成物を１０％ゼラチン溶液と一緒に所定の割合で混合し、次いで、 顆粒化する。該湿顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびス テアリン酸と混合し、スクリーニングし、次いで、錠剤に圧縮する。

ドキサゾシン　５０ｕ 硫酸カルシウム・二水和物　７５ｍｇ ステアリン酸　５ｍｗ 実施例３−注射用調製物 Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸（５０ｕ）およびアムスロシン（５０−ｐ）を通常生理食塩水２５ ｍｅ中に分散させて、注射用調製物を調製する。

実施例４ 以下の化合物（基本重量として示す）をラクトース２５０ｍｖおよびステアリン 酸マグネシウム１０Ｍ９と一緒に混合し、次いで、ゼラチン硬カプセル中２＝充 填する。これらのカプセルを、１日１〜６回、良性前立腺肥大症の治療を必要と する患者に投与する。

Ａ、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド −３−カルボン酸５０ｓ＋ｐ；ブラゾンン５０１９゜Ｂ、Ｎ−ｔ−ブチル−アン ドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸５０諺９ ；アルフシジン５０■９゜Ｃ，Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン −１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸５０冒９；インドラミン５０１９゜ 前記によって本発明の好ましい具体例を説明したが、本発明は、ここに記載され た正確な説明に限定されず、以下の請求の範囲の範囲内からくる全ての変形例に 対する権利も保有されると解されるべきである。

フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＮＺ、　ＵＳ （７２）発明者　メトカルフ、プライアン・ウォルターアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９０８７、ラドナー、ウッドランド・ドライブ５２０番

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物およびアルファーアドレナリン 作動性受容体拮抗化合物ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤からなる ことを特徴とする医薬組成物。
2. ２．Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド −３−カルボン酸またはその塩およびアルファーアドレナリン作動性受容体拮抗 化合物ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤からなることを特徴とする 医薬組成物。
3. ３．アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗薬がテラゾシンである請求項２記 載の組成物。
4. ４．アルファーアドレナリン作動性受容体拮抗薬がアルフゾシン、インドラミン 、ドキサゾシン、プラゾシン、アムスロシンおよび７−クロロ−２−エチル−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］−［３］ ベンゾアゼピンから選択される請求項２記載の組成物。
5. ５．治療用の請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
6. ６．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害剤用薬物の製造における請求項１〜４ のいずれか１項記載の組成物。
7. ７．前立腺の大きさを減少させるための治療用薬物の製造における請求項１〜４ のいずれか１項記載の組成物。
8. ８．５−α−レダクターゼ阻害剤用薬物の製造における請求項１〜４のいずれか １項記載の組成物の使用。
9. ９．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物およびアルファー受容体拮抗化 合物を別々に連続してまたは同時に投与することを特徴とする、活性治療物質と してのステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物およびアルファー受容体拮抗 化合物の使用。
10. １０．５−α−レダクターゼ阻害化合物およびアルファー受容体拮抗化合物を別 々に連続してまたは同時に投与することを特徴とする、良性前立腺肥大症治療用 薬物の製造におけるステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物およびアルファ ー受容体拮抗化合物の使用。