JPH07505400A - 歯科用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 歯科用製剤 発明の分野 本発明は、歯のエナメル質脱灰（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）を阻害す ることに関する。

さらに詳しくは、再石灰化（ｒｅｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）に負に衝撃を 与えずに脱灰を阻害するための、水溶性リン酸塩、特に、ビロリン酸塩またはト リポリリン酸塩の使用に関する。これは、う蝕を予防するか、または減少させる ための手段を提供する。

化学的手段によってう蝕を減少させるために多くの研究が行われた。う蝕には多 くの原因がある。最も一般的に考えられるものは、エナメル質脱灰である。脱灰 を予防するためおよびエナメル質を再石灰化させるために最も広範に使用される 研究は、含徹薬または他の短期局所的適用手段を介して口腔にフッ化物イオンを 存在させることである。フッ素添加飲料水は、う蝕を減少させる物質的衝撃を有 した。他の研究は、歯磨き剤、専門家によって歯に直接適用されるペースト剤、 歯のフッ素添加手段としてフン化物イオンを含有する口腔用洗口剤を使用する。

歯磨き剤、ペースト剤および含晰薬は、よくアルカリ金属のフッ化物、モノフル オロリン酸のアルカリ金属塩およびフッ化第−スズとして低レベルのフッ化物塩 を含有する。これらのタイプの製品の一般的かつ有効なフッ化物濃度は、１１０ ０　ｐｐｍのオーダーである。今日まで、エナメル質脱灰を阻害し、結果として 、う蝕を予防または治療する手段として開発された他の化学的研究はなかった。

ビロリン酸およびトリポリリン酸のアルカリ金属によって例示されるある種の水 溶性リン酸塩が、エナメル質の脱灰を阻害し、それらが、表面う蝕様病変におけ るフッ化物イオンの再石灰化現象を妨害しないことが判明した。この発見は、フ ン化物を使用しない抗う蝕歯科用調製物の提供を可能にする。

発明の概要 本発明は、２つの態様を有する。１つは、口腔的に許容される担体中、実質的に は非毒性有効量の水溶性ピロリン酸塩またはトリポリリン酸塩からなる脱灰阻害 剤を含有する製剤で歯を治療することを特徴とするエナメル質脱灰を阻害するこ とによるヒトにおけろう蝕を減少させるか、または予防するための方法である。

第２の態様では、本発明は、口腔的に許容される担体ならびに実質的には非毒性 有効量の水溶性ピロリン酸塩またはトリポリリン酸塩からなるエナメル質脱灰の 阻害剤からなることを特徴とする脱灰を減少させるか、または予防することによ るヒトにおける口腔的に許容されろう蝕予防製剤を包含する。

詳細な具体例 もっとも広い具体例において、本発明は、歯のエナメル質脱灰を阻害し、その結 果として、う蝕を減少させるか、または予防するための手段として、ある種のリ ン酸塩を使用する。酸または塩形態で存在するのではなく、口腔的に許容される 水溶性リン酸塩の存在が決定的な因子であることが判明した。かかるリン酸塩は 、オルトリン酸塩、ビロリン酸塩、ポリリン酸塩（鎮状リン酸塩）またはメタリ ン酸塩（環状リン酸塩）である。好ましいリン酸塩は、ビロリン酸塩およびトリ ポリリン酸塩である。リン酸塩のイオン形態が関係する限りでは、これらのリン 酸塩の各々の酸形を使用すべきではない。すなわち、Ｈ，Ｐ、Ｏ，。またはＨ， Ｐ。

０７のような酸性リン酸塩を使用すべきではない。部分的に中和した形態が使用 されるが、通常、完全に中和された形態が好ましい。周期２．３および４のＩａ 群アルカリ金属の塩が好ましく、特に、ナトリウムおよびカリウム形態ならびに その混合物が好ましい。最も好ましくは、Ｎａ５ＰｓＯ＋。単独またはＮａ４Ｐ ２０ｔおよびに、Ｐ２Ｏ７の混合物である。これが好ましいにもかかわらず、い くつかのタイプのリン酸塩およびイオン形態が１つの調製物中に含まれいてもよ い。このリン酸塩は、無水物または水和物であってもよい。

多くの商業的供給元は、好適なリン酸塩調製物を販売している。特に、ピロリン 酸カリウムおよびピロリン酸カリウムならびにトリポリリン酸ナトリウムは、多 くの会社から入手可能である。あるいは、この塩は、商業的供給元によって、ま たは公開された技術および方法を使用して製剤業務を行う者によって、標準を定 めるために調製された慣例のものである。これらの歯科用調製物において、局所 的調節要求に適合する純粋なリン酸塩調製物を使用すべきである。

リンＭ塩の有効濃度は、選択されたリン酸塩のタイプ、その水への溶解度、製品 のタイプ（すなわち、練り歯磨き、含唯薬、チューインガム）によって変わり、 担体および共製剤化賦形剤の性質および化学的または物理的特性によって影響さ れる。いくつかの成分または製剤は、より高い利用可能なリン酸塩含量を有する 。

いずれにしても、有効量は、他の脱灰阻害剤または再石灰化剤を含まないリン酸 塩不含対照に対して統計学的に有意な手段でう蝕を減少させる程度まで、エナメ ル質脱灰を減少させる量である。

実際的な事として、かかる低い限定によって縛られることを意図しないが、約２ 重量％以上のリン酸塩イオンは、口腔的に許容される調製物中に含有させて使用 した場合および通常の慣用的形態で使用した場合、有効な抗う蝕調製物を提供す る。練り歯磨き、ゲル剤および液剤についての好ましいベースラインは、５重量 ％である。トリポリリン酸ナトリウム濃度に関しては、５％Ｗ／Ｗが好ましい量 である。ビロリン酸塩に関しては、好ましい量は、ビロリン酸四ナトリウム約１ ８％およびピロリン酸四カリウム４．０％である。これらの量は、ペースト剤お よびゲル剤を調合するために一般的に使用される賦形剤と組み合わせる場合、う 蝕が有用に減少させられる時点までエナメル質脱灰を阻害するのに充分な利用可 能なリン酸塩を提供すべきである。リン酸塩のレベルのバリエーノヨンおよび精 緻は、所定の製剤におけるリン酸塩の有効性を最大にすることが必要な場合また は適当な場合に行うことができる。リン酸塩は、歯科用錠剤、ロゼンジ剤および チューインガムのような乾燥製剤における全成分プロフィールの高いパーセント 割合を表す。

これらのリン酸塩は、いずれかの口腔的に許容される担体中に存在させることが できる。唯一の制限は、リン酸塩力噛のエナメル質と相互作用するために利用可 能でなければならず、該製剤は、承認されたガイドラインの範囲内で使用する場 合、歯または口腔に対する有害なまたは好ましくない影響を有してはならないこ とである。

歯科技術分野において、多くの口腔的に許容される製剤が知られている。広く言 うと、これらの例としては、歯磨き剤（ペースト剤、ゲル剤および液剤）、歯磨 き粉、洗口剤、歯科用錠剤、歯科用ロゼンジ剤、および歯科医療用チューインガ ムなどが挙げられる。最も好ましい製剤のうちの３種類は、練り歯磨き、ゲル剤 および含黴薬である。これらは、本発明の使用において考えられる口腔的に許容 される製剤として以下に詳細に説明される。

練り歯磨き、ゲル剤および液体製剤は、ある種の研磨剤がある種の水溶性リン酸 塩と適合しないことに注意して、慣用の成分を用いて調製される。これらの有効 な限定は、以下に詳述される。この１つの限定は別として、かなり多くの、歯科 的に許容される研磨剤、湿潤剤、洗浄剤、甘味剤、フレーバー、抗菌剤、着色剤 および顔料などの組合せを使用することができる。好ましい練り歯磨きまたはケ ル剤は、ビロリン酸塩またはトリポリリン酸塩約５％、湿潤剤約１０〜８０％、 洗浄剤約０．２５〜５％、甘味剤およびフレーバー剤（組み合わせて）２％まで 、着色剤、結合剤および増粘剤、ならびに安定な流動性ペースト剤またはゲル剤 を調製するのに充分な量の水を含有する。

本発明における使用のために考えられる研磨剤は、象牙質を磨き過ぎないいずれ の物質であってもよい。これらの例としては、ゲルおよび沈殿物を含むシリカ、 ビロリン酸カルシウム、ポリメタリン酸カル／ウム、不溶性ポリメタリン酸ナト リウム、アルミナ水和物、および尿素およびホルムアルデヒドの個々の濃縮製品 などの樹脂質研磨剤、およびｔＪ、ｓ、特許第３．０７０．５１０号に開示され ているようなもの（出典明示により本明細書の一部とする）が挙げられる。研磨 剤の混合物を使用してもよい。ある種の研磨剤は、前記リン酸塩と適合しない。

例えば、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム・二水和物、およびリン酸 三カルシウムは、水溶性リン酸塩の最大効果を実現する場合には避けるのが最良 である。

種々のタイプのシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質または象牙質を過度に研 磨せずに例外的な歯科清浄および研磨の固有の効果を提供することができる。

シリカ研磨剤は、本発明の課題であるリン酸塩を含む多くのイオン物質と例外的 に適合可能でもある。これのために、それらは、本明細書における使用に好まし い。

本明細書において有用なシリカ研磨剤ならびに他の研磨剤は、一般に、約０゜１ 〜３０ミクロン、好ましくは、５〜１５ミクロンの範囲の平均粒径を有する。

シリカ研磨剤は、Ｕ、　Ｓ、特許第３，５３８．２３０号およびＵ、Ｓ特許第３ ，８６２．２０７号に記載されているシリカ、キセロゲルなどの沈殿シリカまた はシリカゲルであってもよい（出典明示により本明細書の一部とする）。好まし くは、ダブリュ・アール・ブレース・アンド・カンパニー（Ｗ、　Ｒ，Ｇｒａｃ ｅ　＆　Ｃｏｍｐａｎｙ）・デイビソン・ケミカル・ディビジョン（Ｄａｖｉｓ ｏｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）　ｌ：よって「ンロイドＪ　（Ｓ ｙｌｏｉｄ、商標名）の下に販売されているシリカキセロゲルである。好ましい 沈殿シリカ物質としては、ジェイ・エム・ツーバー・コーポレイション（Ｊ　、 Ｍ、　Ｈｕｂｅｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｊｏｎ）によって「ゼオプントＪ　（Ｚｅ ｏｄｅｎｔ、商標名）の下に販売されているものが挙げられる。これらのシリカ 研磨剤は、Ｕ、Ｓ特許第４．３４０．５８３号に開示されている（出典明示によ り本明細書の一部とする）。

本明細書に記載の歯磨き剤組成物中の研磨剤は、歯磨き剤が練り歯磨きである場 合、約６％〜約７０％、好ましくは約１５％〜約２５％のレベルで存在する。

当該組成物が歯磨き粉である場合、９０％はどの高いレベルが使用される。

本発明の歯磨き剤および他の組成物に、フレーバー剤を添加することができる。

好適なフレーバー剤としては、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、スペア ミント油、サツサフラス油、およびチョウジ油が挙げられる。甘味剤も有用であ り、アスパルテーム、アセスルファーム、サッカリン、デキストロース、レブロ ースおよび／クラミン酸ナトリウムが挙げられる。フレーバー剤および甘味剤は 、一般に、本発明の組成物中、約１００５重量％〜約２重量％のレベルで使用さ れる。

本発明の歯磨き剤組成物は、乳化剤を含有してもよい。好適な乳化剤は、適度に 安定であり、かつ、広範なｐＨ範囲の全体にわたって泡立つものであり、アニオ ン型、ノニオン型、カチオン型、双性イオン型および両性型有機合成洗浄剤が挙 げられる。ノニオン型界面活性剤が好ましい。これらの適当な界面活性剤の多く は、Ｕ、Ｓ特許第４．０５１．２３４号に開示されている（出典明示により本明 細書の一部とする）。

本発明の練り歯磨き組成物中には水も存在する。商業的に好適な組成物の調製に おいて使用される水は、脱イオンされており、有機不純物を含まないのが好まし い。水は、一般に、練り歯磨きの約１０重量％〜７０重量％、好ましくは、約２ ０重量％〜４０重量％からなる。これらの水の量は、添加される遊離水、ならび に、水が希釈剤である場合に希釈物として製造されたソルビトールまたは他の多 価アルコールの場合のような他の物質を用いて導入される遊離水を含む。

増粘剤は、一般に、練り歯磨きおよびゲル剤に添加して、所望のコンシスチン／ −を提供する。好ましい増粘剤は、カルボキシビニルポリマー、カラゲナン、ヒ ドロキシエチルセルロース、ならびに、カルボキンメチルセルロースナトリウム およびカルボキンメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムのようなセルロ ースエーテルの水溶性塩である。カラヤガム、アラビアガムおよびトラガカント ガムのような天然ガムならびにキサンタンガムのようなポリサツカリドガムを使 用することもできる。コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムまたは微分割 シリカは、キメをさらに改良するための増粘剤の一部として使用することができ る。ヒドロキシエチルセルロースは、好ましい結合剤である。全組成物の０゜５ 重量％〜５．０重量％の量の増粘剤を使用してもよい。

練り歯磨きを硬化から保護するために、練り歯磨き中に湿潤剤を含ませるのが望 ましい。好適な湿潤剤としては、約１０％〜約７０％のレベルの、グリセリン、 ソルビトール、および、ＰＥＧのような他の食用多価アルコールが挙げられる。

抗菌剤は、これらのペースト剤およびゲル剤（ならびに、含轍薬）に添加しても よい。多くの抗菌薬または薬剤のいずれか１種を使用してもよい。トリクロサン 、すなわち、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノールは、 −例である。有用な抗菌剤の群は、カチオン型抗菌剤である。歯磨き剤における 使用に好適なカチオン型抗菌剤としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）第四 級アンモニウム化合物、例えば、第四級窒素上の１または２個の置換基が８〜２ ０個、好ましくは１０〜１８個の炭素原子を有しており、好ましくはアルキル基 であり、所望によりアミン、エステル、酸素、硫黄、または複素環を含んでいて もよい第四級アンモニウム化合物。残りの窒素置換基は、少数の炭素原子、例え ば、１〜７個を有しており、好ましくは、アルキル、例えば、メチルもしくはエ チル、またはベンジルである。アニオンは、口腔的に許容される塩形成基である 。かかる化合物の例としては、ベンザルコニウムクロリド、ドデシルトリメチル アンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、セ チルトリメチルアンモニウムプロミド、ベンゾエトニウムクロリド（ジイソブチ ルフェノキノエトキンエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド）、および メチルベンゾエト・ニウムクロリドが挙げられる：（Ｕ）へキザデノルビリジニ ウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、およびアルキルイソキノリニウム プロミドによって例示されるピリジニウムおよびイソキノリニウム化合物： （ｔｉｔ）へキセチジン（５−アミノ−１，３−ビ（２−エチルヘキシル）−５ −メチルへキサヒドロピリミジン）のようなピリミジン誘導体；（ｔｖ）イソチ オン酸ヘキサミジン（４，４’−ジアモンジングーａ、Ｗ−ジフェノキノヘキサ ンイソチオナート）のようなアニリン誘導体：（Ｖ）オクテニジン（Ｎ、Ｎ’［ １，１０−デカンジイルジー１（４Ｈ）−ピリジニル−４−イリジン］ビス（１ −オクタンアミン）・二塩酸塩）のようなビスピリジン誘導体、ならびに （ｖｉ）以下のようなビグアニド （ａ）ｐ−クロロベンジルビグアニドおよびＮ’−（４−クロロベンジル）−Ｎ ”−（２，４−ジクロロベンジル）ビグアニドのようなモノ−ビグアニド、（ｂ ）一般式（１）： ％式％ ［式中、 Ａ１およびＡ、は、独立して、所望により（ＣＩ−４）アルキル、（ＣＩ−４） アルコキン、ニトロ、ハロゲン、（ＣＩ−＋ｚ）アルキル基または（Ｃ４−＋ｉ ）指環式基によって置換されていてもよいフェニルであり：Ｘ、およびＸ、は、 独立して、（ＣＩ−ｓ）アルキレンであり；ＲおよびＲ１は、独立して、水素、 （ＣＩ−＋ｔ）アルキル、またはアリール（ＣＩ−ｇ）アルキルであり： ＺｌおよびＺ、は、独立して、０または１であり。

Ｑは、ＣＨ２、酸素、硫黄またはアリールであり；各（ＣＨｘ）ｔ＋基のｎは、 独立して、１〜１２の整数であるが、両方のｎの合計は、１２を超えず。

アリールは、フェニル、ナフチルまたは他の芳香族環である］で示されるビスー ビグアニジドおよびその口腔的に許容される酸付加塩。

好ましい化合物は、クロロへキンジンおよびアレキンジンである。

（Ｃ）ポリヘキサメチレンビグアニド・塩酸塩のようなポリ（ビグアニド）。

抗菌剤の有効量は、約０．００５〜１０％重量／重量（Ｗ／Ｗ）の範囲、好まし くは、０００５〜５％、より好ましくは、領００５〜２，５％、および最も好ま しくは、１．０％ｗ／ｗである。

カチオン型抗菌剤を含む本発明組成物のいずれかにおいて有用な任意の成分は、 着色防止剤（ａｎｔｉｓｔａｉｎ　ａｇｅｎｔ）である。カチオン型抗菌剤は、 かなり高いレベルで使用すると、着色の原因となる。着色防止剤としては、Ｕ、 　Ｓ、特許第４．２５６．７３１号に開示されているもの（出典明示により本明 細書の一部とする）のようなカルボン酸が挙げられる。他の薬剤としては、Ｕ、 　Ｓ、特許第３．９３７゜８０７号に開示されているようなアミノカルボキシラ ード化合物；Ｕ、Ｓ、特許第４．０８０．４４１号に開示されているようなジカ ルボン酸エステル：およびＵ。

Ｓ特許第４．１１８．４７４号に開示されているようなホスホノ酢酸が挙げられ る。これらの特許のすべては、出典明示により本明細書の一部とする。

ペースト剤を混合する際に、および、消費者使用のために、それを柔軟性のある かもしくは固形チューブ型容器、または他の慣用容器形態中に充填するために、 慣用の製造技術を使用することができる。本発明に従って調製される練り歯磨き またはゲル剤のいずれかの形態について、知られている限り、容器の限定はない 。

本発明の練り歯磨きは、均一な色または縞のある（ｓｔｒｉｐｅｄ）練り歯磨き の形態で調製される。縞のある練り歯磨きを練り歯磨きチューブに充填するのに 好適な装置は、ＵＫ８特許出願第９６２，７５７号に開示されている。

慣用の含唸薬は、本発明のリン酸塩を用いて調製され得る。含徹薬は、一般に、 約２０．１〜約２：１の水／エチルアルコール溶液、および好ましくは、フレー バー剤、甘味剤、湿潤剤および界面活性剤のような他の成分からなる。好適なフ レーバー剤としては、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、スペアミント油 、サツサフラス油、およびチョウノ油が挙げられる。使用することができる甘味 剤としては、アスパルテーム、アセスルファーム（ａｃｅｓｕｌｆａｉｅ）、サ ッカリン、デキストロース、レブロースおよびシフラミン酸ナトリウムが挙げら れる。好適な湿潤剤としては、ソルビトールおよびグリセリンが挙げられ、一方 、好適な界面活性剤としては、ソルビトールのオレイン酸エステルおよびラウリ ン酸エステルならびにその酸化エチレンとの無水縮合物ならびに酸化エチレンと 酸化プロピレンとの縮合物が挙げられる。

使用される他の型の界面活性剤は、両性界面活性剤である。本発明に有用な両性 サノジング剤（ｓｕｄｓｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）は、脂肪族基が直鎖状または分枝 鎖状であり、脂肪族置換基の一方が約８〜約１８個の炭素原子を含有し、他方が アニオン型水溶性基、例えば、カルボキンレート、スルホナート、スルフアート 、ホスフＩ−トまたはホスホナートを含有する脂肪族第二級および第三級アミン の誘導体として広範囲に記載することができる。

一般に、重量に基づいて、本発明の含啄薬は、リン酸塩０．５％〜５％、エチル アルコール５％〜３０％（好ましくは、５％〜２０％）、湿潤剤Ｏ％〜２５％（ 好ましくは、３％〜２０％）、界面活性剤Ｏ％〜２５％（好ましくは、０．０１ ％〜２．０％）、甘味剤Ｏ％〜５％（好ましくは、０．００５％〜０３％）、フ レーバー剤０％〜０３％（好ましくは、０．０３％〜０，３％）、保存剤的１１ ％、所望によりｐＨＷ節剤およびバランス水（ｂａｌａｎｃｅ冒ａｔｅｒ）から なる。

含晰薬のｐＨおよび／または口中のそのｐＨは、口の硬組織および軟組織に対し て安全であるいずれのｐＨてあってもよい。一般に、ｐＨは、約３〜約１０、好 ましくは約４〜約８に調節される。

これらの含徹薬について、慣用の製造技術および包装材料を使用することができ る。

他の賦形剤としては、ロゼンジおよびチューイングガムが挙げられる。かかる組 成物において有用な成分は、Ｕ、Ｓ、特許第４．０８３，９５５号に開示されて いる（出典明示により本明細書の一部とする）。

これらのリン酸塩を使用する製品は、慣用の手段で使用されるべきである。例え ば、かかる水溶性リン酸塩を含有する練り歯磨きで歯をブラッシングすることに よって、歯に対してリン酸塩を利用可能にし、その結果、う蝕の形成を阻害する か、またはう蝕の形成に対して感受性の強いヒトにおいてう蝕の発生を減少させ る。含徹薬は、感受性の強いヒトにおけろう蝕の予防のために、または感受性の 強いヒトにおいてう蝕のさらなる発生の予防のために、通常の許容された形態で も使用される。歯科用粉末剤と同様に、錠剤、ロゼンジ剤および歯科医療用チュ ーインガムは、該効果がその最も充分な程度に実現されるべきである場合、通常 の形態で、規則正しく使用される。

本発明は、以下の実施例における好ましい具体例によって説明される。全ての部 および％は、特記しない限り、製品の合計重量に基づく重量による。これらの実 施例は、本発明を説明するために示すものであり、いずれの場合もその範囲を限 定するものではない。以下に、本発明者に保有されるものを決定するためには、 請求の範囲に言及される。

以下の成分および２種類のリン酸塩を使用して、練り歯磨きを調製することがで きる。

第１表−チューブ製剤 成分　％Ｗ／Ｗ（）リポリリン酸塩）　％Ｖ／Ｖ（ビロリン酸塩）ＰＥＧ−８、 ＦＣＣ（ＰＥＧ　４００）　３．００　３．００キサンタンゴム　０．７００　 ０．６０００ソルビトールＵＳＰ　（７０％）　２９．９３２２　２８．４７６ １ノリカ水和物（ゼオフリー１１３）　１４．０００　ｉ４．ｏｏ。

トリポリリン酸ナトリウム　５．０００ビロリン酸ナトリウム　１．８１０ ピロリン酸カリウム　４．０００ 水酸化ナトリウム（５０％水溶液）　０．９００グリセリン　１０．０００　１ ０．０００フレーバー　ｏ、ｓｏｏ　ｏ、ｓｏ。

ラウリル硫酸ナトリウム　１．１５０　１．１５０サツカリンナトリウム　０． ２１４　０．２１４Ｄ＆Ｃイエロー＃１０（０，２％）　０．２０１５　０．２ ０１５二酸化チタン　０．７２３５　０．７２３５安息香酸ナトリウム　０．１ ００　０．１００これら２つの製剤において、ＰＥＧ−８は、ポリエチレングリ コールである。

それは、ソルビトールおよびグリセリンと一緒に、湿潤剤である。キサンタンガ ムおよびゼオフリー１５３は結合剤および増粘剤である。３種類の色素は、スミ スクライン・ビーチャム・コンシューマ−・ブラング（ＳｗｉｔｈＫｌｉｎｅ　 ＢｅｅｃｈａｍＣｏｎｓｕＩＩｅｒ　Ｂｒａｎｄｓ）の商品名アクアフレッンユ （Ａｑｕａｆｒｅｓｈ）の下に販売されているような３色製品（ｔｒｉ−ｃｏｌ ｏｒｅｄ　ｐｒｏｄｕｃｔ）として存在するべきであるようなこの製剤において 挙げられる。

ビロリン酸塩およびトリポリリン酸塩の存在のために、透明なゲル状製剤は、。

調製することができない。前記製剤から３種類の色素を削除することによって、 不透明なゲルではあるが、ゲル状の練り歯磨きを調製することができる。

ポンプ式ディスペンサーは、多くの練り歯磨き使用者に気に入られている。以下 の製剤は、ポンプ式ディスペンサー系と一緒に使用することができる。

第２表−ポンプ式ディスペンサー製剤 成分　％ｖ／ｗ（）Ｉｆｆリリノ酸塩）　％Ｗ／Ｗ（ビロリン酸塩）ＰＥＧ−８ 、ＦＣＣ（ＰＥＧ　４００）　３．００　３．００キサンタンガム　０．７００ 　０．６０００ソルビトールＵＳＰ　（７０％）　２９．６０９　２８．２５３ ノリカ水和物（ゼオフリー１５３）　８．　ＯＯＯ７，ＯＯＯシリカ水和物（ゼ オフリー１１３）　１４．０００　１４．０００トリポリリン酸ナトリウム　５ ．０００ビロリン酸ナトリウム　１．８１０ ピロリン酸カリウム　４．０００ 水酸化ナトリウム（５０％溶液）　０．９００グリセリン　１０．０００　１０ ．０００フレーバー　ｏ、ｓｏｏ　ｏ、ｓｏ。

ラウリル硫酸ナトリウム　１．１５０　１．１５０サツカリンナトリウム　０． ２１４　０．２１４ＦＤ＆Ｃブルー＃１（０，２％）　０．２４７８　０．２４ ７８Ｄ＆Ｃイエロー＃１０（０，２％）　０．２０１５　０．２０１５二酸化チ タン　０．９５６０　０．９５６０安息香酸ナトリウム　０．１００　０．２０ ０実施例２ 本発明のビロリン酸塩を使用する抗う蝕含徹薬は、以下の製剤によって説明され る。

エチルアルコール、１９０プルーフ　８．００グリセリン、９９％Ｌ］、Ｓ、Ｐ 、　８．０００ビロリン酸ナトリウム　２．０６０ ピロリン酸カリウム　０．７１０ フレーバー　０．２００ メントール　０．００７ クレモフオア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）　ＲＨ−６００，２００プルロニツク（Ｐ ｌｕｒｏｎｉｃ）　Ｆ−１０８（界面活性剤）　０．１００プルロニックＦ−１ ２７（界面活性剤）　０．１００安息香＃ｉ　０．１００ サツカリンナトリウム　０．０６０ ＦＤ＆Ｃ３１（０，２％溶液）　０．１４０ＦＤ＆Ｃイエロー＃５（０，２％溶 液）　０．９００ｐＨを調節するためのリン酸２５％溶液　必要に応じてリン酸 および少量の水を除いて、これらの成分を一緒に混合し、ｐＨを所望の数値に調 節し、次いで、該溶液を水で所定の容量にする。この含徹薬は、慣用的なビ〉ま たは容器に詰められる。

以下の処方により、トリポリリン酸塩の使用以外は、同様の含黴薬を調製する。

夷土嚢 エチルアルコール、１９０プルーフ　８．００グリセリン、９９％Ｕ、Ｓ、Ｐ、 　８．０００トリポリリン酸ナトリウム　０．５０ タレモフォアＲＨ−６００，２００ プルロニックＦ−１０８（界面活性剤）　０．１００プルロニックＦ−１２７（ 界面活性剤）　０．１００安９、香酸　ｏ、ｉｏ。

ナトリウムサッカリン　０．０６０ ＦＤ＆Ｃ＃１　（０，２％溶液）　０．１４０ＦＤ＆Ｃイエロー＃５（０，２％ 溶液）　０．９００ｐＨを調節するためのリン酸２５％溶液　必要に応じて脱イ オン水　適量加えて １００゜００％に 実施例３ リン酸塩の効力を試験する方法 以下のプロトコールを使用して、これらのリン酸塩の効力を測定した：単純な色 分はチューブ中に歯磨き剤（練り歯磨き）を調製した。全ては、同一の基剤を有 しており、これにトリポリリン酸塩、ビロリン酸塩またはこれらのリン酸の１つ をＮａＦと一緒に添加した。対照は、歯磨き剤基剤であった。下記の表に、各製 剤中の活性濃度を示す。

製品説明 （ＮａＦとしてのフッ化物、示される場合は１１００ｐｐｍＦつＦ−を含まない トリポリリン酸ナトリウム（５％）Ｆ−を含まないビロリン酸ナトリウム／カリ ウム（１，８／４゜０％）練り歯磨き基剤 Ｆ−を含むトリポリリン酸ナトリウム Ｆ−を含むピロリン酸ナトリウム／カリウム製品の同一性は、全ての実験が完全 に評価され、データが集められるまで、技術者に知らせられなかった。全ての実 験は、色分はチューブ、オペレイティブを隠し続けるために同様に色分けした全 ての実験棚および試験管を用いて行った。

誤色分けの唯一の部分的破壊は、「放射性（ｈｏｔ）Ｊ実験において加える正し いラジオトレーサーであるオペレイティブを説明するのに必要になった場合であ った。

抗歯石剤を含有するフッ化物含有製品およびフッ化物製品のｉｎ　ｖｉｔｒｏ研 究のためのｐＨサイクリング（脱灰／再石灰化）モデルは、フェザ−ストーン（ Ｆ　ｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ）ら、Ｃａｒｉｅｓ　Ｒｅｓ、、１９８８；２２： ３３７−３４１のものである。このモデルは、予め、歯列矯正術ブラケットの周 囲でｉｎ　ｖｉｖｏで本発明者らによって見いだされた結果を模倣することが判 明した［オーレイリイ（０’　Ｒｅ１ｌｌｙ）およびフェザ−ストーン（Ｆ　ｅ ａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ）、Ａｒｓ、　Ｊ　、　Ｏｒｔｈｏｄ、、１９８７：９２ ：３３−４０１゜各試験セルは、歯根から外され、清掃され、酸耐性バー二ソン ユを塗布されて、試験窓を前記にて詳述したようにしておいたヒトの歯冠１０個 からなっていた［フェザ−ストーンら、Ｃａｒｉｅｓ　Ｒｅｓ、、１９８８；２ ２：３３７−３４１コ。

研究は、「非放射性（ｃｏｌｄ）Ｊ脚および「放射性」脚に分けられた。ラジオ トレーサーを添加しなかった「非放射性」脚は、試験抗歯石剤（ピロリン酸塩お よびトリポリリン酸塩）が個々に脱灰／再石灰化の真の効果に対して不利益な結 果を有するか否かを決定するために使用した。この場合、「上部」　（咬合に対 する）および「下部」（頚部に対する）と称される２つの窓は、各歯冠のエナメ ル質上に置かれた。３２Ｐｔ＊識ビロリン酸カリウムまたはトリポリリン酸ナト リウムを添加した場合の「放射性」脚においては、約３×７龍の１つの窓が各試 験表面上に置かれた。

各２４時間における試験計画は、以下のとおりであった：１、橡囚　歯を、個々 に、酢酸塩０．Ｏ７５ｍｏｌ／Ｌ、ＣａＨＰＯ４２，０＋ｍｏｌ／Ｌを含有する バッファー（ｐＨ４，３）４０烏り中に３７℃で毎日６時間浸漬した。

２、製品浸漬　歯冠を溶液から取り出し、二重脱イオン水（ＤＤＷ）で完全に洗 浄し、次いで、歯磨き剤（試験製品または偽薬製品の１つ、下記参照）のＤＤＷ 中１．３スラリー４ｍＬ中に個々に浸漬し、オービタル振盪器で５分間撹拌した 。該スラリーは、毎日、＆涜の３０分以内に新しくし、所望により、ラジオトレ ーサーを添加し、渦動によって分散させた。製品浸漬後、該試料を再度ＤＤＷ中 で完全に洗浄し、再石灰化用溶液に移した。

３、再石灰化　次いで、各歯を、個々に、ｐＨ７，０に緩衝化するためにカルシ ウム１　、５　ａｍｏｌ／　Ｌ　ｓ　リン酸塩０．９ｍｍｏｌ／ＬＳＫＣＩ　（ イオン強度を維持するため）　１５０ｍｗｏｌ／Ｌ、カコジル酸塩２０　ｍｍｏ ｌ／　Ｌを含有する石灰化溶液２０＋ｏＬ中に３７℃で１７時間浸漬した。この 溶液は、う蝕プロセス（唾液無機質による）の再石灰化相［テン・ケート（ｔｅ ｎ　Ｃａｔｅ）およびジュイスターズ（Ｄｕｉ　ｊｓｔｅｒｓ）、日および２週 末期間からなる３週間繰り返した。試験スキームは、合計６時間の毎日脱灰攻撃 、１日１回のフッ化物（または非フツ化物）処置、および毎日１７時間の修復（ 再石灰化）を設計するように計画した。

試験グループ　実験は、二重反復試験で行った。各組の１つのグループは、トリ ポリリン酸ナトリウムを使用し１．１つは、ピロリン酸塩を使用する。グループ は、脱灰の程度を測定するための横断面微小硬さ試験（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉ ｏｎａｌ　ｍ１ｃｒｏ−ｈａｒｄｎｅｓｓ　ｔｅｓｔｉｎｇ）　（下記参照）に よって評価された４つの「非放射性」脚（以下、Ａ１、Ａ２、ＢＩＳＢ２と記す ）およびフッ化物を用いる場合および用いない場合の処理の間にトリポリリン酸 塩またはピロリン酸塩のエナメル質中への浸透度を測定するために放射性標識ト リポリリン酸ナトリウムまたはピロリン酸ナトリウムを使用する４つの同一の「 放射性」脚（Ｃ，、Ｃ７、Ｂ３、Ｄりを得るように計画する。５番目の「非放射 性」脚（以下、Ｅと記す）は、基線対照として供し、フン化物イオン、トリポリ リン酸イオンおよびピロリン酸イオンを有しない偽薬歯磨き剤を使用した。

Ａ、　再石灰化前に、トリポリリン酸ナトリウム／フッ化ナトリウム歯磨き剤の １３スラリー（個々に、歯１個当たり溶液４ｍ１．）中に毎日５分間浸漬する前 記脱灰／再石灰化サイクリング。

Ａ２．二重反復試験において、ピロリン酸塩／ＮａＦ歯磨き剤を使用した。

Ｂ１　再石灰化前に、トリポリリン酸ナトリウム無フッ化物歯磨き剤（Ａにおけ ると同様にトリポリリン酸ナトリウムが存在するが、フン化ナトリウムを添加し ｔｉい）の１．３スラリー（個々に、歯１個当たり溶液４＋ＩＬ）中に毎日５分 間浸漬する脱灰／再石灰化サイクリング。

Ｂ、４二重反復試験において、フッ化物イオンを含有しないビロリン酸塩含有歯 磨き剤を同様に使用した。

ＣＩ　再石灰化前に、トリポリリン酸ナトリウム／フッ化ナトリウム歯磨き剤の １３スラリー（個々に、歯１個当たり溶液４＋ａＬ）中に毎日５分間浸漬する脱 灰／再石灰化サイクリング。このグループでは、歯の＆漬前にラジオトレーサー として添加したトリポリリン酸ナトリウムとして３２ｐでトリポリリン酸ナトリ ウムスラリーを標識した。

Ｃ２二重反復試験において、ピロリン酸塩を使用し、同様に、ピロリン酸塩とし て３２ｐで放射性標識した。

Ｄｌ　再石灰化前に、前記のように”ｐｔ＊ｍ＋−リ“ポリリン酸ナトリウムを 添加したトリポリリン酸ナトリウム歯磨き剤（Ｃにおけると同様、フッ化ナトリ ウムを添加しない）の１．３スラリー（個々に、歯１個当たり溶液４ｍＬ）中に 毎日５分間浸漬する脱灰／再石灰化サイクリング。

Ｂ２　二重反復試験において、ピロリン酸塩を使用し、同様に放射性標識した。

Ｅ、偽薬歯磨き剤の１・３スラリー（フッ化ナトリウムを添加せず、トリポリリ ン酸塩またはピクリン酸塩を添加せず、個々に、歯１個当たり溶液４ｍＬ）中に 毎日５分間浸漬する脱灰／再石灰化サイクリング。

全てのグループは、新しく調製された処理スラリーを使用した。脱灰および再石 灰化溶液は、毎週、取り替えた。

の脱灰および再石灰化溶液を分析した。サイクリングの７および１４日後、Ｆ− について、各々、個々の試験管を分析した。出発値を引いて、Ｆ−溶液における 変化を算出した。

物理的分析二以下に示すとおり、横断面微小硬さプロフィルによって、グループ Ａ１、Ａ２、ＢいＢ２およびＥを評価した。二重反復ラジオトレーサーグループ （Ｃ，、Ｃ２、Ｄ、およびＢ２）は、明らかに、この方法で評価できなかった。

それらは、以下に別々に記載されているとおり、ラジオトレーサー計数によって 評価した。

該サイクリング期間後に、グループＡ、ＢおよびＥからの歯をＤＤＷ中で完全に 洗浄し、生成された病変の中心を通って縦方向に切片化し、従来から詳述されて いるとおり［テン・ケート（ｔｅｎ　Ｃａｔｅ）ら、Ｃａｒｉｅｓ　Ｒｅｓ、、 １９８５　：１９・３３５−３４１１、露出した切断面をエポキシ樹脂で埋伏さ せた。埋伏歯を連続的に研磨した後、前記文献において開示されている方法に従 って、横断面微小硬さによって、各病変を評価した。刻み目（ｉｎｄｅｎｔ）は 、切片化した病変を横切って無傷の下方エナメル質中に、解剖面から２５μ閣で 始まり、３００μ閣の深さまで２５μｍ間隔で繰り返した。この方法は、マイク ロラジオグラフィーと比較した結果を示した。［ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）および フェザ−ストーン（Ｆ　ｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ）、Ｃａｒｉｅｓ　Ｒｅｓ、１ ９８７　：　２１　：５０２−５１２１゜本発明者らの開示した式により、刻み 目の長さを容量％無機質に変換し、次いで、従来から開示されているように［ホ ワイトおよびフェザ−ストーン、ＣａｒｉｅｓＲｅｓ、１９８７：２１：５０２ −５１２コ、各歯の各病変について、各プロフィールについてンンブソン則を使 用して、無機質損失（ΔＺ）値（μ腸×容量％無機質）を計算した。各グループ についての△Ｚの平均値を計算し、無機質損失ブロフィールを容量％無機質対外 面からの深さとしてプロットした。

ラジオトレーサー分析ニゲループＣおよびＤからの歯をＤＤＷ中で完全に洗浄し 、アセトンによって各歯から個々にバーニッシュを除去した。小さな予め計量さ れた円形の／リコンカーバイド紙（６００グレード）を使用して各試料について ８回の研磨を行って、厚さ約５μ膿の層を除去した。各試料を計量し、／ンチレ ーノヨンカクテル中に溶解させ、サールンンチレーションカウンターにおいて放 射能を計数した。

フッ化物が存在する場合および存在しない場合のトリポリリン酸ナトリウムおよ びピロリン酸塩製品についての結果を比較した。他の研究ではラジオトレーサー 物質を使用することができないので、前記二重反復試験「非放射性」脚（Ａおよ びＢ）によって病変形成量を測定した。

トリポリリン酸塩およびピクリン酸塩のう蝕様病変への摂取このアッセイは、ト リポリリン酸ナトリウムまたはピロリン酸塩の、ｉｎ　ｖｉｔｒＯでのヒトのエ ナメル質における前形成う蝕様病変への摂取量を評価した：試験物質、（立体顕 微鏡により）頬または舌の表面を取り除いた、う蝕を有する大臼歯からのヒトの 歯のエナメル質。ｐＨサイクリング研究のために前記に従って、歯を肩浄し、調 製した。

人工的なう蝕病変形成、ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）の方法［Ｃａｒｉｅｓ　Ｒｅｓ 、　１９８７：　２１　：　２２８−２４２１により、ヒドロキシアパタイトで ５０％飽和させ、１２％カルボボールを有するｐＨ５，０バツフアー（０，０５ ＋ｏｏｌ／Ｌ乳酸塩）中に５日間＋ａすることによって、本発明者らの標準的な 方法で調製した大臼歯の１つのエナメル質面上の１つの窓（３Ｘ７ｍ）に人工的 なう蝕様病変を生じさせた。

この系により、５日間で深さ約１００μｌの病変を生じさせた。

トリポリリン酸塩またはピロリン酸塩における浸漬：前形成させたう蝕様病変を 有する歯を、個々に、前記ｐＨサイクリング試験において使用したと同様の濃度 で、３２ｐ標識トリポリリン酸ナトリウムまたはピロリン酸塩を添加したトリポ リリン酸ナトリウムまたはビロリン酸塩歯磨き剤の１＝３スラリー２０１Ｌ中に 浸漬した。各々１０個の歯を１グループとして使用した。第１のグループは、１ 時間、第２のグループは、４時間、トリポリリン酸ナトリウムおよびビロリン酸 塩に対して浸漬した。浸漬時間終了後、歯を取り出し、ＤＤＷ中で洗浄し、すぐ に風乾させた。それらは、前記の研磨法を使用して採取したラジオトレーサーに ついて評価した。

第６表 上部および下部の窓についての各グループの平均値（ＳＤ−標準偏差）としての 相対的な無機質損失量ΔＺ（容量％ｘｕｍ）。数値は、上部窓についてのΔＺ値 が上昇する順序で配置させる。

Ａ２　ＮａＦ”を有するＰＰｉ’練り歯磨き剤　２９２（３４６）　３１８（３ ６ｇ）Ａ　、Ｎａ　Ｆを有する５ＴＰＰ！練り歯磨き剤　５９７（４２５）　２ ７３（６３８）Ｂ、　ＮａＦを有しないＳ　Ｔ　Ｐ　Ｐ　１３００（８１４）　 １９９６（８３４）Ｂ、　ＮａＦを有しないＰ　Ｐ　ｉ　１３９９（６５２）　 ２６７１（１６４３）’ＰＰｉは、ピロリン酸カリウム／ビロリン酸ナトリウム （４，０％／１．８１％）を意味する。

”　５ＴＰＰは、トリポリリン酸ナトリウム（５％）を意味する。

’１１００ｐｐ＋＋Ｆ−を与えるのに充分な濃度のＮａＦ。

トリポリリン酸ナトリウムおよびピロリン酸カリウム／ナトリウム混合物は、共 に、偽薬と比較してう蝕の有意な減少を示し、このアブローチングは、これらの リン酸塩およびＮａＦの組合せによって示された。

フロントページの続き （７２）発明者　マツツァノビーレ、サルバトーレアメリカ合衆国ニューシャー シー州０７６４１、ハワース、クロッカー・ブレイス２６４番

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．口腔的に許容される担体中に実質的には非毒性有効量の水溶性ピロリン酸塩 またはトリポリリン酸塩からなる脱灰阻害剤を含有する製剤で歯を治療すること を特徴とする、エナメル質脱灰を阻害することによるう蝕治療または予防方法。
2. ２．練り歯磨きまたはゲル剤である請求項１記載の方法。
3. ３．リン酸塩が少なくとも２％重量／量量以上存在する請求項２記載の方法。
4. ４．リン酸塩が少なくとも５重量％以上存在する請求項３記載の方法。
5. ５．リン酸塩がアルカリ金属塩の形態のピロリン酸塩である請求項４記載の方法 。
6. ６．製剤が湿潤剤、増粘剤、研磨剤、界面活性剤、色素、および保存剤からなる 練り歯磨きである請求項５記載の方法。
7. ７．製剤がピロリン酸四ナトリウム１．８％およびピロリン酸四カリウム４．０ ％を含有する練り歯磨きである請求項６記載の方法。
8. ８．製剤が少なくとも５重量％のトリポリリン酸塩を含有する練り歯磨きであり 、アルカリ金属カチオンがナトリウムまたはカリウムである請求項４記載の方法 。
9. ９．練り歯磨きが湿潤剤、増粘剤、研磨剤、トリポリリン酸四ナトリウム、界面 活性剤、色素および保存剤からなる請求項８記載の方法。
10. １０．製剤が含嗽薬である請求項１記載の方法。
11. １１．含嗽薬が約０．５〜５％のリン酸塩を含有する請求項１０記載の方法。
12. １２．含嗽薬がトリポリリン酸のアルカリ金属塩を含有する請求項１１記載の方 法。
13. １３．含嗽薬が約０．５％のトリポリリン酸ナトリウムを含有する請求項１２記 載の方法。
14. １４．含嗽薬がピロリン酸のアルカリ金属塩を含有する請求項１３記載の方法。
15. １５．ピロリン酸塩がピロリン酸ナトリウム約２．０６％およびピロリン酸カリ ウム約０．７１％の混合物である請求項１４記載の方法。
16. １６．口腔的に許容される担体ならびに実質的には非毒性有効量の水溶性ピロリ ン酸塩およびトリポリリン酸塩からなるエナメル質脱灰阻害剤を含むことを特徴 とする脱灰の減少または予防によるヒトにおけるう蝕治療または予防用の、口腔 的に許容される製剤。
17. １７．練り歯磨きまたはゲル剤である請求項１６記載の製剤。
18. １８．リン酸塩が少なくとも２％重量／重量以上存在する請求項１７記載の製剤 。
19. １９．リン酸塩がアルカリ金属塩の形態のピロリン酸塩である請求項１８記載の 製剤。
20. ２０．湿潤剤、増粘剤、研磨剤、界面活性剤、色素、および保存剤からなる請求 項１９記載の製剤。
21. ２１．ピロリン酸四ナトリウム１．８％およびピロリン酸四カリウム４．０％を 含有する請求項２０記載の製剤。
22. ２２．リン酸塩がピロリン酸のアルカリ金属塩である請求項１８記載の製剤。
23. ２３．湿潤剤、増粘剤、研磨剤、界面活性剤、色素および保存剤からなる請求項 ２２記載の製剤。
24. ２４．トリポリリン酸ナトリウム約５％を含有する請求項２３記載の製剤。
25. ２５．含嗽薬である請求項１６記載の製剤。
26. ２６．約０．５〜５％のリン酸塩を含有する請求項２５記載の製剤。
27. ２７．トリポリリン酸のアルカリ金属塩である請求項２６記載の製剤。
28. ２８．約０．５％のトリポリリン酸ナトリウムを含有する請求項２７記載の製剤 。
29. ２９．ピロリン酸のアルカリ金属塩を含有する請求項１３記載の製剤。
30. ３０．ピロリン酸塩がピロリン酸ナトリウム約２．０６％およびピロリン酸カリ ウム０．７１％の混合物である請求項１４記載の製剤。