JPH07505401A - ロイコトリエン拮抗剤としてのピリジン置換ベンジルアルコール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ロイコトリエン拮抗剤としての活性を有するピリジン置換のベンジル アルコール類、その製造方法および哺乳動物（特に人間）にてこれら化合物を使 用する方法、並びにその医薬組成物に関するものである。

ロイコトリエン拮抗剤としての活性があるため、本発明の化合物は喘息防止剤、 抗アレルギー剤、抗炎症剤および細胞保護剤として有用である。さらに、これら はアンギナ、脳強直、糸球体腎炎、肝炎、エンドトキセミア、ブドウ膜炎および 同種移植拒絶反応の処置にも有用である。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は式■： ［式中、Ｒ１はＨ，ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキル、ポリハロ 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチ オ低級アルキル、低級アルケニル、置換もしくは未置換のフェニル、ピリジル、 チアゾリル、オキサシリル、フラニルもしくはチェニルであり、または隣接位置 のＲ１（複数）がこれらが結合する炭素と共に５〜１０個の炭素原子を有する飽 和環を形成することができ；Ｒ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、−ＣＦ　、−（ｌ（Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、置換もしくは未置 換フェニル、置換もしくは未置換ベンジル、置換もしくは未置換２−フェネチル であり、または同一の炭素に結合した２個のＲ２基は０〜２個の０、ＳおよびＮ から選択されるＷＩＬ原子を持った８員までの飽和環を形成することができ；Ｒ はＨもしくはＲ２であり； ＣＲ３Ｒ２２は標準アミノ酸残基とすることができ；Ｒはハロゲン、−Ｎｏ　、 −ＣＮ、−０Ｒ３、−３Ｒ３、ＮＲＲ、ＮＲ３Ｃ（０）Ｒ７もしくはＲ３であり ；Ｒは■１、ハロゲン、−Ｎｏ　、−Ｎ３、−ＣＮ、−８Ｒ２、−ＮＲ３Ｒ３、 −０Ｒ３、低級アルキルもしくはもしくは−ＣＨＣ（０）ＮＲ１２Ｒ１２であり ：Ｒ７はＨもしくは低級アルキルであり；Ｒ８は（Ａ）３〜１２個の液戻素原子 とＮ、ＳもしくはＯから選択される１個もしくは２！ｉの核異原子とを有する単 環式もしくは二環式の複素環式基（この複素環式基における６環は５個もしくは ６個の原子で形成される）、またはＲ９は２０個までの炭素原子を有し、（１） アルキル基または（２）環中に２個以上の異原子を有することのない有機非環式 もしくは単環式カルボン酸のアルキルカルボニル基であり；Ｒは−５Ｒ１１、− 〇Ｒ１２もしくは−ＮＲ１″Ｒ１２であり；Ｒ１１は低級アルキル、−Ｃ（０） 　Ｒ１４、未置換フェニルもしくは未置換ベンジルであり； Ｒ１２はＨもしくはＲ１１であり、または同一のＮに結合した２個のＲ１２基は Ｏ，ＳおよびＮから選択される２個までの異原子を有する５員もしくは６員の飽 和環を形成することができ；Ｒ１３は低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、−ＣＦ３または置換もしくは未置換のフェニル、ベンジルもしくは２− フェネチルであり； Ｒ１４はＨもしくはＲ１３であり； Ｒ１５はＲ３もしくはハロゲンであり；Ｒ１６はＨ５低級アルキルもしくはＯＨ であり：Ｒ１７は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは置換も しくは未置換のフェニル、ベンジルもしくは２−７エネチルであり； Ｒ１８は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ３または置換 もしくは未置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチルであり； Ｒ１９は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ３または置換 もしくは未置換のフェニル、ベンジルもしくは２−７エネチルであり； Ｒ２０はＨ１低級アルキル、置換もしくは未置換のフェニル、ベンジル、フェネ チルもしくはピリジニルであり、または同一のＮに結合した２個のＲ２０基は１ 〜２個のＯ，ＳおよびＮから選択される異原子を有する５員もしくは６員の飽和 環を形成することができ； ＲはＨもしくはＲ１７であり； ＲはＲ、ＣＨＲＯＲもしくはＣＨＲ’　ＳＲ２であり；ｍおよびｍ′は独立して θ〜８であり：ｐおよびｐ′は独立して０〜８であり；ｍ＋ｐはＸ　がＯＳＳ、 Ｓ　（０）もしくはＳ　（０）　、であれば１〜１０であり； ｍ＋ｐはＸ　がＣＲ３Ｒ１６もしくは結合であれば０〜１ｏであす； ｍ　ｌ　＋　ｐｌ　は０〜１０であり；Ｓは０〜３であり； Ｑ　は−Ｃ（０）ＯＲ３、ＩＨ（もしくは２旧−テトラゾール−５−イル、−Ｃ （０）ＯＲ’　、−Ｃ（０）ＮＨ３（０）ＨＲ１２２１ Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（０）ＮＲＲ、ＮＲ５（０）　Ｒ”、−ＮＲ１２Ｃ（０）ＮＲ １２Ｒ１２、−ＮＲ”Ｃ（０）Ｒ”、＋２１２　１９ ＱＣ（０）ＮＲＲ、−Ｃ（０）Ｒ、−３（０）Ｒ”、−ＩＩ　Ｂ　１２　Ｒ ３（０）　２Ｒ、−８（０）　２ＮＲＲ、−Ｎｏ２、ＮＲＣ（０）　ＯＲ、−Ｃ （ＮＲＲ）　＝ＮＲ”もしくは−Ｃ（Ｒ１３）＝ＮＯＨであり；　ｔ、ｌｉＱ’ 　、６（Ｃ（０）ＯＨ７”あｔ）　カッＲカー　ＯＨ、−Ｓ　Ｈ、ＣＨＲ’　Ｏ ＨモＬ　＜　ハ−ＮＨＲである場合には、Ｑ　およびＲ２２とこれらが結合する 炭素とは水を喪失して複素環を形成することができ；ＱｌはＯＲ３であり； Ｗはｏ、ｓもしくはＮＲ”であり； Ｘｌは０、Ｓ、−Ｓ　（０）　−１−３（０）　−１−Ｎ　ＣＲ’　）−もしく は−ＣＲ３Ｒ”であり； Ｘ２およびＸ３は独立してｏ、ｓ、ｓ　（０）　、Ｓ　（０）２、ＣＲ３Ｒ１６ または結合であり； Ｙｌｉ−ＣＲ＝ＣＲ３−１−ＣＥＣ−１−ＣＲＲ−Ｘ’−１−Ｘ　−ＣＲ３Ｒ３ −１−ＣＲ’　Ｒ３−Ｘ’　−ＣＲ’　Ｒ”　−１＝Ｃ（０）−１−ＮＲＣ（０ ）−１−Ｃ（０）ＮＲ３−１０、Ｓ、ＮＲ３もしくは Ｚ　およびＺ　は独立して−ＨＥＴ　（−Ｒ３−Ｒ５）−もしくは結合であり： ＨＥＴはベンゼン、ピリジン、フランもしくはチオフェンのジラジカルである］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩により最も良く実現される。

より好適な式■の化合物は式■ａ： 工ａ ［式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ポリ八日低級アルキル、低級アル コキシであり、または隣接位置のＲ１（複数）がこれらが結合する炭素と共に５ 〜７個の炭素原子の飽和環を形成することができ； ＲｉｉＲ、−ＣＨ２０ＲもＬ＜は−ＣＨ２ＳＲ２であり；Ｑｌは＝Ｃ（０）ＯＨ １ＩＨ（もしくは２Ｈ）−テトラゾ−ルー　５−　イＡ／、−Ｃ（０）ＮＨ３（ ０）　Ｒ”、−Ｃ（０）ＮＲＲもしくは−Ｎ）（Ｓ　（０）　Ｒ１３であり：ｍ ′は２もしくは３であり； ｐ′は０もしくは１であり： ｍ　＋　ｐは１〜５であり； 残余の規定は式■におけると同じ意味を有する］の化合物またはその医薬上許容 しうる塩により示される。

以下の記号は示した意味を有する： ＡＩＢＮ＝２．２’−アゾビス（インブチロニトリル）、Ｐｙ−２−１３−もし くは４−ピリジル、Ｆｕ＝２−もしくは３−フラニル、 Ｅｔ−エチル、 Ｍｅ＝メチル、 Ｂｚ＝ベンジル、 ｐｈ＝フェニル、 Ｌ−ｎｕ＝ｔ−ブチル、 １−Ｐｒ−イソプロピル、 ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、 ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル、 ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、 ｃ−＝シクロ、 Ａｃ＝＋アセチル、 Ｔｚ＝テトラゾール−５−イル、 Ｔｈ＝２−もしくは３−チェニル、 Ｃ３Ｈｓ　＝アリル、 ｌ−Ｃ，Ｈ，＝２−プロペニル、 ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル、 ｃ−Ｂｕ＝＝シクロブチル、 ｐｐ”ｒｓ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐｈｅ＝ベンゼンジイル、 ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、 ＮＣ３＝Ｎ−クロルスクシンイミド、 ｐｙｅ−ピリジンジイル、 ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、 Ｔｈ　ｉ　ａｘチアゾリル、 Ｏｘ＝オキサシリル、 ｆｕｒ＝フランジイル、 ｒ、ｔ、”室温、 ｔｈｉｏ冨チオフチオフエンジ イルＰ＝４Ｈ−２，３−ジヒドロピラン、ＴＨＰ−テトラヒドロビラン。

アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は線状および分枝構造、並び にその組合せを意味する。

「アルキル」という用語は「低級アルキル」を包含し、２０個までの炭素原子を 有する炭素断片を包含することを意図する。

アルキル基の例はオクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト ラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３゜７−ジエチル−２，２−ジメチルー ４−プロピルノニルなどを包含する。

「ポリハロ」という用語は、１個もしくはそれ以上の水素原子がハロゲン原子に より置換されることを意味する。

「低級アルキル」という用語は１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を意味す る。低級アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓ −およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを包含する。

「ポリハロ低級アルキル」という用語は、水素原子の１個もしくはそれ以上がハ ロゲン原子により置換された低級アルキル基を意味する。

「シクロアルキル」という用語は３〜１２個の炭素原子を有する１個もしくはそ れ以上の環を持った炭化水素を意味し、この炭化水素は全部で２０個までの炭素 原子を有する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロペンチル、シク ロへブチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ ［４，４，０１デシルなどである。

「アルケニル」という用語は「低級アルケニル」を包含し、２〜２０個の炭素原 子のアルケニル基を意味する。アルケニル基の例はアリル、５−デセン−１−イ ル、２−ドデセン−１−イルなどを包含する。

「低級アルケニル」という用語は２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基を意 味する。低級アルケニル基の例はビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル 、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２− ブテニルなどを包含する。

「シクロアルケニル」という用語は３〜２０個の炭素原子を有するアルケニル基 を意味し、これは３〜１２個の炭素原子を有する環を包含し、アルケニル二重結 合は構造の如何なる箇所にも位置することができる。シクロアルケニル基の例は シクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−ビニルアダマント −１−イル、５−メチレッドデス−１−イルなどである。

「アルキニル」という用語は「低級アルキニル」を包含し、２〜２０個の炭素原 子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の例はエチニル、２−ペンタ デシン−１−イル、１−エイコシン−１−イルなどである。

「低級アルキニル」という用語は２〜７個の炭素原子を有するアルキニル基を意 味する。低級アルキニル基の例はエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペ ンチニル、２−へブチニルなどを包含するつ 「シクロアルキニル」という用語は５〜２０個の炭素原子を有するアルキニル基 を意味し、３〜２０個の炭素原子の環を含む。アルキニル三重結合はこの基のい ずれの箇所に位置してもよく、ただしこれが環内に存在すれば、この環は１０個 もしくはそれ以上の貝子とせねばならない。シクロアルキニルの例はシクロドブ シン−３−イル、３−シクロへキシル−１−プロピン−１−イルなどである。

「低級アルコキシ」という用語は直鎖、分枝鎖もしくは環状配置の１〜７個の炭 素原子を有するアルコキシ基を意味する。

低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シ クロプロピルオキシ、シクロへキシルオキシなどを包含する。

「低級アルキルチオ」という用語は直鎖、分枝鎖もしくは環状配置の１〜７個の 炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例はメチル チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロへブチルチオなどを包含する。

式で示すとプロピルチオ基は一３ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ，を意味する。

「低級アルキルスルホニル」という用語は直航、分枝鎖もしくは環状配置の１〜 ７個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基を意味する。低級アルキルスルホ ニル基の例はメチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、シクロヘキシルメチル スルホニルなどである。式で示すと２−ブチルスルホニル基は−３（０）　ＣＨ （ＣＨ）ＣＨ２Ｃｌコを意味する。

２　ユ 「アルキルカルボニル」という用語は「低級アルキルカルボニル」を包含し、直 鎖、分枝鎖もしくは環状配置の１〜２０個の炭素原子を有するアルキルカルボニ ル基を意味する。アルキルカルボニル基の例は２−メチルブタノイル、オクタデ カノイル、１１−シクロヘキシル−ウンデカノイルなどである。たとえば１１− シクロヘキシル−ウンデカノイル基はｃ−Ｈｅｘ−（ＣＨ２）ＨＣ（０）−であ る。

「低級アルキルカルボニル」という用語は直鎖、分枝鎖もしくは環状配置の１〜 ８個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基を意味する。低級アルキルカルボ ニル基の例はホルミル、２−メチルブタノイル、シクロへキシルアセチルなどで ある。

式で示すと２−メチルブタノイル基は＝Ｃ（０）ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ３ＣＯ，を 意味する。

置換−フェニル、−ベンジル、−２−フェネチルもしくは一ピリジニルは、芳香 族環が低級アルキル、Ｒ１′ｌ、Ｎ０２、５ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ（０）Ｒ、 −Ｃ（０）Ｒ”、ＣＮ。

ＣＦ３およびＴｚから選択される１個もしくは２個の置換基を有することを意味 する。

ハロゲンはＦＳＣＩ、ＩｌｒおよびＩを包含する。

特定分子における任意の置換基（たと入ばＲ、Ｒ２、Ｒ１０など）の規定は、い ずれの分子内においても規定が独立していることを意図する。すなわち−ＮＲ１ ２Ｒ１２は−ＮＨＨ１−ＮＨＣＨ、−ＮＨＣ６Ｈ５などを示す。

２個の隣接する炭素原子を介して２個のＲ１基が結合する際に形成される飽和環 はＣ−ペンタン、Ｃ−ヘキサン、Ｃ−ヘプタン、Ｃ−オクタン、Ｃ−ノナンおよ びＣ−デカンを包含する。

２個のＲ２基がＣを介して結合する際に形成される飽和環はＣ−プロパン、Ｃ− ペンタン、Ｃ−ヘキサン、Ｃ−オクタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチ オフェン、ピロリジン、ビラン、チオビラン、ピペリジン、ジオキサン、モルホ リン、チオモルホリン、ピペラジンおよびそのＮ−低級アルキル同族体を包含す る。

２個のＲ１２もしくはＲ２０基がＮを介して結合する際に形成される複素環はピ ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ペビラジンおよびＮ−メ チルビペラジンを包含する。

Ｑ　およびＲ２２とこれらが結合する炭素とが環を形成する堝合、このように形 成される環はラクトン、ラクタムおよびチオラクトンを包含する。

Ｑ　のプロトラグエステル（すなわちＱ　＝Ｃ０２Ｒである場合）は、たとえば サーり等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第２１巻、第８号、第７４６ 〜７５３頁（１９７８）；サカモト等、ケミカル舎ファーマスーチカル・プレチ ン、第３２巻、第６号、第２２４１〜２２４８頁（１９８４）；およびプントガ ード等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第３０巻、第３号、第４５１〜 ４５４頁（１９８７）に記載されたようなエステルを包含することを意図する。

Ｒ８の規定内において、成る種の代表的な単環式もしくは二環式の複素環式基は 次の通りである： ２．５−ジオキソ−１−ピロリジニル、（３−ピリジニルカルボニル）アミノ、 １．３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、 １．３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２．４−イミダシリンジ オン−１−イル、２．６−ビペリジンジオンー１−イル、２−イミダゾリル、 ２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、ピペリジン−１−イル、 モルホリン−１−イル、および ピペラジン−１−イル。

「標準的アミノ酸」　（その基はｃＲ３Ｒ２２とすることができる）は次のアミ ノ酸を意味する：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、シス ティン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、インロイシン、ロ イシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニ ン、トリプトファン、チロシンおよびバリン［Ｆ、Ｈ。

Ｃ，クリック、シンポジウム・オン・ザｅソサエティ・オブ争エキスペリメンタ ル・バイオロジー、第１２巻、第１４０頁（１９５８）＃照コ　。

光学異性体：ジアステレオマー；幾何異性体ここに記載した化合物の幾種かは１ 個もしくはそれ以上の不整中心を有し、したがってジアステレオマーおよび光学 異性体をもたらす。本発明はこの種の可能なジアステレオマー、さらにそのラセ ミ型および分割された純エナンチオマー型並びにそれらの医薬上許容しうる塩を 包含することを意味する。光学活ここに記載した化合物の幾種かはオレフィン系 二重結合を有し、特記しない限りＥおよび２の両幾何異性体を包含することを意 味する。

す 本発明の医薬組成物は活性成分としての式ｌの化合物またはその医薬上許容しう る塩を含み、さらに医薬上許容しうるキャリヤおよび必要に応じ他の治療成分を も含有することができる。

「医薬上許容しつる塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬 上許容しうる無毒性塩基から作成された塩を意味する。無機塩基から誘導される 塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム 、マグネシウム、マンガンの塩類、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛 などとの塩類を包含する。特に好適なものはアンモニウム、カルシウム、マグネ シウム、カリウムおよびナトリウムの塩類である。医薬上許容しうる有機の無毒 性塩基から誘導される塩は第一、第二および第三アミン、天然の置換アミンを包 含する置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえばアルギニ ン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、 ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノー ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロ ピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン 、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、ト リメチルアミン、トリプロピルアミン、トリメタミンなどの塩類を包含する。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩類は無機および有機酸を包含する医薬上 許容しうる無毒性の酸から作成することができる。この種の酸は酢酸、ベンゼン スルポン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、 フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸 、マレイン酸、リンゴ酸、マンゾリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、 パモイック酸、パントテン酸、燐酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンス ルホン酸などを包含する。特に好適なものはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレ イン酸、燐酸、硫酸および酒石酸である。

下記する処置法の説明において、式Ｉの化合物に関する説明は医薬上許容しうる 塩をも包含することを意味することが了解ロイコトリエンの作用に拮抗する式■ の化合物の性能は、人間にてロイコトリエンにより誘発される徴候を防止し或い は逆転させるのに有用である。ロイコトリエンの作用に対するこの拮抗性は、本 発明の化合物およびその医薬組成物が哺乳動物および特に人間において次の処置 、予防または緩解に有用であることを示す＝　（１）たとえば喘息、慢性気管支 炎および関連の気道閉塞のような病気を包含する肺機能障害、（２）たとえばア レルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギーおよびアレ ルギー反応、（３）たとえば関節炎もしくは炎症性腸炎のような炎症、（４）疼 痛、（５）たとえば乾癖、アトピー性湿疹などの皮膚障害、（６）たとえばアン ギナ、心筋虚血、高血圧、血小板凝集などの心臓血管障害、（７）免疫学的もし くは化学的（サイクロスポリン）病因により誘発される虚血症によって生ずる腎 不全症、（８）偏頭痛もしくは群発性頭痛、（９）たとえばブドウ膜炎のような 眼科症状、（１０）化学的、免疫学的もしくは感染刺激から生ずる肝炎、（１１ ）たとえば火傷、エンドトキセミアなどの外傷もしくはシ遡ツク状態、（１２） 同種移植拒絶反応、（１３）たとえばインタロイキン］１および腫瘍壊死因子の ようなサイトキンの治療投与に伴なう副作用の予防、（１４）たとえば嚢包性繊 維症、気管支炎、並びに他の小気道および大気道病のような慢性肺病、さらに（ １５）胆嚢炎。

したがって本発明の化合物は康燗性胃炎；康爛性食道炎；下痢；脳強直；早産； 自然流産；月経困難症；虚血症；肝臓、膵臓、腎臓もしくは心筋組織の有害物質 誘発性損傷もしくは壊死；たとえばＣＣｌ４およびＤ−ガラクトサミンのような 肝臓毒性剤により引起される肝臓実質組織損傷；虚血性腎不全；病気誘発の肝臓 障害；胆汁誘発の膵臓もしくは胃損傷；外傷もしくはストレス誘発の細胞損傷； 並びにグリセリン誘発の腎不全など哺乳動物（特に人間）の病気状態を処置し或 いは予防するのに使用することもできる。さらにこれら化合物は細胞保護作用を も示す。

化合物の細胞保護活性は、強力な刺激剤、たとえばアスピリンもしくはインドメ タシンの潰瘍性作用などの有害作用に対する胃腸粘膜の耐性増加に注目して、動 物および人間の両者で観察することができる。胃腸管に対する非ステロイド系抗 炎症剤の作用を緩和する他、動物試験で示されるように、細胞保護化合物は強酸 、強塩基、エタノール、高張性食塩溶液などの経口投与により誘発される胃病巣 を予防する。

細胞保護能力を測定すべく、２種の分析を用いることができる。これら分析は次 の通りである；　（Ａ）エタノール誘発の病巣分析、および（Ｂ）インドメタシ ン誘発の潰瘍分析（これらはＥＰ　１４０．６８４号に記載されている）。

投与量範囲 勿論、式ｌの化合物の予防もしくは治療投与量の程度は、処置すべき症状の性質 もしくは程度、並びに式Ｉの特定化合物およびその投与ルートに応じて変化する 。さらに、個々の患者の年齢、体重および反応に応じても変化する。一般に喘息 防止、抗アレルギーもしくは抗炎症用途、並びに一般に細胞保護以外の用途につ き、１日の投与量範囲は哺乳動物の体重１ｋｇ当り約０．００Ｌ〜約１００ｍｇ 、好ましくは１ｋｇ当り０．０１〜約１０　ｍ　ｇ　ｓ特に好ましくは１ｋｇ当 り０．１〜１ｍｇの範囲であって、１回のみの投与または分割投与とする。他方 、成る種の場合には上記範囲外の投与量を用いることも必要である。

静脈内投与用の組成物を用いる用途につき、喘息防止、抗炎症もしくは抗アレル ギー用途に適する投与量範囲は体重１ｋｇ当り毎日約ｏ、ｏｏｉ〜約２５ｍｇ（ 好ましくは０．０１〜約１ｍｇ）の式■の化合物であり、細胞保護用途について は体重１ｋｇ当り毎日的０，１〜約１００ｍｇ（好ましくは約１〜約１００ｍｇ 、より好ましくは約１〜約１０ｍｇ）の式ｌの化合物である。

経口組成物を用いる場合、喘息防止、抗炎症もしくは抗アレルギー用途に適する 投与量範囲は、たとえば体重１ｋｇ当り毎日的０．０１〜約ＬＯＯｍｇの式Ｉの 化合物、好ましくは体重１ｋｇ当り約０，１〜約１０ｍｇであり、細胞保護用途 については体重１ｋｇ当り毎日０．１〜約１００ｍｇ　（好ましくは約１〜約１ ００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇ）の式■の化合物である。

目の病気を処置するには、許容しうる眼科組成物における式■の化合物のｏ、ｏ ｏｔ〜１重量％溶液もしくは懸濁液からなる目薬投与のための眼科製剤を用いる ことができる。

細胞保護剤として使用すべき式■の化合物の正確な量は、特に損傷した細胞を治 癒するのか或いは将来の損傷を避けるべ（投与するのかどうかに依存し、さらに 損傷細胞の性質（たとえば胃腸潰瘍または腎臓壊死）および病因物質の性質に依 存する。

将来の損傷を回避する式１の化合物の使用例は、式Ｉの化合物と前記損傷をもた らしうるようなＮ５ＡＩＤ　（たとえばインドメタシン）との同時投与である。

この種の用途につき、式■の化合物はＮ５ＡＩＤ投与の３０分前から３０分後間 での範囲で投与する。好ましくは、Ｎ５ＡＩＤの前またはそれと同時に没与する （たとえば組合せ投与形態物として）。

医薬組成物 任意適する投与ルートを用いて、哺乳動物（特に人間）に有効量の本発明の化合 物を供給することができる。たとえば経口、肛門内、局部的、非経口、目薬、肺 内、鼻腔内などの投与を用いることができる。投与形態物は錠剤、トローチ、分 散物、懸濁物、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。

本発明の医薬組成物は活性成分としての式菖の化合物またはその医薬上許容しう る塩を含み、医薬上許容しうるキャリヤと必要に応じ他の治療成分とを含有する ことができる。［医薬上許容しうる塩」という用語は、無機塩基もしくは酸およ び有機塩基もしくは酸を包含する医薬上許容しうる無毒性の塩基もしくは酸から 作成された塩を意味する。

組成物は経口、肛門内、局部、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、点 眼（眼科）、肺内（鼻腔内もしくは口腔内吸引）または鼻腔内投与に適する組成 物を包含するが、任意所定の場合に最も適するルートは処置される症状の性質お よび程度、並びに活性成分の種類に依存する。これらは便利には単位投与形態物 として提供され、医薬業界で周知された任意の方法により作成することができる 。

吸入により投与する場合、本発明の化合物は加圧パックもしくはネプライザによ るエアロゾル噴霧として便利に供給される。

さらに化合物は調剤しうる粉末として供給することもでき、粉末組成物は吸入粉 末供給装置を用いて吸入することができる。

吸入のための好適供給システムは計量投与量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであって 、たとえばフルオロカーボンもしくは炭化水素のような適する噴射剤における式 Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として処方することができる。

式１の化合物の適する局部用組成物は経皮薬、エアロゾル、クリーム、軟膏、ロ ーション、散布用粉末などを包含する。

実際の使用に際し、式Ｉの化合物を活性成分として慣用の医薬配合技術に従い医 薬キャリヤと緊密混合することができる。

キャリヤは投与に所望される製剤の形態、たとえば経口もしくは非経口（静脈内 を含む）に応じ広範囲の形態とすることができる。経口投与形態物の組成物を作 成するには、たとえば水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色 料などの任意通常の医薬媒体をたとえば懸濁液、エリキシルおよび溶液のような 経口液体製剤の場合に用いることができ、或いはたとえば粉末、カプセルおよび 錠剤のような経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微品質セルロース、希釈剤、 顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などのキャリヤを用いることができ、固体経口 製剤が液体製剤よりも好適である。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが 最も有利な経口投与単位形態物であり、この場合は固体の医薬キャリヤが用いら れることは明らかである。

所望ならば、錠剤を標準的な水性もしくは非水性技術により被覆することもでき る。

上記の一般的な投与形態物の他、式■の化合物はさらにたとえば米国特許第３． ８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号：第３，５３６．８０９号；第３． ５９８，１２３号；第３．６３０，２００号および第４，００８，７１９号（参 考のため、その開示をここに引用する）に記載されたような調節放出手段および ／または供給装置により投与することもできる。

経口投与に適する本発明の医薬組成物は、たとえばカプセル、カンエツトもしく は錠剤のようなそれぞれ所定量の活性成分を含有する個々の単位として、または 粉末もしくは粒剤として或いは水性液、非水性液における溶液もしくは懸濁液、 水中油型乳液または油中水型乳液として提供することができる。これら組成物は 任意の製薬方法により作成しうるが、全ての方法は活性成分を１種もしくはそれ 以上の必要な成分を構成するキャリヤと組合せる工程を含む。一般に、これら組 成物は活性成分を液体キャリヤもしくは微細な固体キャリヤまたはその両者と均 一かつ緊密に混合し、次いで必要に応じ生成物を所望の形状に成形して作成され る。たとえば錠剤は１種もしくはそれ以上の補助成分と共に圧縮もしくは成形し て作成することができる。

圧縮された錠剤は、適する装置にて活性成分を自由流動性の形態、たとえば粉末 もしくは顆粒に必要に応じ結合剤、滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤もしくは分 散剤と混合して圧縮することにより作成することができる。成形錠剤は、適する 装置にて、不活性液体希釈剤で濡らした粉末化された化合物の混合物を成形して 作成することができる。望ましくは各錠剤は約２．５〜約５００ｍｇの活性成分 を含有し、各カシニットもしくはカプセルは約２．５〜約５００ｍｇの活性成分 を含有する。

式■の化合物の代表的な医薬投与形態物の例は次の通りである： 注射用懸濁液（１０Ｍ、）　ｍｇ／ｍ　１式ｌの化合物　１０ メチルセルロース　５．０ ツイーン８０　０．５ ベンジルアルコール　９．０ 塩化ベンザルコニウム　１．０ 全容積１ｍｌまでの注射用水 錠剤　ｍｇ／１錠 式■の化合物　２５ 微品質セルロース　４１５ ポビドン　１４・　０ 予備ゼラチン化澱粉　４３．５ ステアリン酸マグネシウム　２．５ カプセル　ｍｇ／ｌカプセル 式Ｉの化合物　２５ 乳糖粉末　５７３．５ ステアリン酸マグネシウム　１．５ エアロゾル　１キャニスタ当り 式■の化合物　２４ｍｇ レシチン、ＮＦ液体濃厚物　１．２ｍｇトリクロルフルオロメタン、ＮＦ　４． ０２５ｇジクロルジフルオロメタン、ＮＦ　１２．１５ｇ他の薬物との組合せ物 式■の化合物の他に、本発明の医薬組成物はたとえばシクロオキシゲナーゼ抑制 剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、末梢鎮痛剤、たとえばゾメピラッ ク・ジフルニサールなどの他の活性成分をも含有することができる。式■の化合 物と第２活性成分との重量比は変化することができ、各成分の有効投与量に依存 する。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。

たとえば式■の化合物をＮ５ＡＩＤと組合せる場合、式！の化合物とＮ５ＡＩＤ との重量比は一般に約１０００　：　１〜約１：１０００、好ましくは約２００ ７１〜約１　：　２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の活性成分との組合せ 物は一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合、各活性成分の有効投与量を 用いるべきである。

ＮＳＡ　Ｉ　Ｄは５種の群に分類することができる：（１）プロピオン酸誘導体 ； （２）酢酸誘導体； （３）フェナミン酸誘導台； （４）オキシカム：および （５）ビフェニルカルボン酸誘導体 またはその医薬上許容しうる塩。

使用しうるプロピオン酸誘導体は次のものを包含する：アルミノプロフェン、ベ ノキサプロフエン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノ プロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプ ロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、 ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチ オキサプロフェン。同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造上関連するプロピ オン酸誘導体もこの群に包含することを意図する。

このように本明細書で規定する「プロピオン酸誘導体」は、非麻酔性鎮痛剤／非 ステロイド系抗炎症剤であって、遊離−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０ＯＨもしくは−ＣＨ ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨ基（これは必要に応じ医薬上許容しうる塩の基、たとえば−− ÷ ＣＩ　（ＣＨ）Ｃｏｏ　Ｎａ　もしくは−ＣＭ２ＣＨ２Ｃｏ。

】 −Ｎａ＋とすることができる）を有し、典型的には環系に対しく好ましくは芳香 族環系に対し）直接に或いはカルボニル基を介して結合される。

使用しつる酢酸誘導体は次のものを包含する：インドメタシン（これが好適なＮ ＳＡ　Ｉ　Ｄである）、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナブク、ジ クロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロシン酸、フェンチアザツク 、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシビナツク、スリン ダック、チオビナツク、トルメチン、シトメタシンおよびゾメピラック。同様な 鎮痛性および抗炎症性を有する構造上関連した酢酸誘導体もこの群に包含するこ とを意図する。

たとえばここに規定した「酢酸誘導体」は非麻酔性の鎮痛剤／非ステロイド系抗 炎症剤であって、遊離−〇Ｈ２Ｃ０ＯＩ（基（これは必要に応じ医薬上許容しう る塩の基、たとえば−　＋ ＣＨ２ＣＯＯＮ　ａ　とすることができる）を有し、この基は典型的には理系（ 好ましくは芳香族もしくはヘテロ芳香族理系）に直接結合する。

使用しうるフェナミン酸誘導体は次のものを包含する：フルフェナミン酸、メク ロフエナミン酸、メツエナミン酸、ニフルミン酸およびトルフェナミン酸。同様 な鎮痛性および抗炎症性を有する構造上関連したフェナミン酸誘導体もこの群に 包含することを意図する。

ここに規定した「フェナミン酸誘導体」は非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎 症剤であって、塩基性構造：を有し、これは各種の置換基を有することができ、 遊離−ｃ。

ＯＨ基は医薬上許容しうる塩の基、たとえば−ＣＯＯ−Ｎ　ａ　＋とすることが できる。

使用しうるビフェニルカルボン酸誘導体は次のものを包含する・ジフルニサール およびフルフエニサール。同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造上関連した ビフェニルカルボン酸誘導体もこの群に包含することを意図する。

たとえばここに規定した「ビフェニルカルボン酸誘導体」は非麻酔性鎮痛剤／非 ステロイド系抗炎症剤であって、塩基性構造： を有し、これは各種の置換基を有すると共に遊離−〇〇〇Ｈ基は医薬上許容しう る塩の基、たとえば−Ｃｏｏ−Ｎａ＋とすることができる。

本発明に使用しうるオキシカムは次のものを包含する：イソキシカム、ピロキシ カム、ストキシカムおよびテノキシカム。

同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造上関連したオキシカムもこの群に包含 することを意図する。

ここに規定した「オキシカム」は非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤であ って、一般式： ［式中、Ｒはアリールもしくはヘテロアリール理系である］を有する。

以下のＮＳＡ　Ｉ　Ｄも使用することができる：アムフェナックナトリウム、ア ミノプロフェン、アントラフェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ペンダ ザックリシネート、ペンジダニン、ベブロジン、プロペラモール、ジフェンラッ ク、シンメタシン、シブロクワゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメ ット、デルメタシン、ブトミジン、デキシンドブロフエン、ジアセレイン、ジフ ェンラミド、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカ ム、エビリシール、エテルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファネ チゾールメシレート、フェンクロラック、フェンドサール、フエンフルミゾール 、フエブラゾン、フロフタフェニン、フルニキンン、フルノキサブロフエン、フ ルプロクワシン、ホピルトリン、ホスホサール、フルクロプロフェン、グルカメ タシン、グアイメサール、イブプロキサム、インフエゾラック、イソキシム、イ ソプロフェン、イソキシカム、塩酸レフェタミン、レフルノミド、ロフヱミゾー ル、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、ロキンブロフエン、リシンクロ ニキシネート、メクロフヱナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニ クチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサバドール 、ペリソキサールサイトレート、イソプロフェン、ピメタシン、ピブロキセン、 ビラゾラツク、ピルフェニドン、プロゲルメタシンマレエート、ブロクアゾン、 ピリドキシプロフェン、ストキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノ キシカム、チアジンノブタゾン、チェラビンＢ１塩酸チアラミド、チフラミゾー ル、チメガジン、トルパドール、トリブタミドおよびウフエナメート。

商品番号により規定される次のＮ５ＡＩＤ（たとえばファルマプロジェクッ参照 ）も使用することができる：　４８０１ＳＧＳ　。

ＡＡ８６１　、　ＡＤ１５９０．　ＡｒＰ８０２．　ＡＦＰ８６０．　Ａｌ７７ Ｂ　、＾ＰＨ４、ＡＩＨＯＯＩ。

１１ＰＰＣ，ＢＷ５４０Ｃ，ＣｌｌｌＮ０ＩＮ　１２７　、　ＣＮ１００　、　 ＥＢ３Ｈ、ＥＬ５０ｇ　。

Ｆ１０４４　、　ＧＶ３６５１１．　ＩＴＦ１ｇ２．　ＫＣＮＴＥＩ６０９０． 　ＫＭＥ４．　ＬＡ２８Ｓ１．　ＭＲ７＋４　。

ｗｕ９７　、　ＭＹ３０９　、０ＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２　、　 Ｐｖ１０８　、　Ｒ８３０゜Ｒ５２１３＋、　５ＣＲ１５２，５ｌ１４４０　、 ５ＩＲ１３３，５ＰＡＳ５１０　、５Ｑ２Ｔ２３９　。

ＳＴ２ｇ＋　、　５Ｙ６００１．　Ｔ＾６０．　Ｔ＾ｌ−９０１（４−ｂ＊ｎｔ ｏ７１−１ｉｎｄ＊ｎｃｔｒｂｅｘ２１ｉｃ　＊ｃｉｄｌ　、ＴＶＸ２）１１６ 　、　１１６０２５７．　１１１１２３０１および１０４１７７０゜ 最後に、同様に使用しうるＮ５ＡＩＤはサリチレート、特にアセチルサリチル酸 およびフェニルブタシン、並びにその医薬上許容しうる塩をも包含する。

インドメタシンの他に、他の好適ＮＳＡ　Ｉ　Ｄはアセチルサリチル酸、ジクロ フェナック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプ ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタシン、ピロキシカム、 スリンダックおよびトルメチンである。

式■の化合物を含む医薬組成物はさらに、たとえばＥＰ１３８．４８１号（１９ ８５年４月２４日）　、ＥＰ１１５，３９４号（１９８４年８月８日）、ＥＰ　 １３６．８９３号（１９８５年４月１０日）およびＥＰ　１４０．７０９号（１ ９８５年５月８日）（これらを参考のためここに引用する）に開示されたような ロイコトリエン生合成の抑制剤をも含有することができる。

さらに式！の化合物は、たとえばＥＰ　１０６．５６５号（１９８４年４月２５ 日）およびＥＰ　１０４．８８５号（１９８４年４月４日）（参考のため、ここ に引用する）に開示されたようなロイコトリエン拮抗剤と組合せて、或いはたと えばＥＰ出願第５６，１７２号（１９８２年７月２１日）および第６１，８００ 号（１９８２年６月１０日）、並びに英国特許第２．０５８．７８５号（１９８ １年４月１５日）（参考のため、ここに引用する）に開示されたような当業界で 知られた他の化合物と組合せて使用することもできる。

式■の化合物を含む医薬組成物は、さらに第２活性成分としてたとえばＥＰ　１ １．０６７号（１９８０年５月２８日）に開示されたようなプロスタグランジン 拮抗剤または米国特許第４．２３７，１６０号に開示されたようなスロンボキサ ン拮抗剤をも含有することができる。さらに、これらはたとえば米国特許第４． ３２５．９６１号に記載されたα−フルオロメチル−ヒスチジンのようなヒスチ ジ〉デカルボキシラーゼ抑制剤をも含有することができる。式Ｉの化合物はたと えばＥＰ４０．６９６号（１９８１年１２月２日）に開示されたアセタマゾール 、アミノチアジアゾールのようなＨ、−もしくはＨ２−リセブタ拮抗剤、米国特 許第４．２８３．４０８号；第４゜３６２．７３６号および第４．３９４．５０ ８号に開示されたようなベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、 ヒスタジル、フェネルガン、ラニチジン、チルフェナジンなどの化合物と有利に 組合せることもできる。さらに医薬組成物はたとえば米国特許第４．２５５．４ ３１号に開示されたオメプラゾールなどのＫ　／Ｉ（”　ＡＴＰアーゼ抑制剤を も含有するこ＋ とができる。さらに式■の化合物は殆どの細胞安定化剤、たとえば英国特許第１ ．１４４，９０５号および第１．１４４．９０６号に記載された１、３−ビス（ ２−カルボキシ−クロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンおよび 関連化合物と有利に組合せることもできる。他の有用な医薬組成物は式■の化合 物を、たとえばメチルセルギドのようなセロトニン拮抗剤、ネイチャー、第３１ ６巻、第１２６〜１３１頁（１９８５）に記載されたセロトニン拮抗剤などと組 合せて含むこともできる。ここに挙げた各引例を参考のためここに引用する。

他の有利な医薬組成物は式ｉの化合物を、たとえば臭化イプラトロピウムのよう な抗コリン性薬剤、たとえばβ作用剤サルン ブタモール、メタプロテレノール、チルブタＩＪ′７′フェノチロールなどの気 管支拡張剤およびたとえばテオフィリン、コリンテオフィリネートおよびエンプ ロフィリンのような喘息防止剤、たとえばニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレ ンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピンなどのカルシウム拮抗剤、並 びにコルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタ ソン、デキサメタソン、ベタメタソンなどと組合せて含むこともできる。

合成の方法 本発明の化合物は次の方法により製造することができる。

ＸＸニ 一般構造１１１の２−メチルピリジンは、クレイおよヒライネッケの方法［ジャ ーナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（１９６４）、第８６巻、第５３５ ５頁］を用いて置換ピリジン１１のα−メチル化により合成される。ｍ−クロル 過安息香酸での酸化により置換２−メチルピリジンＮ−オキサイド＋Ｖが得られ る。これを塩化ホスホリルで処理して２−クロルメチル置換ピリジンＨ１を得る 。或いは無水酢酸中で化合物１マを還流させて２−（アセトキシメチル）ピリジ ンＶ＋＋を得、これを塩基水溶液で加水分解して対応のアルコールＶｌ＋を得る 。このヒドロキシメチル誘導体をトリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホ リルで処理すれば２−（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジンが得られるの に対し、プロミントリフェニルホスフインで処理すれば２−（ブロモメチル）ピ リジンＹｌ＋が得られる。

ブロモメチル、クロルメチルもしくはメシルオキシメチルピリジン誘導体Ｖｌ＋ のいずれかを、トリフェニルホスフィンの存在下にアセトニトリル中で還流させ れば、対応のホスポニウム塩マＩＩ＋が生成する。

種々置換されたピリジン１１からの２−（ヒドロキシメチル）ピリジンＶｌ＋へ の代案ルートは、（１）ピリジンＮ−オキサイドへの酸化、（２）Ｗ、Ｆ、ハイ フの方法［ジャーナル・オーガニック・ケミストリー（１９８３）、第４８巻、 第１３７５頁］による２−シアノピリジンｖ１を生成させる改変レイサート反応 、（３）無水メタノールと酸とによるメチルエステルへの変換、および（４）水 素化ジイソブチルアルミニウムにょる２−カルボメトキシピリジンの還元を含む 。

方式ま たとえば化合物１ｘのような２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物０１の 酸化法または化合物Ｖ＋の部分還元により得られる）を、リチウムＮ、Ｎ、Ｎ− １−リメチルエチレンジアミン（ＬｉＴＭＥＤＡ）およびリチウムジイソプロピ ルアミドでの順次の処理により６−ベンジル位置にて脱プロトン化することがで きる。アルキル化剤Ｒ’　Ｘの添加により、６−位置にアルキル置換基を有する ピリジン誘導体Ｘが得られる。硼水素化ナトリウムでの還元によりカルビノール ＸＩを得、次いでこれを方式１に記載したようにホスホニウム塩Ｘｌ＋まで変換 させる。

２−ピリジンカルボニトリルＸ１１１における５−アルキル置換基の分枝化を、 たとえばカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基での処理に続くアルキル 化剤Ｒ’Ｘでの処理により行って化合物Ｘ１マを得る。これを方式１に記載した ようにホスホニウム塩Ｘｖまで変換させる。

友を１ 触媒を用い或いは用いずに、各種の有機金属試薬（Ｒ２Ｍ）で処理すれば、−殻 構造ＸＶＩの２−ハロピリジンは対応の２−置換ピリジンＸＹＩ＋　（たとえば 実施例２）を与える。これはピリジンＮ−オキサイドＶのアシル化に続く有機金 属試薬Ｒ’Ｍでの処理によっても作成される。或いは、エナミンＸマ１１１とα 。

β−不飽和カルボニルとの縮合によりジカルボニル中間体Ｘ１１を得、これをア ンモニアもしくはアンモニウム塩によりピリジンｘＸまで環化させる。

方式４ ジアルデヒドＸＸＩを硼水素化ナトリウムで還元する。得られるアルコールをそ のテトラヒドロピラニルエーテルＸ　Ｘ　Ｉ＋として保護し、次いでこれを臭化 ビニルマグネシウムもしくは臭化アリルマグネシウムで処理してアルコールＸ　 Ｘ　ＩＩ＋を得る。

化合物Ｘ　Ｘ　ＩＩ＋　と臭化物ＸＸＩＶとの酢酸パラジウムの存在下における Ｒ、Ｃ，ラロック等［テトラヘドロン・レタース、第３０巻、第６６２９頁（１ ９８９）］の方法を用いるカップリングにより、ケトエステルＸＸｖを得る。次 いで、このケトンをキラル性オキサザボロリジン複合体とボランＸＸＶ＋とを用 いて還元し［ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第５６巻、第７５１頁 （１９９１）］、次いでエステルをアルキルグリニヤール試薬および塩化セリウ ムと反応させてジオールＸＸＶＩ＋を得る［１個のＲ２が■１である化合物Ｘ　 Ｘ　Ｗｉｌ＋を得るには、塩化セリウムを省略し、１当量のグリニヤール試薬を 用いると共に、最初に生成したケトンを対応のベンジルアルコールまで還元する ］。

ジオールＸＸＨＩのキラル性アルコールを先ず最初にそのｔ−ブチルジメチルシ リルエーテルとして保護する。他方のベンジルアルコールをテトラヒドロピラニ ルエーテルとして保護し、次いでこれを弗化テトラブチルアンモニウムで処理し てアルコールＸＸＹＩＩ＋を得る。化合物Ｘ　Ｘ　Ｙｌｌ＋のメシル化に続く適 当に置換されたチオールＸＸＩＩで得られたメシレートを置換すると、チオエー テルＸＸＸがテトラヒドロピラニルエーテルとして得られる。このヒドロキシチ オエーテルｘＸｘは、メシル化に続くチオール置換によりジオールＸＸＶＩ＋か ら直接にも得られる。

化合物Ｘ　Ｘ　Ｘのベンジルアルコールの保護解除および酸化によってベンズア ルデヒドｘｘｘ　ｒを得る。化合物ＸＸＸ　ｌと化合物ｖ１１１とのカップリン グにより、オレフィンを介して結合したピリジンベンジルアルコールＸＸＸＩ＋ （１）を得る。Ｑｌがエステルである場合は、たとえばＮ　ａ　ＯＨもしくはＬ ｉＯＨのように塩基による加水分解（その後の酸性化）により対応の酸ＸＸＸＩ Ｉ（１）を得る。

当業者には明らかなように、硫黄を有するベンジル炭素部分に反対の立体化学性 を有する化合物ＸＸＸＩ＋（１）は、キラル還元触媒ＸＸＶ＋の反対エナンチオ マーを用いて化合物ｘＸｖを化合物ＸＸＶＩ＋まで還元することにより、或いは 化合物Ｘ　Ｘ　Ｗｉｌ＋における立体中心をミツノブ反応［シンセシス、第１〜 ２８頁（１９８１）］により逆転させて得ることができる。

方式５ ケトアルデヒドＸ　Ｘ　Ｘ　ＩＩ＋を還元し、次いで対応のケトアルコールをそ のテトラヒドロピラニルエーテルとして保護することにより、化合物Ｘ　Ｘ　Ｘ 　ＩＴが得られる。たとえばＫＨもしくはＮａＨのような塩基での化合物ＸＸＸ Ｉマの処理により得られたケトンＸ　Ｘ　Ｘ　ＩＹのエノラートをジメチルカー ボネートと反応させて、ケトエステルｘｘｘｖを得る。沃化物ＸＸｘマ１でのケ トエステルｘｘｘｖのアルキル化に続く、たとえば酢酸中でＨＣｌと共に加熱す るような条件を用いる、得られたアダクトの脱カルボキシル化はケトンＸＸＸＶ Ｉ＋を生成する。ＴＨＰエーテルが切断される場合は、アルコールをＴ　ＨＰエ ーテルとして再保護する。方式４に記載した手順によりケトンＸＸＸＶＩ＋を化 合物ＸＸＸＶＩＩ＋、すなわち式Ｉの代表的構造まで変換させる。

のような塩基で、たとえばＴＨＦのような適する溶剤中にて＝１００℃、次いで 一７８℃で処理することにより化合物ＸＬを得、これをアルデヒドＸＸＩと反応 させてヒドロキシ酸ＸＬ■を生成させる。この酸ＸＬＩをたとえばＣＨ２Ｎ　２ もしくはＣＨＩ／Ｃｓ、Ｃｏ３のような条件を用いてエステル化し、次いで有機 金属試薬を添加してジオールＸＬＩ＋を得る。方式４と同じ手順に従い、ジオー ルＸＬＩＩをＸ　Ｌ　Ｉｌ＋　まで変換し、これは式■の代表的構造である。

方式７ 沃化トリメチルスルホニウムでのオレフィン結合ピリジンＸ　Ｘ　Ｘ　１１の処 理はシクロプロピル結合化合物Ｘ　Ｌ　ＩＶを与え、これは式■の代表的化合物 である。ボランによる化合物Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｉ＋のオレフィンの還元により飽和化 合物ＸＬＶが得られ、これも式■の他の代表例である。

方式８ ベンズアルデヒド誘導体ＸＬマ１から出発すると共に方式４に記載したと同じ手 順に従い化合物ＸＬＶＩ＋を作成し、これをハロゲン化物Ｖ１１　とカップリン グさせて、エーテルないしチオエーテル結合を有するピリジンＸ　Ｌ　Ｖｌｌ＋ とを得、これらも式■の代表例である。

方式ｌ ■ 方式２ 方式３ 方式４ 方式５ ％式％ 方式６ 方式７ ）Ｃ，’／ 方式８ ％式％ 第１表は本発明の代表例である式１ｂの化合物を示す。

生物学的活性を測定するための分析 本発明による化合物のロイコトリエン拮抗剤特性を次の分析により評価する。

３種の分析はＴ、Ｒ，ジラーンズ等、カナディアン・ジャーナル・フィジオロジ カル・ファーマコロジー（１９８９）、第６７巻、第１７〜２８頁に記載されて いる。これらは次の通りである： （１）モルモット肺膜におけるＬＴＤ４リセブタ結合分析、（２）モルモット気 管、および （３）麻酔モルモットにおけるインビボ分析。

喘息ラット分析 交配系の喘息ラットから次のラットを得る。雌（１９０〜２５０　ｇ）ラットお よび雄（２６０〜４００ｇ）ラットの両者を用いる。

Ｖ級の結晶化しかつ凍結乾燥した卵アルブミン（ＥＡ）はシグマ・ケミカル・カ ンパニー社、セントルイスから得られる。

水酸化アルミニウムはレジス・ケミカル・カンパニー社、シカゴから得られる。

ニマレイン酸メチセルギドはサンドズ・リミテッド、バーゼルから供給される。

投与とその後の呼吸記録とを内寸法１０Ｘ６Ｘ４インチの透明プラスチック箱で 行う。箱の頂部を着脱自在にする。使用に際しては、これを４（ＩＩのクランプ で所定位置に堅固に保持し、気密シールを軟質ゴムガスケブトで維持する。チャ ンＩくの各端部の中心を介しデビルビス噴霧器（Ｎｏ、４０）を気密シールに挿 入し、箱の各端部は出口を付する。フライシュＮｏ、ｏ０００型呼吸速度計を箱 の１端部に挿入してグラス容積圧力ドランスジューサ（ＰＴ５−Ａ）に連結し、 次いでこれを適する連結器を介しベックマンタイプＲ型ダイフグラフに接続する 。抗原をエアロゾル化しながら、出口を開放すると共に呼吸速度計をチャンバか ら隔離する。出口を閉鎖し、呼吸速度計とチャンバとを呼吸パターンの記録に際 し接続する。投与には２ｍｌの塩水における抗原の３％溶液を各噴霧器に入れ、 エアロゾルを１０ｐｓｉおよび流量８リツトル／ｍｉｎで操作する小型ボッター ・ダイヤフラム・ポンプからの空気により発生させる。

ｌ　ｍｇ　（７）　Ｅ　Ａと２００ｍｇの水酸化アルミニウムとを塩水中に含有 する１ｍｌの懸濁物を皮下注射してラットを感作させる。

こ゛れらラットを感作後の１２Ｂ目と１４Ｂ目との間に用いる。

反応におけるセロトニン成分を除去するため、ラットをエアロゾル投与の５分間 前に３．０ｍｇ／ｋｇのメチセルギドにより静脈内予備処理する。次いでラット を塩水における３％ＥＡのエアロゾルに正確に１分間露呈し、次いでその呼吸プ ロフィルをさらに３０分間にわたり記録する。連続呼吸困難の持続時間を呼吸記 録から測定する。

一般に化合物は経口的に投与前の１〜４時間または静脈内で投与前の２分間にて 投与する。これら化合物は塩水または１％メトセルに溶解するか或いは１％メト セルに懸濁させる。注入量は１ｍｌ／ｋｇ（静脈内）または１０ｍ１／ｋｇ（経 口）とした。経口処理の前にはラットに１晩にわたり食餌を与えない。

その活性を、ベヒクル処理の比較群と対比し、呼吸困難の徴候の持続時間を減少 する能力に関し測定する。一般に化合物を一連の投与量にて評価し、Ｅ　Ｄ　５ ０を測定する。これは、徴候の持続時間を５０％抑制する投与量（ｍｇ／ｋｇ） として規定される。

訓練した意識リスザルにおける肺機能 試験手順は、訓練されたリスザルをエアロゾル露呈チャンバ内の椅子に載せるこ とを含む。比較目的で、呼吸パラメータの肺機能測定値を約３０分間にわたり記 録して各サルの正常の比較数値を当日につき確定する。経口投与のため、化合物 を１％メトセル溶液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶解もし くは懸濁させ、体重１ｋｇ当り１ｍｌの容積で投与する。化合物のエアロゾル投 与については、デビルビス超音波噴霧器を用いる。予備処理時間は、サルにロイ コトリエンＤ４（ＬＴＤ４）もしくはアスカリス・スーム（Ａ…山ｓｉｓ論）抗 原のエアロゾルを投与する前の５分間〜４時間の範囲で変化させる。

投与の後、毎分のデータを、気道抵抗（Ｒ５）および動的コンプライアンス（Ｃ ，、、）を含む各呼吸パラメータに関する比較値からの変化％としてコンピュー タにより計算する。各試験化合物の結果を次いで投与後の最小６０分間につき得 、次いでこれらをそのサルに関し予め得られた基線履歴比較値と対比する。さら に、各サルにつき投与後の６０分間にわたる全数値（履歴基線値および試験数値 ）を別々に平均し、これらを用いてＬＴＤ、もしくはアスカリス抗原反応の試験 化合物による全体的抑制％を計算する。統計解析にはｔ−試験対を用いる［引例 ：Ｃ，Ｓ、マツクファーレン等、プロスタグランジン、第２８巻、第１７３〜１ ８２頁（１９８４）およびＣ，Ｓ、マツクファーレン等、エージェンツ拳アクシ ョンズ、第２２巻、第６３〜６８頁（１９８７）］。

特定抗原（アスカリス・スーム）に対し既知の感受性を有する成る種のアレルギ ー症ヒツジは、急性および後期の気管支反応による吸入投与に対し反応する。急 性および後期の気管支反応における時間経過は喘息病で観察される時間経過にほ ぼ等しく、両反応の薬理学的変化は人間で見られるものと類似する。

これらヒツジにおける抗原の作用は主として大気道で観察され、便利には肺抵抗 の変化または比肺抵抗として監視される。

る成体ヒツジを用いる。用いた動物は全て２つの基準を満たす＝（ａ）これらは １：１，０００もしくは１：１０，０００希釈のアスカリス・スーム抽出物（ダ リア・ダイヤグノスチックス社、レノア、ＮＣ）に対し自然の皮膚反応を有し、 さらに（ｂ）これらは急性気管支収縮および後期気管支閉塞の両者につきアスカ リス・スームの吸入投与に対し過去に反応したことがある［Ｗ、Ｍ、７ブラハム 等、八ｍ、ｌｌｔｗ、Ｒ■ｐ、Ｄｉｓ　、第１２８巻、第８３９〜４４頁（１９ ８３）］。

気道機能の測定：未鎮静ヒツジを傾斜状態でカート内に拘束すると共に、その頭 部を固定する。２％リドカイン溶液を鼻腔内に通過させて局部麻酔した後、バル ーンカテーテルを一方の鼻腔を介し食道下部まで前進させる。次いで動物には気 管内チューブを他方の鼻腔を介し柔軟な光学繊維気管鋺を案内として用いること により挿入する。胸膜圧を食道バルーンカテーテル（１ｍｌの空気を満たす）で 評価し、このカテーテルは明らかに識別しうる心電オシレージランにて吸収が陰 性圧力変位をもたらすよう位置せしめる。気管内の側圧を側穴カテーテル（内寸 法２５ｍｍ）で測定し、このカテーテルを鼻孔気管チューブを通して前進させる と共にチューブの先端部に対し遠位部位に位置せしめる。経肺圧（すなわち気管 圧と胸膜圧との間の差）を作動圧力ドランスジューサ（ＤＰ４５；バリダイン・ コーポレーション、ノースリッジ、ＣＡ）により測定する。肺抵抗（Ｒ５）を測 定するには、鼻孔気管チューブの最大末端を呼吸速度計（フライシュ・ダイナｅ サイエンス社、ブルー・ベル、ＰＡ）に接続する。流量および経肺圧の信号をオ シロスコープ（モデルＤＲ−１２型；エレクトロエックス・フォー・メジスン社 、ホワイト・プレインス、ＮＹ）で記録し、この装置をＦＤＰ−１１デジタルコ ンピユータ（デジタル・エクイップメント・コーポレーション、メイナード、Ｍ Ａ）に連結して経肺圧からのＲ５と積分により得られる呼吸容積と流量とをオン ラインで計算する。ＲＬの測定については１０〜１５回の呼吸の分析を行う。胸 ガス容積（Ｖｌ、）を人体血量計で測定して、比肺抵抗を得る（ＳＲ＝ＲＬ−Ｖ 、ρ。

エアロゾル供給システム：アスカリスースーム抽出液（１：２０）のエアロゾル を使い捨て薬品噴霧器（レインドロップ（登録商標）、ブユーリタン・ベネット ）を用いて発生させ、この噴霧器は電気寸法分析器（モデル３０３０　；サーマ ル・システムス社、セントポール、ＭＮ）により測定して６．２μＭ（幾何標準 偏差、２．１）の質量平均空気力学直径を有するエアロゾルを発生する。噴霧器 からの出口をプラスチックを字管に導き、その１端部を鼻孔気管チューブに取付 け、他端部をバーバード呼吸器の吸気部分に接続する。エアロゾルを毎分２０の 速度にて５００ｍ１の波動容積で供給する。すなわち、各ヒツジはプラセボおよ び薬物の両試験にて同等の抗原投与量を摂取する。

実験手順：抗原投与の前にＳＲＬの基線測定値を得、試験化合物の注入を投与の １時間前に開始し、ＳＲ，の測定を反復し、次いでヒツジにアスカリス・スーム 抗原を吸入投与する。

ＳＲＬの測定値を抗原投与の直後に得ると共に、抗原投与してから１時間、２時 間、３時間、４時間、５時間、６時間、６゜５時間、７時間、７．５時間および ８時間の後に得る。プラセボおよび薬物の試験を少なくとも１４日日間側に実施 する。他の試験においてヒツジには試験化合物をポルス投与し、次いで試験化合 物をアスカリス投与の０．５〜１時間前に注入すると共に上記のようにアスカリ ス投与の８時間後に注入する。

統計解析：クルスカル−グリス１方向アッパ試験を用いて、比較動物および薬物 処理動物における抗原に対する急性反応とピーク後期反応とを比較する。

以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明し、特記しない限り次の 前提を設ける： （ｉ）全ての操作は室温もしくは周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度 にて窒素雰囲気下で行った；（ｉ　ｉ）溶剤の蒸発は減圧下（６００〜４０００ パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）の下で６０℃までの浴温にて回転蒸発器によ り行った； （ｉ　ｉ　ｉ）反応の過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡し、反応 時間は例示の目的でのみ示す：（ｉｖ）融点は未補正とし、ｒｄＪは分解を示す ；示した融点は記載したように作成した材料につき得られた数値である。

多形性の故に、成る種の調製物においては種々異なる融点を持った物質が単離す ることがある； （Ｖ）最終生成物はＴＬＣにより実質的に純粋であり、満足しうる核磁気共鳴（ ＮＭＲ）スペクトル、微量分析データおよび／または質量スペクトルを有した； （ｖｉ）収率は例示の目的でのみ示し、結晶質最終生成物については再結晶化し た固体の重量を意味する：（ｖｉｉ）示す場合ＮＭＲデータは主たる着目プロト ンにつきデルタ（δ）値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ ）に対するｐｐｍとして示し、指定した溶剤を用いて２５０ＭＨｚもしくは３０ ０ＭＨｚで測定した。信号形状につき慣用の記号を用い、たとえばＳ：シングレ ット；ｄ：ダブレット；ｍ：マルチブレット；ｂｒ　ニブロードとし；ｒＡｒＪ は芳香族信号を意味する； （ｖ　ｉ　ｉ　ｉ）化学記号はその通常の意味を有する：すなわち以下の記号を も用いた：ｖ（容積）、Ｗ（重量）　、ｂ、ｐ。

（沸点）、ｍ、ｐ、（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、μｌ　 （マイクロリットル）、ｇ（グラム）　、ｍ　ｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル ）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）、ｈ（時間）。

実施例１ （Ｒ）　−１（（（１（３−（２−（５，６−ジメチル−２＝ピリジニル）エチ ニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プ ロピル）チオ）メチル）ＣＨＣＩ　３　（４０ｍ　ｌ）における２、３−ジメチ ルピリジン（１５，０ｇ、１４０ミリモル）に０℃にてｍ−クロル過安息香酸（ ２１，５ｇ、１５４ミリモル）のＣＨＣｌ３　（２００ｍｌ）溶液をゆっくり添 加した。この混合物を０℃にて１時間撹拌し、水浴を外して撹拌をさらに１時間 続けた。水酸化カルシウム（２６ｇ、３５０ミリモル）を添加し、スラリーを激 しく４．５時間撹拌した後、セライトで濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で 充分洗浄した。溶剤を蒸発させると油状固形物が残留し、これをＥｔ２０で処理 して、８．７１ｇの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した 。

エコＷ２：５．６−シメチルー２−ピリジンカルボニトリルＣＨ２Ｃｌ２　（１ ２５ｍｌ）における工程１からのＮ−オキサイド（８，７ｇ）のスラリーに室温 にてトリメチルシリルシアナイド（９，９ｍｌ、７４．２ミリモル）を添加した 。１５分間撹拌した後、塩化Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル（９，４ｍｌ、７４ ．２ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて２．５日間にわたり撹拌し た。反応を１０％に２ｃｏ３水溶液を慎重に添加して停止させ、１５分間撹拌し 、次いでＣＨ２ＣＩ　２により３回抽出した。有機層をに２ｃｏ３水溶液とブラ インとで洗浄し、Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４／　Ｋ　２　ＣＯｓで脱水した。溶剤を蒸 発させると共にフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５→５０％Ｅｔ ２０）により残留物を精製して４．１３ｇの標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　３　Ｃ０ＣＤ　３　）　：　δ　７．７３＋ＩＩＩ、ｌ）、 　７．６２（ＩＩＩ。

ｄｌ、　２．５１　（３Ｂ、　ｓ）、　２．３９　Ｆ３１１．　ｓ）。

工程３：５．６−シメチルー２−ピリジンカルボン酸メチル無水ＭＣＩ（気体） を−１０℃にて無水ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）中に飽和するまでバブリングさせた 。工程２からのシアノピリジン（１，３３ｇ、１０ミリモル）を添加し、ＨＣＩ をさらに５分間にわたりバブリングさせた。フラスコを封止し、反応物を室温に て３日間撹拌した。フラスコを慎重に圧力解除した後、水（３ｍ　ｌ）を添加し 、次いで減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液 で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで有機層をＮ　ａ　ＨＣＯ３ 水溶液およびブラインで洗浄して減圧濃縮した後に１．５９ｇ（９６％）の所望 のカルボメトキシピリジンを得た。

’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ３）：δ７．Ｈ１１１，ｄ）　、　７．６５（ Ｉｌｌ。

ｄ）、　３．８５＋３Ｈ，ｓｌ、　２．５（３Ｂ、ｓｌ　、　２ｊ５（３Ｈ，ｓ ）。

水素化ジイソブチルアルミニウム（４，４５ｍ１．２５ミリモル）をＴＩＩＦ（ ４０ｍｌ）における工程３からのカルボメトキンピリジン（１，４ｇ、８．４ミ リモル）に−７８℃にて添加した。この混合物を＋４℃までゆっ（り加湿しなが ら１晩撹拌した。反応を固体酒石酸と次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液と で停止させ、３０分間撹拌した。飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で中和すると共に ＥｔＯＡｃで３回抽出して、ブラインでの処理および蒸発の後に１．１２ｇ　（ ９７％）の標記化合物を得た。

’Ｉ（ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ、’）：δ７．５（ＩＩＩ、ｄ）　、　７．１５ （ＩＨ。

ｄ）、４．４５（２８，ｂ＋ｔ）、　２．４（３１１，ｓｌ　、　２．２Ｈ３１ １，私）。

工程５：２−ブロモメチル−５，６−シメチルピリジン臭素（ＬＭ／ＣＣＩ　、 ３．６ｍｌ、３．６ミリモル）をＣ）（２ＣＩ　２　（１２ｍ　ｌ　）における トリフェニルホスフィン（９４３ｍｇ、３．６ミリモル）の−５℃溶液に添加し た。着色が消失すると共に固体が沈澱した。この混合物を室温まで加温し、工程 ４からのピリジンカルビノール（４１１ｍｇ。

３．０ミリモル）をＣ）（２Ｃ１２（５ｍｌ）溶液として滴下した。１時間撹拌 した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出 し、次いで有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶 剤の蒸発により粗製残留物（１，８ｇ）を得、これを短いシリカゲルカラム（ヘ キサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して５４５ｍｇ（９１％）の標記化合物の 結晶を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ３）：δ７．５（ｌ）Ｉ、ｄｌ　、　７．２Ｎｌｌ Ｉ。

工程５からの臭化物（７４０ｍｇ、３．７ミリモル）とトリフェニルホスフィン （１，３１ｇ、５ミリモル）とをアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、混合物 を６時間還流させた。溶剤を減圧下で蒸発させて固形物を得、これをＥｔ２０で 処理した。濾過すると共に粉末を減圧乾燥して１．４６ｇ　（８６％）の所望の ホスホニウム塩を得た。

ＢＨ３：ＴＨＦ錯体の溶液（ＴＩＩＦ中ＬＭ、２６２ｍ１）に１．１−シクロプ ロパンジカルボン酸ジエチル（２５ｇ。

１３４ミリモル）を２５℃にてＮ２下に添加した。この溶液を６時間にわたり加 熱還流させ、室温まで冷却し、次いでＭｅ　ＯＨ（３００ｍ　ｌ）を慎重に添加 した。この溶液を１時間撹拌し、次いで油状物まで濃縮した。粗製ジオールをＣ Ｈ２Ｃｌ　（２３４ｍｌ）に溶解し、５ＯＣＩ２　（１５，９ｇ。

１３４ミリモル）を２５℃にて１５分間かけて滴下した。さらに１５分間にわた り撹拌した後、混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物をＮａ ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して標記化合物を白色固体として定量的 に得た。

ＤＭＦ（８３ｍｌ）における工程７の環式サルファイド生成物（１４，７ｇ、９ ９ミリモル）の溶液にＮａＣＮ　（９，７４ｇ、１９９ミリモル）を添加した。

この混合物を９０℃まで２０時間加熱した。冷却した後、ＥｔＯＡｃ　（４００ ｍｌ）を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ溶液（５５ｍｌ）とＨ２Ｏ（４Ｘ５５ｍ ｌ）と飽和ＮａＣ１溶液とで洗浄し、Ｎ　ａ　２Ｓ０４で脱水した。溶液を濃縮 して７．１ｇ（６５％）の標記化合物を得た。

乾燥ＣＨ２ＣＩ　２　（４５０ｍ　ｌ　）における工程８のアルコール（４２ｇ 、　３７８ミリモル）の溶液に一３０℃にてＥｔ３Ｎ（１０３，７ミリ、７４１ ミリモル）、次いでＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ　（４３，３ミリ、５６２ミリモル）を滴 下した。混合物を２５℃まで加温し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２５ｏ４ で脱水し、次いで減圧濃縮して対応のメシレートを得た。次いで、このメシレー トをＤＭＦ　（４５０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。チオ酢酸カリウム（ ５５，４ｇ、４８５ミリモル）を添加し、混合物を２５℃にて１８時間撹拌した 。ＥｔＯＡｃ（１，５リツトル）を添加し、溶液をＮ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄し、 Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧濃縮して４５ｇ（７０％）の標記化合物を得 た。

工程ＬＯ：１−（チオメチル）シクロプロパン酢酸メチルＭｅＯＨ（１，３６リ ツトル）における工程９のニトリル（４５ｇ、２６６ミリモル）の溶液に８２０ 　（８４ｍ　ｌ　）と濃Ｈ２Ｓ　Ｏ４（１６８ｍ　ｌ　）とを添加した。この混 合物を２０時間にわたり加熱還流させ、２５℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１リツトル ）を添加し、次いで生成物をＣＨ２Ｃｌ、（２Ｘ１．５リツトル）で抽出した。

有機抽出物をＩ（２０で洗浄し、Ｎ　ａ　２Ｓ０４で脱水した。有機溶液を濃縮 して３６ｇ　（９３％）の標記化合物を得た。

工程１１：３−（（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル）イソフタルアル デヒド（１５０ｇ、１．１モル）をＴＨＦ（１リツトル）とＥｔＯＨ（１リツト ル）とに０℃にて溶解させた。硼水素化ナトリウム（１１，０ｇ、２９１ミリモ ル）を少しずつ添加し、混合物を０℃にて１時間撹拌した。２５％Ｎ　Ｈ４０Ａ 　ｃ水溶液を添加すると共にＥｔＯＡｃ　（２Ｘ）で抽出して、蒸発後に粗生成 物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０→４０％ＥｔＯＡ ｃ）により精製して、６０ｇのｍ−ヒドロメキシメチルベンズアルデヒドを得た 。

このアルコール（０，４４モル）をＣＨＩＣＩ、（５００ｍｌ）に溶解し、ジヒ ド′ロピラン（５０ｇ、０．５９モル）とｐ−トルエンスルホン酸（Ｉｇ、５ミ リモル）とを添加し、混合物を室温にて１晩撹拌した。減圧濃縮した後、残留物 をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中の５−４１５％ＥｔＯＡＣ）によ り精製して、８５ｇの標記化合物を得た。

トルエン（１リツトル）における工程１１のアルデヒド（８５ｇ、３８６ミリモ ル）に０℃にて臭化ビニルマグネシウム（４５０ｍｌ、ＬＭ、４５０ミリモル） を３０分間かけてゆっくり添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を２５％Ｎ 　ＩＩ　４０　Ａ　ｃ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃ　（３ｘ）で抽出した。蒸 発させると共にフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中の１５峠２５％Ｅｔ ＯＡｃ）により精製して、８２ｇ（８６％）の標記化合物を得た。

工程１３：２−（３−（３−（（２−テトラヒドロピラニル）−オキシメチル） フェニル）−３−オキソプロピル）安息香酸エチル 工程１２のアリルアルコール（２４，８ｇ、１００ミリモル）と０−ブロモ安息 香酸エチル（２５，２ｇ、　１１０ミリモル）とをＤＭＦ　（２００ｍｌ）に溶 解させた。塩化リチウム（４，２ｇ、１００　ミリモル）と酢酸リチウムニ水塩 （２５，５ｇ、　２５０ミリモル）と塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５ ５ｇ、２００ミリモル）とを添加し、得られた混合物を３回ガス除去した。次い で酢酸パラジウム（ＩＩ）　（１ｇ）を添加し、混合物を３回ガス除去した後、 撹拌しながら１時間にわたり１００℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混 合物を８２０　（６００ｍ　ｌ　）と１０％Ｎ　ａ　ＩＩ　ＣＯｓ水溶液（２０ ０ｍｌ）とＥｔ２０とに注ぎ入れた。粗生成物をＥｔ　０（２ｘ）で抽出し、Ｈ ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ　Ｓｏ　で脱水した後、減圧濃縮した。短い シリカゲルカラムでの精製（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により３４ｇ（８ ６％）の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ、）：δ１．０２（１１，ｂｒｓ）、　７．１！ｆ ｉｌｌ、ｄ）、　？、ｌｌ［ＩＬ＋ｌ）、　７．６ＮＩｎ、ｄ）、７．５０（３ １（、ｍ）、　？、）ＨＩＴＩ、ｂｒｌ）。

４、Ｒｔｌｌｌ、ｌ）、　４．’Ｈ（１１１，ｂ＋ｓＬ　４．５４（１１１，１ ）、　４．３（２１１，Ｑ＞　、　’４．Ｈ（ｌｔｌ、＠）、　Ｌ　ＳＯ（ＩＬ 　甑）、　３．３Ｎ４ｔｌ、ｍｌ、　１．９−１．４５（６Ｎ、　＠１　、１． 　３２　（ｌｆｌ。

Ｉ）。

工程１３のケトエステル（２４，８ｇ、６２．５ミリモル）をＴＨＦ　（２３０ ｍ　ｌ）に溶解し、−４５℃まで冷却した。テトラヒドロ−１−メチル−３，３ −ジフェニル−ＬＨ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］　［１，３，２］−オキサザ ボロール−ボランアダクト［ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第５６ 巻、第７５１頁（１９９１）　、４．５５ｇ、１５．６ミリモル］のＴＨＦ（１ ５ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を一４５℃にて２０分間撹拌した。この 溶液に１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ　（６２，５ミリ、６２．５ミリモル）を３０ 分間かけて滴下した。反応混合物を一４５℃にて１時間撹拌し、次いでゆっくり 一２０℃まで加温しながらさら２時間撹拌した。

−４０℃に溶液を冷却した後、これを２５％Ｎ　Ｈ４０Ａ　ｃ　水Ｗｊ液（４２ ５ミリ）および１．０Ｍジェタノールアミン（４０ｍｌ）に０℃にて注ぎ入れ、 激しく２０分間撹拌した。標記化合物をＥｔＯＡｃ　（３Ｘ）で抽出し、ＭｇＳ Ｏ４で脱水し、次いで減圧濃縮した。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィ ー（ヘキサン中の２５→５０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ）で精製して２２．６ｇ　（９ １％）の所望の生成物を油状物として得た。

［ｄｌ　”＝−３２，６＠（Ｃ＝３、ＣＨＣｌ３’）。

無水Ｃｅ　ＣＩ　３　（１７−２５ｇ　−７０ミリモル）をＴＨＦ（２００ミリ ）中で２．５時間にわたり、モレキュラシーブが充填されたディージ・スターク トラップにより還流させてＨｌ０を除去した。象牙色の懸濁物を一５℃まで冷却 し、ＭｅＭｇＣ＋　（１１４ミリ、３Ｍ／Ｔ）（Ｆ、３４０ミリモル）を滴下す ると共に内部温度を一り０℃〜θ℃の間に保った。灰色の懸濁物を２時間撹拌し た後、ゆっくりこれに工程１４のヒドロキシエステル（２７，１ｇ、６８ミリモ ル）をＴ）ＩＦ温溶液２００ミリ）としてカニユーレを介して添加した。得られ た混合物を０℃以下で１．５時間撹拌し、次いでゆっくり氷冷されたＬＭ　Ａｃ ＯＨ（１リツトル）およびＥｔＯＡｃ　（５００ミリ）に注ぎ入れ、３０分間撹 拌した。ｐＨを６〜７に調整した後、粗製化合物をＥｔＯＡｃ　（２Ｘ）で抽出 し、有機相を合して飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液と次いでブラインとで洗浄した 。短いシリカゲルカラムでの精製（ヘキサン中の３０→５０％ＥｔＯＡｃ）によ り２４．５ｇ　（９５％）の標記化合物工程１５のジオール（１７，９ｇ、４６ ．６ミリモル）をＣＨ３ＯＮ　（４０ｍ　ｌ　）およびＤＭＦ　（１０ｍｌ）に 溶解し、−４２℃まで窒素下で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（８，５ ミリ、４８．９ミリモル）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（３，６ミリ 、４６．Ｂミリモル）を滴下した。

この溶液を機械攪拌機で１．５時間撹拌しながら温度を一４２℃〜−３５℃の範 囲に維持し、次いでこれを一４５℃まで冷却した。工程１０のチオール（７，８ ４ｇ、４８．９ミリモル）を添加し、次いでＤＭＦ　（１５ｍ　ｌ）を滴下した 。ＴＨＦ溶液におけるカリウムｔ−ブトキシド（５６ｍｌ、１．７５Ｍ。

９７．９ミリモル）を反応混合物に２０分間以内で注射器により添加した。撹拌 を５時間続け、ゆっくり−３５℃から一２２℃まで加温し、極めて濃厚な半透明 ゲルを得た。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ミリ）およびＥｔＯＡｃ　（ ３００ミリ）で停止させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈｌ０およびプロマ ドグラフィー（ヘキサン中の２０→３０％ＥｔＯＡｃ）での精製により１６．８ ｇ　（６８％）の標記化合物を得た。

工程１７　：　（Ｒ）−１−（（、（１−（３−（ヒドロキシメチル）−フェニ ル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）−プロピル）チ オ）メチル）シクロプロパン酢酸メチル 無水メタノール（６０ｍｌ）における工程１６からのヒドロキシエステル（９， ０２ｇ、１７．１ミリモル）に窒素下でピリジン（５０μｍ）と次いでり−）ル エンスルホン酸ピリジニウム（１，１ｇ、４．３ミリモル）とを添加した。この 反応混合物を５５℃にて３゜５時間撹拌し、次いで室温にて１晩撹拌した後、減 圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ　（５００ミリ）で希釈し、Ｈｌ０と飽和Ｎ　 ａ　ＨＣＯ３水溶液とＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ＝４．５）とブラインとで洗 浄した。ＭｇＳＯ４で脱水すると共に溶剤を蒸発させた後、生成物をフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン中の４０→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して６ ．８５ｇ（９１％）の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ、）：δ７．４１（２１１，■）、　７．２７（３ ＋１゜ｍｌ、　７．０９（３１１，ｍｌ、　４．６Ｈ２Ｈ，ｄ）、　４．１９（ １Ｂ、１）、　３．りＳ　（ＩＩＩ、　ｔ）、　３．０ｆｌＨ，ｓｌ、　３．５ ７［Ｈｌ、＋１．３．［ｌＨ，ｄｄｄ）　、　１ｇ（１Ｂ、ｄｄｄ）　、　２． ５（２Ｂ。

＋ｌ、　２．４＋２１１．ｄｌ　、　２．１７（２８，ｍｌ、　１．５２（６Ｌ ＋）、　０．Ｎ−０ｊ５（４１１，ｍ）。

工程１８　：　（Ｒ）−１−（（（１−（３−ホルミルフェニル）フェニル）プ ロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸メチル ＥｔＯＡｃ　（１５０ｍｌ）における工程１７からのジヒドロキシエステル（６ ，８ｇ、１５．４ミリモル）に５０℃にて二酸化マンガン（６，７ｇ、７６．８ ミリモル）を添加した。

５０℃にて３０分間撹拌した後、さらにＭｎＯ２（６，７ｇ）を添加し、その３ ０分間後にさらに３回目のＭ　ｎ　Ｏ２（６、７ｇ）を添加した。１時間の後、 温反応混合物をセライトで濾過し、ケーキをさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。溶剤 を蒸発させて５．６２ｇ　（８３％）の所望のアルデヒドを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ、）＋δ田４　（ｌｔｌ、　ｓ）　、　１．９　（ ＩＲ。

コ ｂ＋ｓ１．　ＬＩＨＩｌ、ｓｌ　、　ＬＳＮＩＩＩ、ｌ）、　１３１（１１１， ｂｔｄ）、　’１．１ＨＩＩ、ｓ）　。

４．１（Ｉｌｌ、亀）、３．５４ｔ３１１．ｓＬコ、１３ｔｌ）ｌ、ｄｌｄｌ、 １８５（Ｉｌｌ、ｄｄｄｌ、２．５１（２Ｈ，＋１．　１４９（２Ｈ，ｄｉ、２ ．２＋２Ｈ，−１、１，５Ｉ（６８，＠）、０．５２−０．３２＋４１１．ｌ） 。

メチル−２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ −２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸メチ ル 乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）における工程６からのホスホニウム塩（９２４ｍｇ、 ２．０ミリモル）の懸濁物に一７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ　（８００ｕｌ、ヘキサ ン中２．５Ｍ、２ミリモル）を添加した。この橙色混合物を一７８℃にて３０分 間撹拌し、約０℃まで１５分間加温し、次いで一７８℃まで冷却した。工程１８ からのアルデヒド（２ｍ１．０．５Ｍ／ＴＨＦ、１ミリモル）を添加し、得られ た混合物を、ゆっくり室温まで加温しながら２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水 溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ　（２ｘ）で抽出した。有機抽出物をブライ ンで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水し、次いで油状物まで濃縮した。

フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡＣ）による粗製油 状物の精製は４２３ｍｇ（７８％）の標記化合物を与えた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ、’）：δ７．　Ｈ−７，０（Ｈｌｌ、　ｍ）　。

４．０（１１，ｔｌ　、３．１５（１８，ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．１ ２（ＩＩＩ、ｄｄｄｌ、２．Ｈ（ＩＲ，ｄｄｄｌ、１５１＋２１１．墨）、１４ ５（３１１，＋）、１４０（２Ｈ，ｄｄ）、１２Ｇ（３Ｌα）、２．２１１（２ ｆｌ、ｓ）、１．５Ｏ（６Ｆ１．ｓｌ、０．５２−０．３５（４１１，ｍ）　。

工程２０　：　（Ｒ）　−１−（（（１−（３−（２−（５，６−シメチルー２ −ピリジニル）エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロ ピル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＴｌ（Ｆ（１０ｍｌ）における工程１９からのエス テル（４２３ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液に２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（８００ ｕ＋、１．６ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて１晩撹拌した。飽和 ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ　（３ｘ）で抽出した。

有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２５ｏ、で脱水し、次いて油状物まで濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、次い でヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃにおける１％Ａｃ０Ｈ）での粗製油状物の精製 により、３８２ｍｇ　（８９％）の対応する酸を得た。ＥｔＯＨ（４ｍ　ｌ）お よびＴＨＦ　（１ｍｌ）における上記酸に、２ＮＮａＯＨ（３５０μｍ、０．７ ミリモル）を添加した。溶剤を蒸発させると共に生成物を凍結乾燥して標記化合 物を得た。

酸　ＨＮＭＲ（ＣＤ　３　Ｃ０ＣＤ　３　）　：　δ　７．７−７．０（ＨＪｓ ）。

４．０５（ＩＬｔ）、　３．１２（ＩＩｌ、ｄｄｄ）、　２．８７（ＩＮ、１ｄ ｄ）、　２．５７（２Ｒ，ｓ）、　１４１（３＋１．ｓ）、　２．４３（ＩＩＩ 、ｂｒｔ）、　２．２ｔ１３Ｂ、＋）、　２．２０（２１ｍｌ、　１．ＳＮ！＋ １．ｔ）。

０．５５−０．３５　＋４１１、鳳）　。

ナトリウム塩　ＨＮＭＲ（ＣＤ　５ＯＣＤ、）：δｆｔ、　ｌ−７，４５＋１２ １１．■１．４．９７（ＩＩＩ、ｇｌ、４．４０ＦＩＬ竜１．１５（ＩＲ，ｄｄ ｄｌ、３．１５（ＩＩＩ。

ｄｄｄＬ　３．１−２．９（２Ｈ，ｍ）　、　２．９＋３１１．ｓ）　、　１７ （３８，ｓ）　、　１．１−２．４ｔ４Ｈ，ｓ）、　１．９０（３１（、＋１． 　１．８８ｆ３１’ｌ、雲１．　０．Ｈ（２１１，ａ）、ｆｌ、６５（２１１， ■）。

分析ＣＨＮ　ＯＳ　Ｎ　ａ−Ｈ２０の計算値：　Ｃ６９，Ｓ７　ｉＨ７，ｌ１８ ；Ｎ２．４６゜実測値：　Ｃ６９，ＩＯ；　Ｈ７，Ｈ，ＮＵ。４７゜質量スペク トル（ＦＡＢ）：　［Ｍ＋２３］＋　１＋　５７４．４（１００％）。

５５２．３におけるＭＨ＋　＋２１％）。

ルー２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２ −プロピル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウ ム 工程１．２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジンジオキサン（４０ｍ ｌ）におけるポリマー支持されたテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム （４，０ｇ、触媒）のスラリーに、室温にて２−クロル−５−トリフルオロメチ ルピリジン（１４，７ｇ、８１ミリモル）と、それに続きトリメチルアルミニウ ム（３２，５ｍｌ、ヘキサン中２Ｍ、６５ミリモル）とを添加した。この混合物 を室温にて６時間撹拌し、次いで１晩にわたり加熱還流させた。約２５℃まで冷 却した後、混合物を氷（５００ｇ）上にゆっくり注ぎ入れ、１０分間撹拌し、次 いで酒石酸（５ｇ）と酒石酸ナトリウムカリウム（２５ｇ）とを添加した。撹拌 を２５分間続けた後、固体を濾去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２　（４ｘ２００ｍｌ ）で抽出し、溶剤を蒸発させた。残留物を減圧蒸留（２０ｍｍＨｇ）して４．２ ｇの液体を得た。Ｈ’　ＮＭＲは、この液体がジオキサンと標記化合物との１： ５混合物であることを示した。この混合物をさらに精製することなく使用した。

ＣＨＣ１３（４０ｍ　ｌ）における工程１からの粗製２−メチル−５−トリフル オロメチルピリジン（３，８ｇ）の溶液にｍ−クロル過安息香酸（３，０ｇ、１ ７．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。さらに 過酸（１，５ｇ、８．７ミリモル）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。

水酸化カルシウム（３，Ｏｇ、４０．５ミリモル）を添加し、スラリーを激しく ２０分間撹拌した後、セライトで濾過した。溶剤を蒸発させて、少量のジオキサ ンとＣ）（Ｃ１３とを含有する４、５ｇの標記化合物を得た。この物質をさらに 精製することなく使用した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ、）　：　δ　１５３（１Ｂ、ｂｒｓ）、７．６１ （１１１，ｄ）、　７．５２（ｌｉｔ、ｄ）、　２．４２（３Ｈ，寓）。

ＣＭ２Ｃ１，（３０ｍｌ）における工程２からのピリジンＮ−オキサイド（４， ５ｇ、粗製）の溶液に塩化ホスホリル（２３０μｍ、２．５ミリモル）を室温に て添加した。次いでトリエチルアミン（３，５ｍｌ、２５ミリモル）と塩化ホス ホリル（２，１０ｍ１，２２．５ミリモル）とを溶液を還流させるような速度で 同時に添加した。添加の後、混合物を１．５時間にわたり加熱還流させ、次いで 室温にて１晩撹拌した。

飽和ＮａＨＣＯ水溶液（７５ｍｌ）と２５％ＮＨ４０Ａｃ水られた混合物を激し く１５分間撹拌した。粗生成物が、ＣＨ２ＣＩ　（２Ｘ）で抽出すると共にＭｇ ＳＯ４で脱水し、次いで溶剤を蒸発させることにより得られた。フラッシュクロ マトグラフィー（Ｃ１１２Ｃ１２）での精製により、溶剤の部分蒸発の後に所望 の２−クロルメチル−５−トリフルオロメチルピリジンのＣＩ（ＣＩ２溶液を得 た。これにトリフェニルホスフィン（６，５ｇ、２５ミリモル）とアセトニトリ ル（１０ｍｌ）とを添加した。この混合物を２時間にわたり加熱還流させ（ＣＨ ２Ｃ１２が留去される）、室温にて１晩撹拌し、次いで蒸留により濃縮した。蒸 発乾固させて固形物を得、これをＥｔ２０（２ｘ）で処理して３．０ｇの標記化 合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　：δ１ｓ（１８，ｂｒｔ）　、　８．３２（１１ １，ｄ）。

７．９２−７．５５　（１６１１、曽１．　６．１１２　（２＋１．ｄｌ。

工程４　：　（Ｒ）−１−（（（１−（３−（２−（５−トリフルニル）プロピ ル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム 実施例１の工程７〜２０に記載した手順を用い、工程３のホスホニウム塩を標記 化合物に変換させた。

分析：　Ｃ３２Ｈ３３Ｎｏ、５Ｆ３Ｎａ　”　Ｈ２Ｏの計算値：　Ｃ６３，０４ 。

Ｈ５，７９；　Ｎ２．３Ｄ、実測値：　Ｃ６Ｇ、５０　；　Ｉ（Ｓ、Ｈ，Ｎ２． １１゜質量スペクトル（ＦＡＢ）　；　［Ｍ＋２３］　、６１４（１００％）。

５９２におけるＭＨ（５７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ　３　）　：　δ　Ｌ　８８　（Ｉｌｌ、璽３．　 Ｌｆ１７（ＩＩＩ。

ｂｒｄｌ、　７．８８（ＩＩ、ｄｉ、７．７３＋２Ｈ，■ｌ、７．５５−７．３ （５１１，■Ｌ　７．０５（３１１，膳）。

４．０７（ＩＨ，ｌ）、　３ｊ−２，６（ＳＲ，ｍｌ　、　１４−２．０５（４ Ｒ，ｍ）、　１．５Ｇ（３Ｈ，ｓ）。

１．５１［３Ｈ，＋）、　０．４５（２８，ｍｌ、１１．２ｓ（２Ｈ，ｓ）。

実施例３〜５ 実施例２（工程２〜４）に記載した方法を用い、６−クロル−２−ピコリンと５ −ｎ−ブチル−２−ピコリンと２．４．６−コリジンとから出発して実施例３〜 ５の化合物を作成した。

実施例３　：　Ｃ３，Ｈ３，５ｏ３ＮＣＩＮａの正確な質量実測値（Ｍ＋　１　 ）　：　５５８．１８４６５゜計算値＋　５５１１！１４５６３５゜実施例４： 質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　６０２における［Ｍ＋２３］（１００％）、５ ８ＧにおけるＭＨ”　（８％）。

実施例５：質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　５７４における［Ｍ＋２３１　（５ ７％）、５５２におけるＭＨ＋　（２０％）。

実施例６ 塩化２−ピコリルから出発すると共に実施例１（工程６〜２０）に記載したと同 じ方法を用いて、実施例６の化合物を作成した。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　；　５４６における　［Ｍ＋２３１　”　（３３％ ）、５２４におけるＭＨ＋　（４４％）。

実施例７ （Ｒ）−１−（（、（１（３−（２−（５−メトキシ−２−ピリジニル）エチニ ル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロ ピル）チオ）メチル）シフ水素化ナトリウム（３，６ｇ、１５０ミリモル）をＤ ＭＦ（１２０ｍｌ）における５−ヒドロキシ−２−ピコリン（１５，０ｇ、　１ ３７ミリモル）に少しずつ添加しそた。３０分間の後、ＣＨ３１（１０−２ｍ　 １１１５６ミリモル）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。水を添加し 、化合物をＥｔ２０（３Ｘ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×）で洗浄 し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水し、次いで減圧濃縮して６．７ｇの標記化合物 を得た。

ＩＦｉ！２＋５−メトキシ−２−ピコリンＮ−オキサイド工程１からの５−メト キシ−２−ピコリン（６，７ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）における３０％Ｈ２Ｏ２（ ６，１２ｍ１）により１００℃にて１晩処理した。室温まで冷却した後、過剰の Ｍｎ　Ｏ２を添加し、スラリーを２時間撹拌した。濾過および減圧濃縮により７ ．０ｇの標記Ｎ−オキサイドを得た。

至１１３　：　（Ｒ）−１−（（（１−（３−（２−（５−メトキシ−２−ピリ ジニル）エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル） フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム実施例２の 工程３〜４に記載したと同じ手順を用い、工程２のピリジンＮ−オキサイドを標 記化合物まで変換させた。

Ｃ３２Ｈ３ＧＮ　Ｏ４Ｓ　Ｎ　ａ　（Ｍ　＋　ｔ　）の正確な質量：　５５４． 　ｆｆ１３４１４゜計算値＋　５５４．２３４１０　。

実施例８ （Ｒ）−１−（（（１−（３−（２−（５，６−シクロヘキセノ−２−ピリジニ ル）エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェ ニル）プロピル）チオ）メ酢酸ナトリウム（３８，０ｇ、４ロアミリモル）とＣ Ｓ　２Ｃｏ３　（３８，０ｇ、１１６．７ミ！Ｊモル）（！：２−りｏルｌｆル キノリニウム塩酸塩（２５，０ｇ、１１６．７ミリモル）（ヨーロッパ特許出願 第２８４１７４号、１９８８年９月２８日）　トラＤＭＦ　（２００ｍ　ｌ）中 で混合し、６５℃にて１晩撹拌した。反応を飽和ＮＨＣ１水溶液で停止させ、粗 製化合物をＥｔＯＡｃ　（３ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いでＭｇ５Ｏ で脱水した。減圧濃縮およびフラッシュクロマトグラフイー（トルエン中の１ｏ →２ｏ％ＥｔＯＡｃ）での残留物の精製により２２．ｆｉｇ　（９４％）の標記 化合物を得た。

ｄｌ、７．９５（ＩＨ，ｄ）、７、フ５（１１１，ＩＩ）　、７．５Ｈ２Ｈ，ｍ ｌ、５．３３（ＩＩＩ、ｓ）。

２、１５　（３８，ｓ）。

工程１からの２−アセトキシメチルキノリン（２２，０ｇ。

１０９ミリモル）をパール圧力層におけるＴＦＡ　（１００ｍｌ）に溶解させた 。ｐｔｏ２　（Ｉｇ、４．４ミリモル）を添加し、混合物を５０ｐｓ　ｉの水素 下で１１０分間にわたり水素化した。

窒素流と共に１晩濃縮すると共に触媒を濾去した後、残留物をＭｅＯＨ（１００ ｍｌ）で希釈し、次いで過剰のｌ０ＮＮａＯＨ（〜２０ｍ１）を添加した。この 溶液を１５分間撹拌し、次いで固体ＮＨ，ＣＩと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とで反応 停止させ、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ４で脱水し、次いで油状固形物まで濃縮した。

フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ８２Ｃ１，中の３ｏ→５゜％アセトン）によ る精製は固形物を与え、これをＥｔ、Ｏで処理して７．５ｇ　（４２％）の標記 化合物を油状固形物として得た。

ｄｌ、４．５９（２１１，＠）、４．４０（ＩＨ，ｂｒｓ）、２．８０（２８， ｌ）、２．７５（２Ｈ，ｌ）。

１．９−１．７　（４１１，易）　。

塩化メタンスルホニル（３，２６ｍ１，４２．１ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２に おける工程２からのヒドロキシメチルピリジン（５，５ｇ、３３．７ミリモル） とトリエチルアミン（６，１ｍｌ、４３．８ミリモル）との溶液に一４０℃にて 添加した。−２０℃までゆっくり加温しながら２時間撹拌した後、飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで層を分離させた。水 相をＥｔＯＡｃ　（２ｘ）で抽出し、有機層を合してブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ４で脱水し、次いで濃縮して対応の粗製メシレート（８，５ｇ）を得た。この 油状物をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（ １４，１ｇ、５３．９ミリモル）を添加し、溶液を２時間還流させた。冷却する と共に溶剤を蒸発させた後、固体残留物をＥｔ２０で処理（２Ｘ）して１６．５ ｇ　（９７％）の標記化合物を得た。

ｄｌ、７．２ＨＩｆｌ、ｄ）、５．３２［２Ｈ，ｄ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、 ２．６２（２Ｈ，■）、１３９（２ＲＪｒｌｌ、１．７０（４１ｓ）。

実施例１の工程７〜２０に記載した手順を用い、工程３のホスホニウム塩から標 記化合物を作成した。

分析ＣＨＮ　ＯＳ　Ｎ　ａ　・１１／　’１１（２０の計算値：Ｃ６９，Ｓｌ； Ｎ７．１７；Ｎ１３２゜実測値：　Ｃ６９，１７、Ｎ７．Ｎ５．　Ｎ２．１１゜ 質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　ｌ１００における［Ｍ＋２３１　’　（０％） 、５７８におけるＭＨ（３３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ　３　）　：　δ　フ、７５−７．０　（１２Ｒ， ｉ）　。

４．１１２（ｌＨ１ｂ＋１）、　３．２５−２．６（９Ｈ，ｍ）、２．２２（２ Ｒ，ｂ■）、１１　（２１１，−）　。

１、Ｉｔ　Ｃ４１１，讃）　、１．５６＋３Ｈ，温）、１．ＩＨ３１１，ｓ）、 ０．４３［２１１，■）、０．Ｈ（２１１゜−）。

実施例９ （Ｒ）−１−（（（１−（３−（２−（（５，６−シクロペンテノ−２−ピリジ ニル）エチニル）フェニル）’−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル） フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム工程１：６ −メチル−２，３−シクロペンテノピリジン濡れたラネーニッケル（１５ｇ）を ドデカン（１３０ｍｌ）と１−オクタツール（７０ｍ１１４４０ミリモル）との 混液にて１３５℃で３０分間加熱することにより、Ｎ２０の大部分を除去した（ ディーン・スターク・トラップ）。２．３−シクロペンテノピリジン（１５，０ ｇ、　１２６ミリモル）を添加し、得られた混合物を１８５℃にて１晩加熱した 。さらにＲａ　／　Ｎｉ（５ｇ）と１−オクタツール（１５ｍｌ、９４ミリモル ）とを添加し、１９０℃における加熱をさらに２４時間続けた。室温まで冷却し た後、Ｈ２０（１５０ｍ　ｌ　）とヘキサン（３００ｍｌ）とを添加し、水相を ヘキサン（３×）で抽出し、有機層を合して６Ｎ　ＨＣＩ　（５０ｍｌ）と次い でＩＮ　ＭＣＩ（４０ｍ　ｌ）とで洗浄した。この酸の相にＩＯＮ　ＮａＯＨを 塩基性になるまで添加した。ＣＨ２Ｃｌ２　（３Ｘ）で抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４で脱水し、溶剤を蒸発させて〜１０％の出発物質を含有する１５．２ｇの標記 化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）：δ７．４Ｈ１ｌＩ、ｄ１．６．９０（ＩＩＩ、ｄ ｌ。

３、Ｑ（２Ｌｌｌ　、　２．９（２Ｌｌ）　、　２．５２（３１１，＋）、　２ ．１ＨＨＩ、■）。

−３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）実施例２の工程２〜４に記 載した手順を用い、工程１のピリジンを標記化合物まで変換させた。

分析：　ＣＨＮ　ＯＳ　Ｎ　ａ　・２　Ｈ２０の計算値：　ＣＧ１１．０９　。

３４３８：Ｉ Ｎ７．０６．Ｎ２．３４゜実測値：　Ｃ６Ｓ、７１　、　ＨＬ？！、　Ｎ２．Ｏ ｌ。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　５ｇＧにおけるＣＭ＋２３１　（２０％）、５ ６４におけるＭＨ（３１％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３　Ｃｏ　ＣＤ　３　）　：δ７．１−１．０　（１ ２１１，■）、　４．２０（ＩＩＩ、ｔｌ、３．２（Ｉｌｌ、ａａｄｌ　、２． ９５−２．７（９１１，畠１．　１Ｇ（２＋１．ｄｄ）、１３−２．０　（３１ １，■）　、　１．５６（３Ｒ，＋）、　１．５１１Ｒ，富）、・、４２（２Ｌ ｉ）、　１１．２３（２８゜ｌ）。

実施例１０ ３−フェニルピリジンから出発すると共に実施例９に記載したと同じ手順を用い て実施例１０の化合物を作成した。

質量スペクトル（ＦＡＢ）：　６Ｈにおける［Ｍ＋２３］　’　（２９＋ ％）、６１１Ｑ！、＝おけるＭｌ（（１１％）。

実施例１１ （Ｒ）−１−（（（１−（３−（２−（（６−イツブロビルー２−ピリジニル） エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル ）プロピル）チオ）メチル）ＴＨＦ（２０ミリ）におけるＮ、Ｎ、Ｎ−１−リメ チルエチレンジアミン（４，２９ｍ１，３３ミリモル）の溶液に一２５℃にてｎ −ＢｕＬｉ　（１３，２ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、３３ミリモル）を添加した 。この溶液を１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ　（８０ミリ）における６−メチル −２−ピリジン−カルボキシアルデヒド（３，６３ｇ、３０ミリモル）の−７８ ℃溶液に移した。−７８℃にて３０分間撹拌した後、リチウムジイソプロピルア ミド（３３ミリモル）のＴＩ（Ｆ溶液（５０ミリ）を添加し、暗赤色の混合物を 一７８℃にて１時間撹拌した。

ＴＨＦ　（１０ｍ　ｌ）における沃化メチル（５，６８ｇ、４０ミリモル）を添 加し、反応混合物を室温まで４時間かけて加温した。水および２５％Ｎ　Ｈ４０ Ａ　ｃ水溶液を添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃ　（２Ｘ）で抽出し、次いで溶剤 を蒸発させた。

フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５→１０％ＥｔＯＡｃ）での精製 により６６０ｍｇの標記化合物を得た。

工程１からの６−エチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドのアルキル化を６ −メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドにつき上記したように行また。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ３）：δ１０．１１　（１８，ｓ）、　７．９３　 （１Ｂ。

コ ＋１．　？、７５（ｌＬ＋Ｉ１．　７．５７（ＩＩＩ、ｄ）、　３．１８（Ｉｌ ｌ、ｍｌ、　Ｉ、３２　（６１１，ｄ）。

Ｎａ　ＢＩ３　（３７ｍｇ１１ミリモル）を、工程２からの６−イツブロビルー ２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１６０ｍｇ、１．０７ミリモル）のＭｅＯ ）ｉ　（４００ｕ＋）およびＴ）（Ｆ　（４ｍｌ）溶液に室温にて添加し、得ら れた混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（２ Ｘ）で抽出して溶剤の除去後に１５６ｍｇ　（９７％）の標記化合物を得、これ をさらに精製することなく使用した。

−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）実施例１の工程５〜２０ に記載した方法を用い、工程３のヒドロキシメチルピリジンを標記化合物まで変 換させた。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　＋　５８１１における［Ｍ＋１３］　（１００％） 、５６６におけるＭ）Ｉ　（３３％）。

酸’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ３）　：δ７．　Ｉｔ−７，０５（１３８，■） 。

４．０５（ｌＬ＋ｌ、　３．１７（ＩＨ，ｄｄｄｌ、　３．０７（２Ｌ■ｌ、　 ２．８８（ｌｉｔ、ｄｄｄ）、　２．６（２Ｈ，ｔｌ、　２．４３（２Ｒ，ｓｌ 、　２．２（２１（、ｓ）、　１．５ｓ（ＧＲ，ｓｌ、　１．３Ｑ（［１，１） 。

０、５５−０．３５　（４Ｌ　ｍｌ。

実施例１２ （Ｒ）−１−（（（１−（３−（２−（５−エチル−６−メチル−２−ピリジニ ル）エチニル）フェニル’）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フ ェニル）プロピル）チオ）メカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４１ミ リ、）ルエン中０．５Ｍ、２０．４ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（３０ミリ）にお ける実施例１（工程２）からの２−シアノ−５，６−シメチルビリジン（２，４ ５ｇ、１８．５ミリモル）とヘキサメチル燐酸トリアミド（９，７ｍｌ、５５． ６ミリモル）との溶液に一７８℃にて添加した。３０分間撹拌した後、Ｍｅｌ（ ５，７７ｍ１，９２．７ミリモル）を添加し、反応混合物を一７８℃にて４５分 間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ　（３Ｘ）で 抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで減圧濃縮した。残留物をフラッシ ュクロマトグラフィー（１５：１５　：　７０→２０　：　２０　：　６０のＥ ｔ　Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２　：ヘキサン）により精製して１．２ｇ（４４％）の標記 化合物を得た。

ＩＩＩ２：５−エチル−６−メチル−２−ピリジンカルボン駿メ無水ＨＣＩ（気 体）を工程１からの２−シアノピリジン（１，４ｇ、９．６ミリモル）のＭｅＯ Ｈ（３０ｍｌ）溶液に０℃にて飽和するまでバブリングさせた。フラスコを新た なゴム栓で封止し、反応混合物を室温にて３０時間撹拌した。慎重に圧力解除し た後、Ｈ２０（５ｍ　ｌ　）を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させた。水性残留物を飽 和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水和液で中和し、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ）で抽出した。有機抽 出物をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮し、次いで残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー（ヘキサン中の３０→５０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ）により精製して１．４ ９ｇ　（８７％）の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ、）：δ７．＄５＋ＩＩＩ、ｄ）、　７．６？（Ｉ ＩＩ。

ｄＬ　３．Ｈ（３Ｒ，＠）、　２．７２（２Ｍ、Ｑ）、　２．５２（３１１，ｓ ）、　１．２３（３１１，１）。

実施例１の工程４〜２０に記載した手順を用い、工程２のメチルエステルを標記 化合物まで変換させた。酸’ＨＮＭＲ（ＣＤ３　Ｃ０ＣＤ！　）　：　δ７．７ −７．０（１２１１１ｍ）。

４．０５（ＩＲ，＋）、　３．＋５（ｌＲ，ａｄｄ）、　２．７５（２８，■） 、　１０（２■、ｑ）、　２．０（２Ｈ９雰）、　１ｓＩＩＬｓ１．２．４３（ ２Ｈ，Ｉ）、　２．２１（２Ｂ、ｍｌ、　１．５Ｈ６Ｈ，ｓ）。

１、２１　（３Ｒ，ｌ）、０．５５−１１．４　（４１１，ｍｌ。

実施例１３ （Ｒ）−１−（（（１−（３−（２−（６−プチルー２−ピリジニル）エチニル ）フェニル）　−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロ ピル）チオ）メチル）シクロｎ−ブチルリチウム（７，５ｍｌ、１．６Ｍ／ヘキ サン、１２ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）における臭化プロピルトリフェニル ホスホニウム（４，６２ｇ、１２ミリモル）のスラリーに一７８℃にて添加した 。この混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌し、次いで再び一７８℃まで冷却 した。６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１，２１ｇ、１０ミリ モル）のＴＨＦ　（１０ｍ　ｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで加 温し、次いで２時間撹拌した。シリカゲルを添加し、スラリーを短いＳ　ｉＯ２ カラムで濾過し、ヘキサン中の１０９６ＥｔＯＡｃで溶出させて９９０ｍｇの標 記化合物を得た。

工程２：６−ブチルー２−ピコリン 工程１からのピコリン（９７０ｍｇ）を、５％Ｐ　ｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を触媒と して用いることによりＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中で２Ｑｐｓ　ｉの水素にて５０ 分間にわたり水素化した。

濾過および減圧濃縮により９１３ｍＨの標記化合物を得た。

実施例２の工程２〜４に記載した手順を用い、工程２のピコリンを標記化合物ま で変換させた。

元素分析：　ＣＨＮ　ＯＳ　Ｎ　ａ　曇Ｈ２０の計算値：　Ｃ７１１，３２。

）１７．４２．Ｎ２．３４゜実測値：　Ｃ７０ｊ４　、　Ｈ７，３Ｓ、　Ｎ１． ＄６゜質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　６０２における［Ｍ＋２３１　”　（８ ０％）、５８ＧにおけるＭＨ”　（７８％）。

４．０５（１１１，１１，３，Ｈ（ＩＩ（、ｄｄｄ）、２．８８＋２Ｈ，鵬）、 ２．７４（２Ｈ，ｌ）、１５６（２Ｌｓ１．　２．４２（２Ｈ，ｂａｔ）、２． ２（２８，ｍｌ　、１．７２（２８，ｍ）、１．５２（８Ｌｓ）。

１．４ｏｆ２Ｌｍ）、０．９２（３Ｈ，ｌ）、０１５５−０．３５　（４８，ｍ ）　。

悶　議　謹　審　輻　牛 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２１３／７２ 　９１６４−４Ｃ４０１／１２　２５７　７６０２−４Ｃ４０５１０４２１３７ ６０２−４Ｃ ４０９１０４２１３７６０２−４Ｃ ４１７１０４２１３７６０２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ， ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡＩ （７２）発明者　ゲ、ダニニル カナダ国、ジ・７・べ・８・ぺ・２、ケベック、ツートル・ダーム・ドウ・イル ・ペロー、ロジエ・マイエ・６７ （７２）発明者　ゴーテイエ、ジャックーイブカナダ国、アシュ・７・エヌ・５ ・ゼド・４、ケベック、ラバル、オデット・オリニ・５４０、アパルトマン・２

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキル、ポリハロ 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチ オ低級アルキル、低級アルケニル、置換もしくは未置換のフェニル、ピリジル、 チアゾリル、オキサゾリル、フラニルもしくはチエニルであり、または隣接位置 のＲ１（複数）がこれらが結合する炭素と共に５〜１０個の炭素原子を有する飽 和環を形成することができ；Ｒ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、置換もしくは未置 換フェニル、置換もしくは未置換ベンジル、置換もしくは未置換２−フェネチル であり、または同一の炭素に結合した２個のＲ２基は０〜２個のＯ、ＳおよびＮ から選択される異原子を持った８員までの飽和環を形成することができ；Ｒ３は ＨもしくはＲ２であり； ＣＲ３Ｒ２２は標準アミノ酸残基とすることができ；Ｒ４はハロゲン、−ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ７もしくはＲ３ であり；Ｒ５はＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＳＲ２、−ＮＲ３ Ｒ３、−ＯＲ３、低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり； Ｒ６は−（ＣＨ２）８−Ｃ（Ｒ７Ｒ７）−（ＣＨ２）８−Ｒ８もしくは−ＣＨ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２であり；Ｒ７はＨもしくは低級アルキルであり；Ｒ８は （Ａ）３〜１２個の核炭素原子とＮ、ＳもしくはＯから選択される１個もしくは ２個の核異原子とを有する単環式もしくは二環式の複素環式基（この複素環式基 における各環は５個もしくは６個の原子で形成される）、または（Ｂ）基Ｗ−Ｒ ９ であり； Ｒ９は２０個までの炭素原子を有し、（１）アルキル基または（２）環中に２個 以上の異原子を有することのない有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアルキ ルカルボニル基であり；Ｒ１０は−ＳＲ１１、−ＯＲ１２もしくは−ＮＲ１２Ｒ １２であり；Ｒ１１は低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、未置換フェニルもしく は未置換ベンジルであり； Ｒ１２はＨ、Ｒ１１であり、または同−のＮに結合した２個のＲ１２基はＯ、Ｓ およびＮから選択される２個までの異原子を有する５員もしくは６員の飽和環を 形成することができ；Ｒ１３は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル 、−ＣＦ３または置換もしくは未置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネ チルであり； Ｒ１４はＨもしくはＲ１３であり； Ｒ１５はＲ３もしくはハロゲンであり；Ｒ１６はＨ、低級アルキルもしくはＯＨ であり；Ｒ１７は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは置換も しくは未置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチルであり； Ｒ１８は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ３または置換 もしくは未置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチルであり； Ｒ１９は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ３または置換 もしくは未置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチルであり； Ｒ２０はＨ、低級アルキル、置換もしくは未置換のフェニル、ベンジル、フェネ チルもしくはピリジニルであり、または同−のＮに結合した２個のＲ２０基は１ 〜２個のＯ、ＳおよびＮから選択される異原子を有する５員もしくは６員の飽和 環を形成することができ； Ｒ２１はＨもしくはＲ１７であり； Ｒ２２はＲ４、ＣＨＲ７ＯＲ３もしくはＣＨＲ７ＳＲ２であり；ｍおよびｍ′は 独立して０〜８であり；ｐおよびｐ′は独立して０〜８であり；ｍ＋ＰはＸ２が Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であれば１〜１０であり； ｍ＋ＰはＸ２がＣＲ３Ｒ１６もしくは結合であれば０〜１０であり； ｍ′＋ｐ′は０〜１０であり； ｓは０〜３であり； Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、１Ｈ（もしくは２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、− Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ２Ｒ１２、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、− ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ （Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＯ２、 ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（ＮＲ１２Ｒ１２）＝ＮＲ１２もしくは−Ｃ（ Ｒ１３）＝ＮＯＨであり；またはＱ１がＣ（Ｏ）ＯＨでありかつＲ２２が−ＯＨ 、−ＳＨ、ＣＨＲ７ＯＨもしくは−ＮＨＲ３である場合には、Ｑ１およびＲ２２ とこれらが結合する炭素とは水を喪失して複素環を形成することができ；Ｑ２は ＯＲ３であり； ＷはＯ、ＳもしくはＮＲ３であり； Ｘ１はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−ＣＲ ３Ｒ３−であり； Ｘ２およびＸ３は独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ３Ｒ１６または 結合であり； Ｙは−ＣＲ３＝ＣＲ３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ３Ｒ３−Ｘ１−、−Ｘ１−ＣＲ３ Ｒ３−、−ＣＲ３Ｒ３−Ｘ１−ＣＲ３Ｒ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ） −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｚ１およびＺ２は独立して−ＨＥＴ（−Ｒ３−Ｒ５）−もしくは結合であり； ＨＥＴはベンゼン、ピリジン、フランもしくはチオフェンのジラジカルである］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ［式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、低級アル キル、ポリハロ低級アルキル、低級アルコキシであり、または隣接位置のＲ１（ 複数）がこれらが結合する炭素と共に５〜７個の炭素原子の飽和環を形成するこ とができ： Ｒ２２はＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３もしくは−ＣＨ２ＳＲ２であり；Ｑ１は−Ｃ（Ｏ ）ＯＨ、１Ｈ（もしくは２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（ Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２もしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３であ り；ｍ′は２もしくは３であり； ｐ′はＯもしくは１であり： ｍ＋ｐは１〜５である］ の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼１ｂ［式中、 置換基は次の通りである： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. ４．治療上有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリ ヤとからなる哺乳動物におけるＳＲＳ−Ａもしくはロイコトリエンの合成、作用 もしくは放出の防止のための医薬組成物。
5. ５．非ステロイド系抗炎症剤；末梢鎮痛剤；シクロキシゲナーゼ抑制剤；ロイコ トリエン拮抗剤；ロイコトリエン生合成抑制剤；Ｈ１−もしくはＨ２−リセブタ 拮抗剤；抗ヒスタミン剤；プロスタグランジン拮抗剤；およびＡＣＥ拮抗剤より なる群から選択される有効量の第２活性成分をさらに含む請求の範囲第４項に記 載の医薬組成物。
6. ６．第２活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である請求の範囲第５項に記載の医 薬組成物。
7. ７．請求の範囲第１項に記載の化合物と第２活性成分との重量比が的１０００： １〜１：１０００の範囲である請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。
8. ８．許容しうるロイコトリエン拮抗量の請求の範囲第１項、第２項または第３項 に記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容し うるキャリヤと組合せてなるロイコトリエン拮抗剤医薬組成物。