JPH07505613A - 免疫不全ウイルスに対するワクチンとしての主要組織適合遺伝子複合体クラス２抗原 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫不全ウィルスに対するワクチンとしての主要組織適合遺伝子複合体クラス■ 抗原本発明は、免疫不全ウィルスに対するワクチンに関する。

ＡＩＤＳに対する有望なワクチンについての期待は悲観的である。その障害は、 しばしば克服できないように思われた。有効なワクチンは、ＣＤ４＋細胞を破壊 して、宿主ＤＮＡの中に入り込むことができ、しかも急速な抗原の変化を示すウ ィルスによる感染から防御しなければならない。更に、防御は、侵入の第一次部 位である粘膜の表面において、並びに細胞フリーのウィルス及び細胞結合ウィル スの両方に対して有効でなければならない。英国ＭＲＣエイズ管理計画（ｔｈｅ 　［Ｊｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ　ＭＲＣＡＩＤＳ　ＤｉｒｅｃｔｅｄＰｒｏ ｇｒａｍｍｅ）は、ワクチン接種が実行可能で、これらの障害を克服できること を第一目標として、米国において開発されたシミアン免疫不全ウィルス（ＳＩＶ ）−マカークモデルト２を採用した。

我々は今回、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラス■抗原が、５ＩＶ−マ カークモデルにおいて動物を防御できることを実証した。従って、本発明は、治 療によるヒト又は動物体の処置方法において使用するための、特に、免疫不全ウ ィルスに対するワクチンとして使用するためのクラス■抗原を提供する。

本発明はまた、製剤掌上許容可能な担体又は希釈剤、及び活性成分としてＭＨＣ クラス■抗原を含む医薬組成物を提供する。本発明は更に、免疫不全ウィルスに 対するワクチンとして使用するための医薬を調製する際のＭＨＣクラス■抗原の 使用を提供する。

その抗原は、好ましくはヒトのクラス■抗原である。従って、該抗原は、ＨＬＡ −ＤＰ、ＨＬＡ−ＤＱ、又はＨＬＡ−ＤＲ４のようなＨＬ　Ａ　−Ｄ　Ｒ抗原で ありうる。これらは既知の抗原であり、精製した形で得ることができる。これら は、組換え蛋白質として調製することができる。

あるいは、クラス■抗原は、トランスフェクトされた細胞、即ち、該抗原をコー ドする遺伝子でトランスフェクトされ、その結果該抗原を発現する細胞から得る こともできる。ヒトに投与可能なトランスフェクトされた細胞は、ヒト二倍体細 胞系のトランスフェクト細胞であり得る。かかる細胞系は、ヒトワクチンの製造 を目的とした安全性のための試験がなされている。適切な細胞系はＭＲＣ５セル ラインである。

クラス■抗原を提示する同種異系リンパ球を患者に投与しうる。

該リンパ球を生細胞として、例えば、輸血として与えることができる。または、 それらを固定若しくは不活化細胞として与えることができる。該リンパ球は、例 えばマイトジェン又はガンマ−インターフェロンで刺激することによりクラス■ 抗原の発現を増強させたものであってもよい。

該抗原は、免疫不全ウィルスに対して宿主をワクチン接種するために用いられ得 る。宿主は、ヒト又は動物でもよいが、典型的には、ヒト免疫不全ウィルス（Ｈ Ｉ　Ｖ）に対してヒトをワクチン接種することが望まれるであろう。そのウィル スはＨＩ　Ｖ−１又はＨＩＶ−２である。従って、免疫不全ウィルスによる感染 が原因で起こる病状の予防処置が提供され得る。クラス■抗原は、特に、ＡＩＤ Ｓワクチンとして機能することができる。

ワクチン接種しようとする宿主には有効量の抗原が投与される。

抗原は、いずれの形態においても、非経口的に、例えば、皮下、筋肉内又は静脈 内に与えることができる。１回投与あたりの抗原量は、関係する被験者の年齢及 び健康状態といった種々の要因に依存する。非経口投与量は、典型的には２０μ ｇｘ１ｍｇの抗原、例えば、５０〜５００μｇの抗原からなる。投与回数として は、例えば、最高６か月間にわたって２〜４回投与できる。各投与は、１〜２か 月おきに行われる。

その結果、免疫不全ウィルスに対するワクチンとして使用するための薬品が提供 される。また、製剤掌上許容可能な担体又は希釈剤を含む医薬組成物を処方する こともできる。このため、該組成物は無菌であり、発熱物質を含まないものであ る。該組成物はまた、ＡＩ　（Ｏｌｌ）　ｈ又はサポニンのようなアジュバント を含んでいてもよい。

筋肉内又は皮下注射用の組成物は、製剤掌上許容可能な担体、例えば、滅菌水、 オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコール類、及び 、所望により適量の塩酸リドカインを、抗原とともに含んでいてもよい。静脈注 射又は点滴注入用の溶液は、例えば滅菌水を担体として含むことができ、好まし くはそれは滅菌生理食塩水の形態でありうる。

ＭＨＣクラス■抗原は、毒性を無視できるので、安全に使用することができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例Ｉ 初めの実験では、比較的粗製の、不活化したワクチンを慎重に使用した（表１） 。ウィルス感染Ｃ８１６６細胞（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、　１２９．５１−６４．１ ９８３．ここで該細胞はＣ６３／ＣＲ１１−２細胞と呼ばれる）又は部分的に精 製したウィルスをアルデヒド又はβ−プロピオラクトンのいずれかによって不活 化し、１群３又は４匹のカニクイザルに投与した。ワクチンを４回投与し、３回 目と最終回の投与の間で少なくとも６か月の休止期間をとった。Ｑｕｉｌ−ａ　 （精製したサポニン）、５ＡＦ−１（スレオニルムラミルジペプチドを含むシン テックス（Ｓｙｎｔｅｘ）乳液〕又はフロイントのいずれかの、３つの異なるア ジュバントを使用した。ワクチン接種したサルの各群は、ワクチン接種していな い対照群とともに、ワクチンの最終投与の２週間後に、ＩＯＭ　Ｉ　Ｄ　Ｉｏの Ｓ　Ｉ　Ｖｍａｃ２５１の３２Ｈ単離物で静脈内にチャレンジした。全ての対照 群が感染した。ウィルスを繰り返して単離し、そしてポリメラーゼ・チェイン・ リアクションによる増幅後、末梢血リンパ球中にプロウィルスＤＮＡが検出され た。更に、ＳＩＶに対するかなりの抗体反応が検出された。これに対して、ワク チン接種したサルはどれも、これらの基準で何らウィルス感染の形跡がなかった 。不活化ウィルスワクチンを用いたこれらの実験は、免疫処置のスケジュールを １か月おきの３回投与に減らすことができることを示すために延長して行った。

ワクチンの最終投与の４〜６か月後、サルに再度チャレンジすることにより、防 御の持続時間を評価した。８匹中５匹のカニクイザルが防御された。他の公表さ れたデータ２・３４・５とともにこれらの結果は、不活化ワクチンが、カニクイ ザルにおいてＳＩＶ感染に対する強力な防御を引き起こし、この防御が、ワクチ ン接種完了後少なくとも６か月間、なおも検出可能であったことを示す。

交差防御 アジュバントとして５ＡＦ−１を使用したホルマリン不活化ＳＩＶを、８匹のア カゲザル及び８匹のカニクイザルに接種することにより、ＳＩＶワクチンによっ て誘発される防御の範囲を調査した。４回目のワクチン投与の２週後、４匹のア カゲザル及び４匹のカニクイザルを同じウィルスでチャレンジした。８匹全ての サルは、完全に感染から防御された。残りの４匹のアカゲザルを１０Ｍ　Ｉ　Ｄ 　ｓ　ｏのＳ　Ｉ　Ｖａｅｚａｍｓｔｏ　（Ｍ、Ｍｕｒｐｈｙ−Ｃｏｒｂ博士に よって好意的に提供された）でチャレンジした。これらのサルもまた、感染を阻 止した。残りの４匹のカニクイザルをＩＯＭ　Ｉ　Ｄ　ｓｏのＨＩＶ２５ａＬｓ ｓｓ＊　（Ｐ、　Ｐｕｔｋｏｎｅｎ博士及びＧ、　Ｂｉｂｅｒｆｉｅｌｄ博士に よって好意的に提供された）でチャレンジした。これらのカニクイザルは全て感 染した。これらの交差防御実験に関与したウィルスの解析は、Ｓ　Ｉ　Ｖｍａｃ ２５１及びＳ　Ｉ　Ｖ、、、、、が、ともにそれらのエンベロープ蛋白質のアミ ノ酸配列において８３％の相同性を有することを示した。これに対して、Ｓ　Ｉ 　Ｖｍａｃ２５１及びＨＩＶ　２ｓ＋＋ｔ、はエンベロープ蛋白質において単に ７３％が相同であるにすぎない。

Ｓ　Ｉ　Ｖｍａｃ２５１のエンベロープ蛋白質に対して作られた３０のモノクロ ーナル抗体のパネルを用いて、これらのウィルスの抗原の多様性を確立した。こ れらのすべての抗体がＥＬＩ　ＳＡアッセイにおいてワクチンウィルスと反応し たが、１１の抗体がＳ　Ｉ　Ｖ、、、、、と反応せず、２０の抗体がＨＩＶ　２ ＳＢＬと反応しなかった。これらの結果は、ＳＩＶｍａｃから調製した不活化ワ クチンは、抗原的に異なる株のＳＩＶ、。１．、を用いたチャレンジに対し完全 にサルを防御するが、この交差防御は、より遠縁のＨＩＶ−２ウイルスには及ば ないことを示す。従って、免疫不全ウィルスの抗原変異性は、当初恐れていた程 、有望なワクチンに対する大きな障害にはならないかも知れない。しかしながら 、この結論は、以下に議論した抗細胞反応の観点から、再度の説明を必要とする かも知れない。

粘膜免疫 粘膜表面での防御を誘導する問題を、直腸内経路のチャレンジを用いて調査した 。Ｓ　Ｉ　Ｖｍａｃ２５１の３２Ｈ単離物の標準チャレンジウィルスプールは、 全ての先の静脈内チャレンジに使用されたものであるが、直腸内経路を用いてア カゲザルにおいてまず第一に滴定された。この経路では、サルを感染させるのに １０００倍ものウィルスが必要とされた。しかし、それに続く感染の経過は、静 脈投与後の感染の経過と実質的に区別できなかった。ついで、５ＡＦ−１をアジ ュバントとして用いてホルマリン−不活化ＳＩＶを４匹のアカゲザルに皮下接種 した。５回目のワクチン投与後２週間経過後、そのサルを直腸内滴定に基づ（Ｉ ＯＭＩＤ、。で直腸内チャレンジした。同時にチャレンジされた４匹のワクチン 接種しなかった対照のサルは全て感染した。これに対して、ワクチン接種した４ 匹全てのサルは、少なくとも６か月間にわたって感染しないままであった。この 実験から、粘膜表面を経由したチャレンジに対して免疫が誘導され得ることがわ かる。

細胞結合ウィルスによるチャレンジ チャレンジ用の細胞結合ウィルスの材料は、先に１０週間、ＳＩＶｍａｃ２５１ の３２Ｈ単離物で感染しておいたカニクイザルＪ８２の膵臓から調製した。細胞 のアリコートを凍結保存し、ついで、Ｃ８１６６細胞と共培養することにより、 インビトロで滴定を行った（表２）。細胞及びその上清液の感染価はそれぞれ、 ｌｏｇ、。４．５及び２．５であった。従って、感染の９９％が細胞に結合して おり、ＩＩＤＩ。

が７２個の生存細胞に相当した。次に、サルの肺細胞のインビボによる滴定は、 ｌｏｇ、ｏ３．０の終点を与え、ｌＩＤ５ｏが２．３００個の細胞に相当した。

適当な細胞結合ウィルスのチャレンジを調製し、静脈内滴定を行ってから、先に 不活化ＳＩＶを皮下接種して、細胞フリーウィルスの静脈内チャレンジに対して 防御されることが示された４匹のカニクイザルを選択した。最初のチャレンジ後 １２か月間ウィルスフリーを維持したこれらのサルに再度ワクチン投与し、２週 後、細胞結合ウィルスで静脈内にチャレンジした（表３）。ワクチン投与した４ 匹のサルは、４匹のワクチン投与されない対照とともに、全て感染した。ウィル ス及びプロウィルスのＤＮＡが末梢血リンパ球中に繰り返して検出された。この ように、ヒトＴ細胞系内で生育した細胞フリーウィルスを用いた静脈内チャレン ジに対して防御したワクチンは、ＳＩＶに感染したサルの肺細胞に対して防御で きなかった。

次に、ＳＩＶ遺伝子由来の種々の組換え型蛋白質で免疫することによって、防御 に関与する不活化ワクチン中の特定の化合物を探索した。酵母ウィルス様粒子上 に発現され、水酸化アルミニウムと混合したｐ２７、又は組換えワクシニアウィ ルス由来の精製ｇｐ１６０、又はＣＨＯ細胞により発現されたｇｐ１３０、又は バキュロウィルスによって発現されたｇｐ１４０のいずれかを用いて、１群４匹 のサルを免疫した。各エンベロープ蛋白質をシンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ）アジ ュバント処方物とともに投与した。ワクチンは４回投与し、最終回の投与の２週 後に、４匹のワクチン接種していない対照群とともに、ＩＯＭ　Ｉ　Ｄ　ｓｏＬ ：１′）Ｓ　Ｉ　Ｖでサルをチャレンジした。バキュロウィルス由来のｇｐ１４ ０をワクチン接種した１匹を除いて、これらの全てのサルが感染した。従って、 組換え型蛋白質はＳＩＶのエンベロープに対して高力価の抗体を誘導することが できるが、それらは静脈内チャレンジに対してサルを防御することができなかっ た。

防御の免疫相関現象 これらの研究で使用した５５匹のワクチン接種したサルからチャレンジの日に得 た血清中の抗体価を測定することにより、防御と相関する免疫反応を解析した。

４３匹のサルに不活化ワクチンを投与し、１２匹に組換え型エンベロープ蛋白質 を投与した（表４）。

ＨＵＴ−７８細胞内において持続感染として増殖したＳ　Ｉ　Ｖｍａｃ２５１に 対する中和抗体を測定した。不活化ワクチンを投与されて防御された３２匹のサ ルの群において、平均の中和抗体価はｌｏｇ＋Ｊ、０±０．５であった。防御さ れなかった１１匹のサルの群において同じ平均値が認められた。更に、組換え型 エンベロープ蛋白質でワクチン接種され、しかも防御されながった１１匹のサル は、より高い平均抗体価であるｌｏｇ＋ｏ２．９±０．５を有していた。従って 、これらのサルにおいて、中和抗体価と防御との間には明確な相関関係がなかっ た。ＥＬ　Ｉ　ＳＡによる組換え型エンベロープｇｐ１４０に対するこれらの血 清の滴定もまた、防御との相関関係を何ら示すことができなかった。同様に、こ れらのワクチンは、ＳＩＶに対する強力なＴヘルパー細胞増殖反応を誘導し、そ して、いくつかのケースではＭＨＣクラス■拘束性の細胞障害性細胞を誘導した が、ＳＩＶに対する細胞性の反応と防御との間には明らがな相関関係はなかった 。ワクチン接種に続いて我々が観察した強力な防御と、我々が測定した免疫反応 との間に何ら相関関係を見つけることができなかったことは不本意な結果である 。しかしながら、我々が使用した免疫学的アッセイが不適当であった可能性があ る。

細胞成分に対する反応 この時点で、我々の観察についての説明を提供するワクチン実験の結果が明らか になり始めた（表５）。この実験は、２回のワクチン投与が細胞フリーのウィル スを用いた静脈内チャレンジに対して防御するのに十分であるかどうかを調べる ために、最初に計画された。アジュバントとしてＱｕ　ｉ　ｉＡを用いて５ＩＶ −感染Ｃ８１６６細胞を、０及び４週目に４匹のカニクイザルにワクチン接種し た。４匹のサルの対照群に、感染していないＣ８１６６細胞を同様にワクチン接 種した。ワクチンの２回目の投与の２週後に、両群ともｌ０ＭＩＤ５ａのウィル スを用いてチャレンジした。５ＩＶ−感染細胞をワクチン接種された４匹のサル のうち１匹が感染したが、驚くべきことに、非感染細胞でワクチン接種した４匹 のうち、２匹のみが感染しただけであった。これらの驚くべき結果を確認するた めに、防御されたサルを更に２６週目にワクチン接種し、２週後、４匹のワクチ ン接種を受けたことのない対照のサルとともに、再度チャレンジした。非感染Ｃ ８１６６細胞で免疫したサルにおいて、部分的な防御が再度観察され、一方、ワ クチン接種していない４匹の対照サルの全てが感染した。これらワクチンの細胞 成分に対する抗体を、Ｃ８１６６細胞の界面活性剤溶解物を抗原として用いて、 ＥＬＩＳＡによって測定した（表６）。８匹の防御されたサルにおける平均抗体 価は、１０ｇ＋　ｏ３．５であり、５匹の防御されなかったサルにおいてはｌｏ ｇｌｏ２．４であった。これら２群の差異は、高度に有意であった。不活化ワク チンを投与された全てのサルにおける抗細胞抗体レベルの解析は、防御されたサ ルとされなかったサルとの間で類似の差異を示した。従って、Ｃ８１６６細胞に 対する抗体価とこれらサルの防御との間には統計学的な相関関係があった。

結論 これらの研究は、少な（とも３つの異なる不活化ワクチンが同−源の細胞フリー のＳＩＶに対して防御することを示す。ワクチン接種されたサルでは、チャレン ジ後長期間にわたりウィルスもプロウィルスＤＮＡも検出されないので、その引 き出された防御は強力である。５つの異なるアジュバント及び種々の免疫化の手 順が効果的である。不活化ワクチンはＳ　Ｉ　Ｖ、、、、、を用いた異種のチャ レンジに対して防御するが、ＨＩＶ−２に対しては防御しない。チャレンジに対 する免疫はワクチン接種後４及び８か月で低下するが、それでもなお検出可能で ある。不活化ウィルスを用いた非経口ワクチン接種は、細胞フリーウィルスの直 腸内チャレンジに対して防御するが、ＳＩＶに感染した、サル牌細胞による静脈 内チャレンジに対して防御しない。ＳＩＶエンベロープ蛋白質の３つの異なる調 製物は高度に免疫原性であることがわかったが、生きたままの静脈内チャレンジ に対しては防御することができなかった。その観察された防御は、測定されたＳ ＩＶに対する免疫反応とは何ら相関関係がなかった。しかし、防御とＣ８１６６ 細胞に対する抗体レベルとの間には相関関係があった。これらの結果から、観察 された防御は、少なくとも部分的に、不活化ワクチンの中に存在する細胞成分に 対する免疫反応によって媒介されることが示唆される。

（本頁以下余白） 表１　有効な不活化ＳＩＶワクチン ＋５ＩＶ−感染カニクイザルＪ８２の牌細胞表３　細胞結合ＳＩＶによるチャレ ンジ本抗体価はｌｏｇ、。とじて表示 表５　Ｃ８１６６細胞を用いたワクチン接種（試験２２）表６　Ｃ８１６６細胞 に対する抗体と防御との相関関係本抗体価はＩＯｇ＋ｏとして表示 実施例２ 非感染ヒトＴ細胞によって影響される防御を確認するために、２番目の実験を計 画した（表６）。１群４匹のカニクイザルにＣ８１６６細胞（ヒトＴ細胞セルラ イン）又はＲＫ−１３細胞（ウサギ腎繊維芽細胞）のいずれかを用いてワクチン 接種した。第３群をワクチン接種しない対照として用いた。該細胞を０．０７５ ％のグルタルアルデヒドでていねいに固定し、アジュバントとしてのＱｕｉｌ　 Ａ（精製サポニン）と混合した。各投与は、２ＸｌＯ”細胞及び１０μｇのＱｕ ｉｌ　Ａからなっていた。そのワクチンを０，４．８及び１６週目に皮下投与し た。ワクチンの最終投与の２週後、１２匹のサル全てを、Ｃ８１６６細胞内で生 育させたシミアン免疫不全ウィルス（ＳＩ　Ｖｍａｃ３２Ｈ）の１０サル感染量 （ＭＩＤｓ。）でチャレンジした。対照群のサル及びＲＫ−１３細胞を用いてワ クチン接種したサルの全てにウィルス及びプロウィルスＤＮＡが検出されたが、 ０８１６６細胞を接種したサルにおいては、４匹のうち２匹で検出されたにすぎ なかった。

この観察を確認し、さらに延長するために、当該２匹の防御されたサルを３０週 目にもう一度Ｃ８１６６細胞を投与した。その２週後、これらのサル及びワクチ ン接種を受けたことのない４匹の対照群を、少なくとも２人のドナーから得たヒ ト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）内で生育させた抗原的に異なるウィルスであるＳ ＩＶｓｍ３のＩＯＭ　Ｉ　Ｄ　ｉｏでチャレンジした。対照群は全て感染したが 、ワクチン接種を受けた２匹は防御を維持した。

最後に、防御されたサルに４４週目に再度ワクチン接種し、４匹の対照群ととも に、サルＰＢＭＣ内で生育させたＳ　Ｉ　Ｖｍａｃ２５１の１０Ｍ　Ｉ　Ｄ　ｓ 。でチャレンジした。全てのサルが感染した。

この実験から、非感染ヒトＴ細胞は、ワクチンとして使用した細胞と同一である 必要のないヒトＴ細胞内で生育させたＳＩＶの少なくとも２つの抗原的に異なる 株に対して防御することが確かめられた。この防御は、サルの細胞内で生育させ たＳＩＶには及ばなかった。

表６　非感染細胞ワクチン ＋感染したサル数／チャレンジしたサル数実施例３ 同種又は異種Ｔ細胞の表面上に存在する主要抗原は、主要組織適合性抗原（ＭＨ Ｃ）クラスＩ及びクラス■である。これらが、観察された防御に関与するのかど うかを調べるために、ａ）正常マウス繊維芽細胞（Ｌ細胞）　、ｂ）ＭＨＣクラ スＩ（ＨＬＡＢ７＋β２ミクログロブリン）のヒト遺伝子でトランスフェクトし たＬ細胞（８０２４ライン）、又はｃ）ＭＨＣクラスｎ　（ＨＬＡ−ＤＲ４）の ヒト遺伝子でトランスフェクトしたＬ細胞（８１１５ライン）のいずれかを用い て１群４匹のカニクイザルを免疫した。蛍光抗体染色により、８０２４及び８１ １５細胞の９０％以上がそれぞれクラスＩ又はクラス■抗原を発現していた。該 細胞を０．０７５％グルタルアルデヒドでていねいに固定し、そして、アジュバ ントとしてのｌＯμｇのＱｕｉｌ　Ａと混合した（表７）。０．４．８及び１６ 週口の４回で２Ｘ１０’細胞をサルに皮下投与した。最終投与の２週後、Ｃ８１ ６６細胞内で生育させたＳ　Ｉ　Ｖｍａｃ３２ＨのＩＯＭ　Ｉ　Ｄ　ｓ　ｏで、 １２匹全てのサルを、静脈内チャレンジした。ａ）群及びｂ）群の全てのサルが 感染したが、クラス■を発現している細胞を投与した４匹のうち２匹のみが感染 した。

この結果から、ヒトＭＨＣクラス■、即ち、ＨＬＡ−ＤＲ４が、ヒトＴ細胞内で 生育させたＳＩＶからサルを防御しうることがわかる。

ス獣 １、　Ｄｅｓｒｏｓｉｅｒｓ　ＲＣ，Ｒｉｎｇｌｅｒ　ＤＪ、ｒＡＩＤｓ検索の ためのシミアン免疫不全ウィルスの使用Ｊ　Ｉｎｔ　Ｖｉｒｏｌ　３０．３０１ ７３１２　（１９８９）。

２、　Ｄｅｓｒｏｓｉｅｒｓ　ＲＣ，Ｗｙａｎｄ　ＭＳ、　Ｋｏｄａｍａ　Ｔ　 ｅｔ虹、ｒｓＩＶ感染番コ対するワクチン防御Ｊ　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　八ｃａ ｄ　Ｓｃｉ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　８６．６３５３−５７　（１９８９）。

３、　Ｍｕｒｐｈｙ−Ｃｏｒｂ　Ｍ、　Ｍａｒｔｉｎ　ＬＮ、　Ｄａｖｉｓｏｎ −Ｆａｉｒｂｕｒｎ　Ｂ　ｅｔ虹。

「ホルマリン不活化全シミアン免疫不全ウィルスワクチン（まマカークを防御す るＪ　５ＣｉｅｎＣｅ　２４６．１２９３−９７　（１９８９）。

４、５ｔｏｔｔ　ＥＪ、　Ｃｈａｎ　ＷＬ、　Ｍｉｌｌｓ　ＫＨＧ　ｅｔ　ａｌ 、　ｒ予備報告二固定した感染細胞ワクチンによるシミアン免疫不全ウィルス番 二対すルカニクイザルの防御Ｊ　Ｌａｎｃｅｔ　３３６．１５３８−４１　（１ ９９０）。

５、　Ｃａｒｌｓｏｎ　ＪＲ，ＭｃＧｒａｗ　ＴＰ、　Ｋｅｄｄｉｅ　Ｅ　ｅｔ 　ａｌ、　ｒシミアン免疫不全ウィルス感染からのアカゲザルのワクチン防御Ｊ 　ＡＩＤＳＲ胞抗体Ｊ　Ｎａｔｕｒｅ　３５３．３９３　（１９９１）。

フロントページの続き （７２）発明者　キッチン、ビータ−アンソニーイギリス国　イーエヌ６３キュ ージ− ハートフォードシャー、ボッターズ　バー、サウス　ミムズ、ブランシュ　レー ン、ナショナル　インスティチュート　フォア　バイオロジカル　スタンダーズ 　アンド　コントロール　（番地なし） （７２）発明者　ミルズ、キックストン　ヘンリー　ゴートン イギリス国　イーエヌ６３キュージ− ハートフォードシャー、ポッターズ　バー、サウス　ミムズ、プランシュ　レー ン、ナショナル　インスティチュート　フォア　バイオロジカル　スタンダーズ 　アンド　コントロール　（番地なし） （７２）発明者　チャン、ウー　リングイギリス国　イーエヌ６３キュージ− ハートフォードシャー、ボッターズ　バー、サウス　ミムズ、ブランシュ　レー ン、ナショナル　インスティチュート　フォア　バイオロジカル　スタンダーズ 　アンド　コントロール　（番地なし） （７２）発明者　ペイジ、マーク イギリス国　イーエヌ６３キュージ− ハートフォードシャー、ポッターズ　バー、サウス　ミムズ、プランシュ　レー ン、ナショナル　インスティチュート　フォア　バイオロジカル　スタンダーズ 　アンド　コントロール　（番地なし） （７２）発明者　タフス、レズリー　フランクイギリス国　イーエヌ６３キュー ジ− ハートフォードシャー、ポッターズ　バー、サウス　ミムズ、プランシュ　レー ン、ナショナル　インスティチュート　フォア　バイオロジカル　スタンダーズ 　アンド　コントロール　（番地なし）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．治療によるヒト又は動物体の処置方法において使用するための主要組織適合 遺伝子複合体クラスＩＩ抗原。
2. ２．免疫不全ウイルスに対するワクチンとして使用するための請求項１記載の抗 原。
3. ３．ウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である請求項２記載の抗原。
4. ４．ウイルスがＨＩＶ−１である請求項３記載の抗原。
5. ５．ウイルスがＨＩＶ−２である請求項３記載の抗原。
6. ６．ヒトクラスＩＩ抗原である請求項１〜５のいずれか１つに記載の抗原。
7. ７．ＨＬＡ−ＤＰ、ＨＬＡ−ＤＱ又はＨＬＡ−ＤＲ抗原である請求項６記載の抗 原。
8. ８．製剤学上許容可能な担体又は希釈剤、及び、活性成分として主要組織適合遺 伝子複合体クラスＩＩ抗原を含む医薬組成物。
9. ９．免疫不全ウイルスに対するワクチンとして使用するための医薬を製造する際 の主要組織適合遺伝子複合体クラスＩＩ抗原の使用。
10. １０．有効量の主要組織適合遺伝子複合体クラスＩＩ抗原を宿主に投与すること を含む、免疫不全ウイルスに対する宿主のワクチン接種方法。
11. １１．主要組織適合遺伝子複合体クラスＩＩ抗原を含み、免疫不全ウイルスに対 するワクチンとして有用な薬剤。